Mannitol

1. 变更定义：根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险，将药品上市后变更分为重大变更、中等变更和微小变更。重大变更指影响可能性重大，中等变更影响可能性中等，微小变更影响可能性微小。2. 指导原则制定：整体原则是与国际先进变更技术要求接轨，同时总结国内变更监管发展和风险控制经验，以起草指导原则。3. 变更研究工作的基本原则：持有人和登记企业作为药品上市后变更管理的责任主体，负责评估和研究变更；完善的质量体系是科学变更的前提条件，需符合GMP药品上市后变更管理办法要求。4. 建议评估质量体系的ICH9、ICH10符合性，以确保变更控制体系的有效性和合规性。1. 在变更过程中，当生产设备发生中等变更，而生产工艺发生重大变更时，总体变更应判定为重大变更，遵循“就高不就低”的原则。2. 对于变更研究，建议使用商业化生产规模的样品进行，以确保研究的准确性和代表性。3. 中等变更情况下，可以进行变更前后的药学对比研究，必要时还需增加与参比制剂的对比研究，以全面评估变更的影响。1. 第四个基本原则强调稳定性研究，要求申请人在年报中报告长期稳定性研究结果，并在发现异常时及时汇报。2. 第五个基本原则关注原辅包变更对制剂的影响，规定原辅包变更时供应商需及时通知制剂持有人，持有人应评估变更影响并决定年报备案或补充申请。3. 上市申请时，建议申请人充分研究并选择供货能力强、质量好的原辅包供应商，进行商业化大生产规模的工艺验证。4. 原料药变更时，制剂持有人应参照先前发布的原料药变更问答进行研究和申报。5. 中等变更研究的技术要求遵循2021年发布的化学药品药学变更研究技术指导原则，此为变更指南的核心文件。1. 我们在进行变更研究时，需要遵循ICH系列一部分M系列的指导原则，以及中心发布的各项药学变更药学研究的指导原则和个药指南，确保技术要求与国际接轨。2. 中心网站已发布关于溶出曲线研究、原料变更等常用指南，以及一些变更的共性问题解答，但这些内容仅是基础，需要结合更深入的研究和指导原则。3. 研究验证工作根据变更的性质（从微小到中等到重大）逐步升级，涉及的研究批次、内容、稳定性考察的批次和时间也相应增加。4. 对于重大变更，研究验证可能需要包括体内生物等效性研究，这是为了确保变更后的药品与原药品具有相同的生物利用度和临床效果。1. 中等变更需进行全面的杂质谱、关键理化性质、溶出曲线对比研究，确保变更前后一致性，否则将升级为重大变更。2. 中等变更对研发人员专业水平要求高，需熟练掌握各项技术指导原则，以通过药学研究确保药品的安全、有效和质量可控。3. 与重大变更可能需要的体内生物等效性研究不同，中等变更主要依赖药学研究，这要求研发人员具备高水平的专业技能。4. 变更研究工作的重点内容需特别关注，包括但不限于杂质分析、理化性质测试和溶出曲线分析，以确保药品质量不受影响。1. 对于口服固体制剂的中等变更，需按照溶出曲线研究的问答要求，在多种介质（包括偏值1.24.5 6.8加标准介质3加1）中进行变更前后样品的溶出曲线研究，采用讲法50转或兰法100转，避免随意添加表面活性剂或调整转速。2. 常见问题包括：持有人未进行溶出度和溶出曲线检查，仅进行溶出度检查而未研究溶出曲线，仅在一种介质中进行溶出曲线研究，溶出条件不符合要求（如随意调高转速或添加表面活性剂），以及溶出曲线研究条件虽符合要求但相似性计算不当（如挑选时间点或取样点不符合F2计算要求）。3. 中等变更时，持有人应结合处方工艺、降解途径、国内外文献等，对变更前后的产品进行全面的杂质谱分析，包括有机杂质、无机杂质、溶剂残留和致突变杂质的对比研究。4. 在进行溶出曲线研究时，需确保研究条件符合规定，避免随意更改研究参数，确保研究的准确性和一致性。5. 对于杂质谱的研究，持有人应充分考虑变更对产品质量可能产生的影响，通过对比研究确保变更前后产品的安全性、有效性和质量一致性。1. 对杂质谱的对比需按照Q3AQ3BICH3CICH3D及HHM9M7等特定要求进行，研发人员需熟悉这些指导原则。2. 中等变更对关键理化性质的研究不仅限于常规质量标准检测项目，还需根据变更情形对比额外质量指标。3. 特殊制剂如脂质体注射液的质量研究需增加关注点，包括脂质体组成、包封药物状态、体内环境适应性及体外释放度等指标。