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100 项与 Tubulin x CD276 相关的临床结果
100 项与 Tubulin x CD276 相关的转化医学
0 项与 Tubulin x CD276 相关的专利(医药)
2022年以来,ADC赛道的火热有目共睹,多家国内公司达成海内外合作。新型抗体药物研发是BioBAY当下的重点招商方向之一,园内企业有多款产品进入临床阶段。其中,成立仅两年半的宜联生物已有两款分子(一款B7H3 ADC;一款HER3 ADC)在中美同步获批临床,展现了惊人的开发速度。宜联生物具有“胞外”和“胞内”双重裂解机制的TMALIN®平台是如何在这么短时间内搭建起来的?这类平台究竟能解决传统胞内裂解ADC的哪些问题?在管线开发方面,宜联生物选择B7H3、HER3、DLL3这类靶点是出于怎样的考虑?接下来,在ADC迭代方面,宜联生物有哪些方面的布局?面对DS-8201这样的产品在国内获批,宜联生物有哪些思考和应对措施?今天,我们为大家分享一篇《医药魔方Pro》对宜联生物联合创始人兼CSO蔡家强博士的人物专访,跟着他的回答来详细了解这些问题。蔡家强,博士,苏州宜联生物联合创始人兼CSO,超过30年创新药行业经验,发表专利论文近200件。曾任职默沙东、四川科伦和江苏豪森从事新药研发工作。领导负责的30多个化合物处于临床和临床前的不同阶段,近期领导研发的多个ADC项目实现了和MNC以及海内外Biotech的大金额转让合作。Q:首先,祝贺宜联生物与再鼎医药就新一代抗肿瘤ADC达成全球战略合作。我们注意到,本次合作的重点是DLL3靶向ADC药物YL212。据医药魔方NextPharma数据库,目前全球仅不到5款DLL3 ADC在研,且均处于临床前开发阶段。宜联生物为何选择DLL3来开发ADC药物?YL212目前展示出了哪些潜在优势?蔡家强博士:其实很早的时候,艾伯维就用DLL3靶点开发过ADC(rovalpituzumab tesirine, Rova-T,引进自Stemcentrx),但是后来失败了,艾伯维也因这个项目损失了几十亿美元。但是分析下来,Rova-T失败的原因很可能是与毒素相关。Rova-T使用的毒素是吡咯并苯二氮卓类化合物(PBDs),这类毒素毒性高,采用传统技术选择PBD类毒素用于ADC研发的成功率比较低,目前只成了一款药物,是CD19 ADC
loncastuximab tesirine(Zynlonta),这款药的销售目前也不是很理想。因此,我们认为,Rova-T的失败很可能不是DLL3这个靶点不行导致的,主要是技术和毒素原因,现在ADC在毒素探索和技术方面都已经有了新的突破,所以我们现在有更好的基础去探索这个靶点。另一方面,我们选择DLL3的原因是,考虑到小细胞肺癌的临床需求。目前这类患者主要的治疗手段是化疗加上免疫检查点抑制剂联用,但是治疗效果均不佳。仅国内来看,每年新增肺癌患者有80万左右,20%左右是小细胞肺癌,因此其实有很大的一部分患者缺乏有效的治疗手段。从全球研发进度来看,除了艾伯维失败的项目,YL212目前在全球是潜在的first-in-class,我们用了新的连接子技术、新的毒素类型,整体药代性质很好,临床前评价方面显示出了非常好的疗效。Q:YL212是基于宜联生物的TAMLIN®平台所开发。据了解,TAMLIN®平台显示出了“胞外”和“胞内”双重裂解机制。能否详细介绍一下这种作用机制及其优势?蔡家强博士:传统的可裂解ADC采用胞内裂解机制。ADC的抗体部分和癌细胞表面的抗原结合,通过内吞作用内化,进入核内体,之后与溶酶体融合。在溶酶体中,ADC分子被切割,释放毒素,毒素从溶酶体中逃逸出来后,进入胞浆,再进入细胞核把肿瘤细胞杀死;一些毒素能够逃逸到细胞外,导致邻近肿瘤细胞死亡,产生所谓的旁观者效应。整体来看,这种传统的胞内裂解机制涉及非常多的步骤,且每一步的效率都不是很高,比如内吞的效率也就只有50%左右,从核内体到溶酶体,到之后的每一步,都会使最后真正能发挥作用的毒素的量“打折扣”。宜联从创业开始,就想做不一样的东西。当时首先考虑的一点是,现有的ADC,对抗原低表达的肿瘤效果并不理想。DS-8201对HER2阳性乳腺癌效果非常好,但是对HER2低表达的乳腺癌患者,疗效数据要差很多。而其它靶点,如B7H3、HER3、TROP2、nectin4等等,其实比HER2低表达的表达量还要低。HER2阳性的乳腺癌肿瘤,一个细胞表面可能有几百万个抗原,而HER2低表达的肿瘤,一个细胞表面就只有20-50万个抗原,但像HER3之类的靶点高表达的肿瘤,一个肿瘤细胞上也只有几万个、几千个抗原,可见其它靶点的高表达,比HER2的低表达,还要低得多。那么这类靶点,怎样才能借助ADC这种modality产生好的治疗效果,是我们思考的一个问题。同时,我们也在关注传统胞内裂解ADC的耐药性,上述机制的每一步都有可能产生变化,从而带来耐药性。第三,是肿瘤异质性,尽管目前基于喜树碱的ADC分子会产生旁观者效应,能够解决一些异质性(肿瘤中,有些细胞会表达靶抗原,有些不表达),但是否有更好的策略来应对异质性,值得探究。