Arvinas两款AR受体PROTAC疗法1/2期临床试验结果积极，治疗前列腺癌

近日，Arvinas公司在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布其靶向雄激素受体（AR）的PROTAC蛋白降解剂bavdegalutamide（ARV-110）以及其第二代AR靶向PROTAC降解剂ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验的积极疗效、耐受性结果。基于此数据，Arvinas将优先启动ARV-766治疗mCRPC的3期临床试验，并预定在2024年第二季度与监管单位进行相关讨论。

ARV-110是由Arvinas公司开发的一款PROTAC药物，它被用于治疗前列腺癌，在I期临床试验中展现了令人满意的安全性和耐受性。ARV-110是第一个进入临床试验的PROTAC，其靶向AR（雄激素受体）治疗转移性去势抵抗前列腺癌。口服ARV-110后可有效降解野生型AR和抗雄激素治疗诱导的AR突变体。在各种前列腺癌细胞系中，ARV-110可降解95–98%的AR。在耐药模型中，ARV-110可使肿瘤生长降低70–100%。一期临床试验的初步数据表明，ARV-110在患者中表现出令人满意的安全性和耐受性。

ARV-766是Arvinas开发的第二代可口服的AR降解剂，与其前身ARV-110相比，它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。所有AR LBD突变，尤其是AR L702H的出现率随患病时间推移而增加。在接受新型激素药物（NHA）如恩杂鲁胺或阿比特龙初始治疗后，约25%的肿瘤中存在这些突变，这些是ARV-766的潜在治疗病患群体。由于ARV-766更广泛的降解特征，预估在接受NHA疗法后的患者群中，ARV-766的可治疗患者群体是ARV-110的3倍。

ARV-110的1/2期临床试验扩展随访数据显示，在患者肿瘤不同时存在AR L702H突变时，携带AR T878X/H878Y突变（AR 878/875；T878X=T878A或T878S）的mCRPC患者亚群的放射学无进展生存期（rPFS）为11.1个月，其中有54%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）。而在携带任何AR LBD突变（除L702H突变以外）的肿瘤患者中，ARV-110的rPFS为8.2个月，有36%患者达成PSA50。然而，在带有AR L702H突变的患者中，仅有8%的患者在接受ARV-110治疗后达成PSA50。

ARV-766是Arvinas开发的第二代可口服的AR降解剂，与其前身ARV-110相比，它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。最新临床试验结果显示，ARV-766使42%带有AR配体结合域（LBD）突变患者的PSA水平降低≥50%。具有AR L702H突变的5名患者中有3名达到了PSA50，这3名缓解的AR L702H患者都有同时出现的T878/H875突变。在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中，有两名观察到部分缓解（1名确认部分缓解，1名未确认部分缓解）。ARV-766目前也处于2期临床研究阶段。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 AR靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年10月25日，AR靶点共有在研药物247个，包含的适应症有174种，在研机构273家，涉及相关的临床试验2068件，专利多达181693件……ARV-766在晚期肿瘤患者中显示出的疗效迹象，并具有良好的耐受性，有望破解去势抵抗和去势敏感性前列腺癌未满足的医疗需求。