4. 仅仅按照质量标准进行检验是不够的，需结合具体变更情形开展更全面的质量对比研究。5. 对于特殊制剂的质量指标研究，需考虑其独特性质和使用环境，以确保变更后的制剂质量和安全性。1. 变更原料药供应商需要进行全面的质量对比研究，包括原料的杂志谱、纯度、粒度等属性，以评估变更风险。2. 对变更前后的制剂进行全面质量对比，包括杂志谱、溶出曲线和关键理化性质，确保变更后产品与原产品保持一致，否则被视为重大变更。3. 稳定性研究的要求比其他中等变更事项更为严格，需要更多的批次和更长的时间来验证原料变更对产品稳定性的影响。4. 关注变更过程中可能出现的误差传递，确保研究验证工作的准确性和可靠性，避免因原料供应商变更引起的质量问题。1. 在辅料用量和生产批量发生多次变更时，需按照指导原则与关键临床试验批BEP进行比较，以避免多次微小或中等变更累计成为重大变更。比较对象为关键临床实验批，即最初批准的批次。2. 对于基于BCS分类豁免BE上市的药物，在变更时应考虑与参比制剂进行处方溶出曲线对比，确保变更后仍符合M9的要求。3. 基于大规格并研究豁免而来的小规格药物，在变更时需与大规格进行处方溶出曲线对比研究，确保变更后仍符合豁免的要求。4. 豁免要求来源于两个重要指导原则：国内发布的生物等效性研究指导原则和国际上正在协调的ICH M13B指南。5. 这两个指导原则是进行药物变更研究和确保符合豁免要求的关键依据，对于药物研发和生产具有重要指导意义。1. 对于一个早期上市的口服固体制剂，即使标准中未包含有关物质或溶出度检查，持有人在进行中等变更时，仍需进行相应研究，建立可靠的方法。2. 变更要求包括进行变更前后的杂志谱和溶出曲线的对比，以确保技术要求不放松，即便对于老品种也一样严格。3. 变更分类的第四部分内容着重于结合审评案例和关注点，介绍十种常见变更事项的分类，明确哪些情况属于中等变更。4. 变更分类的基本原则强调基于风险进行分类，而不是基于研究结果，这是因为分类需预先评估变更可能带来的风险程度。1. 微小、中等和重大变更后的产品质量需不低于变更前，因此不能仅依据研究结果进行变更分类。2. 严格执行变更指导原则，依据风险进行变更分类，而非研究结果。3. 案例一：原料药精制溶剂由乙醇变为丙二醇，尽管申请人认为质量提升，但根据指导原则，这属于重大变更。4. 案例二：片剂干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，即便申请人认为变更前后质量一致，这依然被视为重大变更。5. 强调变更分类应基于风险评估，而非仅根据研究结果确定变更级别。1. 当药品出现安全有效质量问题并需要变更时，如因生产工艺缺陷或稳定性问题导致的有效期变更、增加新的过程控制方法或制定更严格的限度，被视为重大变更。2. 因安全性、质量可控性原因增加检测项目，同样属于重大变更，需特别关注变更的必要性、依据以及是否增加产品风险。3. 中等变更应有充分的依据和必要性，例如从一个分析方法变更到另一个分析方法，如果能提高检测的灵敏度或能力，则鼓励此类变更；反之则不鼓励。4. 指导原则列举的中等变更情形不一定始终为中等变更，其前提是变更前后各项质量指标需保持一致，这是中等变更的基本条件。5. 对于变更原料药的生产工艺这一事项，其分类为中等变更需满足质量指标一致性等特定条件。1. 变更原料药的生产工艺最重要的事项是变更合成路线，尤其是当延长后的路线与起始原料原合成路线不一致时，被视为重大变更，不符合药品注册管理办法要求，需撤回重报。2. 变更生产工艺及工艺参数，如不影响原料药的关键质量属性，可定义为中等变更；若可能影响关键质量属性，如大幅调整反应温度和时间，则被视为重大变更。3. 将返工工艺纳入固定生产工艺属于中等变更，但在实施前，企业必须进行偏差分析，明确返工原因及生产中出现的问题。4. 其他变更，如起始原料、武警原料药以及过滤参数的调整，需确保指控水平和产品质量不降低，否则也可能构成重大变更。1. 变更起始原料的合成路线时，若起始原料的质量不降低，可按中等变更来管理。2. 一个典型案例中，申请人将起始原料从已批准的原料药变更为化工原料，这被审评认为增加了质量可控的风险。3. 原料的选择不符合ICH11的要求，导致该变更申请未被同意，强调了原料选择的重要性。