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Insight 数据库显示，2024 年以来，恒瑞共有 38 款（截至 12 月 25 日） 1 类新药在国内首次获批临床，是国内药企中今年首次获批临床 1 类新药最多的企业。 从药物类型来看，其中 18 款为生物药，20 款为化药。从适应症布局来看，涉及肿瘤、自免、肥胖等热门赛道。本文将分享其中 9 款新药基本信息，仅供参阅。 HRS-7058 KRAS G12C 抑制剂 2 月 28 日，HRS-7058 片和 HRS-7058 胶囊国内首次获批临床，拟用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体肿瘤。 截图来源：CDE 官网 KRAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，在多个常见瘤种中存在。目前 KRAS 突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识。但是 KRAS 缺乏口袋结构，此前很长一段时间被认为是难成药靶点，无法满足临床实际需求。 HRS-7058 是一款新型、高效、选择性药物，靶向 KRAS G12C 突变位点。Insight 数据库显示，全球有 66 款同靶点药物在研， 4 款已被批准上市，其中有 2 款来自国内企业，分别是益方/正大天晴（格索雷塞）和劲方/信达（氟泽雷塞）。 截图来源：Insight 数据库 HRS2398 ATR 抑制剂 4 月 8 日，HRS2398 缓释片国内首次获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤患者。 截图来源：CDE 官网 HRS2398 缓释片是一款新型、高效、口服的 ATR 抑制剂，能够有效抑制 ATR 激酶活性，加剧 DNA 双链损伤，抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。 Insight 数据库显示，全球有 29 款 ATR 靶向药物处于活跃状态，尚无 ATR 靶向药物获批上市，研究进展最快的是阿斯利康 Ceralasertib，在中美两国均进入了 III 期临床阶段。其中国产药物有 17 款，占比达到一半以上，研究进度最快的已经进入临床 I/II 期，分别是恒瑞 HRS2398、中国生物制药 TCC1727 和智康弘仁 SC 0245。 HRS-5965 CFB 抑制剂 4 月 9 日，HRS-5965 胶囊国内首次获批临床，拟用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征、冷凝集素病等补体参与介导的溶血性贫血和 IgA 肾病、特发性膜性肾病、C3 肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。 截图来源：CDE 官网 HRS-5965 是一种新型口服选择性补体因子 B（CFB）抑制剂，该因子是补体旁路途径的关键组成部分，通过抑制补体系统的过度激活，从而抑制补体系统介导的溶血。 恒瑞就 HRS-5965 开发了片剂和胶囊两种形式，其片剂早在 2022 年 8 月首次获批临床。2024 年 ASH 大会上，恒瑞公布了片剂单药治疗未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者的积极研究结果。 结果显示，在第 12 周，50 mg 和 75 mg 滴定剂量组（每日两次）的血红蛋白（Hb）水平均较基线明显升高。在没有输血的情况下，50 mg 滴定剂量组有 12 例 (100%)、75 mg 滴定剂量组有 10 例 (83.3%) 患者的血红蛋白水平较基线基线增加≥20 g/L。 50 mg 滴定剂量组 LDH 水平为 255.80 U/L，相对基线平均下降 87% ；75 mg 滴定剂量组 LDH 水平为 300.86 U/L，相对基线平均下降 85%。 Insight 数据库显示，全球已获批上市的 CFB 抑制剂只有诺华伊普可泮，已获批用于 PNH 和 IgA 肾病两项适应症，而且伊普可泮已经在头对头 III 期临床研究（APPLY-PNH ）中打败了依库珠单抗和瑞利珠单抗。 