Xiangya Hospital Central South University

近日，《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》（以下简称《共识》）正式发表于《临床皮肤科杂志》[1]，填补了国内银屑病小分子靶向药临床应用规范化指导领域的空白，为临床诊疗工作提供了科学、权威的实践指引。 该《共识》由银屑病领域权威专家张建中教授牵头，汇聚33位行业顶尖学者共同编写，凝聚了深厚学术积淀与丰富临床经验。为进一步解读《共识》的核心价值、明晰临床实践要点，特邀请到参与撰写的18位编委专家，围绕共识制定意义、靶点作用机制、临床应用原则、安全性管理及特殊人群用药等维度，进行深入分享。 01 革新与规范 ——《共识》的突破性价值与临床实践意义 在银屑病治疗领域，生物制剂虽已取得显著疗效，但仍存在诸多未被满足的临床需求。李承新教授指出，从PDE4抑制剂到TYK2变构抑制剂，小分子靶向药物凭借分子量小、口服便捷、依从性高等独特优势，填补了局部用药和生物制剂之间的治疗空白。同时，该类药物已纳入国家医保，进一步提升了药物可及性。 然而，当前小分子靶向药的临床应用也面临一定挑战。李薇教授表示，目前此类药物的应用原则、疗效评估和随访监测体系等诸多方面尚未建立初步标准，基层医师的药物应用规范性仍有待提升。在此背景下，鲁严教授强调，《共识》的发布具有重要的临床指导意义。其基于临床实际问题，整合最新循证证据与专家经验，聚焦银屑病全程管理，涵盖适用人群筛选、治疗时机判断、疗效评估、安全性管理等维度，不仅有助于提升诊疗规范性、减少决策偏差，也充分重视疾病异质性与个体差异，为个体化治疗策略制定提供了方向化建议。 对于小分子靶向药领域的未来发展，尹光文教授提出了四个方向，即新靶点探索与药物研发、疗效预测生物标志物开发、联合治疗策略完善及特殊人群临床应用研究，为该领域的持续发展指明了路径。 02 小分子靶向药的“靶点之战” ——《共识》靶点机制和临床应用盘点 目前我国获批银屑病适应症的小分子靶向药为PDE4抑制剂阿普米司特和TYK2抑制剂氘可来昔替尼，两款药物的临床疗效与应用特点各有侧重。蔡林教授结合研究数据指出，阿普米司特全球Ⅲ期临床研究16周PASI 75应答率约28.8%-33.1%[2,3]；而氘可来昔替尼作为全球首个口服TYK2变构抑制剂，可高效清除皮损，亚洲Ⅲ期研究中16周和24周PASI 75应答率分别达68.8%和72.4%，且长期安全性可控[4,5]。 陶娟教授表示，未来小分子靶向药领域的研发与临床应用将聚焦三大方向，一是挖掘更具特异性的新靶点，研发高选择性、多靶点的新型药物；二是开展小分子药物与光疗、传统药物、生物制剂、中医中药的联合治疗研究，完善循证依据；三是针对中国人群的遗传背景、共病特征及诊疗模式开展本土研究，推动精准化、个体化治疗落地。 03 临床实战优选 ——《共识》四大临床应用原则解读 《共识》明确了小分子靶向药的临床应用原则，从优势人群、治疗时机、疗效评估到长期管理，形成了全程管理指导体系。杜娟教授指出，该类药物的优势人群主要包括三类：中度斑块状银屑病患者、头皮等特殊部位受累者，以及倾向口服给药或生物制剂使用受限的患者。氘可来昔替尼治疗头皮银屑病疗效显著，16周ssPGA 0/1应答率64.0%，24周应答率为64.4%[6]。 关于治疗时机的选择，李福秋教授强调，小分子靶向药可作为局部外用治疗失败、传统口服药物升级的系统治疗优选，也可用于生物制剂治疗出现疗效衰减或矛盾性反应后的换药选择。合理的药物布局与时机选择能让患者实现获益最大化。肖汀教授解读了疗效评估与方案调整策略：《共识》建议采用BSA、PASI、sPGA及PRO指标综合评估疗效，治疗16~24周进行短期评估、一年及以上进行长期评估，每2~3个月随访监测；以16~24周达PASI 75或PASI 50+DLQI≤5分为治疗成功标准。 在银屑病长期管理方面，纪超教授表示，新型小分子靶向药兼顾疗效、安全性与用药便捷性，其中氘可来昔替尼的长期数据表现亮眼，5年PASI 75和PASI 90应答率分别达81.8%和 55.3%，严重不良反应发生率仅5.1%（EAIR/100PY）[5]。涂平教授补充指出，小分子靶向药尤其适用于需要系统治疗且不适合生物制剂的银屑病患者，如频繁出差无法定期注射、对注射有顾虑的患者，也可用于生物制剂疗效不佳、出现不良反应或免疫漂移的患者。氘可来昔替尼作为TYK2变构抑制剂，相较于JAK抑制剂选择性更高、无黑框警告，在起效速度、疗效维持及安全性上均优于阿普米司特。 04 安全防线 ——《共识》安全性管理策略解读 相较于传统口服药物，小分子靶向药在疗效与安全性上实现了双重提升。传统口服药如甲氨蝶呤存在骨髓抑制、肝损伤、肺纤维化等严重不良反应，长期应用受限；而小分子靶向药通过精准作用于特定靶点或信号通路，大幅降低了严重不良反应风险。 匡叶红教授详细解读了小分子靶向药用药前筛查与治疗中监测的具体要求：阿普米司特用药前需关注精神健康与胃肠道疾病病史；氘可来昔替尼用药前需进行结核感染筛查，肝病患者需评估肝酶水平，必要时筛查病毒性肝炎。治疗期间，阿普米司特需监测胃肠道不良反应及心理情绪变化；氘可来昔替尼需监测活动性结核症状、病毒性肝炎再激活情况，高脂血症患者需监测血脂。 张锡宝教授对比了两款药物的疗效与安全性：氘可来昔替尼疗效较阿普米司特明显提升；不良反应方面，阿普米司特以胃肠道反应为主，氘可来昔替尼偶见上呼吸道感染，未观察到严重不良反应。赵邑教授进一步阐释了氘可来昔替尼的安全优势，其通过变构抑制特异性结合TYK2调节结构域，氘代优化规避了低选择性伯酰胺代谢物的产生，不对JAK1-3产生影响，Ⅲ期临床研究显示其5年不良事件发生率随时间延长逐渐降低，无新增安全性信号[5]，为小分子靶向药的安全用药树立了典范。 05 因人施策 ——《共识》特殊人群用药建议与风险评估 《共识》针对儿童/青少年、老年、妊娠/哺乳期、合并基础疾病等特殊人群制定了个体化用药原则，强调多学科协作与谨慎评估的重要性。