4. 变更生产设备的要求是关键质量属性必须保持不变，确保产品质量稳定。1. 变更制剂处方中的辅料种类通常被视为重大变更，除非变更的是着色剂或矫味剂，此时被视为中等变更。2. 变更着色剂和矫味剂的种类需遵守多项限制条件，包括不能影响规格间的差异、儿童用药口味适应性，且不会引发潜在安全性问题。3. 辅料种类变更需充分研究，如口崩片的蔗糖变更为糖精钠，虽用量差异大，但仍属于辅料种类的重大变更，而非简单替换。4. 辅料的技术等级变更，如口服固体制剂中磷酸氢钙二水合物变更为无水磷酸钙，可能显著影响产品质量，被视为重大变更；但在注射剂中，此类变更可能被视为同种辅料，不属于重大变更。5. 变更辅料的质量标准时，必须确保质量控制水平不降低，同时调整辅料用量需谨慎，以维持产品安全性和有效性。1. 对于普通口服固体制剂，辅料用量变更的评估基于其占原基准处方总重量的百分比，明确了各辅料变更的范围，并特别界定了片中变化的界定。2. 特别关注BCS4类及治疗窗窄的药物，这类药物的变更只分为微小和重大，不存在中等变更，需严格控制。3. 变更比例计算依据原批准处方总重量的比例，需特别注意润滑剂、助留剂等辅料的变化范围较窄，在变更时需格外谨慎，以防超出中等变更的界限。4. 缓控释制剂和常用制剂的辅料用量变更分为两种计算方式，其中普通辅料的变更比例计算方法与普通口服固体制剂相同，即依据原批准片中的比例计算。5. 基于过往审评案例，超出了中等变更范围的申请均未被批准，强调了在变更辅料用量时，必须严格遵守规定的变更比例，避免过度变更。1. 对非无菌半固体制剂的变更分类非常严格，辅料用量的变更按占原基准用量的百分比计算，分母为辅料原基准用量，而非总重。2. 变更的总和有特定规定，其中防腐剂的用量变更需单独计算。3. 口服溶液、滴眼剂、注射剂、吸入制剂的辅料种类和用量变更，无论具体剂型，均界定为重大变更。4. 除了指导原则中提及的口服固体制剂和非无菌半固体制剂外，其他所有剂型的辅料种类和用量变更同样被视为重大变更。1. 对于双层片辅料用量的变更分类，建议将每层视为独立片剂单独计算，若变更分类不同，则采取较高风险级别。2. 在考虑包长绒一机里的长绒质积的比表面积变更时，需重视其对肠溶制剂溶出行为的影响，综合考量辅料用量变更。3. 变更普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料，如甘露醇、山梨醇、表面活性剂等，应参照ICH M9指导原则，严格按辅料绝对量比例计算相似性。4. 变更制剂生产工艺及工艺参数时，若不影响关键质量属性，可定义为中等变更，这是药品中心网站发布的共性问题之一。1. 变更注射剂的冻干曲线可能直接影响产品的关键质量属性，建议按照重大变更管理。2. 普通口服固体制剂包衣液中的有机溶剂变更为水，指导原则按中等变更管理，前提是不影响产品质量；反之，水变成有机溶剂，建议按重大变更管理。3. 智利溶剂中乙醇含量从60%降至20%，由于直接关系到产品的质和量，建议按照处方或生产工艺的重大变更来管理。4. 变更过程控制、生产设备、外形等，需确保指控水平不降低且产品质量不变。5. 变更制剂所用原料药的供应商，多数情况下被视为中等变更。1. 复杂工艺的缓控释制剂及长溶制剂的理解：这类制剂包括高长绒衣工艺、热熔挤出工艺和激光打孔工艺等，与简单工艺如凝胶骨架型口服缓控释制剂或紧包肠溶胶囊壳的肠溶胶囊相比，具有更高的风险，因此不应随意扩大简单工艺的范围。2. 变更生产批量的特殊关注点：批量变更通常伴随着设备和工艺参数的变更，无论变更倍数大小，都需要进行生产工艺验证和全面的质量对比研究，以确保变更后的生产质量和安全性。3. 变更注册标准中的中等变更类型：包括新增检验项目、收紧限度或文字描述的变更，其中新增检验项目并不一定都属于中等变更，其分类受到多种限制条件的影响。4. 对于批量变更和注册标准变更，强调了研究的全面性和对潜在风险的关注，以确保产品质量和生产过程的稳定性。5. 在处理上述变更事项时，需谨慎评估其对产品安全性和有效性的影响，遵循相关法规和指导原则，确保变更的合理性和可控性。1. 为了更有效地控制产品质量，增加相应的措施，以确保产品质量的更好保证。2. 方法学验证和拟定的控制限度需符合指导原则的要求，这些限度和验证不是随意设定，而是要进行全面的考虑和实施。