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深圳 2024年3月28日 /美通社/ -- 2024年3月27日，康哲药业发布2023年度业绩，公司全年实现营收80.13亿元，同比下降12.4%；若全按药品销售收入计算则营收达94.72亿元，同比下降9.8%；实现净利润23.84亿元，剔除相关资产减值损失计提之后的正常化净利润为27.09亿元。业绩公告显示，2023年公司因遭受3款原研产品国家集采执行影响（3款产品的销售额下降17.1亿元，其下半年的营业额同比下降约50%）进而导致公司整体业绩短暂承压而下滑：三款存量原研药集采虽未中标，但均属口服慢病药物，具有较高品牌力及零售占有率，总体影响可预期。公司非集采的独家产品继续保持增长。此外，新获批的创新产品组合扩充至4款，大规模商业化实现新旧动能接续转换，顺利迈入创新布局和国际化发展"新周期"。 4 款创新药进入规模化临床应用，康哲启幕"创新药商业化元年" 2023年，康哲药业"开放式创新孵化平台"完成高质量交付：三款创新药在中国获批上市，均获纳入国家医保目录，并稳步进入商业化阶段——地西泮鼻喷雾剂（维图可）、替瑞奇珠单抗注射液（益路取）、甲氨蝶呤注射液-银屑病（美泰彤），进一步丰盈在售专科产品矩阵，康哲药业创新药商业化齿轮即将全面加速。 此外，2024年2月，康哲药业获得新上市、新纳入医保目录的一线降磷创新药蔗糖羟基氧化铁咀嚼片（维福瑞）的独家许可权利，并成功开出全国首张处方。截至目前，康哲药业已有4款创新药正式迈入全国规模化临床应用，标志着公司的创新药"商业化元年"启幕。 差异化创新管线是公司高质量发展的重要驱动。在"合作开发+自主研究"双擎驱动下，康哲药业以患者为中心、临床需求为导向，加速布局FIC（同类首创）与BIC（同类最佳）新药创新，提升差异化创新产品的研究与临床开发能力，快速实现科研技术的转化落地。截至目前，康哲药业创新管线拥有约30款创新产品；其中，甲氨蝶呤注射液-类风湿关节炎适应症和亚甲蓝肠溶缓释片两款产品正处于中国NDA审评中；超10余款创新产品正在稳步推进以RCT（随机对照试验）为主的中国注册性临床试验；此外，公司自主研究的创新项目约10个，覆盖大分子、小分子、siRNA等，其中高选择性TYK2抑制剂CMS-D001及GnRH受体拮抗剂CMS-D002已于2024年初获得药物临床试验批准。 康哲药业表示，预计从2023年开始，接下来每年将以更高的效率、更可控的成本源源不断产出创新产品，为公司中长期发展持续注入活力，蓄势赋能，制胜未来。 专科业务持续纵深发展 助力产品实现临床和商业价值 商业化能力是康哲药业的核心竞争力之一。公司通过持续强化与整合"开放式商业化平台"，进一步巩固专科运营体系，已实现心脑血管与消化、皮肤科与医美、眼科三大专科业独立运营，规模化协同发展。同时，通过升级合规管控、加强数字化应用，持续优化基于学术循证证据的专业推广能力，已打造多支敏捷高效的专科聚焦商业化铁军。 皮肤医美业务"康哲美丽"以皮肤治疗处方产品为核心，皮肤学级护肤品和轻医美产品为延展，持续优化全生命周期皮肤健康解决方案。2023年8月，创新药磷酸芦可替尼乳膏获得海南省药监局批准临床急需进口，落地海南乐城博鳌超级医院，用于12岁及以上青少年和成人患者伴面部受累的非节段型白癜风的局部治疗。此外，康哲美丽获得三款再生类医美产品"童颜针"、"少女针"和"微晶瓷"的商业化独家许可权利，丰富与补全在再生类医美产品线，提升公司竞争力。 眼科业务"康哲维盛"，不断健全组织架构和运营体系，积极推动眼科临床急需诊疗方案的识别、开发和商业化。创新医疗器械EyeOP1青光眼治疗仪完成多个省市的市场准入工作，与在售独家药施图伦滴眼液协同销售与推广；I类创新生物制品VEGFA+ANG2四价双抗正处于中国I期临床试验阶段。 业绩公告显示，截至2023年底，康哲拥有约4400名专业的学术推广人员，推广网络已覆盖全国超5万家医院及医疗机构，及约25万家终端零售药店。康哲商业化产品组合以独家品牌药为主，随着2023年创新产品密集获批，公司未来业绩增量空间将进一步打通。同时，通过康哲在心脑血管、消化、中枢神经系统、眼科、皮肤科等专科领域优势积累，借助其强大专业的学术推广能力和合规高效的体系生态，进一步提升专科专注度和规模效率，为创新产品和多款独家品种的商业化带来广阔前景。 推进 国际化部署，炼铸增长新引擎 东南亚业务公司"康联达健康"聚焦当地未被满足的医药需求，整合集团化优势资源，在富有行业经验的本土团队运营下，已快速导入多元产品组合，且配套业务网络覆盖东南亚各国。