Evolocumab

*仅供医学专业人士阅读参考“达摩克利斯之剑”这个古希腊典故，不知道各位熟不熟悉呢？相信常看新闻报道的读者会知道，它往往被用来形容时刻存在的危险，头顶悬着一把随时可能掉下来的剑，危险指数肯定五颗星啊。而对于癌症患者，特别是早早确诊、得以接受根治性治疗的患者来说，远处转移就是一把悬在头顶，威胁长期生存的夺命之剑，会不会落下来，谁都不敢断言。而今天，《细胞》刊登的一项重要研究成果，或许就能让乳腺癌患者离远处转移的威胁更远一些：美国洛克菲勒大学（第一作者为毕业于北京大学的梅文彬）和瑞典隆德大学的研究团队合作证实，在心血管疾病领域频频出镜的PCSK9基因，其常见的胚系功能获得性突变rs562556(V474I）可促进乳腺癌远处转移，与不良生存预后相关，且携带该突变的白人女性占七成以上，而在亚洲该比例可能更高！研究同时发现，这种常见PCSK9胚系突变的促远处转移与其对血脂的影响无关，而是会增强PCSK9结合并抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的能力，使LRP1无法有效抑制XAF1、USP18等促远处转移基因的表达，因此携带该胚系突变纯合子乳腺癌患者的15年累计远处转移复发率会高出10倍（22% vs. 2%）。好在初步实验也显示，使用已获批上市的依洛尤单抗等PCSK9抑制剂，或可有效预防远处转移的发生，改善患者预后。一图总结论文核心内容奇点糕先给各位画个重点，注意上一段专门说是PCSK9“胚系突变”了吗？这其实是本次研究解密成功的关键，既往许多研究都只是对原发灶和转移灶内癌细胞做测序，从差异表达基因中筛选促远处转移的黑手，但取得的成果却非常有限，像今年奇点糕提到的一些相关研究都算是突破性进展了，而这种传统方法就会完全漏掉胚系突变的影响（胚系突变在原发灶和转移灶中均存在）。但由于患者间的个体差异，评估单一胚系突变的作用也绝非易事。因此本次研究团队采用的方法更像是“按图索骥”：基于癌症基因组图谱计划（TCGA）等既往研究数据，研究者们首先筛选了8个已知与某些疾病有关（如PCSK9和心血管疾病），且存在与乳腺癌患者总生存期（OS）相关单核苷酸多态性（SNP）的候选基因，而其中PCSK9就是唯一已有抑制剂可用的候选者。被筛选出的PCSK9胚系突变rs562556（1240G>A）位于该基因的9号外显子上，会导致单个核苷酸替换（V474I），而且它竟然还是个“常见突变”——约有70%的欧洲族裔为该突变的纯合子携带者，且在两个外部乳腺癌患者队列中，纯合子携带均与患者生存预后较差相关（经排除其它各种因素影响），在美国亚裔乳腺癌患者中也是如此。PCSK9胚系突变rs562556在不同人群中的携带比例和对患者预后的影响正常乳腺和乳腺癌中，都很少存在PCSK9的表达，它们要想显著影响患者生存，大概率就是操控了乳腺癌的远处转移，初步实验也证实PCSK9表达与否，不会直接影响乳腺癌细胞的增殖速率，但将Pcsk9敲除可显著减少远处转移发生；研究者们对敲除Pcsk9的小鼠喂食高脂饮食，也不会影响远处转移发生率，说明PCSK9的调控与其升血脂作用无关。接下来，研究者们将被荧光蛋白标记的癌细胞分别注射到敲除Pcsk9的小鼠和正常小鼠体内，发现PCSK9的促转移作用，是发生在“远处转移起始”的时间段，即在癌细胞定植到肺部等部位的相对早期，敲除Pcsk9会使癌细胞在小鼠肺部形成多细胞聚落（multicellular colonies）和宏转移(macro-metastases)的能力显著减弱，从而无法有效形成远处转移灶。PCSK9的促转移作用发生在“远处转移起始”的时间段而PCSK9胚系突变rs562556对应的V474I突变蛋白，促远处转移的效果当然也比野生型PCSK9更强，其机制倒是和PCSK9影响血脂“师出同门”，即PCSK9会促进血浆内的各种膜蛋白被降解，影响血脂时的主要受害者是LDL-R，促远处转移时就变成LPR1了，V474I突变蛋白也正是凭借与LPR1更强的亲和力，才使LPR1更容易被降解。而LPR1在正常情况下，可是会压制一系列干扰素通路内的促远处转移基因，所以V474I突变蛋白把LPR1搞没了，也就带来了“捅马蜂窝”一样的效果，研究者们也证实表达受LPR1抑制，但被V474I突变蛋白激活的促远处转移基因主要是XAF1和USP18。PCSK9胚系突变促癌的过程和影响不过说到这里，研究者们也终于带来了好消息：已获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗在小鼠实验中，可有效抑制乳腺癌远处转移的起始，也就是与PCSK9胚系突变rs562556的作用针锋相对，而且对已形成的转移灶也有一定抑制作用，所以PCSK9抑制剂有望起到治疗乃至预防远处转移发生的作用。最后，研究者们分析了一个瑞典早期乳腺癌患者大样本队列，发现纯合子携带者确诊乳腺癌后15年的远处转移发生率累计可达22%，是非纯合子患者的11倍（2%），对应远处转移风险上升666%（HR=7.66）！这么看来，如果将来要搞PCSK9抑制剂的前瞻性、大样本临床研究，先做个基因检测明确高危患者就非常必要啦。参考文献：Mei W, Faraj Tabrizi S, Godina C, et al. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor[J]. Cell, 2024.本文作者丨谭硕

