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*仅供医学专业人士阅读参考 癌细胞和免疫细胞围绕营养物质展开的竞争，在肿瘤微环境里可以说无处不在，谁“多吃一口”谁就可能占到上风，而大多数时候受伤的都是免疫细胞。受伤归受伤，T细胞们顶多就是战斗力下降，但奇点糕今天就见到了直接“叛变”帮助癌细胞的，简直是太没骨气了。 上海交通大学李晓光、王慧团队与国内研究者合作在Gut期刊发表的一项最新研究成果显示：浸润到肝癌微环境中的髓系细胞在竞争谷氨酰胺中败给癌细胞后，自身内质网稳态就会被打破，使IRE1α/XBP1信号诱导G蛋白偶联受体GPR109A表达上调，髓系细胞由此变成了免疫抑制功能极强的癌症帮凶，因此GPR109A是具有干预价值的免疫代谢检查点[1]。 论文核心内容总结 肝癌的免疫微环境是出了名的抑制性极强，也使免疫治疗在此前很长一段时间没能取得突破，必须靠靶免联合方案（PD-1/L1抑制剂+VEGF通路靶向药）破局，而髓系细胞往往就是执行免疫抑制的打手，不管是以髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）还是以M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）形态存在，它们都是免疫细胞和免疫治疗的敌人[2]。 上海交通大学团队在本次研究中，首先借助外部数据库资料和本地肝癌患者队列，证实乙肝病毒相关肝细胞癌（HBV-HCC）大多存在GPR109A的表达上调，且GPR109A表达上调与患者不良预后相关，但与HBV感染导致的肝炎或其它类型肝炎无关；而在HCC微环境中，表达GPR109A的还真就主要是CD45+CD11b+髓系细胞。 GPR109A表达上调与HCC患者不良预后相关，且GPR109A主要在髓系细胞中表达 研究者们随即用敲除GPR109A的小鼠展开实验，发现肿瘤植入小鼠体内后的生长速度明显偏慢，换句话说就是敲除GPR109A有一定的抑癌效应，而肿瘤微环境中不仅有CD8+T细胞的显著增多，髓系细胞也呈现了正向改变，即MDSCs和M2型TAMs减少而M1型TAMs增多，其它免疫细胞则在敲除GPR109A后基本未受影响。 既然表达GPR109A的主要是髓系细胞，研究者们推测敲除GPR109A的抑癌作用也应该与髓系细胞有关，它们的免疫抑制功能减弱，才让CD8+T细胞成功松绑参与抗癌。为证实这种猜想，研究者们首先测定了微环境内的细胞因子和趋化因子水平，证实多种与髓系细胞免疫抑制功能有关的细胞因子，如CXCL-1、VEGF和IL-10水平均在敲除GPR109A后骤降。 进一步分析显示，敲除GPR109A对MDSCs和TAMs的影响是全方位的，例如这些髓系来源细胞在进入肝癌微环境后会向促癌表型极化，但敲除GPR109A能有效抑制极化的发生，同时还减弱了髓系细胞的迁移能力（主要由CXCL1调控），使它们更难向肿瘤部位浸润和促癌。而反过来，髓系细胞受肝癌微环境的影响上调GPR109A表达，促癌能力就更强了。 敲除GPR109A可抑制髓系细胞的浸润和向促癌表型极化 那么问题来了，髓系细胞在肝癌微环境中为什么会“堕落”，发生GPR109A的表达上调呢？既往针对寨卡病毒（Zika Virus）感染的一项研究显示，IRE1α/XBP1信号可诱导GPR109A表达上调[3]，研究者们也借助单细胞测序确认，作为转录因子的XBP1可结合到编码GPR109A的HCAR2基因启动子部位，以此调控GPR109A表达水平。 正常情况下，IRE1α/XBP1信号对维持细胞内质网稳态有重要作用，它能在这里出现横插一脚，大概率是因为髓系细胞的内质网稳态被肿瘤微环境打破了。借助癌细胞条件培养液（CM）、特定抑制剂和内质网应激诱导剂（thapsigargin），研究者们证实内质网应激确实可以经由磷酸化的ERK激酶激活IRE1α/XBP1信号，进而上调GPR109A表达。 直到这个时候，奇点糕开头提到的谷氨酰胺竞争才终于出场了：实验显示，白介素-2/4等促炎因子处理并不会诱导髓系细胞的内质网应激，但在使用条件培养液处理前先给髓系细胞补充谷氨酰胺，就能预防内质网应激、GPR109A表达上调及随后的表型极化等一系列过程；而HCC微环境中谷氨酰胺的相对短缺，是因为HCC细胞普遍高表达谷氨酰胺转运载体SLC1A5，抢走了更多谷氨酰胺，缺少谷氨酰胺就使髓系细胞沦为了癌症帮凶。 最后，研究者们证实已被识别可阻断GPR109A受体的抗胆碱能药物溴美喷酯（Mepenzolate bromide），能够在细胞和小鼠实验中削弱髓系细胞因GPR109A表达上调而增强的免疫抑制功能，由此激活抗肿瘤免疫应答，并且能够与PD-L1抑制剂治疗协同增效，提供了针对GPR109A这个免疫代谢检查点的潜在免疫联合治疗方案。 