2023年3月，康联达健康与君实生物达成合作，结合康联达药物注册和商业化优势以及君实生物雄厚的研发实力，共同推动中国创新药出海的重要品种特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）在东南亚九国的合作开发和商业化。 2023年12月，康哲集团、康联达健康携手康龙化成等共同推动新加坡生产工厂收购，加速在新加坡开展制剂CDMO业务进程。该合作有望提升满足临床需求的高品质药物在新兴市场的可及性，助力全球药企快速进入东南亚等市场。此次新加坡工厂收购将进一步优化康哲药业海外供应链和生产能力，提高供货稳定性，并将助力康哲药业日后与全球合作伙伴就产品开展合作，持续打造共赢互惠的开放式医疗创新生态圈。 股份激励计划提升员工积极性与创造性，长期绑定、制胜未来 为保持创新势头并加速创新产品商业化进程，3月27日，康哲药业宣布采纳"CMS新产品相关股份激励计划"，将通过公司自有资金回购不超过1亿股股份，并将在业绩目标达成后以零对价授予和激励核心管理层和骨干员工，激励他们持续为新产品上市和销售做出卓越的贡献。 根据公告，该计划将基于集团整体的财务表现、特定新产品于特定期间的累计销售收入及特定期间内新产品的上市数量和/或任何其他指标而厘定"业绩目标"。其中，与首批股份奖励关联的"业绩目标"包括：2020年至2024年，上市10款新产品。三款重磅创新药：美泰彤、维图可、维福瑞，在2024年至2026年三年累计总销售收入达到25亿人民币。与未来奖励关联的"业绩目标"包括：新产品销售股份奖励滚动计划，以及2025年至2027年，新产品上市12款。 此外，独立运营的"康哲美丽"、"康哲维盛"和"康联达健康"三大业务体系将根据各自业务发展情况制定独立的股份激励计划。创新药益路取作为康哲美丽的重磅产品，将在康哲美丽独立的股份激励计划中纳入评估考核。 康哲药业通过持续完善长效激励机制，使员工利益与公司创新发展紧密关联，最大限度调动员工积极性，从而勤勉尽责地为公司的长期发展服务。此外，该计划也向资本市场释放了公司未来稳健发展的充足信心。 展望未来，短暂阵痛中迎来"新康哲 " 、"新崛起" 踔厉奋发新征程，创新铸就康哲梦。2024年伊始，"创新药"一词首次被写入政府工作报告，表明创新药在国内新兴产业中战略地位已居前列，得到了国家高度重视。行业发展趋势越来越利好于拥有前沿研发实力、丰富管线布局及完善商业化体系的制药企业。 康哲药业勤耕不辍、潜心创新，始终坚持以"提供有竞争力的产品和服务，满足尚未满足的医疗需求"为使命。随着存量产品受国家集采执行影响的集中落地与逐步出清，创新战略的进一步深化，康哲已为"新装上阵"做好充分准备，将重回持续健康增长轨道的起点。在合规高效的商业化体系下，公司的创新产品和独家药将稳健增长；同时，预期未来每年将以更高的效率、更可控的成本源源不断推出差异化创新产品，不断优化在售产品结构。作为历史业绩优秀的成熟药企，调整期的阵痛虽难以避免，但随着创新实力不断释放，康哲必将迎来崭新的业绩增长新周期。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注前言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。目前，人们正在研究越来越多的针对癌症治疗的不同类型的bsAbs。这些类型包括双靶向抑制剂，其作用于不同水平的肿瘤增殖、血管形成和转移；以及双特异性抗体偶联药物、T细胞结合器、双特异性自然杀伤细胞接合器（NKCE）和先天免疫细胞接合器。其他类型还包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPI）、共刺激bsAbs和融合蛋白、具有联合检查点抑制和共刺激特征的bsAbs、在肿瘤微环境（TME）中特异性激活的bsAb，以及将过继T细胞治疗和治疗性抗体相结合的新方法。目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤。有10种bsAb药物已被批准用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获得批准，cadonilimab在中国获得批准。到目前为止，临床中开发的很大一部分bsAbs已经处于后期阶段（II期和III期）。另外，可以发现，治疗实体瘤的bsAbs主要由免疫调节剂主导，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是靶向双途径、ICEs和ADC的bsAb。bsAb的发展史BsAbs最初的概念是由AlfredNisonof在20世纪60年代首次提出的。他将两个不同的抗原结合位点结合在一个分子中，并从抗牛γ球蛋白和抗卵清蛋白单价片段的混合物中获得了一个具有双重特异性的F(ab’)2分子。