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关注并星标CPHI制药在线KRAS G12D突变被称为癌症治疗的“顽固堡垒”，在胰腺癌、结直肠癌等高致死率肿瘤中占比超35%。然而，因其靶点开发难度极大，全球至今尚无相关药物获批上市。4月1日，海博为药业宣布其口服KRAS G12D抑制剂HBW-012336首次获批临床，一举突破口服生物利用度低、剂型限制等国际性难题。　　图源：CDE官网三大突破2025年4月1日，CDE 官网显示，海博为药业申报的1类新药 HBW-012336 胶囊获批临床，用于携带 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性实体瘤，这是国内首款获批临床的口服 KRAS G12D 抑制剂，具有重大的里程碑意义。这款抑制剂究竟有何过人之处，能在竞争激烈的抗癌药物研发赛道中脱颖而出?下面将从三个关键突破点为大家详细解读。在 HBW-012336 出现之前，市场上已有的 KRAS G12D 抑制剂大多为注射剂型。注射给药不仅需要专业医护人员操作，增加了医疗成本和时间成本，而且患者需要频繁前往医院或诊所接受注射。而 HBW-012336 作为全球首款口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂，患者只需按照医嘱在家中按时服药即可，大大提高了用药的便捷性。这种给药方式的变革，无疑为患者带来了极大的便利，有望显著提升患者的治疗体验和依从性，让更多患者能够长期、规范地接受治疗。临床前研究是药物研发的重要阶段，其数据能够为药物的疗效和安全性提供初步的证据。在多种小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表现出了令人瞩目的抗肿瘤药效。与同类候选药 MRTX1133 相比，在同等剂量下，HBW-012336 的抑瘤效果显著更优。这意味着 HBW-012336 能够更有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来更好的治疗效果。不仅如此，研究人员还在人结肠癌细胞 LS513 异种移植模型中，对 HBW-012336 与西妥昔单抗的联合使用效果进行了研究。结果发现，二者联用具有明显的协同增效作用。这种联合治疗方案能够从不同的作用机制出发，共同对抗肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的策略和选择，有望进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。药物的安全性是临床应用中至关重要的因素。在单药及重复给药的毒理研究中，HBW-012336 均表现出了足够的安全性，这为其后续的临床研究和长期用药提供了有力的保障。患者在接受治疗时，无需过度担心药物带来的严重不良反应，能够更加安心地接受治疗。KRAS G12D 抑制剂管线盘点在 KRAS G12D 抑制剂的研发赛道上，全球众多药企展开了激烈的角逐，呈现出百家争鸣的态势。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制剂进入临床阶段 ，它们代表了各国药企在攻克这一癌症难题上的决心和努力。在众多在研的 KRAS G12D 抑制剂中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣达伟的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 处于领先地位，这三款药物均已进入临床 II 期。恒瑞医药的 HRS-4642 是一种新型、长效、选择性 KRAS G12D 抑制剂，它能够特异性结合 KRAS G12D，进而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。采用脂质体包裹制成，具有靶向给药，利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，以及可控的且持续进行药物释放等特点。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究结果亮相 。研究显示，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），未达到最大耐受剂量（MTD）。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治疗有部分缓解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌 。