A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2025-12-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination With Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT06735820

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Early Phase Study to Evaluate the MEK Inhibitor Selumetinib With the MDM2 Inhibitor APG-115 in Patients With Neurofibromatosis Type 1 and Pre-malignant and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors

This is a phase 0/1/2, multi-site study to evaluate the MEK inhibitor Selumetinib with the MDM2 Inhibitor APG-115 in patients with Neurofibromatosis Type 1 and pre-malignant and malignant peripheral nerve sheath tumors

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

Children's National Research Institute

[+1]

100 项与司美替尼相关的临床结果

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100 项与司美替尼相关的转化医学

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100 项与司美替尼相关的专利（医药）

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1,481

项与司美替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Severe cervical kyphosis in a complex child with NF1, case report and literature review

Review

作者: Piatelli, Gianluca ; Santoro, Claudia ; Pola, Enrico ; De Prisco, Ferruccio ; Miele, Giuseppina ; Perrotta, Silverio ; Nasto, Luigi Aurelio

Abstract:

Purpose:

We faced and herein report a detailed description of pre-operative assessment, management, and post-operative follow-up of a 2-year and 10-month-old girl with neurofibromatosis 1 (NF1) who presented with severe, dystrophic, cervical kyphosis (170 degrees) associated with extensive pre- and para-vertebral plexiform neurofibromas, who also went under MEK inhibitors therapy. Cervical kyphosis in NF1 is particularly rare, and there is no extensive literature available on the subject in terms of clinico-radiological features, surgical approach, and outcomes. We therefore also performed a comprehensive review of the available literature on the topic.

Methods:

The clinical report was made through the retrospective review of all medical documents and imaging of the patient. The systematic review was performed based on the inclusion and exclusion criteria set by the authors on surgical management of cervical kyphosis in NF1 patients according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Results:

Our patient underwent a first-stage halo-gravity traction followed by a single-stage occipito-cervical posterior fusion. The six-week traction resulted in a reduction of the deformity from 170 to 90°. A further amelioration was obtained by surgery with a final 60% correction of the curvature (69° at last post-operative X-ray). No complications were observed at 1-and-a-half-year follow-up. The plexiform neurofibromas were treated with MEK inhibitors: trametinib for 1 year and 11 months until performing halo traction, and with selumetinib after surgery. We just found 19 papers suitable according to our selection criteria.

Conclusion:

Combined anterior and posterior fusion (CAP) is generally the best treatment option, although it is not always feasible. When plexiform, symptomatic, inoperable neurofibromas coexist, surgery can be preceded or followed by MEK inhibitor treatment for better control or a volumetric reduction of the tumors. The best therapeutic choice should always be the result of a multidisciplinary, expert approach and patient-tailored design.

2025-12-01·JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY

Real-world experience with selumetinib in children with neurofibromatosis type 1: a multicentric retrospective study

Article

作者: Leoni, Chiara ; Mastronuzzi, Angela ; Diana, Maria Cristina ; Santoro, Claudia ; Loiotine, Mariateresa ; Servedio, Mariachiara ; Cacchione, Antonella ; Perillo, Teresa ; Grasso, Antonio ; Soddu, Consolata ; Perrotta, Silverio ; Hachem, May El ; Piccolo, Gianluca ; Santangelo, Andrea ; Fossati, Chiara ; Resta, Mariachiara ; De Meco, Carmela ; Russo, Carmela ; Santoro, Nicola ; Cirillo, Mario ; Rossi, Bartolomeo ; Spreafico, Eugenia ; Russo, Irene ; Arkhangelskaya, Elena ; Cecconi, Ilaria

Abstract:

Purpose:

Selumetinib is a MEK inhibitor indicated for pediatric patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) and symptomatic inoperable plexiform neurofibromas (PNs).

Methods:

This retrospective study collected data from 70 patients (aged 3 − 18 years) with NF1 and symptomatic inoperable PNs treated with selumetinib as part of compassionate use at 11 Italian centers between October 2018 and October 2024. Assessments included the clinical benefit rate (CBR) after 24 months and at the last observation. Major response (MR) was defined as a ≥ 50% reduction from baseline in tumor volume. Adverse events (AEs), patient-reported pain and quality of life (QoL), and Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS), were also evaluated.