图中①-⑧内化ADC机制;a-c,a’-c’为非内化ADC机制(受访者供图)针对这3个问题,我们希望能够开发出一种胞外裂解技术。一方面,胞外裂解不需要内吞及后面的步骤,可以克服表面抗原结合、内吞等各个环节可能产生的耐药性;另一方面,胞外裂解能够改善抗原低表达肿瘤的毒素低利用率(靶抗原低表达的肿瘤,ADC向肿瘤富集的速度慢,内吞的ADC数量也会减少,这种双重打击导致最终毒素的利用率很低),在这个基础上,候选产品的起效剂量也可能更低,也即实现低剂量高活性。同时,胞外裂解可以更有效地利用旁观者效应,对所有肿瘤细胞进行有效打击。还有一个优势是,胞外裂解可将ADC开拓到不可内吞的抗体靶点,现在已上市的ADC都是针对表达在细胞膜上的可内吞靶点,目前只有10多个靶点成功用于ADC研发,而其它一些靶点不能实现有效内吞。而胞外裂解技术,由于内吞这一步骤不是必要的,所以可以探索很多新的靶点,包括无法很好内化的膜蛋白靶点。在ADC领域,这是一个全新的空间。总结来说,我们的TAMLIN®技术,主要就是有这些方面的优势。Q:胞外裂解看起来可以解决很多问题,那全球研发现状如何?做的人多吗?蔡家强博士:从2014年开始,欧洲ETH大学Neri教授就开始发表相关的文章[1],去年,剑桥大学的David Spring教授也发表了相关综述[2],但是大部分研究还处于概念阶段,还没有找到真正的手段去实现非内吞ADC概念,即真正能有技术让分子在体循环稳定,同时又能很好地在肿瘤微环境中特异性地胞外裂解。Q:宜联生物的技术怎么来的?实现胞外和胞内双重裂解的机制是什么?蔡家强博士:我们基于前面分享的“想法”,对文献进行了系统的分析,形成了一些hypothesis,再设计构建目标ADC分子,然后通过测试筛选,找到了能够同时实现胞外和胞内裂解的理想分子。回过头来看,我们用于设计的hypothesis其实都是错误的。其实这里也想说,我们得到这样的分子是非常幸运的,幸运会眷顾有思想准备的人。公司成立后,我们做的第一批分子中(公司成立几个月内),就有这样的分子。不过,具体实现双重裂解的机制我们还在继续研究。Q:除了YL212,宜联生物目前还有多款ADC分子在研。从公开信息来看,宜联生物并没有布局HER2、TROP2等热门靶点。宜联生物是以怎样的逻辑来搭建ADC管线的?蔡家强博士:第一,选择的靶点,患者群体要广。第二,我们希望不要太卷。比如HER2、TROP2,都已经有很好的上市产品,且还有大量产品在全球同步在研,我们不希望布局这类靶点。我们目前的项目,基本上都处于全球前列。HER2、TROP2这类靶点以后会不会布局,可能会。当我们通过新靶点,验证了我们胞外、胞内双裂解技术的优势后,我们可能会回头去做这些已经有很好验证的靶点,因为技术本身还是可能带来更好的疗效。初步的临床数据显示,YL201(B7H3 ADC)和YL202(HER3 ADC)都有很好的治疗效果,结果符合设计预期。Q:除了基于TAMLIN®平台开展管线研发,宜联生物在ADC技术迭代方面有哪些尝试?蔡家强博士:我们有很多尝试,首先是,怎么让ADC向实体瘤更好地富集,目前的技术ADC进入实体瘤部分的量其实很少,假如ADC能够更多比例的进入实体瘤,安全窗就会更大。其次是毒素,现在真正有用的ADC毒素就两大类,一种是微管蛋白抑制剂(如MMAE、DM1),一种是拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱类,如SN-38、DXD(1)),但是肿瘤耐药性很快就会产生,那能不能在毒素方面有一些新发现,从而带来疗效更强、疗效范围更广的新ADC产品,让病人和医生在耐药后有药可用,这也是我们在探索的工作。最后是在新靶点空间方面,如前面所说,基于双裂解技术,我们会在胞外非内吞靶点方面开展研究。喜树碱革命下,ADC赛道焕发新生Q:2022年以来,国内ADC公司出海及本土合作不断,这背后的原因是什么?蔡家强博士:从2015年左右开始,MNC在ADC研发方面的投入开始收缩,同时,国内掀起了开发me-too药物的研发浪潮,其中T-DM1之类的分子(2013年T-DM1在美国、日本、欧盟相继上市)就是大家me-too的一个方向。ADC的特点是,它的研发更是一种偏技术的研发,而不是靶点创新,不是新机制的发现。而我们在技术改进方面有很强的优势。在那期间,国内很多公司在这方面做了很多工作。而也是在国内医药公司投身ADC研发期间,喜树碱类毒素带来了ADC研发的新革命,当时第一三共的DS-8201和Immunomedics的IMMU-132都是以喜树碱作为毒素,国内公司立刻看到了这方面的机会,并快步跟上,且以科伦、恒瑞为代表的一些企业并没有完全局限于me-too,而是在不断改进和创新。随着DS-8201取得了令全球瞩目的成功,MNC也意识到,喜树碱革命下的ADC非常有潜力,而当他们想去抓紧再布局时,我们国内确实有很多现成的好项目。不可否认,国内ADC赛道如今的发展也有一定的运气在其中。Q:今年2月,DS-8201首次正式在中国获批上市。这样的“重磅产品”在国内获批,是否对国内ADC赛道带来了压力?