参考文献： [1]Yang Y, Pei T, Liu C, et al. Glutamine metabolic competition drives immunosuppressive reprogramming of intratumour GPR109A+ myeloid cells to promote liver cancer progression[J]. Gut, 2024. [2]Wu C, Lin J, Weng Y, et al. Myeloid signature reveals immune contexture and predicts the prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2020, 130(9): 4679-4693. [3]Ma X, Luo X, Zhou S, et al. Hydroxycarboxylic acid receptor 2 is a Zika virus restriction factor that can be induced by Zika virus infection through the IRE1-XBP1 pathway[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020, 9: 480. 本文作者丨谭硕

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！

人类和肠道微生物组之间存在的复杂关联已经成为一个热门的研究话题，科学家们也通过不断地研究揭开了为何健康饮食会带来更健康生活的新原因。膳食纤维就是这种联系的一个特别重要的方面，当我们摄入这些主要存在于植物性食物中的化合物时，机体的肠道菌群就会将其分解为称之为短链脂肪酸（SCFAs，short-chain fatty acids）的小分子，在过去几年里，有研究揭示了SCFAs的多种重要的抗炎性和免疫调节效应。SCFAs与机体免疫系统相互作用的方式之一就是通过介导肥大细胞的激活，这些白细胞会被装载称之为“颗粒”的小囊结构，其中充满了酶类和诸如组胺等信号分子。当肥大细胞检测到抗原（异物）存在时，其就会激活并经历脱颗粒，并将这些物质释放到附近组织诱发快速的免疫反应，通常情况下，肥大细胞在包括花粉症和严重食物过敏等过敏性疾病中扮演着重要的作用；尽管有大量研究证据表明，SCFAs具有抗过敏的特性，但其调节肥大细胞功能背后的确切机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation”的研究报告中，来自东京科学大学等机构的科学家们决定对小鼠和SCFAs进行广泛的实验研究来解决这一知识差距。最初研究人员发现，利用两种代表性的SCFAs：丁酸和戊酸来喂养小鼠或能明显抑制其机体中被动的皮肤过敏反应（一种在实验室条件下通过人工诱导的已被充分研究的过敏反应），利用肥大细胞培养物，研究人员发现，利用多种SCFAs来处理肥大细胞或能抑制机体IgE所介导的激活，而这就是过敏反应的关键通路。肠道菌群或能将膳食纤维加工成机体抗过敏“神器”图片来源：The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188通过随后涉及遗传修饰细胞和精确的RNA抑制剂等相关实验，研究人员设法进一步拼凑出这一谜题的合理解释，研究人员还发现，SCFAs主要会通过两种方式来介导对肥大细胞的激活：第一种就是通过对GPR109A受体的识别和相互作用，当与SCFA结合后就会发生化学级联反应，最终合成并分泌前列腺素。这些物质能与肥大细胞中的EP3相互作用，预防脱颗粒过程发生，也能限制组胺的释放并减少过敏反应；第二种则是通过表观遗传学方法或可逆地改变特定基因，研究人员证实，SCFAs能改变组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，后者能调节表观遗传学修饰，这就会导致IgE受体表达水平的改变，最终就会抑制肥大细胞的脱颗粒过程。其它实验结果表明，非甾体类抗炎性药物能抑制SCFAs的抗过敏效应，而且能与GPR109A受体相互作用的维生素B3也能抑制肥大细胞的脱颗粒过程。因此，本文研究发现或能帮助科学家们引导机体如何在肠道菌群的帮助下帮助调节免疫系统的复杂性，而且过敏症患者也能从这些研究见解中获益。肥大细胞的激活是多种过敏性疾病发生的常见原因，其并不局限于过敏反应，此外，研究者认为，过敏性患者发病频率的增加或与其几十年的饮食改变有关，过敏很常见，有数据显示每两个日本人中就有一人患有某种过敏性疾病，而本文研究结果表明，膳食纤维或许就是治疗过敏性疾病的有效手段。考虑到仅在美国每年就有大约20万人因过过敏症前往急诊室治疗，因此本文研究不仅能通过预防这些危险性的状况来挽救患者的生命，还有助于减轻卫生保健系统的负担。Nishiyama教授对本文研究结果非常满意，他指出了健康饮食的重要性，利用科学证据来证明饮食状况如何影响机体健康是很重要的，本文研究揭示了部分复杂的调节机制，其涉及多种食物相关的组分，包括膳食纤维、SCFAs、多不饱和脂肪酸和维生素。值得注意的是，目前研究人员打算深入研究，通过重点关注特定的SCFAs来调查粘膜环境和机体免疫调节之间的关联，这或许有望帮助很快揭示多种食物对机体健康的益处。综上，本文研究结果表明，SCFAs或能在体内和体外抑制IgE所介导的肥大细胞的激活，其中涉及GPR109A、PGE2和表观遗传调节。参考文献：Kazuki Nagata，Daisuke Ando，Tsubasa Ashikari, et al. Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation, The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！