点击上方蓝字 关注我们 90%的癌症患者死亡是由于肿瘤转移，而非原发肿瘤造成，除非肿瘤原发于致命部位。长期以来，人们一直认为肿瘤的发生既可以由胚胎形成之前就已存在的种系基因突变遗传而来，也可以由胚胎形成以后发生的体细胞基因突变而来，而肿瘤的转移是由肿瘤发生过程中出现的体细胞基因突变驱动。因此，50多年来，科学家一直在寻找肿瘤内哪些体细胞基因突变可以让肿瘤细胞脱离原发肿瘤并通过血液和淋巴系统转移到全身。然而，与肿瘤发生或耐药不同的是，这种假定的体细胞转移驱动突变尚未被广泛的肿瘤基因测序确定，在转移灶及其对应原发肿瘤中观察到的驱动突变特征相似，虽然患者的肿瘤充满了突变基因，但是没有一个基因被证明可特异地驱动转移。这些发现虽然并不排除转移灶可能存在罕见的体细胞“驱动”突变的可能性，但是促使人们寻找其他替代机制。一种替代机制是个体之间的种系遗传差异是不同转移结局的基础，驱动转移的突变可能不是在肿瘤本身的突变基因中发展，而是在患者正常的遗传基因中发展，这可以解释迄今为止的观察结果，因为（1）种系遗传突变已经存在于原发肿瘤部位，不需要在转移部位“出现”，这可以解释转移灶和原发肿瘤的基因突变特征相似；（2）种系遗传在原发肿瘤和转移部位产生相似的蛋白质，将向癌细胞发出信号，并在两个部位产生一致的促转移基因表达程序，这可以解释在原发肿瘤及其对应转移灶观察到的基因表达程序相似。小鼠观察研究结果支持种系遗传影响转移的作用，例如长期以来人们一直观察到遗传背景可以影响小鼠乳腺癌模型的转移率。确定可能影响人类癌症转移结局的种系遗传差异是更艰巨的挑战，因为人类与小鼠相比，遗传突变数量庞大，限制了确定癌症结局遗传关联的统计能力。提高检测关联统计能力的方法之一是关注常见的种系突变，事实上最近的研究发现载脂蛋白E编码基因常见种系突变对黑色素瘤进展和转移有不同的影响，并与人类黑色素瘤患者生存显著相关。因此，科学家假设常见的种系基因突变（而非肿瘤基因突变）可能是乳腺癌转移结局的基础，并设计系统方法寻找这种因果突变。 2024年12月9日，全球自然科学三大旗舰期刊之一、美国《细胞》正刊在线发表美国洛克菲勒大学、瑞典隆德大学的研究报告，首次发现一种常见的人类基因种系突变（而非体细胞突变）可驱动乳腺癌转移。 该研究在PCSK9基因中发现一种常见的种系错义突变V474I，存在于70%的白人女性种系细胞，与多个乳腺癌患者人群生存率降低显著相关。PCSK9基因编码的蛋白质主要功能是结合并降解低密度脂蛋白受体，一旦发生突变，可以引起家族性高胆固醇血症以及冠状动脉疾病。 用人类PCSK9相关突变基因对小鼠进行遗传建模表明，这种获得功能单核苷酸突变与乳腺癌转移有因果关系。相反，宿主PCSK9缺失可减少小鼠三阴性乳腺癌4T1和小鼠髓样乳腺癌EO771以及人类三阴性乳腺癌MDA231等多种乳腺癌模型的转移克隆。 通过基因工程将小鼠改造为携带人类PCSK9基因突变时，其乳腺癌转移显著增加，这些小鼠肺组织图像显示PCSK9的影响。 根据机制分析，PCSK9突变可以促进肺部转移起始事件，并且增强转移增殖能力，这些作用主要通过降解肿瘤低密度脂蛋白受体相关蛋白质LRP1受体，而该受体能够抑制促进转移的基因XAF1和USP18。有趣的是，作者之前对黑色素瘤的研究发现，促进或抑制转移的载脂蛋白E等位基因也作用于LRP1，两种不同癌症的转移机制都集中于同一受体。 利用PCSK9抑制剂依洛尤单抗可以防止多种乳腺癌小鼠模型的乳腺癌转移。值得注意的是，依洛尤单抗已经获得批准用于治疗高胆固醇血症，安全有效且耐受性良好，故有必要进一步开展临床研究验证其对癌症转移的疗效。 根据瑞典大样本早期乳腺癌队列研究，上述突变纯合子患者15年内发生远处转移复发风险为22%，而非纯合子患者风险仅2%。 因此，该研究结果表明，这种常见的遗传基因突变控制着乳腺癌转移，并可预测生存率和生远处转移复发风险，揭示了乳腺癌转移的遗传基础。癌症转移至少在一定程度上是可遗传疾病，过去我们过于关注肿瘤细胞（种子）而忽略了种系细胞（土壤），而现在关注“土壤”至关重要。该研究结果还强调了国际合作的重要性，国际合作涉及来自多个国家的研究者和患者人群，这证明人类遗传学已经变得多么强大，随着将计算分析与实验模型相结合的新技术问世，我们正处于解答难题的伟大时代。 