最近FDA也刚刚拒批了一款HER2 ADC。蔡家强博士:压力肯定是有的,因为DS-8201已经率先获批,国内的同类产品的获批可能性、速度以及商业化潜力都可能会受到影响。但一款产品先上市,后来者失去机会,这也是新药研发的常态,所以我更想说,我们看到的更多是机遇和机会。第一个机会是价格差,如果疗效相近,但是价格便宜,其实还是有很大销售空间的;第二个机会是减毒,DS-8201虽然疗效令人振奋,但是间质性肺炎这一安全性问题还是比较受关注的,DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中间质性肺炎发生率为15.8%,而恒瑞的SHR-A1811最新公布的数据是3.2%,这可能会成为非常大的优势。第三个机会是耐药,对DS-8201耐药(包括原发性和获得性)的患者,我们后来者,能不能给他们带来新的治疗获益。Q:在您心中DS-8201是一款怎样的产品?蔡家强博士:非常优秀,革命性的产品。DS-8201带来了喜树碱革命,把ADC整个行业都推向了新的高潮。全球可能会有数百万人获益于这款产品。同时,由于其带来的产品革新、革命,有大量的公司投入到了ADC药物的研发中,去改革、创新,这些投入又会带来更多新的ADC产品,让更多患者获益,最终全球可能会有几千万人,因DS-8201直接或者间接获益,这种价值是不可估量的。Q:包括宜联生物在内的国内ADC公司有做出类似DS-8201这样的“重磅产品”的机会吗?为什么?蔡家强博士:会不会有类似DS-8201这样能带来产业变革意义的产品很难说,但从患者的角度,开发与DS-8201一样能够带来治疗获益的“重磅产品”还是有机会的。比如前面提到的恒瑞的SHR-A1811,如果疗效类似,安全性大大提升,我认为也将会成为一款重磅产品。另外,像宜联在探索胞外裂解技术,在新的靶点空间领域里面做新的ADC,如果我们能够做成一款胞外裂解重磅ADC产品,或许也会对这类ADC的发展起到推动作用。从科学的角度,我们希望业界能够更多人参与到这类ADC的研发中,毕竟仅靠宜联一家公司,力量是非常有限的,也许大家一起参与,会有人在胞外找到一个像HER2一样的好靶点。Q:从适应症的角度,未来几年ADC药物还是会聚焦肿瘤吗?还是会更大比例的往其它适应症尝试?蔡家强博士:细胞毒治疗(化疗)一直是癌症治疗的基石,可能90%的患者都会用到化疗,但是化疗的毒性很大,而ADC技术就是为了解决这一问题,通过抗体部分与肿瘤细胞抗原的结合,实现了“靶向化疗”。目前,如大家看到的,已经有一些产品取得了成功,但确实,可开拓的空间还非常大,已经成功被开发为ADC产品的毒素主要就是微管蛋白抑制剂和喜树碱这两类。但不同的肿瘤需要不同的化疗品种,如何进一步改善传统化疗的毒性,以及已有药物的耐药性,其实还有大量的工作要做,不是短短几年就能完成的。所以未来几年,甚至更长时间,肯定有很多企业还是会在肿瘤方面继续去探索。这其实也就是ADC这类药物诞生的最初原因。在其他疾病领域,是不是会有更多研发投入,答案是肯定的。比如偶联核酸药物(AOC),这类药物很多并不是肿瘤适应症。此外,针对免疫疾病的偶联药物也有一些进展。这些领域会有一个慢慢发展的过程。国产ADC研发,要争前三Q:资料显示,您先前曾任职默沙东、四川科伦和江苏豪森从事新药研发工作,2020年,与薛彤彤博士、肖亮博士联合创办了宜联生物。宜联过去两年半年的发展,符合您的预期吗?蔡家强博士:早期开发,远远超出我们的预期。从2020年底,公司就我和薛博两个人,两年半的时间,我们团队已经有近百人,同时有2个产品在中美均进入I期临床,我们也与包括复宏汉霖、再鼎医药在内的公司达成了合作,这个速度是非常惊人的。为什么能有这样的速度,一方面是我们团队在早期研发方面已经有30年左右的经验,另一方面,确实也运气非常好,我们想象的一个技术,公司成立不到3个月,就做出来了。Q:您预计国内ADC赛道,未来几年会有怎样的趋势?蔡家强博士:目前国内做ADC的公司有一百多家,真正有多少家公司能走出来,可能大家都有自己的判断。最近两年,得益于喜树碱革命以及国内公司抓住了这波机遇,有多家企业项目或平台成功出海,其中科伦博泰与默沙东的合作可以说是一个高潮,那后面可能还有少数合作带来新的高潮,再接下来,可能就很难再延续这样的势头了。再有一两年,国内ADC赛道可能会稍微降温,这背后的原因,除了我们喜树碱“红利”吃的差不多了,也包括国外之前放弃的一些企业,又进入了这个领域,可能很快也会赶上来。当然,如果是基于喜树碱有新的探索,比如我们开发了胞外、胞内双重裂解机制,在探索胞外靶点,如果诸如这样的创新能做出新的突破,也还是有出海或者说对外合作的好机会的。Q:的确,很多人说,现在的ADC赛道很像从前的PD-1。如果请您给国内ADC赛道的行业同仁提一些建议或者呼吁,您想说什么?蔡家强博士:ADC赛道空间很大,与PD-1不同的是,这种modality可以探索多种靶点。但整体感觉,要想产品有竞争力,还是要快,要新。如果粗放地划一个标准的话,不管是在国际,还是国内,都要争前三上市。宜联自身,对于现有的在研项目,希望3-5年内完成3期,递交上市申请;同时,还会在胞外靶点领域去探索,期待能够有新的突破。▌文章来源:医药魔方pro责编:何文正审核:任旭推荐阅读人物风采丨同宜医药黄保华:融资寒冬中突破,国际化生物药企的成长逻辑人物风采丨美诺医药王亚农:创业15年,做CXO领域的“长跑冠军”人物风采丨楷拓生物靳琳:如何做一家具有反向输出能力的技术驱动型CRDMO?
