A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2025-06-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

NCT06735820

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Early Phase Study to Evaluate the MEK Inhibitor Selumetinib With the MDM2 Inhibitor APG-115 in Patients With Neurofibromatosis Type 1 and Pre-malignant and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors

This is a phase 0/1/2, multi-site study to evaluate the MEK inhibitor Selumetinib with the MDM2 Inhibitor APG-115 in patients with Neurofibromatosis Type 1 and pre-malignant and malignant peripheral nerve sheath tumors

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Children's National Research Institute

[+1]

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination with Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

100 项与司美替尼相关的临床结果

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100 项与司美替尼相关的转化医学

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100 项与司美替尼相关的专利（医药）

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1,667

项与司美替尼相关的文献（医药）

2025-03-01·ENVIRONMENTAL TOXICOLOGY

RETRACTION: Exploring the Role of Lactylation‐Related Genes in Osteosarcoma: A Deep Dive Into Prognostic Significance and Therapeutic Potential

Article

作者: Sun, Jingdong ; Li, Yong ; Li, Binbin ; Chen, Rui ; Xie, Yi ; Wei, Jie

RETRACTION:J.Sun, Y.Li, R.Chen, Y.Xie, J.Wei, and B.Li, “,” Environmental Toxicology39, no. (2023): 1001–1017, https://doi.org/10.1002/tox.24011.The above article, published online on 27 November 2023, in Wiley Online Library (http://onlinelibrary.wiley.com/), has been retracted by agreement between the journal Editor‐in‐Chief, Paul B. Tchounwou; and Wiley Periodicals LLC. Following an investigation by the publisher, the parties have concluded that this article was accepted solely on the basis of a compromised peer review process. Therefore, the article must be retracted.

2025-02-01·Biochemical genetics

Comprehensive Analyses of PANoptosome with Potential Implications in Cancer Prognosis and Immunotherapy

Article

作者: Wang, Hai ; Zhou, Qixiong ; Liang, Xianqiu ; Lin, Jie ; Cai, Yonghua ; Xiao, Heng ; Xu, Wei ; Cao, Yongfu ; Zhang, Xian

Abstract:

Cell death resistance significantly contributes to poor therapeutic outcomes in various cancers. PANoptosis, a unique inflammatory programmed cell death (PCD) pathway activated by specific triggers and regulated by the PANoptosome, possesses key features of apoptosis, pyroptosis, and necroptosis, but these cannot be accounted for by any of the three PCD pathways alone. While existing studies on PANoptosis have predominantly centered on infectious and inflammatory diseases, its role in cancer malignancy has been understudied. In this comprehensive investigation, we conducted pan-cancer analyses of PANoptosome component genes across 33 cancer types. We characterized the genetic, epigenetic, and transcriptomic landscapes, and introduced a PANoptosome-related potential index (PANo-RPI) for evaluating the intrinsic PANoptosome assembly potential in cancers. Our findings unveil PANo-RPI as a prognostic factor in numerous cancers, including KIRC, LGG, and PAAD. Crucially, we established a significant correlation between PANo-RPI and tumor immune responses, as well as the infiltration of diverse lymphoid and myeloid cell subsets across nearly all cancer types. Moreover, a high PANo-RPI was consistently associated with improved immunotherapy response and efficacy, as evidenced by re-analysis of multiple immunotherapy cohorts. In conclusion, our study suggests that targeting PANoptosome components and modulating PANoptosis may hold tremendous therapeutic potential in the context of cancer.

2025-03-01·Journal of Comparative Effectiveness Research

Selumetinib for children with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas that can't be removed by surgery, and impact on how the condition affects caregivers: a plain language summary

Review

作者: Dinikina, Yulia ; Nakhusheva, Fatima ; Dorofeeva, Marina

What is this summary about?:

Neurofibromatosis type 1 (also called NF1) is a rare genetic condition. It causes a range of symptoms that develop from childhood onwards and worsen over time. Some children with NF1 develop non-cancerous nerve tumors called plexiform neurofibromas. Plexiform neurofibromas can grow large and compress nearby tissues. This can cause severe pain, reduced movement, vision and hearing loss, and other medical problems. Some children can have plexiform neurofibromas removed surgically. Most children have tumors that cannot be removed by surgery (known as inoperable tumors). Children with inoperable plexiform neurofibromas can receive a medicine called selumetinib. This plain language summary includes important findings from two selumetinib studies in children with NF1 and inoperable plexiform neurofibromas:The SPRINT selumetinib studies are part of a clinical study program that looked at how well selumetinib works in treating children with symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas. The SPRINT studies program included the first studies of this medicine done in children, called phase 1 and phase 2 studies. For the phase 2 study, some children had severe symptoms and some children did not. The group of children with severe symptoms is called group 1, and their results are included in this summary. The researchers monitored the participating children for up to 5 years in a long-term study to better understand how the treatment works over time.The NF1 caregivers experience study is a related study where caregivers shared their experiences of caring for children with NF1and plexiform neurofibromas.

What were the results?:

A total of 74 children took part in the SPRINT phase 1 and phase 2 (group 1) study. Their ages ranged from 3 to 18.5 years, and their average age was 10.3 years. After more than 4 years of treatment, around 70% of the children (52 out of 74) had smaller tumors. For most children, the responses lasted beyond 1 year. There was a significant and lasting reduction in the intensity of the children’;s tumor pain, noticeable as early as 2 months after starting the treatment. After 12 months, children reported their pain dropped from an average score of 2.2 to 0.6 and stayed low at 0.58 over 4 years. There was also an improvement in how much their pain affected the children's ability to do daily tasks. Some children had side effects related to selumetinib, although these were generally manageable.Results from the NF1 caregivers experience study showed caregivers of children with plexiform neurofibromas face significant impacts in physical, psychological, economic, and social aspects. These effects often result in a loss of productivity and difficulties with daily activity.

What do the results of the study mean?:

Children with NF1 who have symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas can benefit from selumetinib treatment. Selumetinib is generally well-tolerated, but it is important to monitor side effects during treatment. Caring for a child with NF1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas has a significant impact on family members and others providing daily care. This highlights the importance of improving treatment and quality of life for both children with the condition and their caregivers.

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项与司美替尼相关的新闻（医药）

2025-02-20

·医药观澜

阿斯利康/默沙东癌症新药「司美替尼」新适应症在中国申报上市

▎药明康德内容团队报道今日（2月20日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的硫酸氢司美替尼胶囊的上市申请获得受理。公开资料显示，司美替尼是由阿斯利康和默沙东（MSD）公司共同开发的MEK抑制剂，此前已经在中国获批治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者。根据公开资料可以推测，本次在中国申报的新适应症可能为：治疗患有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）成人患者。截图来源：CDE官网司美替尼（selumetinib）是一种激酶抑制剂，可阻断参与促进细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2）。在NF1中，这些酶过度活跃，导致肿瘤细胞以不受调节的方式生长，产生所谓的丛状神经纤维瘤（PN）。通过阻断这些酶，司美替尼减缓了肿瘤细胞的生长，从而减缓了PN的生长。 2017年7月，阿斯利康和默沙东宣布开展全球战略合作，共同推动司美替尼的开发和商业化。司美替尼此前已在美国、欧盟（EU）、日本、中国获得批准，用于治疗有症状、不能手术的小儿NF1型PN患者。 2024年11月，阿利斯康和默沙东联合公布KOMET临床3期试验的积极顶线结果。KOMET研究旨在评估司美替尼在患有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤的NF1成年患者中的疗效和安全性。该研究结果显示，司美替尼在这些成年患者中，相较于安慰剂，在主要终点客观缓解率（ORR）方面表现出统计学显著和具有临床意义的改善，能够使患者的肿瘤体积显著缩小。试验中，ORR定义为在第16个周期（每周期28天）由独立中央审评（ICR）根据神经纤维瘤和施万细胞瘤的应答评估标准（REiNS）确认的完全缓解（PN消失）或部分缓解（肿瘤体积减少至少20%）的患者百分比。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，KOMET研究也已经在中国开展，并已在中国完成受试者招募。 NF1是一种罕见，不可治愈的遗传性疾病。NF1是因为合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变引起的。该基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK），进而导致肿瘤的生长。约一半的NF1患者可能为丛状神经纤维瘤，会引起疼痛、神经功能障碍、骨骼畸形，严重时可危及生命。由于大多数NF1患者不可手术，或手术风险大且复发率高，NF1的药物治疗需求非常迫切。随着新药研发的进展，NF1的临床治疗也正在迎来越来越多的选择。比如，几日前（2月12日），美国FDA批准了SpringWorks Therapeutics公司的MEK抑制剂mirdametinib上市，用于治疗年龄不低于2岁的1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）成人和儿童患者；复星医药自主研发的新型MEK1/2选择性抑制剂复迈替尼（FCN-159）也已经在中国申报上市，并被纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童NF1相关的丛状神经纤维瘤（PN）。此外，还有多款已获批上市的药物如抗PD-1单抗类药物正在针对NF1适应症开展临床探索。期待更多新药早日获批更多的适应症，造福更多患者。参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Feb 20，2025, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]KOSELUGO® (selumetinib) Showed Significant and Clinically Meaningful Improvement in Objective Response Rate Versus Placebo in Adults With Neurofibromatosis Type 1 who Have Symptomatic, Inoperable Plexiform Neurofibromas in Global Phase 3 KOMET Trial. Retrieved November 12, 2024 from https://www.merck.com/news/koselugo-selumetinib-showed-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-objective-response-rate-versus-placebo-in-adults-with-neurofibromatosis-type-1-who-have-symptomatic-inoperable/ [3]重磅 | 科赛优®在中国获批用于治疗伴有丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者.Retrieved May 8，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/DxBMalevOrT7eA8QfxQTxg 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期