1975年，Köhler和Milstein发明了杂交瘤技术，最终解决了生产单克隆抗体的问题，开启了单克隆抗体治疗的新时代。1983年，Milstein和Cuello开创了quadroma技术，该技术基于分泌Abs混合物的两种不同杂交瘤细胞系的体细胞融合，包括具有双重特异性的鼠IgG形式的bsAb。然而，bsAb的低产率以及难以从密切相关的错配副产物中纯化所需的Ab是一个重大问题。1988年，James Huston和他的同事发明了单链抗体片段（scFv），它最大限度地减少了复性问题，例如不正确的结构域配对或聚集。1996年，Genentech的科学家们利用重组DNA技术发明了knob-into-hole技术，克服了Quadrome技术的局限性。通过在人类IgG的CH3结构域之间的界面突变选定的氨基酸，可以减少IgG重链的错配。这种技术利用更有利的蛋白质相互作用，最终可以形成高达90%的正确双特异性重链配对。随后，随着抗体工程和生物学的进展，bsAb的不同概念和结构正在不断演变。靶向双受体抑制的bsAb许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTK和相关受体，是基于抗体治疗的有效靶点。尽管靶向一个确定的信号受体的抗体治疗是非常有效的，但疾病相关表型通常由不止一种途径触发。这种冗余允许细胞通过使用其他补偿信号通路，从而耐受药物的生长抑制或细胞毒性诱导。同时调节不同疾病相关信号受体或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab（JNJ-61186372）靶向EGFR和肝细胞生长因子受体（MET），两种受体都能触发非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖。因此，阻断两种受体比仅阻断一种途径能够更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已被FDA批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC亚型。一项随机III期研究的数据显示，在这部分患者中，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗具有显著优越性。另外一些针对肿瘤不同第二靶点的EGFR的bsAbs也正在临床开发中。例如，petosemtamab（MCLA-158）靶向EGFR和LGR5，LGR5是一种癌症干细胞相关的细胞表面受体。Petosemtamab目前正在包括晚期头颈部鳞状细胞癌在内的实体瘤患者的I/II期试验中进行评估（NCT03526835）。靶向配体受体抑制的bsAbbsAbs可以同时阻断两种不同的配体，或者是配体和受体的组合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的双重靶向作用分别阻断VEGFR和血管生成因子1受体（TIE2）的激活，这两种途径涉及血管生成。vanucizumab，一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联合显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用。BI836880是一种三特异性纳米抗体融合蛋白，由三个靶向VEGFA、ANG2和HSA的纳米抗体组成，后者可延长其血清半衰期。目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究中进行评估。此外，靶向VEGF可以进一步设计成联合靶向肿瘤细胞上的PD-L1或T细胞上的PD-1，从而将抗血管生成与肿瘤免疫学方法联系起来。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中国获批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，该药物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中进行评估。靶向受体激活的bsAb许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括通过诱导细胞凋亡的免疫反应或细胞死亡。其中一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和（共）免疫刺激配体，将其融合到抗体或抗体片段中，以诱导局部或组织特异性激动活性，从而诱导细胞反应。