1913年,全球免疫学之父Paul Ehrlich提出“魔法子弹”的理论,意在将化疗药物精准送至肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应。但是受限于技术因素,直到2000年,惠氏制药(被辉瑞收购)才推出了首款ADC Mylotarg。但后来由于副作用较大,Mylotarg一度退市,直到2017年才重新进入市场。在Mylotarg获批后的十年间,全球没有新的ADC药物上市。直到2011年,Seagen推出了第二代ADC药物Adcetris。后来随着靶点研究的深入、蛋白质工程技术的不断突破,ADC研发进展迅速。目前,全球已有15款ADC药物获批上市,其中在国内上市的有7款,还有450多款ADC药物处于不同研发阶段。随着获批数量不断增加,新玩家的不断加入,ADC赛道不可避免陷入内卷之中。在靶点选择上,国金证券研报指出,从ADC产品的靶点分布来看,HER2是ADC研发最为热门的靶点,其次TROP2、CLDN18.2在国内外的竞争也非常激烈。面对越发内卷的ADC,布局企业若想脱颖而出,靶点的选择是关键。除了这些热门靶点外,ADC还有哪些潜力靶点可选?全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比来源:东吴证券FRαFRα(叶酸受体α)是一种结合叶酸并将其转运到细胞内的膜蛋白,该受体在上皮性肿瘤中通常过度表达,特别是在高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌中,而正常成人组织的FRα表达较低。作用机制方面,FRα与叶酸结合后,会启动细胞内调节信号网络,调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化,以促进ERK和STAT3的激活,这与肿瘤细胞的增殖、生长有关;另外,FRα还通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白,促使癌细胞发生转移。目前,仅一款FRαADC药物获批上市,即Immunogen公司的Mirvetuximab soravtansine(商品名:Elahere,研究代号IMGN853),它由细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体,通过可切割连接子连接而构成。2022年11月,FDA加速批准Elahere的上市,用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。此次批准基于一项SORAYA研究,共入组106例FRα高表达、已接受过1-3线治疗且疾病进展的卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。结果显示,客观缓解率(ORR)为31.7%,中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月。Elahere为铂耐药卵巢癌患者提供了新选择。此外,进入临床阶段的FRα数量有限,只有卫材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奥泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。Nectin-4Nectin-4是一种I型膜蛋白,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,成年后下降,在健康组织中分布有限,但在多种肿瘤细胞中过表达,如尿路上皮癌、乳腺癌等,其可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。目前,全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市,即安斯泰来/Seagen的Padcev(enfortumab vedotin-ejfv)。Padcev由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与MMAE偶联而成。2019年12月,FDA批准Padcev上市,用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Padcev上市后,销量一直不错。据在Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的文章预测,Padce在2026年全球销售额有望达到35亿美元,仅次于明星ADC药物DS-8201。