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喜讯 普利制药 富马酸卢帕他定片 获国家药品监督管理局 批准上市！ ——新品上市—— 海南普利制药股份有限公司旗下的全资子公司浙江普利药业有限公司于近日收到国家药品监督管理局（以下简称“NMPA”）所签发的富马酸卢帕他定片的药品注册批件，视为通过一致性评价批准上市，将为拓展国内市场带来积极影响。 该产品的获批丰富了我公司在抗过敏治疗药物中的产品管线，更好地满足临床用药需求，为广大患者提供更多更优的用药选择。 01 普利抗过敏赛道的布局 普利制药在抗过敏领域深耕已久，其芙必叮®地氯雷他定系列产品为公司的抗过敏线领导品牌，也是公司的王牌品牌，芙必叮系列产品在同通用名地氯雷他定市场国内市占率将近7成，占有率全国第一，是全国使用最广泛的抗组胺药物之一，上市至今在临床使用近20年，受到了临床医生和患者的广泛认可。 ▲数据源于米内网  普利芙必叮®地氯雷他定系列产品为国家级火炬项目，均过一致性评价。有三种剂型，分别为地氯雷他定片、地氯雷他定分散片及地氯雷他定干混悬剂，三种剂型全方位覆盖全年龄段不同患者，充分满足市场的不同需求。 芙必叮®地氯雷他定片于2002年在国内首仿上市，并于2019年通过仿制药一致性评价，第三批国家集采中标，目前已出口德国、荷兰、马来西亚。 芙必叮®地氯雷他定分散片于2004年国内独家上市，其分散剂型为全国独家剂型，并于2021年通过一致性评价。作为普利独家产品，已获批OTC，成为新一代的抗过敏非处方药物 芙必叮®地氯雷他定干混悬剂于2004年国内独家上市，其干混剂型为全国独家剂型，为儿童的专属剂型，并于2021年通过一致性评价。 普利制药此次获批的抗过敏药富马酸卢帕他定片商品名为芙必叮®，为抗过敏赛道新增重磅产品，代表了普利医学底蕴与专业支撑。普利将以此为契机，进一步提升并打造抗过敏领域普利芙必叮的品牌影响力和知名度。 除了此次获批的富马酸卢帕他定片，普利制药在抗过敏赛道还布局有地氯雷他定口服溶液、比拉斯汀片、盐酸非索非那定口服混悬液等抗过敏药物，以此丰富抗过敏产品线，为荨麻疹及其他过敏性皮肤病提供新的用药选择！ 02 卢帕他定—新型二代抗组胺药 富马酸卢帕他定片在2001年首次在西班牙上市，批准适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎，商品名为Rupafin。目前，本品除在西班牙上市之外，还在巴西、葡萄牙、希腊、俄罗斯、日本和韩国等国家上市。 双重作用机制 富马酸卢帕他定片为第二代抗组胺药物，是一种长效、选择性外周H1受体拮抗剂。具有抗组胺和血小板拮抗活化因子（PAF）双重作用，通过选择性拮抗组胺H1受体发挥作用，能抑制致敏细胞脱颗粒及炎性细胞因子的释放，发挥抗过敏作用。并且药物在体内的一些代谢产物（地氯雷他定及其羟基代谢物）仍然具有抗组胺活性，有利于增强整体药效。 组胺与PAF在过敏反应中的作用 研究表明，过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程。组胺即是在变态反应早期和这类疾病症状出现时含有的最多炎性介质。它是被抗原激活的肥大细胞和嗜碱细胞释放而产生的。这类疾病症状如打喷嚏、鼻痒、含泪和流涕大多数都是由组胺 H1 受体所导致的。[1]而 PAF 则是气道炎症中又一重要炎性介质。 像组胺一样，PAF 也可以引起支气管的收缩和血管通透性的增强。从而导致流涕和鼻充血。同时，它还能引起支气管敏感度的上升，支气管敏感度的上升是诱发哮喘的主要原因。有研究表明 66%的哮喘因鼻炎诱发，鼻部疾病是哮喘、慢性肺阻塞、支气管扩张等气管疾病的起始点。[2-3] PAF 和组胺的作用是互补的，组胺是从肥大细胞贮藏器中释放出的早期应答介质， 而 PAF 则是从头合成的。目前，临床上使用的抗过敏药均只有抗组胺活性，而没有 PAF 拮抗作用。很显然，同时阻断组胺和 PAF 的药物将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果。富马酸卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗阻胺作用又拮抗 PAF 活性的抗过敏药。