越来越多的这种抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以使用激动性抗体来实现。针对靶抗原和肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员的bsAbs已被证明是具有强大活性和肿瘤选择性的激动分子。RG7386（RO6874813）是一种四价bsAb，靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和DR5，在具有FAPα间质表达的小鼠模型中具有效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并已进入临床测试。此外，BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究中。靶向递送有效载荷的bsAb存在两种概念上不同的方法来利用bsAbs靶向递送有效载荷，如细胞毒性药物或放射性药物。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个臂特异性靶向肿瘤细胞，另一个臂随后捕获有效载荷到肿瘤细胞。GD2 x DOTA是一种识别GD2的bsAb，并捕获放射性有效载荷177Lu-DOTA，其在TME中组装。在没有四聚化的情况下，由于半衰期，它会被迅速从外围清除。然而，到目前为止，临床试验中很少有bsAbs利用这种MoA，这可能是因为放射性预靶向涉及复杂的导流，限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送偶联到双特异性抗体上的细胞毒性有效载荷，实现肿瘤细胞的特异性靶向。目前，bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，已有多款bsADC进入临床开发，如ZW49、REGN5093、BL-B01D1等。靶向癌症免疫治疗的bsAb癌症免疫疗法中使用的大多数bsAbs通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，包括免疫检查点抑制（CPIs）效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性bsAb。双免疫检查点抑制许多抑制免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD-1/PDL-1，已被批准用于癌症免疫疗法。将检查点抑制性抗体疗法扩展到bsAbs可以减少不期望的副作用，并增强疗效。大多数双免疫检查点抑制剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。效应细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。共刺激bsAbs高效、持久和局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族的成员（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27或CD30）以及CD28免疫球蛋白超家族（如CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA)及其相应的配体在介导免疫调节信号中发挥着重要作用。靶向这些免疫调节途径可以增强免疫治疗。PRS-343（cinrebafusp），是一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb，在IND研究中其耐受性良好，没有明显和相关的药物相关毒性；在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%。bsAbs中通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的其他靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1和FAP。此外，十多种针对PD-L1和4-1BB的不同bsAbs处于I期或II期试验中。bsAb的新概念bsAbs的领域仍在进一步探索和扩展技术和应用，可能提供目前正在开发的bsAb尚未解决的治疗概念。三特异性TCE共刺激信号可以与双特异性TCE组合以促进更加有效的T细胞活化。这样的三特异性TCE目前正在针对TAA和CD3的临床试验中，并且进一步包含抗CD28结合位点。SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，其目前处于I期临床研究中。