赛诺菲多发性硬化症创新药物III期试验受挫，FDA审评再度推迟

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12月15日，著名制药企业赛诺菲宣布，其研发的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂tolebrutinib在对原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的关键III期临床研究PERSEUS中未能达到既定的主要研究目标。因此，公司决定不再推进该药物在PPMS适应症上的注册申请。

 

同日，赛诺菲还披露了有关tolebrutinib用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的最新进展。美国食品药品监督管理局（FDA）对这一新药申请的审评将延迟，预计在2026年第一季度末有进一步的指导信息。

 

PERSEUS研究是一项全球性、双盲、随机的III期临床试验，旨在评估tolebrutinib相对于安慰剂对PPMS患者的疗效和安全性。该试验的主要目标是观察tolebrutinib是否能够在延缓6个月的综合确认残疾进展时间方面取得显著效果。综合确认残疾进展基于扩展残疾状态量表的变化、25英尺步行测试和九孔柱测试的结果。

 

然而，数据显示，该药物未能在延缓PPMS患者的残疾进展方面超越安慰剂，这意味着主要终点尚未实现。对此，赛诺菲的研究与开发负责人侯曼·阿什拉菲安表示，尽管结果令人失望，但它有助于深化对多发性硬化症基础疾病生物学的理解。

 

除PERSEUS研究结果外，赛诺菲还说明了与nrSPMS适应症相关的审评延期情况。由于FDA要求提交针对nrSPMS的扩大可及方案，最初定于2025年12月28日的审评日期将推迟。据悉，赛诺菲曾于2025年9月向FDA提交被认为为“重大修订”的补充资料，这也导致审评第一次延期。

 

Tolebrutinib是赛诺菲在2021年通过以37亿美元收购Principia Biopharma而获得的，具有很强的血脑屏障穿透性，能够直接作用于中枢神经系统的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程。这一机制旨在针对多发性硬化症的关键驱动因素——神经炎症。

 

尽管在PPMS治疗上的研究结果不甚理想，tolebrutinib此前在nrSPMS适应症上表现出了积极的潜力。推介于2024年9月的HERCULES III期研究表明，与安慰剂组相比，该药物显著降低6个月内确定残疾进展的风险，达到31%。

 

PERSEUS研究的结果使赛诺菲股价在巴黎市场下降了4.4%。公司计划按照国际财务报告准则对与该药相关的无形资产进行减值测试，预计2026年1月在其2025年第四季度及全年财报中更新。此外，公司表示，此次事件不会影响到赛诺菲的业务净收入或每股收益，2025年财务预期保持不变。

 

Tolebrutinib研发历程充满挑战与机遇。在成功方面，该药物在nrSPMS的HERCULES研究中达到了主要终点；在GEMINI研究中，尽管未影响年复发率，但有效延迟了残疾进展；此外已于2025年7月在阿联酋获得临时批准。而在挑战方面，tolebrutinib未达PPMS的PERSEUS研究主要终点，也未能在GEMINI研究中降低年复发率；此外，针对nrSPMS的FDA审评已两度延期。

 

在安全性上，研究表明药物性肝损伤是一个值得关注的问题，因此需要定期监测。在HERCULES研究中，tolebrutinib治疗组的肝酶升高（＞3×正常值上限）发生率为4.1%，而安慰剂组为1.6%。赛诺菲通过更频繁的监测来有效管理这一风险。目前，tolebrutinib仍处于欧盟和其他地区的监管审查阶段，并在2024年12月被FDA授予突破性疗法认定。

 

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