杨斌教授指出，不同特殊人群的治疗需求与用药注意事项存在差异，儿童/青少年需关注生长发育，妊娠/哺乳期患者需重视胎儿安全，老年人需考虑基础疾病与药物的相互作用，合并肿瘤/肝肾疾病的患者需规避药物对合并症的影响。 吕成志教授表示，国内使用小分子靶向药治疗儿童与青少年患者的临床经验较为有限，目前国内一项氘可来昔替尼应用于青少年患者的临床研究正在进行中[7]；小分子药物在老年人群中的总体安全性与整体人群相当，但仍需个体化评估并考虑基础疾病与银屑病治疗药物之间的相互作用；妊娠与哺乳期患者的小分子药物用药数据有限，需结合患者需求综合判断，必要时多学科协作制定方案。 对于合并不同基础疾病的患者，王惠平教授指出，有恶性肿瘤病史的患者使用小分子靶向药未观察到肿瘤复发或进展，但仍需与肿瘤科医生共同评估风险；小分子药物对肝肾功能损伤较小，其中阿普米司特肝功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者需减至30mg每日一次，氘可来昔替尼肾功能不全患者无需调量，但不建议用于重度肝功能不全患者。此外，李霞教授介绍了银屑病关节炎（PsA）相关适应症进展：托法替布与乌帕替尼已在国内获批PsA适应症，阿普米司特获国内暂未获批，氘可来昔替尼的POETYK PsA-2研究显示其治疗PsA疗效显著[8]，国内适应症注册正在审批中。 总结 《共识》基于最新循证数据与临床实践经验，构建了从全程管理、临床应用到安全监测的完整指导体系，为皮肤科医生尤其是基层医生提供了实用的诊疗参考。在临床实践中，应当遵循共识指导，结合患者的疾病特征、个体需求及基础疾病情况，制定个体化治疗方案。在规范化用药的同时强化精准施治，加强治疗前筛查与治疗中监测，筑牢用药安全防线，最终实现银屑病患者的皮损清除、长期病情控制与生活质量提升。 参考文献： 1. 《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》编写组,张建中.中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识[J].临床皮肤科杂志,2026,55(01):3-10. 2. Papp K, et al. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49. 3. Paul C, et al. Br J Dermatol. 2015 Dec;173(6):1387-99. 4. Zhang J, et al. Br J Dermatol. 2025 Feb 18;192(3):402-409.  5. Armstrong AW, et al. Presented at the Winter Clinical Dermatology Conference - Hawaii®; February 14-19, 2025; Waikoloa, HI 6. Blauvelt A, et al. 2022 Fall Clinical Dermatology Conference, Las Vegas, NV, 2022:poster. 7. A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Drug Levels of Deucravacitinib (BMS-986165) in Adolescent Participants With Moderate to Severe Plaque Psoriasis (POETYK-PsO-Ped). NCT06979453. [EB/OL]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06979453 8. Mease P J, et al. Annals of the Rheumatic Diseases, 2022,81(6):815-822. 长按识别下方二维码，观看《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》名家共识谈-系列视频 长按识别下方二维码，查看《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》核心解读系列推文 专家名单 本名单仅按文中专家姓名出现顺序排列，便于读者阅读对照，无任何其他含义。 张建中教授 北京大学人民医院 李承新教授 解放军总医院第一医学中心 李薇教授 四川大学华西医院 鲁严教授 江苏省人民医院 尹光文教授 郑州大学第一附属医院 蔡林教授 北京大学人民医院 陶娟教授 华中科技大学附属协和医院 杜娟教授 复旦大学附属华山医院 李福秋教授 吉林大学第二医院 肖汀教授 中国医科大学附属第一医院 纪超教授 美国南卡罗来纳医科大学 涂平教授 北京大学第一医院 匡叶红教授 中南大学湘雅医院 张锡宝教授 广州市皮肤病医院 赵邑教授 清华大学附属北京清华长庚医院 杨斌教授 南方医科大学皮肤病医院 吕成志教授 大连市皮肤病医院 王惠平教授 天津医科大学总医院 李霞教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院 免责声明： 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士传递专业信息，不可直接作为决策依据，发布方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 排版 | 星星 更多精彩，尽在新版优麦医生APP