因此，将会有较好的临床应用前景。[2,4] 03 卢帕他定市场数据 全球 根据IQVIA数据，富马酸卢帕他定片2023年全球销售额达到约2.28亿美元，其中中国市场销售占比17%，全球排名第二，中国为卢帕他定主要市场之一。 ▲数据源于IQVIA数据库 中国 据米内网数据显示，中国抗组胺药市场整体规模庞大，总体市场容量约为46亿元，其中，口服常释剂型占据主导地位，市场规模达到约34.2亿元人民币，占比高达74%。由此可见，抗组胺药口服市场拥有极为可观的总体规模。 ▲数据源于米内网 据米内网数据显示，富马酸卢帕他定片在国内城市公立医院2023年的销售额达3.1亿元，呈稳定增长趋势，是全身用抗组胺化药TOP3产品。未来，卢帕他定有望进一步拓展其市场份额，成为抗组胺药市场中的重要力量。 ▲数据源于米内网 过敏性鼻炎和荨麻疹为常见的过敏性疾病。其中据报告全球至少有5亿过敏性鼻炎患者，我国进行的多中心流行病学调查显示成人过敏性鼻炎患病率在2005~2011年的六年间从11.1%上升至17.6%，有些地区（如北京、杭州等）甚至翻倍。另外慢性荨麻疹全球的发病率约为0.05%~3%，中国CU的发病率约为2.6~4.2%。[5-9]过敏性疾病严重的影响了国民的身体健康和生活质量，普利的抗过敏药物将为众多过敏患者带来福音！ 04 关于普利制药 普利制药 1992 年成立于海口，是中国医药制剂国际化先导企业和国家工信部智能制造示范企业，已被国家工信部纳入工业转型升级中国制造 2025 年儿童药重点项目企业，2023年海南普利通过海关“AEO”高级认证。 海南普利及其子公司浙江普利、安徽普利已多次顺利通过美国FDA、欧盟EMA现场审计。作为中国医药制剂国际化先导企业，普利制药多年来一直恪守全球较高质量标准，是国内为数不多的原料药和注射剂研发和生产平台，也是为数不多的同时获得美国、中国、欧盟等药监部门批准的原料药、关键辅料、药物药剂和GMP中间体CMO/CDMO的优质供应商。 普利制药培育的全身用抗过敏药领导品牌芙必叮®，临床使用已有20年，深受医生、药师、患儿、家长的一致好评，被评为“2021年中国自主创新品牌日活动-创新之星”，并于2021年上榜“中国家庭常备药”，同时荣获“网络最佳人气奖”。并于2016年、2019年、2020年、2021年、2022年之后，2023年六次荣列“中国医药-品牌榜”。 未来，普利将继续深耕抗过敏赛道，更好的服务于中国及全球患者。高品质好药，普利智造！ 文献来源 1.Kuby IMMNOLOGY，Sixth Edition 2007 W.H. Freeman and Company 2.严慧娟. 治疗变应性鼻炎新药——卢帕他定[J]. 医药导报, 2010, 29 (07): 895-897. 3.Mullol J, et al. Allergy. 2015 Jan;70 Suppl 100:1-24. 4.CHRISTEPEHENDERSONWR.Lipid iflam matorymed iators,leukotrienes pmstaglandins plateletactivatingfactor [J]，Clin Allergy Imunol 200216:233-254. 5.World Allergy Organ J, 2008,1(6 Suppl):S4-4S17. 6.WAO White Book on Allergy 2013 Update. J Allergy Clin Immunol, 2020,146(4):721-767. 7.GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 8.Allergy, 2008,63 Suppl 86:8-160. 9.中华医学会皮肤性病学分会荨麻疹研究中心. 抗IgE疗法——奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹专家共识 [J] . 中华皮肤科杂志, 2021, 54(12) : 1057-1062. DOI: 10.35541/cjd.20210568.