3. 不将因安全性和质量可控性问题导致的增加检验项目归类为中等变更，例如检出致突变杂质或原标准中缺少有关物质检查项，这些情况下需申报重大变更。4. 对于上市申请时批件中留有的后续研究内容，完成这些内容后应申报补充申请，而非通过中等变更备案，以确保遵守相关新增检验项目的规定。5. 收紧限度不包括因药品生产工艺、处方等重大变更引起的限度范围缩小，如原料药生产工艺增加微粉化处理导致微力度减小的情况，这不属于收紧限度的范畴。1. 文字描述的变更通常涉及修正个别文字错误或语句不通顺问题，不包括检验方法或限度的变更。2. 检验方法和限度的变更，如HPLC法的进氧量由一微升变为五微升，或有关物质计算方法由面积规划法变更为自身对照法，被视为重大变更。3. 着色剂变更导致产品性状颜色的改变，如从黄色变为蓝色，同样被视为重大变更。4. 建议不要随意扩大文字描述变更的范围，应仅限于修正错误。5. 变更包装材料和容器，特别是对于风险较小的制剂和原料药的包材材质或类型，是另一个重要变更事项。1. 变更注射剂的包材供应商、尺寸、形状等，以及变更多剂量包装制剂的包装装量，曾被考虑为重要变更。2. 样品中心后续发布了新指南，包括化学药品及生物制品说明书通用格式撰写指南和化学药品说明书标签药学相关信息的撰写指南。3. 中信网站仿制药共性问题专栏讨论了增加包装装量的问题，指出滴眼剂、外用制剂、口服溶液等的装量变更需按重大变更申请增加规格。4. 当前管理规定下，装量作为规格表述的一部分，其变更需关注规格的合理性，不能通过中等变更简单增加装量。5. 结果是，原先考虑的变更注射剂包材和多剂量包装装量的方案不再适用，需遵循新的管理和申请流程。1. 变更有效期，若由处方工艺变更或产品质量问题引起，则属于重大变更。2. 变更储藏条件，无论是放宽还是严格化，一律视为重大变更。3. 增加规格，无论具体细节，均被归类为重大变更。4. 讨论的两个案例虽非直接增加规格，但与规格描述密切相关，同样需重视。5. 在变更管理中，有效期、储藏条件及规格的任何调整，均需按其潜在影响程度妥善评估与处理。1. 第一个案例涉及口服溶液申请在规格项下增加无糖型描述未获批准，因为根据中国药典规定，无糖型不可加入规格描述中，规格应指单位制剂中的主要成分重量、含量或装量。2. 第二个案例是关于母乳高规格变更申请从十克0.3克变更为3%未被批准。依据近两年发布的标签说明书撰写指南，外用制剂的表述应为浓度（多少克/多少毫升），仅描述浓度是不科学的。3. 这些案例都属于修改规格描述的重大变更尝试，但均未获得批准，强调了在药品规格描述中遵循中国药典和相关指南的重要性。4. 从这些案例中可以看出，对于药品规格的描述必须严格遵守官方规定和指导原则，不得随意更改或添加非标准描述，以确保药品信息的准确性和科学性。1. 变更生产场地时，需特别关注伴随的设备或工艺参数变更，以及确保多个生产场地采用相同的生产工艺，仅允许因生产设备不同导致的个别工艺参数差异。2. 即使普通口服固体制剂仅变更生产地址而无其他关联变更，根据溶出曲线研究的问答和变更指导原则，仍需进行变更前后多种介质中的溶出曲线对比研究。3. 中等变更研究时，持有人登记企业作为药品上市后变更管理的责任主体，负责评估和研究工作，确保变更的科学性和合理性。4. 完善的质量体系是实施科学变更的前提，持有人的变更控制体系必须符合药品生产质量管理规范和药品上市后变更管理办法的要求。5. 在进行中等变更研究的过程中，需综合考虑变更的风险、研究的深度和质量体系的完善程度，以保障药品质量和患者安全。1. 评估质量体系的ICH9、ICH10的符合性，确保持有人的质量标准达标。2. 中等变更的研究需由专业技术人员执行，要求其熟练掌握国内外相关指导原则。3. 变更分类应基于风险评估，而不仅仅是根据研究结果进行分类，以确保变更的合理性与安全性。4. 对变更前后产品进行全面的质量对比，这不仅仅是简单的标准检验，需要对比研究较多额外的质量指标，以确保变更前后的质量一致性。5. 中等变更的处理需要深入研究和全面评估，确保所有可能影响产品质量的因素都被考虑到，以维护产品的整体质量标准。RA 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