在类似的方法中，SAR442257是另一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。前药方法一种新兴的方法是在肿瘤处选择性激活的前药，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。前药转化为功能性bsAbs可以通过环境触发因素如肿瘤相关蛋白酶来实现。双重肿瘤靶向的另一种前药方法依赖于来自两个具有分裂CD3ε结合部分的肿瘤特异性组装。这些分子需要被设计为非活性的独立实体并在循环中，使得它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装时被激活。PROTAC bsAbs另一个新兴概念和新的MoA利用bsAbs通过靶向降解来抑制增殖相关过程。类似于双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），bsAbs可被设计为触发参与癌症发展或进展的表面蛋白的内化和随后的降解。这样的bsAbs同时与靶向降解的蛋白质和降解的因子结合，并触发内化，如膜上的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。目前，抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，迄今为止还没有进入临床研究。bsAb递送bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAb的局部产生和随后的局部递送，如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送的CLDN6 TCE、溶瘤病毒或包括CAR-T细胞在内的基因治疗方法。细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。scFvs或基于单域抗体VHH的方法可以通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效地触发细胞因子信号传导。这种基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫疗法中具有各种应用。小结bsAbs领域最近取得了实质性进展，到2023年底，已有十几种bsAbs获得批准，许多不同的方法正在临床上进行测试。尽管如此，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为普遍的癌症免疫疗法。相反，抗体需要针对某些应用量身定制，并将依赖于与其他方法的结合，以最大限度地提高其疗效和安全性。在不久的将来，多特异性抗体疗法的发展可能会在以下四个领域出现增长：针对具有明确依赖性的肿瘤相关RTK的bsAbs；用于以增加的选择性靶向肿瘤的bsADC；用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性PROTAC；以及用于癌症免疫疗法的多特异性抗体。与其他治疗癌症的药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发模式，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于早期患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考文献：1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6.2. Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.文章信息源于公众号小药说药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。这是双抗药物的“黄金时代”。强生表示，埃万妥单抗（EGFR/cMet双抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元；翰森制药斥资不超50亿元与普米斯扩大战略合作，将EGFR/cMet双抗PM1080（HS-20117）用于开发ADC产品。EGFR/cMet双抗及ADC产品，在奥希替尼耐药后NSCLC患者的治疗潜力可见一斑。2023年，康方生物借助两款双抗产品实现了年度盈利，其中依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）到账5亿美元BD首付款、首个国产双抗卡度尼利单抗大卖13.58亿元。