重磅突破！北大开发新型免疫疗法，攻克实体瘤治疗难关

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免疫治疗在癌症治疗领域取得了显著的进展，但对于实体瘤的治疗仍面临诸多挑战。现有的许多免疫疗法主要对某些液体肿瘤有效，而对大部分实体瘤的疗效仍然有待提高。这一瓶颈的产生与肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂性和多样性密切相关，该环境中存在着多种免疫细胞的相互作用。目前使用的双特异性或多特异性抗体普遍存在一些局限性，例如只能靶向某一种免疫细胞类型、肿瘤靶向性降低以及安全性问题等。

 

2024年11月5日，北京大学陈鹏教授带领的科研团队联合国内多位学者（包括北京大学席建忠教授、中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授、南京大学李颜教授和北京大学第三医院林坚研究员）在《Cell》杂志上发表了一篇重要论文，题为《Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment》。该研究团队开发了一种创新的多模态靶向嵌合体（Multi-TACs）平台，基于三重正交偶联臂（T-Linker），通过三种不同的化学反应来实现抗体、小分子和多肽模块的精确结合，提高了免疫疗法效果。

 

研究人员对此进行了深入的筛选和优化，并选出了三种可行的高效偶联反应：DBCO与叠氮的点击化学反应、BCN与四嗪的逆电子需求Diels-Alder反应以及转肽酶SrtA介导的转肽反应。这些反应相对独立，能够在同一平台上整合三种不同的药物模块，形成多模态靶向嵌合体，提高了对肿瘤微环境中多种免疫细胞的招募能力。

 

在T-linker平台的基础上，研究人员开发了三类靶向模块以全面调控肿瘤免疫微环境：
1. 淋巴细胞招募模块：使用anti-CD3、anti-CD16/NKG2D和CMV肽段等来招募T细胞和NK细胞，增强免疫反应。
2. 髓细胞招募模块：通过使用anti-PDL1和髓细胞上toll-like受体激动剂等，来招募髓细胞，优化免疫微环境。
3. 肿瘤细胞靶向模块：利用EGFR和HER2等肿瘤蛋白抗体实现对肿瘤细胞的精准靶向。

 

以EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC为例，研究在体外试验证明，该多模态嵌合体提升了T细胞的免疫反应能力，诱导分泌多种炎症因子，如干扰素-γ和颗粒酶B。相比传统的双特异性嵌合体，其抗肿瘤效果提高了2-4倍。

 

在体内试验中，科研团队使用人源性免疫细胞构建出多种小鼠模型，以测试Multi-TAC的疗效。结果显示，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC显著抑制肿瘤增长，并重塑了肿瘤免疫微环境。在转基因人源化小鼠模型中，实验结果更为出色，几乎完全消灭了肿瘤，且诱导了肿瘤特异性免疫记忆的形成。

 

此外，在多种临床癌症患者样本中，研究也在验证Multi-TAC的治疗效果。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC展现出86%的有效率，远超现有PD-1/PD-L1检查点抑制剂pembrolizumab。

 

这一研究中的多模态靶向嵌合体平台为肿瘤免疫治疗提供了新路径。该平台不仅实现多种免疫细胞的同时靶向，还具备高度的模块化和广谱适应性，能够针对多样化的肿瘤微环境进行灵活调控。未来，随着针对不同肿瘤的靶向模块不断开发和优化，Multi-TAC有望在实体瘤治疗中发挥重要作用，为癌症患者带来新的治疗希望。

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