Histiocytosis

昨日（4月29日），根据CDE官网公示，复星医药自主研发的创新型MEK1/2抑制剂FCN-159片（复迈替尼；芦沃美替尼；商品名复迈宁）拟纳入突破性疗法，适应症为儿童朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）。FCN-159片上市申请于2024年5月获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，其用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤，以及用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤的两个适应症均已被纳入优先审评。组织细胞肿瘤是一组异质性的克隆性造血系统疾病，其发病率极低，最常见的两种亚型朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、埃尔德海姆-切斯特病（ECD）已经收录在我国于2018年06月发布的第一批罕见病目录中。组织细胞肿瘤其特点在于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的多种突变。既往研究显示MEK抑制剂对组织细胞肿瘤患者有效。2024年6月在第29届欧洲血液病协会（EHA）年会上，芦沃美替尼在组织细胞肿瘤成人患者中开展的Ⅱ期试验显示，在29例患者中，IRC和研究者根据PRC评估得到的确认的ORR分别为82.8%（24/29，其中14例CMR、10例PMR）和75.9%（22/29，其中12例CMR、10例PMR），中位至缓解时间均为2.9个月。在安全性上，大多数TRAE为1/2级，没有导致停药的TRAE。参考文献1.CDE官网2.复星医药官网

4月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，上海复星医药产业发展有限公司申报的FCN-159片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为儿童朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）。公开资料显示，这是复星医药研发的创新型小分子化学药物芦沃美替尼（曾用名：复迈替尼）。该产品此前已经有两项适应症的上市申请先后被CDE受理，并纳入优先审评，分别用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤，以及治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）。截图来源：CDE官网朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是组织细胞肿瘤的亚型之一，已经被收录至《中国第一批罕见病目录》。组织细胞肿瘤是指起源于单核吞噬细胞系统或向单核吞噬细胞系统细胞分化的肿瘤。它是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，目前手术治疗、放化疗、骨髓移植等治疗手段的疗效十分有限，患者预后仍然较差。MEK是MAPK信号通路的一个重要组成部分，具有促进细胞的生长、分化、增殖等活动的作用。肿瘤患者MEK的活性高度增强会使肿瘤细胞无限增殖和生长，在许多肿瘤的治疗中，通过抑制MEK的信号通路可以抑制RAF/MEK/ERK通路，有望抑制肿瘤的生长发展。因此，MEK被认为是一个非常重要的治疗癌症的靶点。MEK1/2抑制剂的作用机制是通过抑制MEK蛋白的活性，从而影响MAPK通路（丝裂原活化细胞外信号调节激酶），最终达到抑制肿瘤细胞增殖的效果；其还可以调节细胞周期蛋白和细胞凋亡相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞死亡。芦沃美替尼正是由复星医药自主研发的创新型MEK1/2抑制剂，拟主要用于晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等治疗。根据公开资料，芦沃美替尼用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症已经于中国处于2期临床试验阶段。在2024年的欧洲血液病协会（EHA）年会上，研究人员公布了芦沃美替尼治疗成人组织细胞肿瘤的2期临床试验数据。在29例患者中， 独立评审委员会（IRC）和研究者根据PET反应标准（PRC）评估得到的确认的ORR分别为82.8%（24/29，其中14例CMR、10例PMR）和75.9%（22/29，其中12例CMR、10例PMR），中位至缓解时间均为2.9个月。本次芦沃美替尼用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症拟纳入突破性治疗品种，意味着这款产品有望在不久的将来为这种儿童罕见病带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Apr 29，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]【2024 EHA】ORR 82.8%, MEK1/2抑制剂复迈替尼（FCN-159）治疗组织细胞肿瘤2期数据披露. Retrieved Jun 14，2024, From  https://mp.weixin.qq.com/s/-VMGcI2oomZvQi2onoddig[4]全球研发动态|筑希望之堤，芦沃美替尼助力罕见病诊疗新篇章. Retrieved Feb 28，2025, From https://mp.weixin.qq.com/s/6xJs0gqrx92tsD1OJ83aZA免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