点击蓝字，关注我们 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 中国抗癌协会标准建设委员会. 乳腺癌PAM通路抑制剂不良反应管理专家共识(2026版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(2): 183-195. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251110-00558                                                                                          . 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PAM）通路是调控细胞增殖、存活和代谢的关键信号网络，在乳腺癌的发生发展中发挥核心作用。PAM通路抑制剂为乳腺癌患者提供了精准治疗的新选择，然而其对正常组织生理功能的广泛抑制，会伴随一系列不良反应的发生。此外，由于不同PAM通路抑制剂作用靶点各异，不良反应谱也存在显著差异。鉴于PAM通路抑制剂不良反应谱的复杂性和管理的特殊性，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会和中国抗癌协会标准建设委员会共同制定了PAM通路抑制剂不良反应专家共识，系统梳理PAM通路抑制剂相关不良反应的流行病学特征、病理机制与风险因素，为临床医师提供了规范化的预防、监测、评估、管理、干预策略和方案，以期最大程度保障乳腺癌患者的用药安全，提高治疗依从性，最终提升抗肿瘤治疗效果与患者生存质量。 【关键词】乳腺肿瘤；PAM通路；不良反应；专家共识 目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）已批准4种磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路（简称PAM通路）抑制剂用于治疗乳腺癌，包括伊那利塞、阿培利司、卡匹色替及依维莫司，其中伊那利塞、卡匹色替和依维莫司已获我国批准。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会和中国抗癌协会标准建设委员会组织专家，针对目前已在我国获批上市的3种PAM通路抑制剂需特别关注的不良反应或常见一般不良事件进行讨论并提出管理建议，以供临床医师参考。 推荐意见 1 大多数PAM通路抑制剂的不良反应源于其对PAM通路的广泛抑制，影响正常组织的生理功能。靶点选择（如PI3K、Akt和mTOR）、药物作用机制以及药代动力学特性等因素共同决定了不同的不良反应谱。 推荐意见 2 高血糖是PI3K抑制剂最常见的不良反应，治疗前应检查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose, PPG）和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）水平，以便充分评估高血糖的发生风险。治疗期间，建议根据各药品说明书定期进行监测。对于已确诊高血糖的患者，应严格按照分级处理，启用降糖药物。在治疗前和治疗期间定期检测肾功能，以指导PAM通路抑制剂剂量调整及降糖药物选择。1级高血糖无需调整剂量；≥2级时，应严格按照各药物说明书进行剂量调整或暂停用药，并及时进行以二甲双胍为基础的抗高血糖药物治疗，必要时联合内分泌科共同制定管理策略。基于血糖控制稳定情况，重新制定后续用药方案。 推荐意见 3 口腔炎常见于mTOR抑制剂，建议治疗前及治疗后第2、4和8周对患者进行临床监测和口腔评估。对于轻度口腔炎，建议指导患者避免使用含酒精和过氧化氢衍生物的药物，并予营养支持。对于重度口腔炎，可使用局部麻醉剂、糖皮质激素、生长因子等或考虑全身用药。1级口腔炎无需调整剂量；2～3级时，应暂停用药并加强口腔护理，必要时请口腔科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时考虑永久停药。 推荐意见 4 皮疹多见于PI3K/Akt抑制剂，其中Akt抑制剂发生率相对更高，需密切监测患者皮肤状态，避免接触刺激性护肤品。1级皮疹无需调整剂量，可局部使用糖皮质激素；2～3级时，应暂停用药并请皮肤科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。 推荐意见 5 腹泻在Akt抑制剂中发生率较高，通常发生在治疗早期。治疗前需评估患者的胃肠功能，胃肠功能异常者需谨慎用药。1级腹泻无需调整剂量，可预防性使用止泻药；2～3级时，应暂停用药，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。腹泻反复发生者，排除感染后可使用洛哌丁胺控制，必要时给予补液和电解质支持治疗。 推荐意见 6 血液学不良反应（以中性粒细胞症为主）是PAM通路抑制剂的不良反应之一，但发生率较低，绝大多数可以在治疗暂停、减量或终止治疗后恢复。治疗前需进行血常规检查，频率为每2周1次；治疗期间每个周期的第1天和第15天监测血常规，有临床指征时增加监测频次。≤2级中性粒细胞减少症，无需调整剂量；若出现3级中性粒细胞减少症伴发热或4级中性粒细胞减少症，需要立刻停药，待恢复至≤2级后可降低1个剂量给药。可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）治疗，并请血液科会诊制定个体化方案。 推荐意见 7 肝损伤也是PAM通路抑制剂的不良反应之一。使用可能引发肝损伤的药物前需检测转氨酶和胆红素水平，评估基线肝功能。建议前3个月每2周检测1次，随后3个月每1周检测1次，此后每1～3个月检测1次，有临床指征时增加监测频次。1级转氨酶升高无需剂量调整；若出现2～3级转氨酶升高，需暂停用药，直至恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。 推荐意见 8 发生非感染性肺炎是使用mTOR抑制剂的潜在风险。当患者出现呼吸道症状时，应立即根据临床指征尽早行胸部薄层CT等影像学检查。1级非感染性肺炎无需剂量调整；若发生2～3级非感染性肺炎，需暂停用药，并考虑皮质类固醇治疗，待恢复至≤1级后以降低1个剂量水平恢复治疗，若4周内未恢复则终止治疗；4级时永久停药。 