Results:

Of 45/70 patients with available natural history data at C0, 33/45 (73.3%) had progressive disease (PD). Radiological evaluation at C6 in 17/33 patients showed 16 (94.1%) had stable disease (SD) or partial response (PR). 52/58 patients (91.5%) had SD or PR/MR at C12; final response at last radiological follow-up was PD (7.7%), SD (42.3%), PR (30.8%) and MR (19.2%). CBR was 83.3% (24/70) at C24 and 91.5% (43/47) at last radiological follow-up. Selumetinib significantly reduced pain perception and improved QoL and ECOG PS. The type of response at C6 seems to predict response at C12 and at last observation. Adverse events were generally mild (78% grade ≤ 2).

Conclusion:

Our findings suggest that the response after 6 and 12 selumetinib cycles may predict long-term outcomes, providing clinicians with an early indicator for therapeutic decision-making.

Trial registration number:

Not applicable.

2025-10-14·NEURO-ONCOLOGY

A phase 2 PBTC study of selumetinib for recurrent/progressive pediatric low-grade glioma: Strata 2, 5, and 6 with long-term outcomes on strata 1, 3, and 4

Article

作者: Landi, Daniel ; Partap, Sonia ; Young Poussaint, Tina ; Stewart, Clinton F ; Jones, David T W ; Dunkel, Ira J ; Pollack, Ian F ; Onar-Thomas, Arzu ; Fouladi, Maryam ; Lensing, Shelly ; Ligon, Azra H ; Qaddoumi, Ibrahim ; Fangusaro, Jason ; Lenzen, Alicia ; Banerjee, Anuradha ; Pillay-Smiley, Natasha ; Robison, Nathan J ; Lindeman, Neal ; Kilburn, Lindsay B

Abstract:

Background:

PBTC-029B was a phase 2 trial evaluating efficacy of selumetinib in children with recurrent/progressive low-grade glioma. We report results of strata 2, 5, and 6 with updated survivals for strata 1, 3, and 4.

Methods:

Stratum 2 included recurrent/progressive pilocytic astrocytoma (PA) not associated with neurofibromatosis type-1 (NF1) that screened negative for the BRAF-KIAA1549 fusion and BRAFV600E mutation. Stratum 5 enrolled non-PA that screened positive for one of the BRAF aberrations. Stratum 6 enrolled children who consented to tissue screening, but there was an assay failure. For long-term survivals, stratum 1 included non-NF1 PA positive for one of the BRAF aberrations; stratum 3 included NF1-associated pLGG; and stratum 4 included non-NF1 optic pathway/hypothalamic tumors.

Results:

Stratum 2: among 14 evaluable patients, there was 1 partial response (PR), 7 stable disease (SD), and 6 progressive disease (PD); the overall response rate (ORR) was 7.1%. Two-year progression-free survival (PFS)/overall survival (OS) were 57.1%/100%, respectively. Stratum 5: among 23 evaluable patients, there was 1 complete response (CR), 4 PR, 12 SD, and 6 PD; ORR was 21.7%. Two-year PFS/OS were 74.8%/100%, respectively. Stratum 6: among 26 evaluable patients, there were 7 PR, 14 SD, and 5 PD; ORR was 26.9%. Two-year PFS/OS were 72.0%/100%, respectively. The median follow-up for patients on strata 1, 3, and 4 without events are 60.4, 60.4, and 58.1 months, and 5-year PFS/OS were 30.8%/88.9%, 54.2%/100%, and 51.0%/100%, respectively.

Conclusions:

Selumetinib provided stability and responses across many pLGG subgroups, and some patients achieved prolonged disease control without additional therapy.