国内布局Nectin-4 ADC药物研发的企业还有石药集团的SYS6002、迈威生物的9MW2821、科伦博泰的SKB410以及百奥泰的BAT8007等。石药集团的SYS6002通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术,将MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞。SYS6002的设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子,从而获得更好的安全性及疗效。迈威生物的9MW2821利用公司专有的ADC药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发。具有良好的内吞性质,以及药物代谢性质等。临床前研究表明,9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果。除了尿路上皮癌适应症外,Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。ROR1ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)家族成员之一,属于I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。它与癌细胞的生长和扩散有关,目前已发现在白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌等肿瘤细胞中高表达。ROR1靶点备受默沙东、基石药业等大厂青睐。2020年10月,基石药业宣布与LegoChem Biosciences就LCB71的开发和商业化达成授权协议,基石药业将获得在韩国以外地区开发和商业化LCB71的独家授权,此笔交易首付款和里程碑付款高达3.635亿美元。LCB71是一款靶向ROR1的ADC药物,它具有专有的肿瘤激活的吡咯并苯二氮卓(PBD)前毒素,可解决与传统PBD载荷有关的典型毒性问题。研究表明,LCB71对多种表达ROR1的血液瘤及实体瘤细胞展现出了较强的细胞毒性。2020年11月,默沙东和VelosBio公司联合宣布,双方达成协议,默沙东将斥资27.5亿美元收购VelosBio公司。同时,将VelosBio公司的主打在研产品VLS-101收入囊中。VLS-101是一款靶向ROR1的ADC,其I期临床数据显示,在套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中,VLS-101的ORR达到47%;在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR达到80%。MUC1MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白,表达于内脏的腺体或腔上皮细胞。在正常的上皮细胞中,MUC1以高度糖基化形式存在,为上皮细胞提供物理屏障,防止病原入侵。但在恶性肿瘤细胞中,MUC1则以糖基脱落的形式特异性地过表达于多种癌细胞表面,从而减少细胞之间和细胞外基质(ECM)之间的相互作用,促进肿瘤转移。MUC1已被证明过表达于多种肿瘤细胞表面,如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等,与肿瘤的不良预后相关。目前,国内进展最快的是多禧生物的MUC1-ADC药物DXC005,它由重组人源化抗MUC1的单克隆抗体(DXA005)通过其链间双硫键被还原而产生的半胱氨酸连接Tubulysin B类似物(Tub201)而构成。Tubulysin是一种微管蛋白抑制剂,通过抑制微管聚合将细胞阻滞在G2/M期,导致细胞凋亡;Tubulysin B类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。DXC005当前处于I期临床阶段,拟开发适应症为胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌等。在MUC1 ADC开发方面,齐鲁制药则选择引进,2021年,齐鲁制药与韩国Peptron公司就靶向MUC1的ADC候选产品PAb001-ADC达成了合作协议。根据协议,Peptron公司授予齐鲁制药PAb001-ADC在全球开发、生产、销售和商业化的独家权利。EGFREGFR是表皮生长因子受体家族成员之一,在细胞生长、发育和分化过程中发挥着重要作用。同时,不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。针对EGFR这一靶点,研究者们开展了不同的药物研发策略。主要有抑制细胞外配体-受体结合的EGFR单抗类药物,以及抑制细胞内ATP-TK结合的TKI小分子化学药物。