值得一提的是，胶囊制剂虽是今年 4 月才获批临床，但基于片剂的研究结果，在今年 9 月启动了一项头对头依库珠单抗用于 PNH 的 III 期临床研究（NCT06593938）。 HRS5580 NK1 受体抑制剂 4 月 19 日，注射用 HRS5580（Fosrolapitant）国内首次获批临床，拟用于预防术后恶心和呕吐。 截图来源：CDE 官网 HRS5580 为罗拉匹坦前药，无药理活性，进入体内后经巯基代谢酶等非 CYP450 酶系水解，迅速转化为罗拉匹坦，通过拮抗 NK1 受体发挥止吐作用。罗拉匹坦半衰期长，具有高度的中枢神经系统渗透性，在预防延迟期和超延迟期的呕吐中具有优势。 Insight 数据库显示，目前全球有 4 款 NK1R 单靶点新药批准上市，有 1 款是赫尔辛福奈妥匹坦，其余 3 款均来自于默沙东，分别是罗拉匹坦、福沙匹坦双葡甲胺和阿瑞匹坦。其中仅阿瑞匹坦在国内获批上市，为口服制剂。目前国内尚无 HRS5580 同类注射剂型药物上市。 截图来源：Insight 数据库 SHR0302 JAK1 抑制剂 5 月 16 日，艾玛昔替尼皮肤制剂 SHR0302 碱凝胶国内首次获批临床，拟用于白癜风。 截图来源：CDE 官网 SHR0302 是一款高选择性的 JAK1 抑制剂，可通过抑制 JAK1 信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。 此前该药的口服片剂进行了多种适应症的临床开发，其中强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃 4 项适应症均已申报上市。 2018 年 1 月 4 日，恒瑞和美国 Arcutis 公司就用于皮肤疾病治疗的 SHR0302 外用制剂达成协议。协议授权 Arcutis 公司在美国、欧盟和日本的独家临床开发、注册和市场销售的权利。作为回报，恒瑞最多可获得共 2.23 亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 Insight 数据库显示，目前全球有 4 款 JAK1 靶点的新药已被批准上市，其中国内已获批 3 款，分别是辉瑞阿布昔替尼、艾伯维乌帕替尼和迪哲医药戈利昔替尼。 截图来源：Insight 数据库 HRS9531 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 5 月 23 日，HRS9531 片国内首次获批临床，拟用于超重或肥胖。 截图来源：CDE 官网 HRS9531 是一款新型口服 GLP-1R/GIPR 双受体激动剂，同时激活 GIP 受体和 GLP-1 受体信号通路，进一步发挥促胰岛素分泌、抑制食欲和改善胰岛素抵抗的作用。 此药是在之前 HRS9531 注射液的基础上，进一步开发的口服制剂，可以提高 HRS9531 在体内胃肠道的吸收，期望能改善 GLP-1 类产品的给药便利性、提高患者依从性和接受度。 Insight 数据库显示，目前全球仅 1 款 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂获批上市（礼来替尔泊肽），为注射给药。在口服制剂方面，目前全球仅 4 款新药在研，研究进展较快的是 Biomed Industries 的 NA-931，已进入临床 II/III 期阶段。 截图来源：Insight 数据库 HRS-4729 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 12 月 6 日，CDE 官网显示，恒瑞 1 类新药 HRS-4729 注射液国内首次获批临床，拟用于超重或肥胖。 截图来源：CDE 官网 HRS-4729 是恒瑞自主研发的下一代肠促胰岛素产品，根据合作企业 Hercules 官网管线显示，这是一款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用。 2024 年 5 月，恒瑞将包括 HRS-4729 和以上 HRS9531 在内的 GLP-1 产品组合有偿许可给美国 Hercules 公司，授权 Hercules 公司在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化 GLP-1 产品组合的独家权利。