206

项与司美替尼相关的新闻（医药）

2025-10-27

·搜狐新闻

NOTA-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe

一、NOTA-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe相关信息：NOTA-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe 是 NOTA（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸）修饰的 DPPA-1 肽，核心是保留 DPPA-1 对 DIgVPD-L1 蛋白的靶向性，同时依托 NOTA 的高效螯合功能，适配免疫检查点治疗中 DIgVPD-L1 的精准核医学成像，是该类治疗中靶点检测与疗效监测的常用探针前体。它通过 NOTA 的活化形式（如 NOTA-NHS 酯）与 DPPA-1 肽的 N 端氨基共价偶联，修饰不破坏肽的靶向序列，可稳定结合表达 DIgVPD-L1 的细胞（如肿瘤细胞、免疫细胞）；NOTA 对⁶⁸Ga（适配 PET 成像）、¹¹¹In（适配 SPECT 成像）等核素螯合效率高、生理环境下稳定性强，能通过 PET/SPECT 清晰显示 DIgVPD-L1 阳性病灶的位置与表达水平，且螯合物主要经肾脏排泄，对正常组织干扰小，生物安全性良好，适合免疫检查点治疗前的靶点筛选、治疗中的病灶动态追踪及治疗后的疗效评估。二、NOTA 详解：多肽标记中的高效大环螯合剂：NOTA 全称为 1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸（1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid），是多肽标记领域广泛应用的第二代大环大环螯合剂，尤其在核医学分子成像（如 PET 显像）中表现突出。其核心优势在于与金属离子的快速螯合能力和良好生物相容性，成为新一代放射性探针研发的重要工具。关键螯合特性：快速反应动力学：在温和条件（室温、中性 pH）下即可与金属离子高效结合（如与⁶⁸Ga³⁺的反应 10-15 分钟即可完成，标记率 > 95%），无需高温，特别适合热敏性多肽的标记。高选择性：对中等半径的三价金属离子（如⁶⁸Ga³⁺、¹¹¹In³⁺）亲和力显著高于其他离子（如 Ca²⁺、Zn²⁺），可减少生理环境中金属离子的干扰。良好稳定性：螯合物稳定常数（log K）通常在 20-25 之间，虽略低于 DOTA，但足以满足体内成像需求（血液半衰期可达数小时），且代谢产物毒性低。小分子量优势：分子量约 313 Da，显著小于 DOTA（404 Da），偶联至多肽后对其空间构象影响更小，更易保留多肽的靶向结合活性主要用途：核医学分子成像（核心应用）：通过螯合⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、¹¹¹In 等核素，结合 PET/SPECT 技术，用于肿瘤诊断与分期（如靶向肿瘤受体的⁶⁸Ga-NOTA-RGD）、心血管疾病成像（如心肌存活评估、动脉粥样硬化斑块检测）、炎症与感染定位（如区分细菌感染灶、监测自身免疫病炎症），实现病灶精准定位与功能评估。药物研发与药代研究：标记候选药物（如多肽类药物），借助放射性核素追踪药物在体内的分布、代谢、排泄过程，验证药物靶向性与组织蓄积性；同时用于药物研发早期的受体结合验证，加速候选药物筛选。基础生物学研究：标记细胞穿透肽、抗体或配体，结合荧光 / 放射性核素，实现细胞迁移追踪（如免疫细胞归巢、肿瘤转移）、组织中受体表达量与分布分析，助力揭示生理 / 病理状态下的分子功能机制。三、DPPA-1，靶向DIgVPD-L1 蛋白质，用于Immune checkpoint therapy检测。8F-NOTA-NF12的放射性合成通过手动和自动方法实现，其放射化学产率分别为41.7±10.2%和70.6±4.2%。体外结合试验证明该化合物具有高特异性和亲和力，IC50为78.35nM，KD为85.08nM。注射后60分钟，MC38和H1975肿瘤可清晰显像，优化后的肿瘤与肌肉比值分别为5.36±1.17和7.13±1.78。18F-NOTA-NF12能够监测吉西他滨和司美替尼诱导的PD-L1动态变化，且肿瘤摄取与PD-L1表达密切相关。该化合物主要经肾脏排泄，并能从血液及其他非特异性器官快速清除，有助于在临床时间内实现高对比度成像。在非小细胞肺癌和食管癌患者中，18F-NOTA-NF12对PD-L1成像的特异性得到证实。对于PD-L1高表达患者，18F-NOTA-NF12 PET/CT与18F-FDG PET/CT的检查结果相当。18F-NOTA-NF12已成功开发为一种PD-L1特异性示踪剂，在临床前试验和首次人体试验中取得令人鼓舞的结果，支持其进一步在临床环境中用于PET成像检测PD-L1状态的验证。名称：DPPA-1单字母： H2N-NYSKPTDRQYHF-OH多字母：H2N-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe-OH氨基酸个数： 12分子式： C70H98N20O21平均分子量(MW)： 1555.65结构图：参考文献：Preclinical and first-in-human evaluation of 18F-labeled D-peptide antagonist for PD-L1 status imaging with PET【doi.org/10.1007/S00259-022-05876-9】18F 标记的 D 型肽拮抗剂用于 PD-L1 状态 PET 成像的临床前及首次人体评估。四、相关产品：FITC-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheHYNIC-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheDOTA-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheNOTA-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheCy7-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheCy3-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-PheCy5-Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe--------------------------------供应商：上海楚肽生物科技（多肽定制合成，标记）返回搜狐，查看更多

