PCLAF

引言铁死亡导致急性肾损伤(AKI)中肾元丢失,而肾小管损伤的同步铁死亡的传播信号和潜在机制尚不清楚。2024年1月29日，南开大学陈佺、李艳君、浙江大学王勇、中国科学技术大学熊伟及朱洪影共同通讯在Nature Chemical Biology （IF 16.2）在线发表题为“PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury”的研究论文，该研究发现血小板活化因子(PAF)和PAF样磷脂(PAF-LPLs)介导同步性铁死亡并导致AKI。铁死亡中PAF和PAF-LPLs的出现引起生物膜的不稳定，并提示邻近细胞的死亡。这种级联反应可以通过PAF乙酰水解酶(PAFAH2)或添加抗PAF抗体来抑制。基因敲除或药物抑制PAFAH2可增加PAF的产生，增强同步性铁死亡，加重缺血/再灌注(I/R)诱导的AKI。值得注意的是，静脉注射野生型PAFAH2蛋白，而不是其酶失活突变体，可以防止同步小管细胞死亡、肾单位损失和AKI。该研究提供了对同步铁死亡机制的深入了解，并提出了AKI预防性干预的可能性。铁死亡是一种受调控的坏死细胞死亡过程，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物的积累。通过erastin(抑制细胞谷胱甘肽合成所需的胱氨酸的输入)或RSL3(直接靶向谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)并使其失活)对细胞氧化还原稳态的扰动，导致脂质过氧化的积累，导致随后的铁死亡。显然，脂质代谢和铁代谢在铁死亡过程中与氧化还原调节系统交叉。关键的细胞通路，如p53介导的、HIF介导的和Nrf2介导的信号通路，调节脂质代谢、铁代谢和氧化还原电位，并赋予细胞对铁死亡的敏感性。与其他形式的坏死不同，铁死亡倾向于影响功能单位，而不是随机影响单个细胞。这个过程被称为同步细胞死亡。研究发现，这种非自主的细胞死亡方式可导致肾缺血/再灌注(I/R)时肾小管损伤，进而导致肾单位损失和急性肾损伤(AKI)。一个垂死的细胞可能会释放目前未被表征的死亡信号，这些信号可能会影响邻近细胞的氧化还原能力，从而使它们更容易发生铁死亡。铁死亡时PAF浓度增加，膜通透性增加（Credit: Nature Chemical Biology）近年来的研究进展表明，磷脂酰乙醇胺(PE)在不同位置的高度选择性和特异性过氧化是铁死亡的一个关键特征。研究发现，使膜磷脂中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)酯化的ACSL4和LPCAT3酶，以及驱动PEs中PUFA过氧化的15-LOX和POR酶，都能促进铁死亡。此外，Ca2+非依赖性磷脂酶A2β(iPLA2β)对15-HpETE-PE的水解导致了铁亲性底物的消除。这些磷脂氢过氧化物可能在新引入的过氧自由基(OO·)上断裂，当受到二次自由基的攻击和脂肪酰基链的自发重排时，产生大量在亲本磷脂的sn位置上酯化短脂肪酰基残基的产物。具有短酰基链的截断氧化磷脂(Tr-oxPLs)在结构和功能上与血小板活化因子(PAF；1-o-烷基-2乙酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，一种参与多种病理生理过程的有效磷脂介质;因此，它们被命名为PAF-LPLs。这些截断的过氧化物脂肪酸可能会重新定位酰基链并突出到水室中，使脂质酶PAFAH2可以将其去除。该研究报道了PAF和PAF-LPLs在细胞群体中作为同步细胞死亡的介质和繁殖体。进一步的研究表明，PAFAH2通过解毒其致命的PAF和PAF-LPLs底物，在体外保护细胞免受铁死亡和体内肾小管损伤。除了对铁死亡机制提供新的见解外，该研究还强调了一种有希望的I/R诱导AKI靶向管理策略。原文链接https://www.nature.com/articles/s41589-023-01528-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 新一代肥胖药物的双重威力：抑制炎症与治疗帕金森及阿尔茨海默症的希望

2023年1月17日，恒瑞医药子公司盛迪亚旗下的HER2 ADC药物注射用SHR-A1811获批临床，用于治疗HER2低表达乳腺癌。2022年12月，正大天晴首个ADC TQB2102获批临床，靶向HER2，用于治疗晚期恶性肿瘤。2022年10月，Ambrx宣布由于HER2激烈的竞争，放弃核心管线HER2 ADC的开发，将重点转向 PSMA ADC药物。HER2靶点一直是近几年的研发热门，在这个赛道上有企业加入，也有企业放弃，至今已有上百款药物瞄向HER2，竞争尤为激烈，同时又有“神药”DS-8021的正面压制。01DS-82012019年，DS-8201于美国获批上市，治疗HER2阳性乳腺癌，凭借优异的疗效开启了乳腺癌治疗的新时代，与此同时，DS-8201的问世让更多药企纷纷涌入ADC的赛道。