艾欣达伟的 AST-001 是首创小分子新药，可杀伤 AKR1C3 过度表达的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小或无影响。文献显示，在多达 15 种实体肿瘤和血液肿瘤中，特别是在多种抗药性及难治的肿瘤细胞中，例如胰腺癌、肝内胆管癌、肝细胞癌中 AKR1C3 均有高度表达，大部分 KRAS 突变的肿瘤细胞中 AKR1C3 也高度表达 。其 I 期实体肿瘤的临床研究是一项首次用于人体、开放、剂量递增的 I 期临床研究，在多个临床研究机构开展。研究的主要目的为评估实体瘤受试者接受 AST-001 给药的安全性和耐受性、药代动力学特征、最大耐受剂量（MTD）和 Ⅱ 期临床推荐剂量；次要目的为评估 AST-001 单药治疗恶性肿瘤的疗效、AKR1C3 表达与疗效之间的关系、AST-001 在人体内的代谢产物谱 。该研究共完成 11 个剂量组的剂量探索，受试者整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。在符合靶点要求的患者中疾病控制率达到 66.7%，客观缓解率（ORR）为 33.3%，充分展现出 AST-001 广谱抗肿瘤的特性，在 KRAS 突变的患者中也观察到明确的抗癌效果 。虽然这三款注射剂在临床研究中展现出了一定的疗效和安全性，但它们都依赖注射给药，这在一定程度上限制了患者的使用便利性和治疗体验。在这样的背景下，HBW-012336 以其口服剂型的独特优势脱颖而出，成为了 KRAS G12D 抑制剂研发领域的一匹黑马。作为国内首个 IND 获批的口服 KRAS G12D 抑制剂，它直击 “便捷治疗” 的痛点，为患者提供了一种更为方便、舒适的治疗选择。正如前文所述，口服给药方式极大地提高了患者的依从性，有望改善患者的治疗效果和生活质量。这一创新剂型的出现，不仅为患者带来了新的希望，也为 KRAS G12D 抑制剂的研发开辟了新的方向。从国际格局来看，尽管全球有 26 款在研药物，但仅有 3 款进入 II 期，整体研发进程仍面临诸多挑战。而在口服赛道上，HBW-012336 的出现填补了空白，为后续的研发提供了宝贵的经验和借鉴。目前，口服 KRAS G12D 抑制剂的研发仍处于早期阶段，具有巨大的发展潜力和市场空间。从实验室到临床，HBW-012336 的 “破局” 之路HBW-012336 从实验室走向临床的历程，是一段充满挑战与突破的征程。KRAS 蛋白一直以来都是癌症药物研发领域的 “硬骨头”，其结构复杂，表面光滑且缺乏明显的药物结合位点，这使得开发能够特异性靶向 KRAS 的药物变得异常困难 。尤其是针对 KRAS G12D 突变，由于其特殊的结构和生物学特性，研发难度更是可想而知。海博为药业的科研团队通过深入的研究和不懈的努力，成功设计出了 HBW-012336 。这款抑制剂通过独特的高选择性设计，能够精准地锁定 KRAS G12D 突变，与突变位点特异性结合，从而阻断 KRAS 蛋白的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存信号传导。这种精准的靶向策略，为攻克 KRAS G12D 突变难题提供了新的思路和方法。在临床前验证阶段，HBW-012336 展现出了优异的性能。在结肠癌、胰腺癌小鼠模型中，它展现出了令人惊叹的抑瘤效果，抑瘤率超过 80%。这一数据表明，HBW-012336 能够有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来显著的生存获益。而且，它还具有良好的剂量耐受性，在较高剂量下也不会引发严重的不良反应，这为临床应用提供了更大的安全空间。尽管临床前数据令人鼓舞，但从实验室到临床的转化过程中仍面临诸多挑战。临床环境与实验室条件存在差异，临床疗效能否复刻实验室数据仍是未知数。如何进一步优化联合疗法，选择最佳的联合用药方案，以提高治疗效果和减少不良反应，也是亟待解决的问题。这些挑战需要科研人员和临床医生共同努力，通过严谨的临床试验和深入的研究来逐一攻克。期待在未来的 III 期临床试验中，HBW-012336 能够交出令人满意的答卷，为 KRAS G12D 突变的癌症患者带来真正有效的治疗方案。未来可期HBW-012336的临床获批，标志着中国创新药在KRAS靶点领域迈出关键一步。其口服剂型的突破，不仅为患者免去频繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制剂的研发方向。尽管恒瑞等企业的注射剂暂居领先，但口服赛道的潜力已不容小觑。参考资料：1、CDE官网2、海博为药业官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