临床结果放射疗法

2025-10-17

·CPHI制药在线

国产MEK抑制剂新突破，TQ-B3234拟纳入突破性治疗品种

关注并星标CPHI制药在线 10月9日，CDE官网显示，正大天晴/首药控股的1类新药TQ-B3234胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于治疗伴有症状、不能手术的I型神经纤维瘤病（NF1）相关的成人丛状神经纤维瘤。 Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，丛状神经纤维瘤（PN）是NF1的常见临床表现之一，可引发疼痛、畸形、功能障碍等一系列临床症状，同时存在恶变风险，严重危害患者生命健康。43%~65%的NF1成人患者合并PN，但全球获批治疗伴有症状且无法手术的NF1-PN成人患者的药物十分有限。 TQ-B3234是一种口服选择性MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的抑制作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MAPK通路（RAS-RAF-MEK-ERK信号通路）的异常激活是NF1-PN的主要发病机制，靶向MEK已被证实可有效抑制肿瘤生长。2023年8月，该药首次在国内获批临床，用于治疗NF1-PN。 2025 ASCO上公布的TQ-B3234在40例NF1成人患者开展的开放性1期试验结果显示：在30例至少进行一次肿瘤评估的NF1-PN患者中，29例出现肿瘤缩小，根据REiNS标准，11例达到部分缓解。最大肿瘤缩小幅度为37.7%。对于6例使用paper frames至少进行一次肿瘤评估的皮肤型神经纤维瘤(cNF)患者，所有均出现肿瘤缩小，最大缩小幅度达85.2%。安全性方面，在剂量递增阶段，1例cNF患者在100 mg剂量时出现剂量限制性毒性（DLT），表现为3级腹泻。中位随访12个月后，39例患者出现治疗中出现的不良事件（TEAEs），大多数为1级或2级。3级TEAEs发生率为17.5%；导致剂量减少的TEAEs主要包括痤疮样皮疹、腹泻和水肿。研究期间无死亡事件发生。上述结果显示TQ-B3234有望成为NF1-PN成人患者的新治疗选择。而以TQ-B3234为代表的MEK抑制剂，目前全球已批准3款（司美替尼、mirdametinib和芦沃美替尼）用于治疗NF1-PN。其中司美替尼由辉瑞子公司Array BioPharma开发，目前阿斯利康和默沙东共同负责其在全球的开发和商业化。司美替尼获批胶囊剂和颗粒剂两种口服剂型，这两种剂型均被批准用于1岁及以上有症状且无法手术的NF1-PN儿科患者。mirdametinib由SpringWorks Therapeutics，2025年2月获FDA批准，用于治疗年龄不低于2岁的NF1-PN成人和儿童患者。芦沃美替尼由复星医药自主研发，2025年5月获NMPA批准，用于治疗成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症和组织细胞肿瘤，以及无法手术的NF1-PN儿童及青少年患者。整体来看，目前仅mirdametinib被批准用于治疗成人NF1-PN，遗憾该药物尚未在国内获批。不过在国内，成人NF1-PN也即将迎来新疗法，据悉司美替尼已于2025年2月申报新适应症，业界推测新适应症为伴有症状、不可手术的成人NF1-PN。 2025 ASCO上公布的司美替尼针对NF1-PN成人患者的3期临床试验KOMET结果证实：司美替尼对于NF1-PN成人患者在缩小肿瘤体积和缓解疼痛方面有显著疗效。值得一提的是，KOMET是首个且截至2025年5月，唯一一项针对伴有症状、无法手术的NF1-PN成人患者的已经完成的随机、安慰剂对照3期临床试验。芦沃美替尼治疗成人NF1-PN的临床试验也已进入3期阶段。已公布的芦沃美替尼治疗NF1-PN的2期临床研究成人队列的最新数据显示：芦沃美替尼在成人NF1-PN患者中实现42.9%的客观缓解率（ORR）和95.2%的疾病控制率（DCR），同时改善疼痛症状，且安全性可控。此外，Pasithea Therapeutics的新一代大环MEK抑制剂PAS-004也被开发用于治疗成人NF1-PN。2025 ASCO上公布的PAS-004在无法手术的PN成年患者中的初步1期研究结果显示：PAS-004在潜在治疗剂量下血清中的PK/PD达到预期目标，且表现为低毒性。除了治疗NF1-PN，MEK抑制剂还有望用于治疗其他肿瘤，如曲美替尼（诺华）、比美替尼（辉瑞）、考比替尼（罗氏）、妥拉美替尼（科州制药）。其中曲美替尼已被批准联合达拉非尼用于治疗 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤和转移性非小细胞肺癌。比美替尼和考比替尼被批准用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。妥拉美替尼被批准用于治疗含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤。总结作为一类重要的肿瘤治疗药物，MEK抑制剂数量和适应症均不断增加，而且已有国产新药出现。在I型神经纤维瘤病（NF1）相关的成人丛状神经纤维瘤（PN）领域，目前获批在MEK抑制剂相对较少，而针对成人NF1-PN的MEK抑制剂更是屈指可数。但随着研究的深入，成人NF1-PN有望迎来更多的选择。 END 智药研习社近期活动推荐来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