反观，PD-1单抗派安普利单抗，销售额同比下降56%为2.73亿元。这一增一减之间，预示着抗体药物市场正在形成大方向的轮转。1PD-1单抗的时代正在落幕？2023年，全球排名前十畅销药的销售额均超过100亿美元，其中PD-1单抗占了两款，分别为默沙东的K药、BMS的O药，而且K药登顶2023年全球药王宝座。“皇帝轮流做，明年到我家”。换言之，新任全球药王属于PD-1单抗。只不过，K药或将成为史上最短寿的药王。PD-1单抗这位“廉颇”老矣，尚能饭否？答案是否定的。K药之所以能登顶2023年全球药王宝座，在于销售额仍持续增长，以21%的同比增速达到250亿美元，而上一任全球药王修美乐的销售额同比下滑32.2%为144亿美元。不过，K药与修美乐都面临同样的境遇：销售额虽在逐年增长，但增速却在放缓。2019-2022年，K药全球销售额增长率分别为54.57%、29.72%、19.51%、21.83%。无独有偶，O药自2018年全球销售额增长率达到36%后，2019-2022年分别为7%、-3%、8%、10%。销售增速放缓，仅仅是K药可能成为史上最短寿药王的其中一个因素。更关键的是，K药正面临专利悬崖问题，核心专利将于2028年到期。尤其GLP-1“减肥神药”司美格鲁肽来势汹汹，2023年总销售额达约212亿美元，与K药差距并不大，而且正处于快速爆发阶段，凭借糖尿病和减重适应症，仅用1年时间，销售体量就从百亿美元突破至两百亿美元，而K药用了3年。前不久，司美格鲁肽新适应症再下一城，获FDA批准用于预防超重或肥胖成年人的心脏病发作、卒中和心血管死亡风险，再加上还有MASH（又称NASH）、阿尔茨海默症等超20项适应症在持续拓展中，市场爆发力不容小觑。话又说回来，K药之所以出现增速放缓，是由于全球PD-1单抗市场竞争已经相当激烈。如今，君实生物、百济神州的国产PD-1单抗均已在美国获批，实现销售出海。中国PD-1单抗市场的竞争尤为激烈。目前，在国内获批上市的PD-1/PD-L1单抗高达近20款，在研药物更是多如牛毛，而且随着价格战愈演愈烈，PD-1单抗总市场规模可能已经出现缩水，曾经高喊的“千亿赛道梦”也渐行渐远。正是在这层背景下，多款国产PD-1单抗遭遇“退货”，康方生物派安普利单抗也出现了增速下滑。更甚者，其他抗体药物逐渐锋芒毕露，双抗在实体瘤领域展现出比PD-1单抗更优的疗效，预示着未来市场的天平或向双抗倾斜。再加上，这几年双抗和ADC药物的热度持续攀升，BD出海交易金额屡破纪录，风头早已盖过单抗。以上种种迹象表明，PD-1单抗的时代正在落幕。2双抗的“黄金时代”来临旧王已暮，新王当立。这几年，国产双抗和ADC药物频频出海，在总体交易项目和交易金额中占据重要地位。以双抗为例。根据医药魔方数据库，自2020年以来，已经有14个国产双抗创新药项目出海，交易总金额达到221.38亿美元，引进的海外药企包括罗氏、GSK、阿斯利康等。在众多出海的双抗项目中，最负盛名的莫过于康方生物将依沃西单抗部分海外市场权益授予Summit公司，并以50亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录。2023年，康方生物正是凭借到账的5亿美元首付款，以及首个国产双抗卡度尼利单抗大卖13.58亿元，首次实现年度盈利，羡煞旁Biotech。除康方生物外，还有多家国产药企的双抗出海项目达成潜在交易总金额超过7亿美元，包括科望医药、普米斯、药明生物和复宏汉霖。放眼全球市场，目前已有12款双抗产品获批上市，其中FDA批准了10款，获批最多的药企是罗氏（4个），其次为强生（3个），另外3个分别由安进、辉瑞和艾伯维占据。从获批时间看，2014年、2017年、2021年均只有1款双抗获FDA批准上市。直到这几年迎来了密集上市收获期，2022年、2023年分别获批3款、4款。另外，根据医药魔方数据库，目前中国共有593条双抗管线（包括上市产品），在全球的1244条管线（包括上市产品）中占比近50%。国内市场中，已有不少双抗产品上市或处于NDA阶段，进入爆发期。2023年，12款已上市的双抗产品实现总销售额近90亿美元，全球双抗市场规模将冲击百亿美元，其中罗氏凭借4款产品独占约80亿美元的市场份额，不愧为“全球双抗一哥”。目前，双抗领域的“药王”宝座，由罗氏FIX/FX双抗Hemlibra（艾美赛珠单抗）占据。Hemlibra是近20年来FDA批准的首个用于治疗A型血友病的新药，2023年实现销售额达41.47亿瑞士法郎（约合51亿美元），同比增长16%。从整体上看，双抗和ADC的市场体量相差并不大。2023年，14款已上市的ADC产品实现总销售额104亿美元，全球ADC药物市场规模首次突破百亿美元。