之后，DS-8201相继拿下了胃癌和肺癌适应症。2022年ASCO年会上，DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌的3期临床结果公布，一时技惊四座，掌声雷动，DS-8201打破了乳腺癌“阴阳两分”的局面，正式拿下了乳腺癌的圣杯。此后，一三共在乳腺癌领域做了全面布局规划，其他的HER2靶向药攻破乳腺癌领域变得更加困难。另外，DS-8201并不满足与现在的成果，除了乳腺癌，肺癌和胃癌，DS-8201还在进行针对泛癌种的临床试验，包括结直肠癌、子宫癌、胆道肿瘤、胰腺癌等。面对DS-8201的强力攻势，以及上百种药物的激烈竞争，HER2靶向药该如何突围。02以量换价DS-8201的问世和其优异的疗效，让罗氏的T-DM1逊色不少，2022年DS-8201全年营收约12.6亿美元，同比上涨超190%（2021年4.26亿美元），增长显著。而罗氏的T-DM1全年营收20.8亿瑞士法郎，虽仍然高于DS-8201，但同比（CER）增长7%，相较于2021年16%的增长率疲态渐显。去年，罗氏宣布T-DM1降价，降价幅度超50%，企图通过降价来抢夺市场。同时，荣昌生物的维迪西妥单抗于2022年纳入国家医保目录，用于胃癌治疗，近期，尿路上皮癌也被纳入医保。据2022年报预告显示，2022年维迪西妥单抗的销售收入实现了快速增长。03药物创新在一些企业还在me-too的时候，很多企业开启了新思路，如双抗ADC药物。双抗ADC分为两大类：双靶点ADC（如MUC1/EGFR ADC）和双表位ADC（如HER2/HER2 ADC）。双抗ADC相较于单抗ADC，能产生更好的内化，降低对正常组织的毒性，并增强肿瘤靶向性和杀伤效果，以及解决耐药性问题。双抗ADC偶联过程目前布局HER2双抗ADC的企业多为靶向HER2双表位：ZW49ZW49是目前进展最快的，是用Azymetric和ZymeLink技术平台研发的双抗ADC，靶向ECD4和ECD2两个不同的HER2表位，通过可切割的二硫化物连接子偶联ZW25双抗和auristatin载荷。ZW49的临床I期旨在确定ZW49的MTD和RD，并评估其在治疗局部晚期或转移性HER2表达癌症患者中的安全性和耐受性。此前的临床前研究表明，与曲妥珠单抗ADC相比，ZW49具有更快速和更好的内化效率。在低表达到高表达HER2的肿瘤模型中，均观察到显著的抗肿瘤效果，效果优于T-DM1。但从最新公布的治疗HER2+乳腺癌13%的ORR来看，ZW49还有待努力。TQB2102TQB2102是正大天晴自研的一款HER2双抗ADC，靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4，也是正大天晴首个ADC药物，载荷采用氘代DXd。注射用TQB2102静注入血后，抗体部分与HER2阳性肿瘤细胞表面ECD2、ECD4结合，ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出小分子药物，导致DNA损伤和细胞死亡。体外研究显示：注射用TQB2102可抑制HER2信号通路，具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，并且小分子药物能通过旁杀效应杀死相邻细胞。非临床研究表明：注射用TQB2102可以显著抑制HER2低表达的人胰腺癌细胞、中表达的人乳腺癌和肺癌细胞、高表达的人乳腺癌细胞和人胃癌以及T-DM1耐药细胞株的增殖，体内可抑制上述肿瘤在裸小鼠上的生长。JSKN003JSKN003为新型靶向HER2双表位的ADC，由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发，将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物。JSKN003相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗口。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。轩竹生物的KM501则主要靶向HER2中低表达的肿瘤，据称对标DS-8201。04适应症差异化从目前公开资料可见，HER2靶向药的主要适用症多数集中在乳腺癌、胃癌、肺癌，但这些适应症早已有DS-8201领先在前。虽然一三共和合作者阿斯利康在多个适应症上均有布局，但还有一些他们未曾接触的适应症，如尿路上皮癌，头颈部肿瘤，胶质母细胞瘤等。尿路上皮癌如荣昌生物RC48，多禧生物DX126-262，美雅珂的MRG002等。多禧生物自研的新一代ADC药物DX126-262还有靶向HER2的CAR-T疗法，用于治疗胶质母细胞瘤。值得一提的是，科伦药业的A166涉及的实体瘤适应症非常广泛，公开资料显示，适应症多达30多种，超过了DS-8201在研的适应症。