KRAS靶点备受关注！加科思联手阿斯利康达成20亿美元战略合作
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12月21日，加科思宣布与阿斯利康达成了一项重要协议，围绕其自主研发的广泛KRAS抑制剂JAB-23E73进行合作，交易总额达到20.15亿美元（包括1亿美元的首付款以及最高19.15亿美元的里程碑付款和销售分成）。根据协议，加科思将在中国市场与阿斯利康共同开发和商业化JAB-23E73，而阿斯利康则获得了在中国以外市场的独家开发和商业化权利。
加科思的JAB-23E73是一种基于诱导变构平台研发的高效KRAS抑制剂，具有高度选择性，其设计可以避免抑制HRAS和NRAS，展现了在多种不同KRAS突变或扩增驱动的肿瘤类型中的潜力。目前，JAB-23E73正在针对KRAS基因变异晚期实体瘤进行1期临床试验。
在2025年举办的AACR-NCI-EORTC国际分子靶标与癌症治疗学大会上发布的最新研究显示：JAB-23E73在KRAS驱动的实验小鼠肿瘤模型中，可以显著缩小肿瘤，并且小鼠体重未见明显变化，表现出良好的耐受性和较宽的治疗窗口。此外，JAB-23E73口服后药代动力学表现优良，并且肿瘤内的p-ERK抑制与血浆浓度呈依赖关系。
此次加科思与阿斯利康的合作，再次凸显KRAS在肿瘤治疗中的巨大潜力。此前，多个全球制药企业围绕KRAS靶点实现了重要合作，如2021年9月劲方医药与信达生物就氟泽雷塞片达成合作协议，2021年11月济民可信与沪亚生物就KRAS抑制剂JMKX1899的开发权达成协议，2023年11月阿斯利康与祐森健恒合作，获得KRAS G12D项目的全球授权。此外，2025年1月，Verastem获得劲方医药GFH375大中华区以外的开发权，2025年8月拜耳与Kumquat Biosciences达成价值13亿美元的协议，获取KRAS G12D抑制剂的全球权利。
KRAS被认为是人类癌症中常见的突变致癌基因之一，主要集中于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。它以单碱基错义突变为主，集中在第12号、第13号和第61号密码子。特别是在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌中，KRAS突变是高度普遍的。
KRAS曾长期被视为“不可成药”的靶点，原因是其蛋白表面缺乏小分子结合位点以及与GTP的高亲和力。然而研究发现KRAS G12C突变体可以在失活状态下形成小分子结合口袋，从而改变了过去的认识。目前，全球已经批准了五款针对KRAS G12C的药物。
随着KRAS G12C抑制剂的成功，其他亚型抑制剂的研发亦迅速展开，特别是KRAS G12D和G12V抑制剂逐渐有望通过监管审批。其中，恒瑞医药和劲方医药的G12D抑制剂已进入3期临床试验阶段。科研人员也在积极探索新的创新策略，包括RNA药物、蛋白降解剂、mRNA疫苗和TCR-T疗法，以进一步拓展KRAS靶向治疗的界限。
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