这主要是由于，目前已上市双抗产品的适应症主要为血液瘤，而ADC药物多聚焦市场潜力更大的实体瘤领域。不过，随着双抗在实体瘤的治疗潜力不断释放，市场规模将扩大。例如，强生的埃万妥单抗是目前全球唯一获批的c-MET/EGFR双抗，已于2021年获FDA批准治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者，且于2023年向FDA递交了一项大适应症，联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。凭借这两项适应症，强生在2023年投资者日上宣布：埃万妥单抗在肺部疾病领域的销售峰值为50亿美元。据弗若斯特沙利文预测，全球双抗药物市场规模将于2024年突破百亿美元门槛，达到120亿美元，并预计2030年将达到602亿美元。毫无疑问，这是双抗药物的“黄金时代”。3必须拿下的阵地：实体瘤以往，双抗主要聚焦于血液瘤领域，如今适应症已拓展至实体瘤、遗传病和眼科领域。例如，罗氏的艾美赛珠单抗，就是在遗传病领域开辟市场的双抗“药王”，另一款双抗产品Vabysmo（法瑞西单抗）也在眼科领域成功“拓荒”。法瑞西单抗是全球首款VEGFA/ANGPT2双抗，也是首个用于眼科疾病的双抗药物，目前已获批多项适应症，包括糖尿病黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和视网膜静脉阻塞（RVO），且销售额表现亮眼，2023年以324%的同比增速达到26.34亿美元。无可厚非，双抗必须拿下的阵地是肿瘤领域，尤其实体瘤。根据医药魔方数据库，自2020年以来，已有14个国产双抗成功出海，其中有7个属于免疫靶点协同双抗种类，涉及PD-1/PD-L1/4-1BB/TIGIT等肿瘤免疫治疗靶点。这意味着，海外药企更看中能治疗肿瘤的双抗产品。例如，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗，以及达成高额BD交易的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗，都属于免疫靶点协同这一种类。卡度尼利单抗于2022年6月获NMPA批准上市，用于2/3L治疗复发/转移性宫颈癌，目前单药/联合方案已针对胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌等16个适应症开展了超20项临床研究，包括6项III期临床研究。依沃西单抗也在实体瘤领域展现出了极大的治疗潜力，针对肺癌、胰腺癌、乳腺癌等16个适应症开展了超20项临床试验，包括6项III期研究正在开展，其中2项是由合作伙伴Summit主导的国际多中心III期研究，4项为头对头PD-1单抗的III期研究。除此以外，目前针对实体瘤的双抗药物类型也层出不穷。例如，有与康方生物争夺市场蛋糕的：神州细胞在近期启动了PD-1/VEGF双抗SCTB14治疗晚期恶性肿瘤的I/II期研究；普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002，正在开展多项临床试验，包括治疗三阴性乳腺癌、与标准化疗联用治疗不可手术肝细胞癌（HCC）、联合紫杉醇作为小细胞肺癌（SCLC）二线疗法。另外，布局PD-(L)1/CTLA-4双抗的有康宁杰瑞KN046、百利天恒SI-B003、科伦药业SKB337；开发PD-(L)1/CD47双抗的有迈威生物6MW3211、百奥泰BAT7104、信达生物IBI322；布局与强生埃万妥单抗同类药物（EGFR/c-MET双抗）的，包括贝达药业引进的MCLA-129、岸迈生物EMB01；开发HER2双抗的有百济神州泽尼达妥单抗（ZW25）、康宁杰瑞KN026。在安斯泰来Zolbetuximab开拓CLDN18.2赛道后，针对CLDN18.2靶点开发的药物类型逐渐增多，涉及单抗、ADC、CAR-T和双抗，比如有国产药企正在探索CLDN18.2/4-1BB双抗，包括天境生物givastomig、普米斯生物PM1032，针对胃癌、胰腺癌等实体瘤。— 结语 —  可见，全球双抗药物的研发已经进入快速成长期，迎来了“黄金时代”。在这个美好的时代里，既有罗氏、强生等MNC巨头，也有康方生物、康宁杰瑞、百利天恒等Biotech，更有进军双抗领域的恒瑞医药、中国生物制药和石药集团等传统大药企。一场大战正在拉开序幕。参考资料：1.《康方生物2023年业绩：创新药销售创新高，首次实现年度盈利，新药开发再创佳绩》，康方生物Akeso，2024-03-192.《20240308-医药行业中国创新药出海深度报告：晨曦朝霞扬帆起，积厚流光展华章》，平安证券更多优质内容，欢迎关注↓↓↓