一 PAM通路抑制剂简介与关键研究结果 PAM通路是调控细胞增殖、存活、代谢和蛋白合成的核心信号通路，其中PI3K是位于PAM通路上游源头的重要靶点，由PIK3CA基因驱动激活，可调节Akt/mTOR和多个其他下游信号靶点。PAM通路突变以PIK3CA突变最为常见，并且在乳腺癌各亚型中均有发生，其中激素受体（hormone receptor， HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）阴性乳腺癌PIK3CA突变率最高。PAM通路抑制剂是一种针对PAM信号通路的靶向治疗药物，通过抑制PI3K、Akt或mTOR的活性阻断信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。 PAM通路抑制剂在乳腺癌治疗领域的研发历经曲折，面临着多靶点抑制、安全性问题等诸多挑战。21世纪初，第1代PI3K抑制剂和mTOR抑制剂因单药疗效低、不良反应严重未能广泛应用，但也取得了零星突破，例如依维莫司用于HR+ HER-2-晚期乳腺癌后线治疗（2012年7月获美国FDA批准，2022年2月获中国批准）。既往关于PAM通路抑制剂的探索，多数为广泛PI3K抑制剂，均无法达到理想的获益-风险平衡，未广泛应用于临床实践，2010年后研究重点由广泛抑制剂转向亚型选择性抑制剂。PI3Kα特异性抑制剂阿培利司治疗显示出一定疗效，但由于安全性问题限制了其广泛应用。Akt抑制剂因疗效不足和耐药问题导致研发屡屡受挫。然而，PAM通路抑制剂的精准研发之路从未止步。历经近40年，卡匹色替2023年11月获美国FDA批准上市，2025年4月在我国获得批准上市。伊那利塞2024年10月获美国FDA批准上市，2025年3月在我国获得批准上市。伊那利塞属于新型PI3Kα抑制剂，具有高选择性抑制PI3Kα与特异性降解PI3Kα突变蛋白的独特双重作用机制。目前，乳腺癌PAM通路靶向治疗药物研发主要聚焦于PI3Kα或下游节点，STX-478、RLY-2608、LOXO-783等10余种PAM通路抑制剂已进入临床试验阶段。截至2025年8月，获批乳腺癌适应证的PAM通路抑制剂见表1，其在晚期乳腺癌中的关键研究数据见表2。 二 PAM通路抑制剂不良反应的发生机制 PAM通路广泛参与正常细胞的代谢、增殖、存活和免疫调节等重要生理过程，PAM通路抑制剂在通过靶向PI3K、Akt或mTOR信号节点抑制肿瘤生长的同时，不可避免地会干扰人体正常生理功能。特异性更高的抑制剂能够更精确地作用于突变的亚型，不良反应谱通常较窄，而泛抑制剂会抑制所有亚型，导致不良反应谱扩大。 1. 高血糖：PI3K/Akt信号通路参与调节多种生理过程，包括葡萄糖代谢、细胞生长、分化、增殖和存活，受到抑制会导致多组织糖代谢紊乱，从而引发高血糖。Akt激酶是体内调控葡萄糖转运的重要分子，通过调控葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 4， GLUT4）至细胞膜，影响血糖转运。胰岛素通过PI3K/Akt通路促进GLUT4从囊泡转运至细胞膜，介导骨骼肌、脂肪的葡萄糖摄取。PI3K和Akt抑制剂使GLUT4无法转运至细胞膜，造成脂肪和肌肉细胞中的葡萄糖摄取减少，引起短暂性胰岛素抵抗，肝脏糖原分解增加，导致高血糖和胰腺胰岛素代偿性分泌增加。胰岛素信号转导通路的失调也可能会重新激活PI3K信号转导，从而削弱PI3Kα抑制剂的疗效。血糖升高是PAM通路抑制剂的在靶效应，是药物起效的潜在标志，也是需要管理的信号，可以通过密切监测、剂量调整、生活方式改变以及降糖药物使用来进行综合管理。 2. 口腔炎：口腔黏膜是覆盖整个口腔并延伸至口咽部的特殊黏膜组织，药物的不良反应优先迅速影响口腔黏膜，从而导致口腔炎的发生。mTOR是调控细胞生长、增殖和代谢的关键蛋白。mTOR抑制剂会减少口腔上皮基底层细胞的正常更新和修复，导致黏膜屏障功能受损，从而引发口腔炎。mTOR抑制剂可通过调节免疫细胞的功能，影响口腔黏膜的免疫微环境，参与炎症反应的调控，导致黏膜对微生物或机械刺激的敏感性增加，从而诱发炎症和溃疡。mTOR抑制剂可减少黏膜血管的形成和修复，导致局部缺血和黏膜脆弱性增加，进一步促进溃疡的形成。 3. 皮疹：PI3K/Akt通路在维持表皮角质形成细胞的增殖和分化中起关键作用。PI3K抑制剂会导致角质形成细胞功能异常，表现为表皮增殖受阻、分化障碍及角质层完整性受损，这种屏障功能的破坏使皮肤更易受到外界刺激和微生物侵袭，进而引发皮疹。 4. 腹泻：PAM通路抑制剂相关腹泻的具体发生机制可能与Akt相关肠道上皮细胞完整性受损、电解质分泌和吸收异常、炎症因子的释放及肠上皮细胞增殖和修复障碍相关。Akt是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，包括Akt1、Akt2和Akt3亚型，各亚型可通过磷酸化特定底物，对细胞的多种功能进行调节。Akt通过调控紧密连接蛋白的表达和分布，维持肠道上皮细胞的完整性。Akt抑制剂一方面会减少紧密连接蛋白的合成，导致肠道通透性增加，引起渗透性腹泻；另一方面可能影响氯离子、钠离子的分泌和吸收，导致肠腔内水分积聚，引起分泌性腹泻。Akt抑制剂还可以增强核转录因子κB的活性，促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β等炎症因子的释放，引发肠道炎症。此外，Akt通过激活mTOR促进肠上皮细胞增殖和修复，而Akt抑制剂可延缓黏膜损伤的修复，加剧腹泻。 5. 血液学不良反应：PAM抑制剂通过阻断信号传导、阻滞细胞周期，进而抑制肿瘤细胞的增殖与存活。然而，该机制在抑制癌细胞的同时，也会影响正常细胞的更新，因此治疗期间极易引发骨髓抑制，导致血细胞生成减少。此外，Takafumi等的研究表明PI3K/Akt信号通路在血小板生成素诱导的巨核细胞增殖中扮演重要作用，这从另一角度解释了该类药物可能导致血小板减少的原因。 6. 