突破性疗法ASCO会议临床结果申请上市临床1期

2025-10-17

·BioArt

Nat Immunol | 绘制小儿低级别神经胶质瘤免疫抑制性髓系细胞空间图谱

撰文 | 楚雨荨散发性小儿低级别神经胶质瘤（Pediatric low-grade gliomas，pLGGs），约占儿童脑肿瘤的30%【1】。大多数pLGGs表现出致癌性MAPK通路激活，主要通过KIAA1549-BRAF融合，其次是BRAF p.Val600Glu、FGFR1和NF1突变【2】。标准治疗方法包括手术和化疗，可实现约95%的5年总生存率（OS）和约45%的无进展生存期（PFS）。然而，高达80%的pLGGs会进展为慢性疾病，尤其是在无法进行肿瘤全切除的情况下，并且伴随肿瘤和治疗相关疾病发生，包括视力丧失、生长缺陷、神经系统问题和垂体功能减退。最近MAPK抑制剂（MAPKi）在pLGGs中有一定的疗效【3】，一旦治疗停止肿瘤复发生长迅速，更持久的治疗方法亟待提出。近日，德国耶拿大学医学院Till Milde团队在Nature Immunology杂志上发表了文章A spatial map of MAPK-activated immunosuppressive myeloid populations in pediatric low-grade glioma，通过质谱流式成像技术IMC在空间单细胞分辨率的蛋白水平上揭示小儿低级别神经胶质瘤的肿瘤免疫微环境，识别出与PFS降低相关、高免疫抑制以及高MAPK活性标志物的髓系细胞亚群，可作为潜在生物标志物和靶点。为了在空间维度获得单细胞蛋白水平的表达，研究者们利用IMC技术分析了来自LOGGIC核心生物临床数据库120例未经治疗的pLGG原发肿瘤切除样本，包括113例毛细胞星形胶质瘤样本（Pilocytic astrocytoma）和7例神经节胶质瘤样本（Ganglioglioma）。该队列包括数量相当的女性（48%）和男性（50%），包括具有BRAF融合的肿瘤（79%），其次是BRAF p.Val600Glu（6.6%）、BRAF Thr599dup（1.6%）和其他突变（8%）。IMC的设计包括识别和区分免疫细胞、间充质细胞、增殖和 MAPK 信号通路标记物在内的26个标记物。结果表明，pLGG中正常脑细胞或肿瘤细胞是最常见的细胞类型（占所有细胞的72.7% ± 18.3%），其次是免疫细胞（19.5% ± 4.2%）、内皮细胞（2.6% ± 2.7%）和未定义细胞（5% ± 8.24%）。免疫细胞的分析结果显示，淋巴细胞稀少，浸润水平高度异质，约占肿瘤浸润细胞的1.5%（±10%）。肿瘤主要富集了髓系细胞亚群（占免疫细胞的89.7% ± 10%），在七种髓系细胞群体中，小胶质细胞和骨髓来源巨噬细胞（BMDM）最为丰富。大多数髓系细胞表达CD206和免疫检查点标志物，提示其在毛细胞星形胶质瘤中具有免疫抑制作用。此外，无论基因组改变或诊断年龄如何，骨髓来源巨噬细胞（CD68+CD163−P2Y12−）是肿瘤中的主要细胞群体。由于pLGG肿瘤中淋巴细胞浸润水平不一，根据T细胞浸润分为高低两组，高浸润T细胞的样本均具有明显更高的骨髓来源巨噬细胞和内皮细胞的浸润。进一步探究髓系细胞与患者预后之间的关系发现，经典型（CD68+CD163−P2Y12+, Cl MG）和替代型小胶质细胞（CD68+CD163+P2Y12+, Alt MG）以及Int-单核细胞 (CD14+CD16+，Int Mo)往往与PFS缩短相关，并且只有树突状细胞（CD11c+HLA-DR+，DC）与pLGGs中PFS延长相关。