作为回报，恒瑞将获得的首付款加里程碑付款累计高达 60 亿美元。 Insight 数据库显示，全球共 20 款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂在研，共 6 款进入临床阶段，进展最快的是礼来瑞他鲁肽，已进入临床 III 期阶段。其中有 3 款为国产新药，占比达全球一半，分别是民为生物 MWN101、中新医药 ZX2021 和联邦制药 UBT251，均处于临床早期阶段。 截图来源：Insight 数据库 SHR-9839 EGFR/c-Met 双抗 12 月 20 日，CDE 官网显示，恒瑞 1 类新药注射用 SHR-9839 (sc) 国内首次获批临床，拟用于晚期实体瘤。 截图来源：CDE 官网 SHR-9839 是恒瑞自主研发的人源化抗体药物，根据恒瑞合作医院公示的信息，这是一款 EGFR/c-Met 双抗，通过同时阻断与肿瘤发生发展相关的两条关键信号通路，发挥抗肿瘤作用。 此前该药的静脉注射剂于 2023 年 1 月首次申报临床，同年 3 月获批临床，并在 4 月首次公示启动临床试验。 Insight 数据库显示，目前全球处于活跃状态的 EGFR/c-Met 双抗在研管线共 13 条，仅有强生埃万妥单抗（静脉注射剂）在美国和 EMA 获批上市。国产研究进展最快的是普米斯生物 HS-20117，已进入临床 III 期。在皮下注射这一方面，目前仅恒瑞 SHR-9839（sc）和强生埃万妥单抗（sc）在研。 截图来源：Insight 数据库 除了上面介绍的 9 款新药外，恒瑞今年首次获批临床的还有核酸药物、ADC 药物等，但是目前靶点尚未公布，此外还有大部分的生物药也没有公布靶点及药物类别，我们会持续关注恒瑞管线的最新信息。不过可以看出，恒瑞除了抗体、ADC等热门类别药物外，也在逐渐布局 mRNA 等新型药物类型。 恒瑞 38 款 1 类新药完整清单 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▲点击图片，了解详情 医曜/青栎 白癜风，一个困扰1.2亿人的“容颜杀手”。 传奇巨星迈克尔・杰克逊用独特的舞台风格和无与伦比的音乐才华，征服了亿万歌迷。然而，其肤色戏剧性转变却成为大众长期争议与误解的焦点。身为黑人的他，皮肤逐渐变白直至近乎全身皆白，彼时，诸多不实传言甚嚣尘上，指责他“背叛种族”，运用所谓“漂白”技术刻意改变肤色，摇身变为“白人”。但真相却是，迈克尔・杰克逊患上了严重“白癜风”，这一疾病早在70年代便缠上了他，致使他无奈只能借助浓妆来极力掩盖皮肤的异样。 时至今日，白癜风依旧是医学领域尚未攻克的难题，全球发病率接近2%，仅我国就有近2000万患者。尤其值得关注的是，这种疾病在青少年人群中高发，他们正处于成长关键期，白癜风致使他们在学业、社交、情感等多方面因病症饱受误解歧视，身心健康都遭受严重伤害。 无论是患者基数，还是对患者的伤害，攻克白癜风都将带来极大的社会价值。 01 解构白癜风 白癜风（Vitiligo）是一种因皮肤和毛囊内的黑色素细胞内酪氨酸酶活性降低或消失，而导致黑素颗粒生成减少或消失引起的局部性或泛发性脱色素病变，属于慢性、系统性的常见皮肤病。 在临床上，白癜风表现多为局限性或泛发性的皮肤黏膜色素全然脱失，常以一片或几片边界模糊的白色色素脱失斑片率先出现。多数患者无显著自觉症状，然而随着病情推移，形态与大小各异的皮损会逐步扩散。 白癜风不痛不痒，不会传染，也不会影响到寿命，但却对患者的容貌造成了巨大影响，堪称“毁容性”皮肤病。如果白癜风病发在暴露部位，很有可能对患者心理健康造成巨大的影响。据美国皮肤病学会披露，白癜风患者患抑郁症概率高达22%～31%，远高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜风患者紫外线防御能力弱，皮肤癌发病率较正常人高，随着患者年龄增加，还容易引发自身免疫并发症。 全球白癜风患病率接近2%，据估算全球白癜风患者人数高达1.2亿，其中我国白癜风患者人数近2000万人，且近年来患病率呈逐渐上升的趋势。