肝损伤：PI3K对于肝细胞的存活至关重要，肝再生是肝损伤或肝部分切除术后的代偿过程，这个过程需要激活PI3K/Akt。相关研究表明，PI3K/Akt通路的抑制显著影响肝部分切除术后的肝脏再生过程。目前，PI3K抑制剂导致肝损伤的具体机制尚不明确，可能通过抑制糖酵解、诱导肝细胞凋亡等途径导致肝损伤。 7. 非感染性肺炎：PAM通路抑制剂引起的非感染性肺炎主要与mTOR抑制剂有关，但具体机制尚不明确。由于mTOR在调节免疫系统中的关键作用，免疫损伤可能是潜在机制之一。相关研究发现mTOR信号通路的抑制因子Rtp801可能引起肺炎。 三 PAM通路抑制剂不良反应的表现、监测、管理和建议 在本共识中，将PAM通路抑制剂不良反应分为常见不良反应和其他不良反应两类。常见不良反应主要为高血糖、口腔炎、皮疹及腹泻，其他不良反应主要为血液学不良反应、肝损伤及非感染性肺炎等。各PAM通路抑制剂不良反应谱不同，具体不良反应应参照药品说明书进行监测管理。参照不良事件通用术语评价标准4.03，目前已获得乳腺癌适应证的PAM通路抑制剂不良反应分级标准见表3。 （一）常见不良反应 1. 高血糖及相关并发症 （1）临床特点：抗肿瘤靶向药物引起的高血糖在症状方面并无特殊，仍具有“三多一少”的典型症状，即多饮、多食、多尿和体重减轻。如血糖过高还可能出现极度口渴、视力模糊、精神错乱、呼吸困难等症状。相较于mTOR/Akt抑制剂，PI3K抑制剂更易引发高血糖，发生时间为用药后7～15 d，通常是可逆的。PAM通路抑制剂导致的高血糖多为1～2级，经及时干预和管理，大部分患者可恢复。 （2）监测管理：接受治疗前，患者须充分了解高血糖症相关症状（如烦渴、多尿、视物模糊、疲倦、体重下降等），并接受相关教育（如同步进行生活方式干预，进行饮食结构及运动方式的调整）。此外，患者须充分了解可能诱发高血糖及相关急性并发症的风险因素（如既往糖尿病或糖尿病前期病史、肥胖、高龄、感染、应激状态、口服类固醇激素治疗等）和发生急性并发症时可能的伴随症状（如明显烦渴多饮、反复恶心呕吐、腹痛、意识障碍甚至昏迷）。需告知患者，出现上述急性并发症症状时应立即就医。 在启动PI3K抑制剂治疗前，明确患者是否存在治疗相关高血糖发生风险的危险因素至关重要。多项临床研究及专家共识指出，使用PI3K抑制剂新发糖尿病的关键危险因素包括高龄（年龄≥45岁）、肥胖（体质指数≥30 kg/m²）、糖尿病前期状态及糖尿病，其他危险因素还包括种族为亚裔或非裔美国人、单核细胞增多、糖尿病家族史、心血管疾病、高血压、多囊卵巢、妊娠糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇＜0.9 mmol/L、甘油三酯＞2.82 mmol/L。 建议在PAM通路抑制剂治疗前完善FPG、PPG和HbA1c检查，必要时行葡萄糖耐量试验，以了解患者的基线血糖状况。建议对不同高血糖风险的患者采用不同的频率监测FPG和PPG。对于高风险患者需每天监测，对于中风险患者每周监测2次，对于不符合上述高、中风险标准的患者按照不同药物说明书及临床需要进行监测。对于使用伊那利塞的患者，建议第1周每3 d监测1次，后续3周每周监测1次，后续8周每2周监测1次，然后根据临床特征每4周监测1次。使用卡匹色替治疗后出现高血糖的患者，应至少每周监测2次，在使用抗糖尿病药物治疗期间，应至少每周监测1次，持续2个月，然后每2周监测1次，或按临床需要进行监测。对于使用依维莫司的非糖尿病患者，需每年监测1次。对于使用依维莫司的糖尿病患者，应根据临床需要监测。使用PAM通路抑制剂治疗期间，需每3个月监测1次HbA1c。建议在治疗前和治疗期间定期检测肾功能，以指导PAM通路抑制剂剂量调整及降糖药物选择。 对于存在高血糖风险的患者，既往的探索性研究表明，PI3K抑制剂治疗前予二甲双胍预防性降糖并配合饮食方式改变可降低各级高血糖发生率，但具体临床实践需根据症状和内分泌科建议谨慎预防性用药，并密切监测血糖和血酮体水平。因此，建议对高血糖高风险患者使用PAM通路抑制剂治疗前咨询内分泌科医师，共同评估PAM通路抑制剂的获益及风险。已确诊高血糖的患者，其临床管理严格按照分级处理启用降糖药物。目前，二甲双胍是治疗PAM通路抑制剂相关高血糖的首选药物，可在一定程度上增强胰岛素敏感性，二线或三线可考虑优先选用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、噻唑烷二酮等药物。在血糖明显升高存在酮症酸中毒风险时，可能需要使用胰岛素，建议血糖得到控制后尝试减量或停用。需要注意，停用PAM通路抑制剂后胰岛素敏感性可能迅速恢复，临床上需要及时减量或停用胰岛素以减少引起低血糖的风险。建议将血糖控制在≤8.9 mmol/L，临床还需根据患者情况制定个体化血糖管理目标，同时也建议医师为患者提供生活方式建议。通常1级高血糖无需调整PAM通路抑制剂剂量；≥2级时，严格按照各药物说明书进行剂量调整并及时进行降糖干预。具体分级处理策略见图1。 2. 口腔炎 （1）临床特点：口腔炎常出现于用药后的2～8周，临床常表现为明显的卵圆形溃疡，小而灰白，周围有红斑环，类似口疮性溃疡。一般情况下，口腔炎可能只引起轻微不适，严重情况下会导致疼痛和进食困难，反复发作会导致营养不良和体重下降。接受依维莫司和伊那利塞治疗的患者口腔炎的总体发生率分别为56%和55.3%，其中≥3级口腔炎的发生率为8%和5.6%，其中伊那利塞因口腔炎所致停药率为0.6%。通常经过积极的预防性治疗以及局部用药，可以有效控制口腔炎的发生。尽管大部分mTOR抑制剂相关口腔炎通过积极干预可以得到有效控制，但其仍会显著影响患者的生活质量与治疗依从性。 （2）监测管理：建议治疗前及治疗后第2、4和8周进行临床监测和口腔评估，利于早期识别治疗相关口腔炎并及时进行干预，患者在治疗期间出现口腔不适或影响进食饮水时应立刻复查。