然而，经过校正后，单独亚型不如亚型比率与PFS的相关性显著。因此，研究者们使用了这四种与PFS相关的免疫细胞亚群指征一种免疫表型特征，并研究其与PFS的关联。研究结果显示高特征评分组（Cl MG、Alt MG和Int Mo高浸润且DC低的个体）与显著缩短的PFS相关，并且该标准下的免疫特征是一个独立的预后因素，不受位置或切除范围的影响。结合开放性儿科脑肿瘤图谱（OPBTA）和pLGG单细胞RNA测序数据集发现在pLGG肿瘤中，尤其是在髓系细胞区域观察到HAVCR2（TIM-3）及其配体LGALS9（半乳糖凝集素-9）的表达升高，而关键的免疫检查点基因，如PDCD1（PD-1）、LAG3和CD274（PD-L1）的表达较低。有意思的是，髓系细胞中TIM-3的表达明显高于淋巴细胞，在pLGG免疫细胞亚群中，TIM-3+细胞在小胶质细胞、树突状细胞和巨噬细胞中具有最高的比例，并且TIM-3 与这些细胞中的 MAPK 活性之间存在潜在联系，表明它们可能是免疫抑制的关键介质。在探究pLGG微环境的空间异质性的方面，研究者们在pLGG图像中识别出十个细胞邻域（Cellular neighborhoods，CNs），并重现了已知的组织特征。其中 CN9是髓系细胞富集区域，与无进展生存期相关，在高风险个体中关联性尤为显著。在揭示细胞相互作用模式的过程中发现：替代型小胶质细胞间的同源性相互作用以及替代型小胶质细胞与替代型骨髓来源巨噬细胞间的异源性相互作用在进展性疾病中富集。这些发现共同提示特定的细胞空间组织和相互作用模式可能驱动肿瘤进展。综上，该研究用成像质谱细胞术在单细胞蛋白水平层面全面揭示小儿低级别神经胶质瘤的空间免疫微环境，其分辨率和深度共同揭示了多样化髓系细胞浸润的免疫抑制作用。将TIM-3阻断与MAPK抑制相结合可能是一种有前景的治疗策略，可同时靶向肿瘤微环境和致癌性MAPK激活。原文链接： https://doi.org/10.1038/s41590-025-02268-7 制版人：十一参考文献 1.Ostrom, Q. T. et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2016–2020. Neuro. Oncol.25, iv1–iv99 (2023). 2.Jones, D. T. et al. Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res.68, 8673–8677 (2008). 3. Nicolaides, T. et al. Phase I study of vemurafenib in children with recurrent or progressive BRAFV600E mutant brain tumors: Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium study (PNOC-002).Oncotarget11, 1942–1952 (2020). 4. Banerjee, A. et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro Oncol.19, 1135–1144 (2017). 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