白癜风的发病没有性别差异，任何年龄均可见，但多数发病于20岁之前的青少年时期，以我国为例，63.4%的患者是年龄小于20岁的青少年。 尽管患者有强烈的治疗意愿，但至今还没有一种确定的治疗方法可以彻底治愈白癜风，主要原因是白癜风的病因尚不明确。现代研究表明，白癜风发病机制错综复杂，涵盖自身免疫学说、氧化应激学说、遗传学说等。 在这些假说中，自身免疫学说是近年来的研究焦点，该学说指出白癜风由机体内 CD8+T 细胞对黑素细胞的杀伤所致。T淋巴细胞，尤其是细胞毒性CD8+T细胞会渗入皮肤的表皮与真皮交界处，持续侵袭健康区域的黑色素细胞，致使脱色区域持续扩大。 图：白癜风免疫回路 氧化应激学说则认为黑素细胞内的氧化与抗氧化平衡失调引发了白癜风。在白癜风患者体内，受多种内源性或外源性因素影响，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成过多，形成氧化应激状态。这种状态会进一步损害黑素细胞的DNA、蛋白质与脂质等生物大分子，导致黑素细胞凋亡或功能障碍。 学习得越多，越感觉到知识的匮乏。随着越来越多研究的展开，单一学说已经很难诠释黑素细胞减少或消失的全貌，更多学者倾向于认为白癜风是多种因素协同作用的结果。其中，氧化应激是关键的起始因素，它介导黑素细胞内在损伤，激活皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制。 02 百亿大蓝海 鉴于白癜风复杂的致病机制，当前治疗手段十分有限。传统治疗主要包括外用药物（如糖皮质激素、免疫调节剂等）、系统用药（如糖皮质激素、抗氧化剂等）、光疗、手术治疗（如自体表皮移植、黑素细胞移植）等，但都难以达到理想效果。 外用糖皮质激素如卤米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，虽适用于早期局限型白癜风，能在白癜风治疗中发挥抗炎、免疫抑制与抗增殖功效，抑制自身免疫对黑素细胞的破坏，为黑素细胞生存与功能恢复助力。但却不能长期使用，否则会引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。系统应用糖皮质激素如泼尼松，可用于泛发型进展期白癜风，却伴有骨质疏松、高血压、糖尿病等一系列副作用。 钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司软膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴细胞的活化和细胞因子的产生，从而减轻自身免疫对黑素细胞的攻击。它还可以调节皮肤局部的免疫微环境，促进黑素细胞的功能恢复和黑素合成。这类药物没有糖皮质激素导致皮肤萎缩等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤疮等问题。 维生素D3衍生物如卡泊三醇软膏、他西醇软膏等，可以调节皮肤局部的免疫反应，还可以诱导黑素细胞的酪氨酸酶活性增加，促进黑素的合成。但需要与其他药物联合使用，单独使用起效时间太长，需要持续使用数周甚至数月才能看到一定的治疗效果。 值得注意的是，上述药物虽被多国地区白癜风诊疗指南收录，却均未获批白癜风适应症。目前全球仅有一款生物制剂获批白癜风适应症，就是芦可替尼乳膏。 芦可替尼乳膏由Incyte研发，为局部外用JAK抑制剂，于2022年7月获FDA批准上市，用于12岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。两项关键III期临床试验结果显示，在第24周，芦可替尼组29.9%的患者面部白癜风严重指数相对基线改善≥75%（F-VASI75），而安慰剂组这一比例为7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治疗第52周时，芦可替尼组约50%的患者达到了F-VASI75。 图：芦可替尼乳膏III期临床试验结果，来源：公司公告 2022年12月，康哲药业宣布引进芦可替尼乳膏在中国大陆、港澳台及东南亚十一国的独家开发和商业化权益。2024年9月24日，芦可替尼乳膏白癜风适应症新药上市许可申请（NDA）获得中国国家药品监督管理局受理，此前已在海南省获批临床急需进口并于澳门成功上市。 