病毒感染时，宿主的模式识别受体（PRRs）识别病毒核酸，启动先天性免疫反应，产生 I 型干扰素（IFNs）和细胞因子，激活相关基因表达，进而促进适应性免疫反应，对形成免疫记忆意义重大。 1、主要核酸识别受体及通路 Toll 样受体（TLRs）：分布在细胞表面或内，能识别多种 PAMPs。像 TLR3、7、9 分别识别 dsRNA、ssRNA 和未甲基化的 CpG DNA，激活后引发下游信号通路，诱导免疫反应。 NOD 样受体（NLRs）：在细胞质中，部分成员（如 NOD2、NLRP9b）可识别病毒核酸，形成炎症小体，刺激促炎细胞因子生成。 RLRs、cGAS、ALRs 和 DDX 分子：RLRs 识别 RNA 病毒的 dsRNA；cGAS 对细胞质和细胞核中的 DNA 有反应；ALRs 家族成员结合 DNA，触发不同免疫反应；DDX 分子参与病毒核酸识别与免疫激活。 STING 通路：作为多个核酸传感器的下游通路，激活后诱导 IFN-I 和促炎细胞因子产生，但 DNA 病毒会对抗该通路。 2、核酸传感器在疫苗开发中的应用 有效疫苗的核心是激活先天性免疫，影响适应性免疫。当下已开发出多种刺激 PRRs 的佐剂，如 TLR3 激动剂、CpG 寡脱氧核苷酸等。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗借助细胞内核酸传感器激活免疫，mRNA 疫苗通过修饰结构元件，避免被免疫系统误判，提升有效性与安全性。 3、mRNA 疫苗的识别机制与优化 mRNA 疫苗可经 TLRs 和 RLRs 激活先天性免疫，但过度激活存在安全隐患。基于对自身和非自身 mRNA 结构差异的认知，RNA 修饰技术不断发展，对 mRNA 的 5' 帽结构等进行修饰，能增强稳定性、提高翻译效率并降低免疫原性。 4、结论与展望 细胞内核酸传感器及其信号通路在免疫反应和抗病毒感染中至关重要，有助于开发更优质的疫苗。不过，使用相关分子作佐剂时要防止先天性免疫反应过度激活影响疫苗安全。未来研究应围绕这些通路优化疫苗设计，增强免疫效果的同时减少副作用。

引言 小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向治疗药物，始于对传统化疗及抗体偶联药物（ADC）的优化探索，旨在通过精准递送提高疗效并降低系统毒性，在靶向性、安全性与成本等方面具备优势。 目前全球尚无SMDC获批上市，约10款候选药物处于临床阶段，适应症集中于实体瘤，为耐药性肿瘤提供新策略，并有望拓展至其他疾病领域。 SMDC结合小分子药物的灵活性与偶联技术的增效潜力，推动肿瘤治疗向高效低毒方向演进，成为偶联药物赛道中具潜力的分支。 SMDC的作用机制 小分子偶联药物（SMDC）由三部分组成：小分子靶向配体、连接子和载荷药物。 其作用机制与ADC药物基本一致，是通过小分子配体特异性识别肿瘤细胞表面过表达的受体或转运蛋白，经内吞作用将细胞毒性药物递送至靶细胞内，实现精准杀伤[1]。 图：SMDC药物结构 来源：公开资料，药智咨询整理 小分子靶向配体 SMDC的靶向配体为小分子化合物，在SMDC中发挥的作用类似ADC抗体的作用。SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题，因此主要来自天然来源配体的衍生物，如叶酸、前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂或整合素拮抗剂等，相比ADC配体选择面较小，是目前SMDC发展的主要限制。 目前靶向叶酸受体的SMDC药物研究最多，叶酸受体在多种实体瘤（如卵巢癌、肺癌）中高表达，以叶酸为配体的SMDC可通过受体介导的内吞作用高效富集于肿瘤组织。 连接子 SMDC的连接子与ADC类似，是连接小分子靶向配体与载荷药物的纽带，其设计决定SMDC的稳定性和药物释放效率。目前在研的SMDC药物主要采用酶敏感型连接子和基于二硫键的连接子两种技术路线。 载荷药物 目前在研的SMDC的载荷药物以细胞毒性化疗药物为主，如喜树碱衍生物（SN-38）、微管抑制剂（MMAE）及拓扑异构酶抑制剂等。此外，部分研究尝试将放射性核素（如锕-225）或免疫调节剂作为载荷，以扩展其治疗范围。 SMDC的临床优势 首先，SMDC的临床优势主要基于其小分子特性。 小分子靶向配体使SMDC容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，使其有更高的肿瘤穿透性；并且小分子不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性；同时SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现。 此外，相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单。 更高的肿瘤穿透性 相比ADC（分子量约150kDa）和PDC（分子量约5-10kDa），SMDC的分子量通常低于1kDa，能够通过被动扩散快速穿透实体瘤组织，克服传统大分子药物的递送瓶颈，在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性。 