高艳锋-周秀曼团队在Nature子刊发表新型Pep-TAC靶向蛋白降解技术，助力癌症免疫治疗研究
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近期，靶向蛋白降解（TPD）技术，包括分子胶和蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）等，逐渐展现其在治疗领域的潜力。这些技术依赖于泛素蛋白酶体系统（UPS）来降解细胞内特定蛋白质。然而，相当多的膜蛋白（约占所有编码基因的40%）及细胞外分泌蛋白并不适合这些现有TPD技术的范畴。
2020年，2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi开发出了一种新的膜蛋白降解技术——溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）。LYTAC通过糖链-抗体生物偶联机制，定位细胞膜上的目标蛋白及溶酶体转运蛋白，并将这些蛋白转送至溶酶体进行降解。然而，基于抗体的LYTAC技术面临一些挑战，如合成复杂及在肿瘤组织中的渗透能力不足，特别是在穿越血脑屏障方面的困难。相比之下，基于多肽的靶向蛋白降解方法更具简便性、成本效益和在肿瘤组织中的渗透优势。
为了加强多肽在生物体内的稳定性和抵抗快速水解，共价标记技术已被证实为有效策略。同时，随着下一代点击化学硫（Ⅵ）氟交换（SuFEx）反应的发展，具高稳定性和高反应速度的芳基磺酰氟基团（ASF）因其能靶向多类亲核残基，如赖氨酸、酪氨酸和组氨酸，正备受关注。
在这一研究中，研究团队提出利用共价结合ASF的多肽来创立TPD平台，以提高多肽与目标蛋白的结合能力和降解效率。然而，由于目前ASF衍生物缺乏足够灵活的长侧链，这限制了它在经典氨基酸附近的反应半径，使其难以有效与更远处的目标残基发生交联。因此，设计含有灵活长侧链的ASF衍生物，可能为增强多肽的结合稳定性提供了一种简便的方法。
2025年2月6日，中山大学药学院（深圳）的高艳锋和周秀曼等研究人员在Nature子刊Nature Communications上发表了一篇题为《A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy》的研究论文。该研究提出了一种基于共价多肽的溶酶体靶向蛋白降解平台——Pep-TAC，用于癌症免疫治疗。
研究人员设计了一种基于共价嵌合多肽的降解平台Pep-TAC，通过引入长且灵活的芳基磺酰氟基团，使其在结合目标蛋白时能实现邻近诱导的交联。这一平台通过循环转铁蛋白受体（TFRC）介导的溶酶体靶向内吞机制来促进蛋白质的降解。
生物学实验结果显示，Pep-TAC能够显著降低肿瘤细胞、树突状细胞及巨噬细胞表面PD-L1的表达，尤其在酸性条件下表现突出，并有效增强T细胞功能及巨噬细胞对肿瘤的吞噬能力。在无论对抗PD-1抗体有响应或无响应的肿瘤模型中，Pep-TAC均能激发显著的抗肿瘤免疫反应。此外，Pep-TAC能够穿越血脑屏障，延长患有原位脑肿瘤的小鼠的生存时间。
总的来说，该研究成功开发了一种基于转铁蛋白受体（TFRC）的模块化共价多肽降解平台，在膜蛋白降解，尤其是脑肿瘤免疫治疗中展现了应用前景。
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