其中用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR-TKI开发相对成熟,如奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等。虽然目前EGFR-TKI是治疗NSCLC的主要选择,但患者很大程度会出现耐药性。ADC药物可以将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合,精准靶向肿瘤细胞,从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的精准攻击。目前布局EGFR ADC的公司并不多,国内主要有乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等药企布局。乐普生物的MRG003进展最快。MRG003由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂单甲基澳瑞他汀(MMAE)通过vc连接体偶联而成。它通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR,通过EGFR介导细胞内吞进入胞内,在溶酶体内经蛋白酶降解释放MMAE,MMAE结合并抑制微管蛋白聚合,进而抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡。MRG003在早期临床研究中已表现出广泛的抗肿瘤活性。目前,MRG003正在进行多项临床试验,针对胃癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胆道癌等适应症。B7-H3B7-H3,又称为CD276,是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员。在正常人体中,B7-H3表达水平较低,但在多种肿瘤组织中,如肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌等,B7-H3异常高表达。B7-H3与肿瘤发生发展、免疫逃逸、不良预后、耐药等相关,在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前,布局B7-H3 ADC的企业不多。进展较快的有MacroGenics的MGC-018、艾伯维的ABBV-155以及第一三共的DS-7300。MacroGenics的MGC-018由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、DNA烷基化剂杜卡霉素(Duocarmycin)偶联而成,它可以破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA,从而导致肿瘤细胞死亡。在2021 ASCO年会上,MacroGenics公布了MGC018正在进行的 I期剂量递增临床试验数据。结果发现,MGC018显示出初步的抗肿瘤活性,尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。在29例晚期实体瘤患者中,9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原(PSA)水平下降≥50%,11例患者PSA降低≥50%;在7例已接受评估的患者中,4例患者中观察到抗肿瘤活性,靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。目前MGC018处于I/II期临床试验阶段。近年来,ADC通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进,其发展也呈爆发式增长。仅2022年就启动了249项评价ADC的临床试验,与2021年相比增加了35%,其正在研究的肿瘤靶点存在明显的重叠。在这条内卷赛道上,企业要想脱颖而出,满足临床需求的差异化布局是关键,尤其是靶点选择上,它决定了企业未来商业化竞争中的地位。以上均为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点,相关布局企业可以去探索。参考来源1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05,2022, from https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2792015?resultClick=1;2. https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-2-sblas-for-enfortumab-vedotin-in-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer;3. 《齐鲁制药引进MUC1 ADC》,Armstrong生物药资讯,2021-04-16;4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com).END👇关注药渡数据媒体矩阵