4月2日，Nature子刊上发表的一项研究在分析了韩国、日本和英国跨国队列的超370万名参与者之后发现：在感染新冠病毒后的30天中，罹患过敏性疾病的风险显著增加了20%，尤其是哮喘和过敏性鼻炎。这被称为新冠急性后后遗症（PASC），也被称为长期新冠（Long COVID）。与此同时，过敏药氯雷他定也火上热搜，这不得不让人将近期过敏人数的激增与新冠后遗症联系起来。实际上，每年春季，由于花粉、柳絮等过敏原的频繁出现，抗过敏药的销量均会有所上升。其中，抗过敏药以抗组胺药为主，组胺是一种在过敏反应中起关键作用的化学物质，能够引起血管扩张、组织水肿和其他过敏症状。通过作用于G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的四种不同的组胺受体（H1R、H2R、H3R、H4R）介导多种生理和病理过程。其中H1受体与组胺的血管扩张、毛细血管通透性增加及非血管平滑肌收缩等作用有关，H2受体与组胺的刺激胃酸分泌作用有关，H3受体主要影响睡眠、认知障碍等精神健康。目前H1受体拮抗剂主要分为三类：第一代抗组胺药：如氯苯那敏、苯海拉明等，这类药物易通过血脑屏障，可能导致嗜睡和中枢神经系统的副作用。第二代抗组胺药：如氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀等，这类药物不易通过血脑屏障，嗜睡和中枢神经系统的副作用较小，因此更为安全，适用于需要保持清醒状态的患者。第三代抗组胺药：如地氯雷他定，几乎没有镇静作用，且没有心脏毒性的特点，是目前最为安全的抗组胺药物，但价格较高。作为三环类第二代抗组胺药物，氯雷他定可用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。亦可用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。与第一代抗组胺药物相比，其选择性地拮抗外周神经H1受体，脂溶性较低，不易穿过血脑屏障，减少了对中枢神经系统的影响，降低了引起嗜睡和其他中枢神经系统副作用的风险。第三代抗组胺药地氯雷他定则是氯雷他定的活性代谢产物，其不需要经过肝脏代谢，对肝功能损失者安全性更高，可直接与外周H1受体结合，发挥抗组胺作用，起效时间更短、作用更快。地氯雷他定的抗组胺活性约为氯雷他定的15倍。快来看看抗组胺药在院端、零售以及网上药店的销售情况吧。医院市场1. 抗组胺药医院市场规模统计2019-2023年，据PDB数据库统计，2019年，抗组胺药的样本医院销售额为11.62亿元，随后在2020年时有所下滑，同比下降22.90%跌至8.96亿元，可能是由于新冠疫情期间，大家戴口罩隔离了一部分变应原导致过敏人数下降，随后2021年开始回升趋于平稳，近三年来销售额稳定在10亿元左右。图：2019-2023抗组胺药院端销售额来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院2.院端畅销的抗组胺药2019-2023年，按通用名计，院端最畅销的药品一直是第三代抗组胺药地氯雷他定。2023年，地氯雷他定样本医院销售额为3.19亿元，在所有同类药品中销售额占比达到33.08%，而氯雷他定以4506万元的销售额在样本医院排名第八。图：2019-2023医院畅销的抗组胺药来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院3.2023院端抗组胺药畅销产品TOP 10在样本医院，扬子江药业的独家品种枸地氯雷他定片以2.17亿元的销售额成为2023年院端最畅销的单品，枸地氯雷他定是在地氯雷他定的结构基础上增加了枸橼酸氢二钠，枸橼酸的加入能够使药物的稳定性更高，水溶性更强，相比地氯雷他定，枸地氯雷他定能在体内更加迅速分解，更快达到血药浓度峰值。