对于轻度口腔炎，指导患者避免使用含有酒精和过氧化氢衍生物的药物，并予营养支持；对于重度口腔炎，可使用局部麻醉剂、糖皮质激素、生长因子等，如用益普舒等黏膜保护剂或相应药物配制的漱口水（配比建议为0.9%氯化钠生理盐水50～100 ml+10 mg地塞米松磷酸钠注射液+0.2 g盐酸利多卡因注射液±抗生素）漱口，或考虑全身用药，包括抗生素、抗真菌药、抗病毒药、止痛药或其他适当的药物。建议患者在治疗期间定期到口腔科进行口腔清洁护理，保持良好口腔卫生习惯，避免进食刺激性食物。1级口腔炎无需调整剂量；2～3级时，应暂停用药并加强口腔护理，必要时请口腔科会诊，待恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时考虑永久停药。口腔炎的具体分级处理策略见图2。 3. 皮疹 （1）临床特点：皮疹是最常见的皮肤不良反应，常出现在用药后的1～2周，常表现为皮肤上出现红色或粉红色的扁平丘疹，散在分布或融合成片，伴随红肿、瘙痒等症状，多见于上肢和颈部，严重时可表现为脓疱。接受卡匹色替治疗的患者中，皮疹的总体发生率为38%，≥3级皮疹的发生率为12%，因皮疹所致停药率为7%。接受伊那利塞治疗的患者中，皮疹的总体发生率为26.7%，且未观察到≥3级皮疹的发生。大多数由PAM通路抑制剂引起的皮疹，通过适当的治疗或停止治疗可恢复。 （2）监测管理：应密切监测皮疹状态，建议患者避免强烈阳光照射，使用温和的沐浴皂、洗衣液、润肤剂和防晒霜，避免接触含有酒精、水杨酸等的刺激性产品。皮疹处可外用抗生素软膏，直至皮疹消退，抗生素推荐用硫酸新霉素、克林霉素、甲硝唑等。若伴有瘙痒可应用抗组胺药物，必要时口服抗生素治疗，如多西环素、米诺环素等，或进行局部或全身性皮质类固醇治疗。1级皮疹无需调整剂量，可局部使用糖皮质激素；2～3级时，暂停用药并请皮肤科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。皮疹的具体分级处理策略见图3。 4. 腹泻 （1）临床特点：腹泻是使用PAM通路抑制剂常见的不良反应之一，尤其常见于初治患者，多表现为大便次数增多、大便失禁、造瘘口排出物增加等。卡匹色替引起的腹泻通常发生在治疗早期，患者首次出现腹泻的中位时间是8 d，各级腹泻发生率为77%，通常为1～2级，≥3级的发生率较低，临床上较容易处理，因腹泻所致停药率为2%。其他PAM通路抑制剂所致腹泻发生率在30%～60%之间，多数腹泻事件为1～2级，经一定治疗后可缓解恢复。 （2）监测管理：建议尽量避免空腹服用卡匹色替，同时进行饮食调整，避免摄入辛辣刺激的食物和饮料。如果采取上述方式不能缓解，应根据临床评估采取适当的措施，例如减少剂量、暂停用药或终止治疗，并进行止泻治疗。对于复发性腹泻患者，可考虑使用洛哌丁胺进行二级预防。洛哌丁胺是治疗腹泻的首选止泻药，推荐的初始剂量为4 mg，之后每次不成形便后再给予2 mg。对于重度腹泻或重度脱水，应考虑早期开始静脉补液。1级腹泻无需调整剂量，并预防性使用止泻药；2～3级时，应暂停用药，待恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。腹泻的分级标准及相应的治疗措施见图4。 （二）其他不良反应 1. 血液学不良反应 （1）临床特点：血液学不良反应是PAM通路抑制剂的不良反应之一，常见血液学不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症等，临床可能出现贫血、出血、发热、咳嗽、咽痛等症状。血液学不良反应发生频率较低，绝大多数可以在减少剂量、暂停用药或终止治疗后恢复。 （2）监测管理：治疗前需进行血常规检查，频率为2周1次。治疗期间每个周期的第1天和第15天监测血常规，有临床指征时增加监测频次。一般在用药初期监测较为频繁，后续根据病情稳定情况适当调整，临床上及时采取对症治疗。对于血液学不良反应，不同PAM通路抑制剂剂量调整方案不同，具体需参考说明书进行调整。以依维莫司为例，若出现≤2级中性粒细胞减少症，无需调整剂量；若出现3级中性粒细胞减少症伴发热或者4级中性粒细胞减少症，需要立刻停药，待恢复至≤2级后，可降低1个剂量水平恢复治疗。G-CSF可应用于中性粒细胞减少症的1级和2级预防，对于未预防性使用G-CSF且伴有并发感染风险因素的患者，可考虑治疗性使用G-CSF，并请血液科会诊制定个体化方案。 2. 肝损伤 （1）临床特点：肝损伤是与PI3K抑制剂相关的常见不良反应，表现为丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、胆红素实验室指标升高等。接受伊那利塞和依维莫司治疗的患者中，ALT升高的总体发生率分别为34%和51%，≥3级ALT升高的发生率分别为3.1%和4%。 （2）监测管理：目前尚无在中、重度肝功能不全患者中使用PAM通路抑制剂的经验，临床需谨慎使用。使用依维莫司前需检测转氨酶和胆红素水平，评估基线肝功能。应加强用药后患者肝功能的监测，及时发现肝损害的症状与肝功能指标异常，根据肝损害程度采取对症治疗、药物减量或停药等处理措施。建议前3个月每2周检测1次，随后3个月每1周检测1次，此后每1～3个月检测1次，有临床指征时增加监测频次。在治疗过程中，建议定期进行肝脏及胆道的CT或MRI检查。肝损伤的常规治疗可给予保肝、退黄等药物，急性肝功能衰竭成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，必要时可使用糖皮质激素。对合并乙肝的患者，使用依维莫司有导致乙肝激活的风险，需要定期检测乙肝DNA拷贝数，或预防使用抗乙肝病毒药物。1级ALT升高无需剂量调整；出现2～3级ALT升高时，应暂停用药并给予保肝治疗，恢复至1级后可谨慎减量继续治疗；4级或持续ALT升高时，建议永久停药，并进行活检明确病理类型。 3. 非感染性肺炎 （1）临床特点：非感染性肺炎的常见临床症状为咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，部分患者可能出现呼吸困难或发热等症状，并有符合临床指征的影像学表现。非感染性肺炎是一种非靶向不良反应，不能完全避免。