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-	司美替尼	L01XE	DB11689

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经纤维瘤病	韩国	AstraZeneca PLC	2021-05-28
神经纤维瘤病1型	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10
丛状神经纤维瘤	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
NF1突变型丛状神经纤维瘤	申请上市	中国	AstraZeneca UK Ltd.	2025-02-20
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01362803 (SPRINT Phase II Stratum 1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	50	KOSELUGO 25 mg/m2	淵鹹願製範窪鏇鬱廠壓(蓋網構廠糧鹹淵積蓋顧) = 願範餘鬱艱艱鏇鑰蓋範構鹽願觸憲襯蓋壓製簾 (壓醖築遞淵衊艱願顧繭, 3.3 ~ 1.6 years) 更多	积极	2025-09-10
NCT04924608 (KOMET, Pubmed \| Lancet)	临床3期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	184	Selumetinib 25 mg/m^2	壓窪壓範積積鹹獵淵廠(蓋鑰遞糧襯衊憲鹽鏇齋) = 積鏇繭鏇鏇網簾襯構艱觸淵鹽醖膚獵夢醖選簾 (繭鹽積鑰艱壓鏇鹹積願, 11.2 ~ 30.9)	积极	2025-06-01
				Placebo	壓窪壓範積積鹹獵淵廠(蓋鑰遞糧襯衊憲鹽鏇齋) = 衊鑰鏇膚憲願廠衊餘願觸淵鹽醖膚獵夢醖選簾 (繭鹽積鑰艱壓鏇鹹積願, 1.5 ~ 13.3)
NCT04924608 (KOMET, ASCO2025)	临床3期	NF1突变型丛状神经纤维瘤	145	Selumetinib 25 mg/m2 BID	選繭簾築鬱顧廠繭糧鹹(鑰鑰鑰壓壓鹹膚淵夢糧) = 鏇衊簾繭積鏇繭遞衊鹽餘淵範憲衊蓋醖製選鏇 (壓選築鬱窪選憲壓襯築, 11.2 ~ 30.9)	积极	2025-05-30
				Placebo	選繭簾築鬱顧廠繭糧鹹(鑰鑰鑰壓壓鹹膚淵夢糧) = 醖積蓋願遞製齋製襯鹹餘淵範憲衊蓋醖製選鏇 (壓選築鬱窪選憲壓襯築, 1.5 ~ 13.3)
NCT02407405 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	33	Selumetinib	淵憲構築憲構鹹醖獵窪(築壓窪顧鹽鹽糧顧鬱窪) = acneiform rash was the most prevalent AE 壓繭窪壓蓋蓋憲齋選衊 (壓蓋網膚夢製築夢淵淵 )	积极	2025-01-01
NCT04924608 (KOMET, Company_Website) 人工标引	临床3期	神经纤维瘤病1型	145	selumetinib	衊膚齋醖淵齋鹽鑰獵簾(觸鏇夢鹹壓壓遞淵鏇鏇) = Topline results showed that KOSELUGO, an oral, selective MEK inhibitor, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in objective response rate (ORR), the study’s primary endpoint, versus placebo, in these adult patients. 艱窪築壓蓋襯衊壓範醖 (願鏇餘積醖醖壓鹽夢齋 ) 达到	积极	2024-11-12
