NIACR1

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！

人类和肠道微生物组之间存在的复杂关联已经成为一个热门的研究话题，科学家们也通过不断地研究揭开了为何健康饮食会带来更健康生活的新原因。膳食纤维就是这种联系的一个特别重要的方面，当我们摄入这些主要存在于植物性食物中的化合物时，机体的肠道菌群就会将其分解为称之为短链脂肪酸（SCFAs，short-chain fatty acids）的小分子，在过去几年里，有研究揭示了SCFAs的多种重要的抗炎性和免疫调节效应。SCFAs与机体免疫系统相互作用的方式之一就是通过介导肥大细胞的激活，这些白细胞会被装载称之为“颗粒”的小囊结构，其中充满了酶类和诸如组胺等信号分子。当肥大细胞检测到抗原（异物）存在时，其就会激活并经历脱颗粒，并将这些物质释放到附近组织诱发快速的免疫反应，通常情况下，肥大细胞在包括花粉症和严重食物过敏等过敏性疾病中扮演着重要的作用；尽管有大量研究证据表明，SCFAs具有抗过敏的特性，但其调节肥大细胞功能背后的确切机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation”的研究报告中，来自东京科学大学等机构的科学家们决定对小鼠和SCFAs进行广泛的实验研究来解决这一知识差距。最初研究人员发现，利用两种代表性的SCFAs：丁酸和戊酸来喂养小鼠或能明显抑制其机体中被动的皮肤过敏反应（一种在实验室条件下通过人工诱导的已被充分研究的过敏反应），利用肥大细胞培养物，研究人员发现，利用多种SCFAs来处理肥大细胞或能抑制机体IgE所介导的激活，而这就是过敏反应的关键通路。肠道菌群或能将膳食纤维加工成机体抗过敏“神器”图片来源：The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188通过随后涉及遗传修饰细胞和精确的RNA抑制剂等相关实验，研究人员设法进一步拼凑出这一谜题的合理解释，研究人员还发现，SCFAs主要会通过两种方式来介导对肥大细胞的激活：第一种就是通过对GPR109A受体的识别和相互作用，当与SCFA结合后就会发生化学级联反应，最终合成并分泌前列腺素。这些物质能与肥大细胞中的EP3相互作用，预防脱颗粒过程发生，也能限制组胺的释放并减少过敏反应；第二种则是通过表观遗传学方法或可逆地改变特定基因，研究人员证实，SCFAs能改变组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，后者能调节表观遗传学修饰，这就会导致IgE受体表达水平的改变，最终就会抑制肥大细胞的脱颗粒过程。其它实验结果表明，非甾体类抗炎性药物能抑制SCFAs的抗过敏效应，而且能与GPR109A受体相互作用的维生素B3也能抑制肥大细胞的脱颗粒过程。因此，本文研究发现或能帮助科学家们引导机体如何在肠道菌群的帮助下帮助调节免疫系统的复杂性，而且过敏症患者也能从这些研究见解中获益。肥大细胞的激活是多种过敏性疾病发生的常见原因，其并不局限于过敏反应，此外，研究者认为，过敏性患者发病频率的增加或与其几十年的饮食改变有关，过敏很常见，有数据显示每两个日本人中就有一人患有某种过敏性疾病，而本文研究结果表明，膳食纤维或许就是治疗过敏性疾病的有效手段。考虑到仅在美国每年就有大约20万人因过过敏症前往急诊室治疗，因此本文研究不仅能通过预防这些危险性的状况来挽救患者的生命，还有助于减轻卫生保健系统的负担。Nishiyama教授对本文研究结果非常满意，他指出了健康饮食的重要性，利用科学证据来证明饮食状况如何影响机体健康是很重要的，本文研究揭示了部分复杂的调节机制，其涉及多种食物相关的组分，包括膳食纤维、SCFAs、多不饱和脂肪酸和维生素。值得注意的是，目前研究人员打算深入研究，通过重点关注特定的SCFAs来调查粘膜环境和机体免疫调节之间的关联，这或许有望帮助很快揭示多种食物对机体健康的益处。综上，本文研究结果表明，SCFAs或能在体内和体外抑制IgE所介导的肥大细胞的激活，其中涉及GPR109A、PGE2和表观遗传调节。参考文献：Kazuki Nagata，Daisuke Ando，Tsubasa Ashikari, et al. Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation, The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