排名第二的是第二代抗组胺药富马酸卢帕他定片，2023年，该品种在院端也取得了不错的成绩，年销售额达到1.15亿元，富马酸卢帕他定片原研来自西班牙公司J.Uriach & Cia.,S.A.，2020年国内获批，目前国内共有扬子江紫龙药业、海思科制药、北京四环科宝制药、合肥恩瑞特药业4家企业拥有其生产批文，成为第十批集采的候选品种，与同为二代的抗组胺药氯雷他定相比，卢帕他定还具有PAF拮抗活性，具有更强的抗组胺药物活性。图：2023抗组胺药院端畅销产品来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院4.2023地氯雷他定销售额TOP 10企业按地氯雷他定通用名计，扬子江药业凭借枸地氯雷他定片成为销售额最高的企业；第二名来自合肥恩瑞特药业，所售产品为枸地氯雷他定胶囊（2023年销售额为4258万元）和地氯雷他定口服溶液（2023年销售额为10.92万元）；海南普利制药以3506万元的销售额位居第三，所售产品为地氯雷他定干混悬剂（3375万元）和地氯雷他定片（131万元）。图：2023地氯雷他定企业销售排行来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院零售药店1.抗组胺药零售市场规模统计2019-2023年，在零售药店，抗变态反应药-抗组胺药市场规模逐年递增，2023年样本零售药店销售额达到7.21亿元，同比2022年（6.32亿元）增长14.1%。图：2019-2023抗组胺药零售药店销售额来源：RPDB药品零售数据库，样本药店2.零售药店畅销的抗组胺药2019-2023年，按通用名计，氯雷他定、地氯雷他定、左西替利嗪、西替利嗪、伊巴斯汀常年稳居该类药的TOP 5，二代抗组胺药氯雷他定销量更是遥遥领先，作为非处方药，其销量逐年稳步递增，且在所有抗组胺药中销售额占比超过50%，排名第二的地氯雷他定和排名第三的左西替利嗪则分别占据了约10%左右的市场份额。氯雷他定2023年全国样本零售药店销售额为3.73亿元，较去年同比增长10.19%，销售额超过第二名4倍。图：2019-2023本零售药店销售额＞1000万的抗组胺药统计（通用名）来源：RPDB药品零售数据库，样本药店3.2023零售药店抗组胺药销售额TOP 10品种以产品名计，2023年，在抗组胺药总共7.21亿元的销售额中，氯雷他定片以3.05亿元的销量领跑，占据了40%以上的市场份额，其次较为畅销的品种是枸地氯雷他定片。图：2023抗组胺药零售端畅销产品来源：RPDB药品零售数据库，样本药店4.2023氯雷他定片销售额TOP 10企业国家药监局官网查询显示，国内目前有35家企业拥有氯雷他定片的生产批文，据RPDB数据库统计，2023年氯雷他定片最畅销的企业是西安杨森制药，在该品种总共3.05亿元的销售额中拿下了近1/4的市场份额。图：2023氯雷他定片企业销售排行来源：RPDB药品零售数据库，样本药店网上药店2023-2024 Q1网上药店抗组胺药TOP 10产品名单如下，销售冠军同样是第二代抗组胺药氯雷他定片，占据了26%的网上市场份额。（注：网上药店涵盖淘宝/天猫和京东的线上药品销售数据，不包含美团/饿了么等外卖平台的购药数据）表：抗组胺药TOP 10产品来源：RPDB药品零售数据库，网上药店END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