NCT03833427 (MK-5618-001 \| BAP BRAIN, CTgov)	临床1期	实体瘤	32	Selumetinib+Pembrolizumab (Selumetinib 50mg + Pembrolizumab)	網窪築糧鏇鑰餘繭鏇築 = 網選廠齋積窪廠遞鹹憲壓廠糧衊夢糧膚廠製遞 (遞築衊遞鹽選選夢醖鹽, 遞繭鏇鹹餘獵築獵範積 ~ 糧簾淵糧窪顧築顧遞顧) 更多	-	2024-10-30
				Selumetinib+Pembrolizumab (Selumetinib 75mg + Pembrolizumab)	網窪築糧鏇鑰餘繭鏇築 = 壓壓餘窪鬱餘窪衊齋觸壓廠糧衊夢糧膚廠製遞 (遞築衊遞鹽選選夢醖鹽, 糧鏇壓醖製醖鏇構積願 ~ 鏇構夢衊夢壓鏇選淵觸) 更多
NCT01256359 (DOC-MEK, CTgov)	临床2期	黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	83	AZD6244+Docetaxel (Docetaxel and AZD6244)	製淵齋願範鬱壓淵窪夢(齋積壓願壓壓簾簾繭艱) = 積鏇願選鏇選網築襯憲壓獵窪遞鏇製衊鏇選範 (範選蓋構網鹽遞艱繭選, 鹹糧積網齋製繭鑰衊遞 ~ 餘糧範襯艱構鏇遞鏇顧) 更多	-	2024-08-15
				Docetaxel and placebo (Docetaxel and Placebo)	製淵齋願範鬱壓淵窪夢(齋積壓願壓壓簾簾繭艱) = 範醖憲積鬱構選淵憲鑰壓獵窪遞鏇製衊鏇選範 (範選蓋構網鹽遞艱繭選, 遞鬱壓襯顧憲範鏇廠鹹 ~ 鹹網鏇獵廠醖網鹽襯壓) 更多
NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Selumetinib	夢選築鹹範願選窪繭鏇(齋窪憲構衊鑰顧窪願觸) = 願獵糧範蓋觸糧艱鏇網廠遞鑰鏇築醖觸憲壓鏇 (衊齋繭艱齋窪製遞積齋 )	-	2024-06-21
				Placebo	夢選築鹹範願選窪繭鏇(齋窪憲構衊鑰顧窪願觸) = 簾糧簾觸艱範鏇網遞遞廠遞鑰鏇築醖觸憲壓鏇 (衊齋繭艱齋窪製遞積齋 )
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Future Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	50	Selumetinib	願憲淵繭鹹淵醖淵艱衊(鹹築網鹽願顧選製膚鏇) = mainly mild and could be managed by doctors 餘築淵齋網鏇觸膚廠齋 (網範構醖蓋繭窪膚蓋鹹 ) 更多	积极	2024-05-01
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	selumetinib 50mgselumetinib 50mg + pembrolizumabpembrolizumab 200 mg	網簾淵觸淵遞鹹鹽願糧(觸製壓襯窪窪窪築壓簾) = 2/11 patients (18.2%) experienced DLTs (n = 1 grade 3 diarrhea, n = 1 grade 3 fatigue). In the selumetinib 125 mg group, 3/14 (21.4%) experienced DLTs (n = 1 grade 2 retinal detachment, n = 1 grade 3 retinopathy, n = 1 grade 3 stomatitis) 壓鬱餘製窪艱鹹餘鑰製 (齋衊衊夢顧蓋壓鹽顧廠 ) 更多	不佳	2024-03-14
				pembrolizumabpembrolizumab 200 mg + selumetinib 75mgselumetinib 75mg