患儿，女性，7岁，因“发热伴皮疹2周”入院。来源 | “医脉通风湿免疫科”微信公众号病例摘要患儿，女性，7岁，因“发热伴皮疹2周”入院。入院前2周患者不明原因出现高热，发热持续5天，伴斑丘疹，皮疹从躯干部位逐渐蔓延至面部、下肢，遂就诊于当地，考虑“细小病毒感染”可能，予以处理后（具体不详），患者体温下降，入院前3天患者再次发热，体温最高达40℃，遂至我院急诊就诊。既往诊断为“慢性莱姆病”，已接受数个疗程抗生素治疗，6周前开始予以阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗。其余病史无特殊。体格检查：无中毒面容，躯干和背部出现弥漫性斑丘疹，不伴脱屑，四肢未受累。无面部水肿、结膜炎或粘膜受累（图1）。双侧颈部淋巴肿大，扪及一大于1.5 cm的淋巴结。弥漫性腋窝和腹股沟淋巴结肿大，伴压痛。图1 患者就诊时的皮疹表现诊疗过程初探：马脚显露入急诊后，停用患者既往家庭用药，予以广谱抗生素静脉输注。基于患者发热时间长、皮疹、颈部淋巴结肿大的临床表现，考虑诊断为“不完全性川崎病？”，予以静脉注射免疫球蛋白(2g/kg)，并完善超声心动图，结果未提示冠状动脉瘤。但患者仍持续发热。继续完善检查，结果示：全血细胞减少、高铁蛋白血症、转氨酶升高、凝血异常、异型淋巴细胞，红细胞沉降率(ESR)下降。骨髓活检未提示恶性肿瘤、噬血。细菌、病毒筛查提示：人疱疹病毒- 7型(HHV-7)阳性。胸部X光检查正常。结合上述检查，考虑诊断“噬血细胞综合征？”。那么，是什么原因导致的噬血细胞综合征？图2 就诊期间的用药情况、体温变化、实验室检测指标变化注：CRP：C反应蛋白，AST：天冬氨酸氨基转移酶；Ferritin：铁蛋白再探：揭秘幕后元凶患者病情持续恶化，并出现血流动力学不稳定、多器官功能障碍(肝功能障碍、炎症性肠梗阻)，随后转入儿科重症监护病房，并予以给予1剂阿那白滞素(3.7 mg/kg)治疗噬血细胞综合征。患者连续4天静脉注射甲基强的松龙(30mg/kg/剂)后病情好转。此时，我们再次回顾病史，患者近期有阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑用药史（4周），以发热、皮疹、淋巴结肿大为主要临床表现，病程中出现血液系统异常、内脏受损（肝脏、胃肠道），病原学筛查提示HHV- 7阳性，因此，考虑患者的临床表现是由阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）所致，而噬血细胞综合征则考虑为继发于DRESS。惊险再次发生甲基强的松龙（30mg/kg/d）连用4天后，减量为2mg/kg/d连用5天，在切换为口服强的松1天后，患者再次出现弥漫性皮疹（图3），炎症标志物恶化，伴嗜酸性粒细胞明显升高，进一步支持DRESS的诊断。在增加激素用量后，患者症状改善。之后强的松在3个月内逐渐减量，无症状复发。诊断DRESS后12个月，患者恢复良好，未出现DRESS相关远期后遗症。图3 激素减量期间再次出现皮疹（入院第15天）讨 论DRESS是一种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害，其确切发病率不详（其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000），致死率可达10%。临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周（平均3周）出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿，这些体征对本病的早期诊断具有一定意义。临床实践中，在DRESS背景下发生的噬血细胞综合征存在明显的诊断不足现象。10-30%的DRESS患者存在血细胞减少，其中有部分患者可能合并了噬血细胞综合征。虽然停用可疑药物是DRESS的主要治疗方法，但可能无法阻止与噬血细胞综合征相关的潜在细胞因子风暴，故可能还需要使用皮质类固醇，必要时加用免疫抑制药物(即环孢素和IL-1阻断剂)，以降低噬血细胞综合征发病率和死亡率。此外，鉴于本例患者在激素减量时出现疾病迅速加重，因此，建议缓慢减少激素用量以防止复发。值得注意的是，约1/3的DRESS患者没有表现出嗜酸性粒细胞增多症，尤其是合并DRESS相关噬血细胞综合征的患者，这些患者由于白细胞减少，更可能表现为正常的嗜酸性粒细胞计数。若DRESS及其触发因素未能被识别，患者可能会无意中再次暴露，导致疾病复发。常见的可能引起DRESS的药物包括抗癫痫药物、降尿酸药物、抗菌药、抗反转录病毒药物、解热镇痛药、镇静类药物、靶向药等，近年来一些新开发的药物也逐渐被报道。国内学者对45例DRESS患者的临床特点进行分析，结果显示DRSS常见致敏药物包括别嘌醇、抗结核药及头孢菌素。在本案例中，阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲甲噁唑是常用的口服抗生素，与DRESS的相关性不如其他药物(如卡马西平、磺胺类药物和哌拉西林/他唑巴坦)强。然而，长时间的服用这些药物使患者易发生DRESS。故临床医生在处方时需要保持警惕，即使是需要常用的口服抗生素，也要认识到潜在的不良影响。此外，需要重视并密切关注DRESS的器官损害情况。DRESS可能累及所有器官，但与噬血细胞综合征的其他病因相比，DRESS更容易累及胰腺和甲状腺。DRESS的长期并发症需要密切监测，患者更有可能出现自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等。参考文献：1.Pope EI, Au H, Levy DM, et al. Case report: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)-induced hemophagocytic disorder. Front Pharmacol. 2022 Nov 9;13:1023522. doi: 10.3389/fphar.2022.1023522.2.邓思思，王欢，余南岚,等. 药物超敏反应综合征45例临床特点分析. 中华皮肤科杂志，2021，54(02):127-130. DOI:10.35541/cjd.202004203.中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会. 药物超敏反应综合征诊治专家共识. 中华皮肤科杂志，2018，51(11):787-790. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.002责编｜米子封面图来源｜视觉中国右手发凉、麻木、发白……他得了一种鲜有的“职业病”，没想到后面的事更可怕丨医起推理吧一地宣布：缩减23个行政科室，行政后勤与一线人员人均薪酬比下降15% | 医脉政事儿医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。☟戳这里，更有料！