“合成致死”新靶点！阿斯利康新型PRMT5抑制剂AZD3470获批临床，针对晚期实体瘤
2024年1月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康申报的1类新药AZD3470薄膜衣片获批临床，拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。
AZD3470是一款特异性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）复合物的二代PRMT5抑制剂，可减少一代PRMT5抑制剂的血液毒性等不良作用，提高治疗指数。2023年11月20日，CDE官网显示，阿斯利康的二代PRMT5抑制剂AZD3470薄膜衣片的临床试验申请获受理。
PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶），是一种II型精氨酸甲基转移酶，属于PRMT家族，是S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）依赖性甲基转移酶的最大类别（I类），负责将甲基从AdoMet转移到组蛋白和其他蛋白质的精氨酸侧链，可催化ω-NG-单甲基和ω-NG，N′G对称二甲基精氨酸残基的形成。PRMT5可以甲基化多种底物，包括p53、组蛋白H2A、H3、H4，不同底物的甲基化带来不同的功能，如PRMT5高甲基化启动子组蛋白H3R8和H4R3，会触发细胞周期调节和肿瘤抑制基因的转录沉默等。PRMT5通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。PRMT5已经被证实与多种癌症相关。研究发现，PRMT5在包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中过度表达，且与不良预后相关。抑制或敲除PRMT5会显著降低细胞增殖、迁移和集落形成的能力，但会促进细胞凋亡和细胞周期的停滞。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达PRMT5靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2024年1月26日，PRMT5靶点共有在研药物45个，包含的适应症有49种，在研机构45家，涉及相关的临床试验25件，专利多达1550件……目前，国产企业中已有4款PRMT5抑制剂进入临床阶段，分别为SCR-6920（先声药业）、SH3765（圣和药业）、SYH2045（翊石医药）和SYHX2001（石药集团），期待国产新药在该赛道的表现。