2022 年随着 Enhertu 亮眼的临床试验数据披露,有更多企业开始进军 ADC 领域。截至目前,据 Insight 数据库显示,全球已有 317 款 ADC 新药进入临床阶段。在国内,也有 99 款 ADC 新药进入临床阶段,而在 2022 年截止目前,有 9 款进入 III 期临床阶段以及 2 款申报上市。此外,有 20 款 ADC 新药首次启动临床。2022 年国内 20 款 ADC 新药首次公示临床试验来自:Insight 手动整理(如有纰漏,请指正)在 20 款产品中,从靶点分布来看,热门靶点 TOP3 仍是 HER2(3 款)、TROP2(2 款) 以及 CLDN-18.2(2 款)。此外,CD38、CD70、MUC1 等潜力靶点也有了首款 ADC 出线。来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/)从企业布局来看,百奥泰今年 5 款 ADC 新药新进入临床阶段,杭州多禧生物有 3 款,苏州宜联生物以及四川百利药业有 2 款。此外,还涉及到科伦药业、基石药业、浙江医药等。来自:Insight 数据库网页版百奥泰:迭代技术平台,5 款 ADC 新进临床具体从单个企业来看,百奥泰今年有 5 款 ADC 新药新进入临床阶段。百奥泰 2022 年 5 款 ADC 首次启动临床试验来自:Insight 数据库网页版值得一提的是,百奥泰基于旧有 ADC 平台布局的两款分别靶向 HER2 以及 TROP2 ADC BAT8001、BAT8003 此前已被终止。此后,百奥泰自主研发了新的 ADC 平台,将毒素由 MMAE 更替为拓扑异构酶,Linker 采用定点偶联酶切可裂解,由此重新申报临床多个 ADC 项目,并在今年 8 月和 10 月,启动了 HER2 ADC BAT8010 以及 TROP2 ADC BAT8008。除布局 HER2、TROP2 热门靶点外,百奥泰还布局了 Nectin-4、CD276(B7H3)以及 FRα。针对 Nectin-4 ADC,从全球来看安斯泰来/seagen 同类产品 Enfortumab vedotin 已上市,不过,其 Payload 为 MMAE,而百奥泰采用的则是拓扑异构酶,有差异化布局。CD276 为当前未成药靶点。全球进展较快的为 MacroGenics vobramitamab duocarmazine 以及第一三共 DS-7300,目前已进入 II/III 期或 II 期临床阶段,后者已于今年 8 月在国内同步启动 II 期临床用于 NSCLC(登记号:CTR20222027)。全球进入 II 期临床 CD276 ADC来自:Insight 数据库网页版多禧生物: 首款 Muc1 ADC 进临床,实体瘤、血液肿瘤两手抓多禧生物目前已有 5 款 ADC 进入临床阶段,今年首次启动临床的就有 3 款。多禧生物 2022 年首次启动临床 ADC来自:Insight 数据库网页版在这 3 款 ADC 新药中除 DXC004A 未披露靶点信息外,其余 2 款为分别靶向 CD33 DXC007 和 Muc1 DXC005,其中,后者为国内首款进入临床阶段的 Muc1 ADC 新药,而同类产品中,齐鲁从韩国 Peptron 公司独家授权引进 PAB001,目前尚未进入临床。在适应症方面,除实体瘤外,多禧生物也在布局血液肿瘤,DXC007 针对复发/难治性急性髓系白血病的 I 期临床研究已于今年 7 月完成首例受试者入组工作(登记号:CTR20221074)。此外,今年 10 月,多禧生物另一款 ADC 新药 DXC009 的临床试验申请已获 CDE 受理,靶点尚未披露,拟用于治疗多发性骨髓瘤。在医药交易方面,多禧生物今年也有新进展。今年 6 月,强生与多禧生物达成合作。根据该协议,多禧生物将应用其独有的 ADC 创新平台与杨森所提供的独有抗体,双方将就至多 5 个靶点开发新型 ADC 药物。强生 JJDC 同时对多禧生物进行了股权投资。多禧生物将获得预付款、成本报销和里程碑付款,以及产品全球销售额的特许权使用费。苏州宜联生物:国际化布局,2 款 ADC 中美同步开展临床苏州宜联生物在今年有 2 款 ADC 新药首次启动临床试验,这 2 款新药是基于其自有平台 TMALIN™ 技术平台所开发的,也是宜联生物目前唯一进入临床阶段的产品。苏州宜联生物 2 款 ADC 新药来自:Insight 数据库网页版据悉宜联生物的 ADC 技术,采用高亲和力易内吞的 IgG1、作用于 DNA 的中低毒性毒素 payload、高 DAR 值设计、可裂解 Linker。宜联生物已经完成了毒素 Linker 技术平台的国际专利布局,目前 LY201、LY202 这 2 个项目已在中美同步开展 I 期临床研究。这家 ADC 新秀企业在今年可谓是收获不少,今年 3 月,宜联生物完成 7000 万美元 B 轮融资。