Cell. 2024 Dec 9. IF: 45.5 A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor. Wenbin Mei, Schayan Faraj Tabrizi, Christopher Godina, Anthea F. Lovisa, Karolin Isaksson, Helena Jernstrom, Sohail F. Tavazoie. The Rockefeller University, New York, NY, USA; Lund University Cancer Center/Kamprad, Lund, Sweden; Lund University, Kristianstad Hospital, Lund, Sweden. HIGHLIGHTS A human germline variant in PCSK9 (V474I) associates with breast cancer survival Host PCSK9 V474I causally drives breast cancer metastasis Host PCSK9 targets tumoral LRP1 and induces somatic pro-metastatic gene expression Therapeutic inhibition of PCSK9 suppresses breast cancer metastasis Identifying patients at risk for metastatic relapse is a critical medical need. We identified a common missense germline variant in proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) (rs562556, V474I) that is associated with reduced survival in multiple breast cancer patient cohorts. Genetic modeling of this gain-of-function single-nucleotide variant in mice revealed that it causally promotes breast cancer metastasis. Conversely, host PCSK9 deletion reduced metastatic colonization in multiple breast cancer models. Host PCSK9 promoted metastatic initiation events in lung and enhanced metastatic proliferative competence by targeting tumoral low-density lipoprotein receptor related protein 1 (LRP1) receptors, which repressed metastasis-promoting genes XAF1 and USP18. Antibody-mediated therapeutic inhibition of PCSK9 suppressed breast cancer metastasis in multiple models. In a large Swedish early-stage breast cancer cohort, rs562556 homozygotes had a 22% risk of distant metastatic relapse at 15 years, whereas non-homozygotes had a 2% risk. Our findings reveal that a commonly inherited genetic alteration governs breast cancer metastasis and predicts survival—uncovering a hereditary basis underlying breast cancer metastasis. KEYWORDS: breast cancer, metastasis, therapy, LRP1, PCSK9, XAF1, USP18, genetic, knockin, prognostic DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.009 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。