抗氧化“明星”还是DNA的隐患？最新研究揭示迷迭香酸通过NADH介导的氧化应激导致DNA损伤

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抗氧化剂一直被认为是保护我们机体免受自由基伤害的重要屏障。其中，迷迭香酸（Rosmarinic acid，RA）作为一种备受关注的天然抗氧化剂，广泛存在于诸如迷迭香和留兰香等多种植物中。由于其所具备的抗炎、抗癌以及抗菌等多种积极作用，迷迭香酸在健康产业中得到了广泛应用。

然而，近期发表在《Genes and Environ》上的一项研究揭示了RA可能存在的潜在风险。研究显示，RA在某些条件下可能通过NADH介导的氧化压力对DNA造成损害，这一意外的发现为我们敲响了警钟，促使我们重新审视RA的安全性。

 

研究团队通过对分离的DNA进行实验，在金属离子存在的情况下，详细分析了RA及其类似物异迷迭香酸（isorinic acid）对DNA损伤的诱导。高效液相色谱（HPLC）结合电化学检测技术被用来测量小牛胸腺DNA中的8-oxodG的生成，这一指标用于判断氧化损伤的程度。此外，还通过32P-5'-端标记的DNA片段，深入研究了RA配合Cu(II)对DNA损伤的效果及其特异性位点。

 

实验结果表明，在金属离子和NADH存在下，小牛胸腺DNA中的8-oxodG生成显著增加。尤其是，当RA与Cu(II)共同作用时，这一氧化产物的生成呈现出浓度依赖性。即便RA与Fe(III)结合时几乎不增加8-oxodG的形成，但当加入内源性还原剂NADH后，RA和Cu(II)联合诱导的8-oxodG形成激增。在低浓度RA（0.1-0.5 μM）的条件下，这种增强效应达到约30倍。研究还发现，异迷迭香酸在Cu(II)协同作用下也能提升8-oxodG的水平，但其效力仅为RA的一半，NADH同样加剧了这一过程。

 

通过对32P-5’-端标记的DNA片段进行分析，该研究证实，在Cu(II)存在条件下，RA会以浓度依赖的方式导致DNA链断裂，且哌啶处理会增强这种断裂现象。这种结果显示了RA在Cu(II)影响下不仅会引发DNA链断裂，还可能改变碱基。

 

进一步测试了多种活性氧物种（ROS）清除剂和Cu(I)螯合剂对RA与Cu(II)诱导DNA损伤的影响。结果显示，过氧化氢酶和Cu(I)螯合剂能够有效抑制损伤的发生，而自由基清除剂如乙醇、甘露醇等没有抑制作用，然而，甲硫氨酸和超氧化物歧化酶的引入对DNA损伤起到了阻止作用。这表明H2O2、Cu(I)以及除・OH外的活性氧种类在RA与Cu(II)诱导的DNA损伤过程中发挥了作用。

 

通过Maxam-Gilbert测序法，研究人员发现RA与Cu(II)损伤DNA的特异性模式，尤其是在p16肿瘤抑制基因以及c-Ha-ras-1原癌基因的DNA片段中，RA与Cu(II)主要作用于胸腺嘧啶和一些胞嘧啶残基，并可因哌啶处理增强。

 

研究表明RA可以通过与Cu和NADH的氧化还原反应，导致Cu(I)-氢过氧化物的形成，进而引发氧化DNA损伤。实验显示，参与者每日摄入含RA的植物提取物后，RA在血清中浓度可达0.16 μM，这表明RA在治疗应用中可能造成体内氧化DNA损伤。

 

最后，本文强调整合RA潜在治疗应用，需更详细地研究其促氧化和遗传毒性的风险，这一研究为RA在医药领域的安全应用提供了重要理论支持。

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