白癜风治愈困难，患者用药周期长且复发率高，市场潜力巨大。虽然芦可替尼是唯一获批白癜风适应症的药物，但其现阶段营收占比却很少，并没有满足这个市场的全部需求。获批白癜风适应症后，芦可替尼销售额从2021年的0.05亿美元激增至2022年的1.29亿美元，2023年销售收入更是进一步攀升至3.38亿美元，同比增长162%。尽管增速很快，但整体规模依然较为有限。 综合来看，白癜风目前在医学领域依旧处于一种亟待突破的状态，存在着极为显著且庞大的未被满足的临床需求，新药研发具有广阔的市场前景。 03 JAK抑制剂是最优解？ 近年来，医学界一直在努力寻找治疗白癜风的有效方法，各大创新药企也纷纷布局。据不完全统计，全球现已有超 20 个白癜风在研管线，其探索靶点主要聚焦于 JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂以及白介素抑制剂等方向。 这其中，JAK抑制剂无疑成为研发焦点。 在白癜风的病理过程中，产生IFN-γ的细胞毒性CD8+T细胞激活JAK，触发其磷酸化，并进一步激活STAT，从而影响基因表达，导致黑素细胞受损。JAK抑制剂能够抑制JAK激酶的活性，截断细胞因子所介导的JAK-STAT信号通路过度激活。当用于白癜风患者皮肤时，可有效削减如IFN-γ、白细胞介素-15（IL-15）等炎症细胞因子的信号传导，使得皮肤病变区域的CD8+T细胞数量显著减少，从而极大减轻对黑素细胞的免疫侵袭。 已经获批的芦可替尼乳膏，就是FDA批准的首个也是唯一一个局部外用JAK抑制剂。目前白癜风在研管线中，进度较快的几乎都涉及JAK靶点。 图：白癜风在研管线，来源：西南证券 利特昔替尼是辉瑞研发的新型口服JAK3抑制剂，目前白癜风适应症在美国已进入III期临床，是除芦可替尼乳膏外全球进展最快的白癜风在研新药。IIb期研究中，发现每天服用一次50mg片剂可显著改善面部白癜风病变比例（与安慰剂相比，利特昔替尼组F-VASI在24周时降低高达75%）。 Povorcitinib是Incyte研发的口服JAK1抑制小分子药物，目前正在海外若干国家进行非节段型白癜风和HS的III期临床试验。IIb期临床研究结果显示，治疗24周，与安慰剂相比，接受每日一次Povorcitinib治疗的患者的全身皮损显著复色。今年4月，康哲药业获得了Povorcitinib在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾地区及东南亚十一国研究、开发、注册及商业化产品的独家许可权利。 艾玛昔替尼是恒瑞医药自主研发的首个国产JAK1抑制剂，适应症包括特异性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃、强直性脊柱炎、白癜风等。2020年12月，恒瑞在国内启动了艾玛昔替尼碱软膏用于治疗白癜风的II/III期临床，是国内进度最快的白癜风在研新药。 此外，泰恩康旗下王宏林教授团队研发的赛克乳香酸（CKBA）独辟蹊径，通过靶向ACC1和MFE2调控细胞脂代谢，以此抑制CD8+T细胞产生效应分子与发挥效应功能。目前CKBA 软膏正全力推进白癜风适应II期临床试验工作，有望成为同类别中首创的药物分子，为白癜风治疗带来全新思路。 除靶向药物研发这一主线外，近年来干细胞治疗技术蓬勃兴起，在众多系统疾病与皮肤疾病治疗中大放异彩，也为白癜风治疗开拓出崭新路径。上海复旦大学等联合团队匠心独运，成功开发出自体培养上皮移植（ACEG）技术。临床数据显示，ACEG细胞疗法在726 名患者中的总有效率高达82.81%，与传统手术仅52.69%的有效率相比，优势尽显。 由于白癜风致病机制复杂，目前的创新药想要彻底治愈白癜风还存在一定的距离，但随着细胞治疗与再生医学的快速发展，使用干细胞治疗以及基因治疗理论上可以从根本上治愈白癜风。 从整体来看，医学界已经在白癜风领域深度布局多年，且已获得显著进展，越来越多的靶向药物出现为白癜风治疗开启了新篇章。随着未来越来越多白癜风药物的上市，这一世纪难题被攻克或仅是一个时间问题。 往 期 推 荐 1 2024年了，为什么“痛经”还是没药可用 2 国产「十亿美元分子」并不遥远 _ 3 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666