今年 12 月,复宏汉霖与苏州宜联生物达成战略合作,复宏汉霖将获得基于宜联生物自主知识产权的 ADC 技术平台针对两个指定靶点在全球范围内开发、生产和商业化等相应 ADC 产品的独家许可和分许可权益。四川百利药业:2 款新药进入临床,布局热门靶点四川百利药业在今年也有 2 款 ADC 新药进入临床,是百利药业提交 IND 的第二款和第三款 ADC 药物,分别靶向热门靶点 TROP2、HER2 。来自:Insight 数据库网页版而其首款 ADC 新药 BL-B01D1 为国内首个申报临床的双抗 ADC 新药,可同时靶向 EGFR/HER3,于去年 11 月首次启动临床。基石药业:超 3.6 亿元引进 ROR1 ADC 启动临床今年 11 月,基石药业超 3.6 亿元引进的 ROR1 ADC 项目 CS5001 在国内首次公示临床试验。CS5001 权益流转情况来自:Insight 数据库网页版CS5001 具有连接子加前毒素的双控机制,从而有效解决了与传统 PBD 载荷有关的典型毒性问题,拥有更好的安全性。此外,CS5001 利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率(DAR),便于实现均质生产及大规模生产。在 2021 年国际分子靶标与癌症治疗大会上,CS5001 的临床前研究数据作为重磅研究摘要(LBA)通过海报形式展示研究结果(Poster ID:LBA008)。该项结果表明,CS5001 在多种表达 ROR1 的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性,并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性。在一组癌症细胞系中,ROR1 的表达似乎可以预测对 CS5001 的敏感性。艾森药业:国内首款 CD38 ADC 启动临床艾森药业 CD38 ADC STI-6129 在今年首次启动临床。STI-6129 为国内首款进入临床的靶向 CD38 ADC 新药,使用了 Sorrento Therapeutics 公司的技术平台筛选出的 CD38 特异性抗体,及独有专利小分子毒素 Duostatin 5。艾森药业早先被 Sorrento 收购,成为其全资子公司。2020 年 5 月,STI-6129 获得 FDA 批准临床,用于治疗轻链淀粉样变性。在国内,其临床试验申请于去年 11 月获 CDE 受理,于今年 9 月首次获批临床,并于今年 10 月首次公示临床试验,正在开展用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的 I 期临床研究(登记号:CTR20222476)。STI-6129 国内项目开发概览来自:Insight 数据库网页版浙江医药:国内首款 CD70 ADC 启动临床浙江医药 ADC 新药 ARX305 在今年 8 月首次启动临床试验,并于今年 11 月完成针对晚期实体瘤患者 I 期临床中的首例受试者的入组工作(登记号:CTR20222161)。CTR20222161 试验历史时光轴来自:Insight 数据库网页版ARX305 也是国内首款进入临床阶段的 CD70 ADC。ARX305 由一种人源化抗 CD70 单克隆抗体共价结合 2 个微管抑制剂 AS269 而成。ARX305 与细胞膜上 CD70 特异性结合,通过内吞作用进入细胞,经蛋白酶水解释放微管蛋白抑制剂,通过抑制细胞有丝分裂杀死 CD70 阳性细胞。早在 2019 年 10 月,浙江医药与美国 Ambrx 公司就共同研发 ARX305 达成合作浙江医药将负责 ARX305 在中国的开发和商业化,而 Ambrx 保留 ARX305 在中国境外的商业权利。截至 2021 年 11 月 30 日,浙江医药在 ARX305 项目上已累计投入研发费用 6502 万元人民币。科伦药业:1 款 ADC 首次启动临床;三次牵手默沙东除此以外,对部分企业而言,虽然今年可能只有 1 款 ADC 新进入临床阶段,但其本身早已布局了多款,并已实现了海外授权。最典型的就是科伦药业。今年除靶向 CLDN-18.2 的 SKB315 首次启动临床外,其靶向 Nectin-4 SKB410 临床试验申请也已于今年 12 月获受理(受理号:CXSL2200608)。而在今年,对科伦药业来说,在 ADC 领域最引人瞩目的要数与默沙东达成 3 次合作,总额超 100 亿美元,9 个 ADC 项目出海。详见 Insight 往期报道>>>超 90 亿美元!科伦第 3 次牵手默沙东,7 个临床前 ADC 项目出海此外,君实、石药集团等国产企业均有 ADC 新药在今年首次启动临床。点击卡片进入 Insight 小程序点此查看「ADC」新药布局…随时随地查!👇👇👇免责声明:本文仅作消息分享,并不构成投资建议,也不代表 Insight 数据库的立场,文章观点仅供分享行业见解,请广大投资者谨慎。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库