Short-chain fatty acids (SCFAs), which are produced by gut bacteria from dietary fiber, regulate our immune system, but the mechanism of their action remains unknown. In a recent study, researchers investigated how SCFAs interact with mast cells, a type of white blood cell that plays a central role in allergic reactions. Their findings and insights could lead to innovative and effective anti-allergy medications, supplements, and diets, paving the way for healthier lives. The intricate relationship that exists between humans and the gut microbiome has become a hot research topic, and scientists are constantly uncovering new reasons why a healthy diet can lead to a healthier life. Dietary fibers are a particularly important aspect of this connection. When we ingest these compounds, which are mainly found in plant-based foods, our gut bacteria break them down into small molecules, called short-chain fatty acids (SCFAs). Over the past few years, studies have revealed various important anti-inflammatory and immunomodulating effects of SCFAs. One of the ways SCFAs interact with our immune system is by mediating the activation of mast cells (MCs). These white blood cells are loaded with small sacs called "granules," which are full of enzymes and signaling molecules like histamine. When an MC detects an antigen (foreign body), it becomes active and undergoes degranulation, releasing these substances to nearby tissue and triggering a fast immune response. Usually, MCs play a central role in allergic diseases, including pollinosis and severe food allergies. While there is considerable evidence that SCFAs have anti-allergic properties, the precise mechanisms by which they regulate the function of MCs remain unclear. In a recent study, a research team led by Professor Chiharu Nishiyama from Tokyo University of Science, Japan, decided to address this knowledge gap through extensive experiments on mouse MCs and SCFAs. Their findings were published in The Journal of Immunologyon January 10, 2024. The researchers initially found that feeding mice with butyric acid and valeric acid, two representative SCFAs, significantly suppressed passive cutaneous anaphylaxis (a type of well-studied allergic reaction induced artificially in laboratory settings). Using MC cultures, the team then showed that treating MCs with various SCFAs suppressed Immunoglobulin E (IgE)-mediated activation, a crucial pathway in allergic reactions. Through subsequent experiments involving genetically modified cells and precise RNA inhibitors, they managed to further piece together the puzzle. The researchers found that SCFAs mediated MC activation in mainly two ways. The first was through the recognition and interaction with the GPR109A receptor. Upon binding with SCFA, a chemical cascade ensues, culminating with the synthesis and secretion of prostaglandins. These substances interact with EP3 receptors in MCs and prevent degranulation, limiting the release of histamine and minimizing allergic response. The second was through epigenetics (or reversibly altering specific genes). The researchers confirmed that SCFAs affected histone deacetylase inhibitory activity, which regulates epigenetic modifications. This led to changes in the expression levels of the IgE-receptor, which ultimately inhibited degranulation in MCs. Additional experiments revealed that non-steroidal anti-inflammatory drugs suppressed the anti-allergic effects of SCFAs, and that vitamin B-3, which interacts with the GPR109A receptor, also inhibited MC degranulation. Together, the findings of this study can help scientists navigate the intricacies of how our bodies regulate our immune system with the help of gut bacteria. However, people with allergies stand to gain from these insights, as Prof. Nishiyama points out: "The activation of mast cell is a common cause of various allergic diseases and not limited to anaphylaxis. In addition, I think that the increasing frequency of allergic patients is associated with changes in diet in these decades. Allergies are so common that one in two Japanese people is said to have some kind of allergic disease, and the results of our study showcase dietary fibers as an effective way of treating them." Considering that about 200,000 visits to the emergency room per year are due to anaphylaxis in the United States alone, this work could not only save lives from by preventing this dangerous condition, but also help ameliorate the burden on healthcare systems. Satisfied with the results, Prof. Nishiyama concludes by noting the importance of eating well. "It is important to demonstrate with scientific evidence how dietary conditions affect health," she says. "This research has revealed part of the complex regulatory mechanisms involving various food-related components, including dietary fiber, SCFAs, polyunsaturated fatty acids, and vitamins." Notably, Prof. Nishiyama and her colleagues now intend to investigate the relationship between the mucosal environment and immunoregulation by focusing on specific SCFAs, which may lead to the uncovering of the health benefits of various foods soon.