Alnylam公布在研RNAi疗法zilebesiran 2期临床试验最新结果，持久降低高血压

近日，Alnylam Pharmaceuticals公布了治疗高血压的在研RNAi疗法zilebesiran在名为KARDIA-1的2期临床试验中的最新结果。KARDIA-1研究达到了其主要终点。单剂量的zilebesiran在第3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低。

Zilebesiran是Alnylam开发的一款靶向肝脏表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi药物，目前处于II期开发阶段。Zilebesiran由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中具有关键作用。Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用。2023年7月24日，Alnylam宣布已与罗氏达成战略协议，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物Zilebesiran。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。

KARDIA-1第2期研究是一项随机双盲、含安慰剂对照的、多中心全球剂量范围研究，旨在评估皮下注射的zilebesiran作为单一疗法在轻度至中度高血压成年人中的疗效和安全性。六个月时，该研究达到了其主要终点和所有关键次要终点。报告的安慰剂校正研究结果如下：单剂量的zilebesiran在第3个月通过ABPM测量的24小时平均收缩压显示出临床上显著的降低。150 mg、300 mg和600 mg剂量分别实现了14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg的安慰剂校正降低（所有p值均小于0.0001）。在第6个月，150 mg、300 mg和600 mg剂量的zilebesiran通过ABPM测量的24小时平均SBP安慰剂校正降低分别为11.1 mmHg、14.5 mmHg、和14.2 mmHg（所有p值均小于0.0001）。

此前，2023年7月19日，Zilebesiran治疗高血压的I期研究结果在NEJM杂志上正式发表。该论文报告的关键数据显示，在I期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg Zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。Alnylam目前正在KARDIA II期临床项目中评估Zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。Zilebesiran可以看做是高血压领域里程碑似的药物，研发的进展收到众多研究者的关注。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 siRNA 药物类型注册登录后可免费获得该药物类型下的在研药物、适应症、靶点、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年11月15日，siRNA这一药物类型共有在研药物565个，包含的适应症有298种，靶点171个，在研机构293家，涉及相关的临床试验547件……GalNac-siRNAs具有持久的药效学作用，可提供持续24小时乃至数月的降血压效果，这使得每年两次或每季度皮下给药成为可能。期待Zilebesiran的后续研发顺利，为高血压患者带来新的治疗选择。