引言铁死亡导致急性肾损伤(AKI)中肾元丢失,而肾小管损伤的同步铁死亡的传播信号和潜在机制尚不清楚。2024年1月29日，南开大学陈佺、李艳君、浙江大学王勇、中国科学技术大学熊伟及朱洪影共同通讯在Nature Chemical Biology （IF 16.2）在线发表题为“PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury”的研究论文，该研究发现血小板活化因子(PAF)和PAF样磷脂(PAF-LPLs)介导同步性铁死亡并导致AKI。铁死亡中PAF和PAF-LPLs的出现引起生物膜的不稳定，并提示邻近细胞的死亡。这种级联反应可以通过PAF乙酰水解酶(PAFAH2)或添加抗PAF抗体来抑制。基因敲除或药物抑制PAFAH2可增加PAF的产生，增强同步性铁死亡，加重缺血/再灌注(I/R)诱导的AKI。值得注意的是，静脉注射野生型PAFAH2蛋白，而不是其酶失活突变体，可以防止同步小管细胞死亡、肾单位损失和AKI。该研究提供了对同步铁死亡机制的深入了解，并提出了AKI预防性干预的可能性。铁死亡是一种受调控的坏死细胞死亡过程，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物的积累。通过erastin(抑制细胞谷胱甘肽合成所需的胱氨酸的输入)或RSL3(直接靶向谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)并使其失活)对细胞氧化还原稳态的扰动，导致脂质过氧化的积累，导致随后的铁死亡。显然，脂质代谢和铁代谢在铁死亡过程中与氧化还原调节系统交叉。关键的细胞通路，如p53介导的、HIF介导的和Nrf2介导的信号通路，调节脂质代谢、铁代谢和氧化还原电位，并赋予细胞对铁死亡的敏感性。与其他形式的坏死不同，铁死亡倾向于影响功能单位，而不是随机影响单个细胞。这个过程被称为同步细胞死亡。研究发现，这种非自主的细胞死亡方式可导致肾缺血/再灌注(I/R)时肾小管损伤，进而导致肾单位损失和急性肾损伤(AKI)。一个垂死的细胞可能会释放目前未被表征的死亡信号，这些信号可能会影响邻近细胞的氧化还原能力，从而使它们更容易发生铁死亡。铁死亡时PAF浓度增加，膜通透性增加（Credit: Nature Chemical Biology）近年来的研究进展表明，磷脂酰乙醇胺(PE)在不同位置的高度选择性和特异性过氧化是铁死亡的一个关键特征。研究发现，使膜磷脂中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)酯化的ACSL4和LPCAT3酶，以及驱动PEs中PUFA过氧化的15-LOX和POR酶，都能促进铁死亡。此外，Ca2+非依赖性磷脂酶A2β(iPLA2β)对15-HpETE-PE的水解导致了铁亲性底物的消除。这些磷脂氢过氧化物可能在新引入的过氧自由基(OO·)上断裂，当受到二次自由基的攻击和脂肪酰基链的自发重排时，产生大量在亲本磷脂的sn位置上酯化短脂肪酰基残基的产物。具有短酰基链的截断氧化磷脂(Tr-oxPLs)在结构和功能上与血小板活化因子(PAF；1-o-烷基-2乙酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，一种参与多种病理生理过程的有效磷脂介质;因此，它们被命名为PAF-LPLs。这些截断的过氧化物脂肪酸可能会重新定位酰基链并突出到水室中，使脂质酶PAFAH2可以将其去除。该研究报道了PAF和PAF-LPLs在细胞群体中作为同步细胞死亡的介质和繁殖体。进一步的研究表明，PAFAH2通过解毒其致命的PAF和PAF-LPLs底物，在体外保护细胞免受铁死亡和体内肾小管损伤。除了对铁死亡机制提供新的见解外，该研究还强调了一种有希望的I/R诱导AKI靶向管理策略。原文链接https://www.nature.com/articles/s41589-023-01528-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 新一代肥胖药物的双重威力：抑制炎症与治疗帕金森及阿尔茨海默症的希望