依维莫司治疗的患者中，19%发生非感染性肺炎，但并无致死风险，且肺炎的发生与药物疗效相关。大多数患者在停止依维莫司治疗后肺部症状消失，且与未发生依维莫司相关肺炎的患者相比，发生依维莫司相关肺炎患者的生存获益更长。 （2）监测管理：建议在使用PAM通路抑制剂之前询问患者肺部相关病史，患者若有任何呼吸系统症状或发烧等应及时告知医护人员，根据临床指征尽早行胸部薄层CT等检查排除感染。1级非感染性肺炎无需剂量调整；2～3级时，需暂停用药，并考虑皮质类固醇治疗，待恢复至≤1级后降低1个剂量水平恢复治疗，若4周内未恢复则终止治疗；4级时，永久停药，并听取呼吸科专家的建议。 四 药师在PAM通路抑制剂管理中的核心作用 在PAM信号通路抑制剂的使用过程中，药师是确保患者用药持续性与安全性的关键角色。其发挥的主要作用包括：（1）用药前指导：讲解PAM信号通路抑制剂的用法用量、潜在不良反应、生活注意事项等；（2）药物相关问题识别与处理：主动识别不良事件，对不良事件做基本分级对症处理，并为医师提供用药优化建议；（3）定期随访与监测：确认服药情况，监测相关指标，评估疗效，提供心理支持等；（4）协调医疗资源：出现严重不良反应时，建议患者联系主诊医师，协助进行PAM抑制剂剂量调整或申请会诊。 五 PAM通路抑制剂剂量方案与通用调整策略 已批准的PAM通路抑制剂推荐起始剂量以及减量梯度见表4。各PAM通路抑制剂因不良反应进行剂量调整的通用策略如下。 1. 伊那利塞：对于常见非血液学不良反应，1级时无需调整剂量；2～3级时，暂停治疗，直至恢复至1级后以相同剂量水平或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时需永久停药。对于血液学不良反应，≤3级时无需调整剂量，4级时需暂停治疗，直至恢复至≤2级后再按照相同剂量水平或降低1个剂量水平恢复治疗。 2. 卡匹色替：对于常见不良反应，1级不良反应无需调整剂量；2～3级时，需暂停治疗直至恢复至1级，若在28 d内恢复至1级则按照相同剂量水平，若超过28 d则降低1个剂量水平恢复治疗；4级时需永久停药。 3. 依维莫司：对于血液学不良反应，例如中性粒细胞减少症，≤2级时无需调整剂量，3～4级时暂停治疗，直至恢复至≤2级后再以相同剂量或减半剂量水平恢复治疗。对于常见非血液学不良反应，1级无需调整剂量；2～3级时，需暂停治疗，直至恢复至1级后再以相同剂量或减半剂量水平恢复治疗；若出现3级不良反应复发或4级不良反应需永久停药。当剂量低于最低可用剂量时，可考虑隔日给药1次，之后再考虑终止治疗。 以上为当前已批准PAM通路抑制剂剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各药物的最新版本说明书进行剂量调整。 六 小结 PAM通路抑制剂为乳腺癌治疗提供了重要选择，目前10余种PAM通路抑制剂已进入乳腺癌治疗的临床试验阶段。PAM通路抑制剂总体安全性和耐受性良好，但也存在可以预测的不良反应，需根据药物靶点和患者特征进行个体化管理。具有共性的不良反应，例如高血糖、口腔炎、皮疹和腹泻需特别关注，而血液学不良反应、肝损伤和非感染性肺炎等也不容忽视。通过早期监测、分级干预和多学科协作，可进一步优化治疗安全性。临床医师应熟悉不同PAM通路抑制剂的安全性及其不良反应管理措施，遵循剂量调整原则，以平衡疗效与风险，改善乳腺癌患者的生存质量。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 王书亚 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组组长 徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 专家组副组长 殷咏梅（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肿瘤科） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 陈文艳（南昌市人民医院乳腺内科） 陈小松（上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺中心） 陈益定（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科） 崔岱（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院内分泌科） 傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科） 甘露（重庆医科大学第一附属医院乳腺内科） 耿翠芝（河北医科大学第四医院乳腺中心） 郭雯晖（福建医科大学附属协和医院乳腺外科） 贺飞（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科） 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2026年2月19日，日本厚生劳动省的一个专家委员会审议通过，有条件、限时批准两种使用诱导多能干细胞（iPS细胞）的再生医疗产品的生产和销售。这两款产品分别用于治疗重症心力衰竭和帕金森病。 诱导多能干细胞由日本科学家山中伸弥及其团队于2006年首次成功制备，他们发现通过特定基因的导入，可以将成熟的体细胞“重编程”回类似胚胎干细胞的多能状态，从而具备分化为人体几乎所有类型细胞的能力。这项突破性成果不仅绕开了使用胚胎干细胞所引发的伦理争议，还为修复受损组织、逆转退行性疾病提供了全新可能。 1.ReHeart（重症心衰治疗）由大阪大学创业公司Cuorips开发。 该产品将人类iPS细胞分化为心肌细胞，制成直径4-5厘米、厚度仅0.1毫米的“心肌片”，通过微创手术贴附于患者心脏表面，通过分泌多种因子促进血管新生和改善微循环，修复心功能。