肾脏代谢与低免疫原性 SMDC主要通过肾脏代谢，半衰期较短，减少了药物在肝脏和骨髓中的蓄积，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，减少对正常细胞的毒性，具有更好的体外和体内稳定性。 例如叶酸受体SMDC 长春夫利 Vintafolide在临床试验中表现出较低的肝毒性[2]。同时，SMDC理论上不具有免疫原性，使其安全性控制更容易实现。 更低的生产成本 小分子的化学合成工艺成熟，生产成本显著低于抗体或多肽，更易于规模化生产，成本控制更容易。 精准的有效载荷 ADC药物分子的有效载荷与抗体之比通常不能确定，因此细胞内有效载荷也会出现上下浮动；SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常有准确比例。 SMDC全球及中国在研管线分析 相比ADC赛道的火热以及PDC、RDC在技术和市场上陆续取得的突破，SMDC的研发尚未能取得令人眼前一亮的成绩。 目前国内外尚未有SMDC获批准上市，但约十余款药物进入临床研究阶段，其中进入临床II期研究的约有7款，整体处于临床研发早期。相比其他新型偶联药物来看，RDC已有11款药物获批上市，其中Lutathera在2023年销售额达到6.05亿美元，270余款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段；PDC已有两款药物获批，全球进入临床试验阶段的管线约有20条，多条管线进入临床后期。 目前SMDC在研管线中的靶点多样性也较低，主要集中在AKR1C3、 KRAS G12D、Tubulin等几个靶点。 表 全球在研SMDC药物（部分） 药品名称 靶点 适应症 最新状态 研发单位 长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌 注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc 长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌 注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc NUV-1511 DDC 实体瘤 临床Ⅱ期 (2024-02-12) Nuvation Bio CBP-1019 Topo 实体瘤 临床Ⅱ期 (2023-03-29) 同宜医药 AST-001 KRAS 实体瘤，胰腺癌 临床Ⅱ期 (2022-04-29) 艾欣达伟 AST-3424 AKR1C3 实体瘤;急性淋巴细胞白血病;癌症;肝细胞癌 临床Ⅱ期 (2019-07-15) 艾欣达伟 ELU001 FOLR1 x Top I 肿瘤 临床Ⅱ期 (2021-07-14) Elucida Oncology Inc OBI-3424 AKR1C3,DNA T细胞急性淋巴细胞白血病; 临床Ⅱ期 (2018-05-21) Molecular Templates PEN-866 HSP90;Topo I 实体瘤 临床Ⅱ期 (2017-07-13) Madrigal Pharmaceuticals Tarveda Therapeutics VIP236 Integrin αVβ3 癌症 临床Ⅰ期 (2022-10-18) Vincerx Pharma 拜耳制药 Legutaxel Tubulin 实体瘤;胃癌 临床Ⅰ期 (2022-08-10) 亲合力生物 T-1201 PS;Topo I 实体瘤 临床Ⅰ期 (2021-04-23) 泰纬生命 PSMA-targeted tubulysin B conjugates FOLH;Tubulin 前列腺癌 临床Ⅰ期 (2014-07-21) Endocyte Inc AST-006 - 乳腺癌;卵巢癌 临床Ⅰ期 艾欣达伟 来源：药智数据，药智咨询整理 海外布局企业中，虽布局企业相对较少，但几款领域内具有代表意义的产品也值得一讲： Vintafolide（Endocyte）：作为全球临床阶段最靠前产品，早在2014年就进入注册申请阶段，并于2014年获欧洲药品管理局的有条件批准，但最终却因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败，Endocyte之后也彻底放弃SMDC领域，转向其他种类偶联药物的研究，大名鼎鼎的Lutathera就是转战成果，2024年全球销售额达7.24亿美元。 国内布局企业方面，布局SMDC领域的企业相对海外，则相对更多，竞争也更大，比较有代表意义的有艾欣达伟、同宜医药等。 