A166与DS-8201适应症对比（来源：智慧芽）05正面对决科伦药业的A166是第三代HER2 ADC，通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至曲妥珠单抗。2022年ASCO年会上，A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究数据中，4.8mg/kg组ORR为73.9%，mPFS为12.3个月，不良反应可控。对比DS-8201，同适应症的ORR为60.3%，mPFS为19.4个月，A166初步数据上显示了不错的疗效。还有，Ambrx和新码生物合作的ARX788，虽然Ambrx放弃了，但新码生物似乎并未放弃。ARX788的抗体部分曲妥珠单抗的重链有对乙酰苯丙氨酸（pAF）121 和对乙酰苯丙氨酸（pAF）114两个插入的非天然氨基酸，pAF 上的酮官能团与载药微管蛋白抑制剂 AS269 的羟胺基团特异性结合形成肟键，从而产生均质的 ADC 药物，pAF-肟键极其稳定，不可切割，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素 AS269，该代谢物可以被 HER2 阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性，平均DAR为2。12月9日，最新II期临床数据公布，结果显示ORR为71.4%（5/7），确认的ORR为57.1%（4/7），DCR为100%，中位ARX788治疗时间为7.2个月（研究尚在进行中）。结果表明ARX788在接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中表现出优秀的抗肿瘤活性，此前针对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究也表明，针对既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。也就是说，未来ARX788可能在DS-8201和T-DM1治疗失败的患者中发挥作用。此外ARX788安全性方面也是可控的，没有报告与药品有关的严重不良反应（SAE），没有报告肺炎/间质性肺部疾病，要知道DS-8201除了喜树碱类药物表现出的胃肠道毒性外，还会引发间质性肺病（ILD）或肺炎重大不良事件。此前有相关研究表明，在所有剂量和肿瘤类型中，DS-8201治疗发生药物相关ILD/肺炎的总发生率为15.4%。（新研究揭示DS-8201安全性堪忧）面对让人担忧的ILD问题，这也给了其他HER2靶向药超越的契机。06联合疗法目前，包括DS-8201在内的多款药物正在尝试联合疗法。ADC通常的联合给药策略：此外，恒瑞还有多款DXd系列的me-too药物，在这里不多加赘述，总结来说，多家企业通过不同方面的差异化及改进不断在寻求突破，DS-8201不会是HER2的终点，它让我们看到了HER2靶点以及ADC更多的可能性，也促使着众多医药人不断的创新与前进。扫码查询现货细胞系往期推荐2023开年裁员丨并购丨倒闭：赛诺菲、辉瑞、安进等多家大厂裁员中国基因编辑, 合成生物学等7项技术将被禁止/限制出口！21.5亿美元！Synaffix两天达成两项ADC合作，获“最佳ADC平台技术”奖点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

2022年4月20日，CDE官网数据显示，浙江医药旗下子公司浙江新码生物医药有限公司的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联药物（ARX788）获临床默示许可，用于治疗HER2阳性晚期胆道癌。来源：CDE官网 ARX788ARX788是由美国AMBRX公司研发的靶向HER2受体的抗体偶联药物（ADC），2013年6月14日，新码生物母公司浙江医药和AMBRX公司达成合作协议，浙江医药获得中国区域内AMBRX公司关于ARX788现有专利的独占许可，可以研发、生产、销售该许可产品用于预防和治疗人类疾病。ARX788和由抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269两部分组成。抗HER2单克隆抗体可与人HER2特异性结合，AS269为AMBRX公司专有的高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。ARX788与细胞表面HER2结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。2021年ARX788先后被FDA、NMPA分别授予快速通道&孤儿药、突破性治疗药物资格认定。目前，新码生物和AMBRX已经开展多项ARX788用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌、胃癌及其他实体瘤的临床研究。ARX788临床研发进展来源：药渡数据库参考来源CDE官网新码生物官网药渡数据库