2020至2023年，以大阪大学医院为中心的4家机构对8名重症心衰患者进行的早期的可行性临床试验，结果显示，所有患者的疲劳、心悸等症状得到缓解，超过半数患者的心脏功能与运动耐力出现可观测的改善，初步验证了其安全性和潜在疗效。 2.Amchepri（帕金森病治疗）由住友制药研发。 通过将iPS细胞分化的多巴胺神经前体细胞移植至患者脑内，补充缺失的神经元，从源头改善运动障碍。在京都大学医院进行的I/II期临床试验中，7名患者接受了移植。临床数据显示，24个月随访中移植细胞长期存活率超过90%，通过正电子发射断层扫描（PET）测量多巴胺分泌量平均增加44.7%，高剂量组达63.5%。6例患者中4人运动功能显著提升，MDS-UPDRS评分平均提升9.5分，而接受标准药物治疗的同类患者平均恶化5分。24个月随访显示，未发生严重不良事件或肿瘤形成。 在中国，围绕诱导多能干细胞（iPSC）的科研与产业生态正加速成熟 近年来，随着iPSC技术临床转化研究的增多，已涌现出诸多初步显示积极效果的临床案例。 01 iPSC与脑梗塞 2024年1月，中南大学湘雅医院功能神经外科主任杨治权教授团队完成了全球首例iPSC来源前脑神经前体细胞治疗脑梗塞的临床给药。患者经21天观察，身体各项指标正常。受试者给药后3周情况良好，整体状态平稳，且患者自觉偏瘫侧手的握力稍有改善，初步显示有肌力改善的趋势。 02 iPSC与糖尿病 2024年4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，在《细胞发现》上发表研究成果。 该研究报道了利用iPS细胞来源的自体再生胰岛移植，术后第11周即开始完全脱离外源胰岛素，其口服降糖药（拜糖平、二甲双胍）术后逐步减量，并在第48周和56周实现彻底撤药，目前该患者已彻底脱离胰岛素长达数月。这是国际上首次利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例报道。 03 iPSC与帕金森病 4月28日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院启动再生多巴胺神经前体细胞（iPSC）治疗早发性帕金森病注册临床试验，该试验是国内首个干细胞治疗帕金森病的随机双盲对照试验（具有临床最高的证据级别）。  写在最后 诱导多能干细胞（iPSC）重编程技术作为再生医学领域极具创新性的前沿技术之一，凭借其独特的细胞重编程特性、丰富的来源获取途径、相对较低的伦理争议以及广阔的应用潜力等显著优势，正为人类重大疾病治疗开辟革命性途径。 参考资料： [1] Ulrich H. Stem Cell Reviews and Reports: Induced Pluripotent Stem Cells, Embryonic Stem Cells and Development Section. Stem Cell Rev Rep. 2017;13(1):3. doi:10.1007/s12015-017-9722-8 [2] Kirkeby A, Main H, Carpenter M. Pluripotent stem-cell-derived therapies in clinical trial: A 2025 update. Cell Stem Cell. 2025;32(1):10-37. [3] Kim JY, Nam Y, Rim YA, Ju JH. Review of the Current Trends in Clinical Trials Involving Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Rev Rep. 2022;18(1):142-154.  [4] Soma T, Oie Y, Takayanagi H, et al. Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan. Lancet. 2024;404(10466):1929-1939.  [5]Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E. et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature 641, 971–977 (2025). [6] Wu J, Li T, Guo M, et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov. 2024;10(1):45. Published 2024 Apr 30. [7] Lo Sardo, V., Ferguson, W., Erikson, G. et al. Influence of donor age on induced pluripotent stem cells. Nat Biotechnol 35, 69–74 (2017). [8] https://wwwhttps://cuorips.co.jp/en/wp-content/uploads/sites/2/2025/04/Cuo_News-ReleaseApr2025-EN.pdf [9] 细胞与基因治疗领域. END 关于生命之码 中昱控股·生命之码拥有国际领先的诱导多能干细胞（iPSCs）技术和生产能力，是国内最早一家致力于iPSCs技术推广、运用和服务的专业机构。 科研团队为全球三大顶尖iPSCs团队之一，拥有自主研发、获60余项发明专利的第三代episomal重编程系统。公司主营业务包括：诱导多能干细胞向间充质干细胞、免疫细胞、血管内皮祖细胞等细胞的定向分化；联合免疫细胞、自体宫内膜干细胞、肿瘤疫苗、ED修复干细胞；细胞存储、重塑体研发应用、相关科研试剂等。 【声明】本文仅作为科普内容，欢迎读者随时纠错并参与讨论，如有就医问题，请咨询专业医学人士。文章素材整理自网络，若有涉及版权或其他问题，请联系我们及时删除处理。