艾欣达伟专注于SMDC创新药研发，目前已有2条SMDC药物管线进入II期临床研究，其中AST-001作为其重点管线，在一项Ⅰ期实体肿瘤的临床研究中，广泛入组的10余类不同瘤种的晚期实体瘤患者，符合靶点要求的患者中疾病控制率达到66.7%，ORR为33.3%。充分展现出AST-001广谱抗肿瘤的特性。安全性方面，大部分治疗相关的不良事件（TRAE）为1-2级，均可控可管理。AST-3424是全球首创的依赖AKR1C3酶活化的SMDC，其II期临床试验结果显示作为后线药物，AST-3424用于治疗晚期肝细胞癌具有较好的有效性，特别是用于曾经接受免疫治疗后进展的HCC受试者，仍然可以延长其生存期。 同宜医药同样也拥有多款SMDC药物在研，其中CBP-1008与CBP-1019最被寄予厚望，其中CBP-1019在一项全球多中心、开放标签的I/II期临床试验中，入组的10名晚期/转移性EC患者，研究结果显示，在3.0 mg/kg剂量水平，9名晚期/转移性EC患者中有7名有给药后至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。 CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6 蛋白（TRPV6）的全球双配体SMDC，其在晚期实体瘤患者开展的I期试验包括铂耐药性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、透明细胞卵巢癌 (OCCC)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他实体肿瘤患者。2024年10月被FDA授予快速通道资格。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 而针对上述SMDC系列管线的临床有效性数据而言，除了SMDC领域之内的数据观测外，其实针对SMDC与化疗、小分子靶向抑制剂与ADC等其他技术领域的对比反而更显重要。 目前来看，由于SMDC的临床阶段尚处于前期，很多数据还不具备统计意义，但就整体而言，部分产品目前所展示的ORR、DCR数据并不逊色于ADC或新一代PARP抑制剂，甚至因其生产成本、肿瘤穿透性等特点，想象空间反而更大。 SMDC的发展前景 SMDC药物的研发目前处于早期探索阶段，小分子配体的选择是目前SMDC开发中主要难点。 SMDC配体主要来自天然来源配体的衍生物，相比ADC配体选择面较小，合适的受体和配体难以获得，靶点和适应症都比较狭窄。因此，优化现有设计、拓展小分子配体的选择范围，并扩大靶点及适应症的覆盖领域，是SMDC突破发展瓶颈的关键策略。 小结 SMDC凭借其小分子特性，在肿瘤穿透性、生产成本和安全性方面展现显著优势，已成为偶联药物领域的重要分支。 目前SMDC临床研发面临小分子靶向配体选择面窄的限制，药物研发整体还处于早期探索阶段，相比其他种类的偶联药物研发进程滞后，国内企业已有数条SMDC管线进入II期临床研究，具有成为SMDC领域FIC的潜力。 未来可能有更多公司参与SMDC的研发，不断改善现有产品的技术瓶颈，使SMDC有望为实体瘤和难治性癌症提供更精准的治疗方案。 参考文献 1.Zhang J, Hu F, Aras O, Chai Y, An F. Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities for the Development of Targeted Anticancer Drugs. ChemMedChem. 2024 Jun 3;19(11):e202300720. doi: 10.1002/cmdc.202300720. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38396351. 2.Vergote, I., & Leamon, C. P. (2015). Vintafolide: a novel targeted therapy for the treatment of folate receptor expressing tumors. Therapeutic advances in medical oncology, 7(4), 206–218. 3.评价AST-001治疗恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效以及疗效与AKR1C3表达相关性的临床研究 封面图来源：123rf 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 2025-02-28 一代传奇K药：大劫降至 2025-02-27 不止有DeepSeek，中国生物制药正在崛起！ 2025-02-26 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！