肝癌耐药新突破：中外联合研究揭示仑伐替尼联合靶向疗法疗效显著
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仑伐替尼已成为晚期肝细胞癌治疗的关键一线方案，但化疗耐药问题持续突出，亟需探明其潜在的分子机制。5月7日，来自福建医科大学和以色列理工学院的研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了新的研究成果，文章标题为“Targeted inhibition of PDGFRA with avapritinib, markedly enhances lenvatinib efficacy in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo: clinical implications”。
本次研究聚焦于揭示肝细胞癌中仑伐替尼耐药的分子机制，并探索通过靶向联合治疗策略来克服这种耐药性。
背景介绍
仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多靶点激酶抑制剂，作用于包括VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT和RET在内的多种受体。其在肝癌治疗中具有显著的临床进展，主要通过抑制血管生成，从而阻止肿瘤生长。然而，尽管仑伐替尼获得了用于晚期肝细胞癌一线治疗的批准，绝大多数患者对药物反应不佳或逐渐发生耐药。因此，深入解析仑伐替尼抗癌疗效的耐药机制，并开发有效的联合疗法提升其治疗效果，对改善患者的长期预后至关重要。最近的多项研究也指出，耐药机制涉及细胞生长死亡调控、组织学转化、代谢变化、以及表观遗传学的调控。
在此研究中，研究者们发现，在对仑伐替尼产生耐药的肝癌细胞中，PDGFRA水平明显增加。进一步的功能性研究表明PDGFRA是仑伐替尼耐药性的重要介质。更为关键的是，通过其选择性抑制剂阿伐替尼对PDGFRA进行靶向抑制，显著提高了肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性。此外，临床数据显示，PDGFRA低表达的患者对仑伐替尼反应更加积极，表明阿伐替尼可作为肝癌耐药患者恢复对仑伐替尼敏感性的潜在治疗方法。
在小鼠模型中的验证
为了验证先前的实验结果，研究团队在原位肝癌小鼠模型中评估了仑伐替尼和阿伐替尼的联合治疗效果。研究者使用Hepa1-6小鼠肝癌细胞建立了原位肝癌模型，并首先通过单独使用仑伐替尼进行干预，显示该药物显著减少了对照组肿瘤的生长。然而，PDGFRA过表达的Hepa1-6细胞表现出对仑伐替尼的耐药性。联合应用阿伐替尼后，研究者观察到肿瘤生长受到显著抑制，且小鼠生存率提高，明确展现了这种联合治疗在肝癌治疗中的潜力。
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