2025-02-16

·精准药物

年度综述：靶向KRAS突变肿瘤的研究进展

导语 RAS基因突变是人类肿瘤中最普遍且著名的基因突变，作为EGFR的下游效应物，RAS蛋白能够与多种下游信号通路关联，如MAPK和PI3K通路，以促进肿瘤的发生。在与肿瘤发生相关的三种RAS亚型中，KRAS最常发生突变。而其中12号密码子的点突变占比高达80%。尽管在几十年的研发中并未出现获批的KRAS靶向药物，最近，通过共价变构抑制剂靶向KRAS表面口袋的研究为新的药物研发提供了希望，特别是针对KRASG12C突变。这些抑制剂，例如AMG510和MRTX849，在早期研究中都表现良好。本文于2021年发表于《Annual Review of Medicine》，概述了KRAS的分子结构、临床病理意义以及针对KRAS的早期临床前和临床方法，并讨论了KRAS相关药物的耐药机制，为新的药物研发以及抗肿瘤治疗提供了思路与方向。引言 RAS是一种小GTP酶，能够将细胞外信号转导至驱动细胞生长、分化、凋亡的效应蛋白，是细胞内的分子开关。RAS突变会导致10种以上的细胞内信号级联的永久打开，尤其是MAPK/ERK和PI3K通路（图1）。图1 KRASG12C突变癌细胞对MAPK通路（RAF/MEK/ERK）的内在依赖性 RAS家族有三种主要的同种型，KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS是最常发生突变的，占所有癌症的85%，胰腺导管腺癌(PDAC)的90%，结直肠癌(CRC)的43%，肺腺癌的25-30%，非小细胞肺癌(NSCLC)的30%-35%，也会在子宫内膜癌、膀胱癌等癌症中出现。KRAS的12号密码子点突变占KRAS突变的恶性肿瘤的80%，其中41%是G12D( GGT到GAT突变，用天冬氨酸取代甘氨酸)，28%是G12V( GGT到GTT突变，用缬氨酸取代甘氨酸)，14%是G12C( GGT到TGT突变，用半胱氨酸取代甘氨酸)。三分之二的PDAC和一半的CRC中存在KRASG12D突变，90%的胰腺癌患者携带KRASG12D和KRASG12V。KRASG12C是NSCLC中最普遍的KRAS突变，在肺腺癌中占13%，CRC中占3%，在其它癌症中也部分存在。 KRAS在癌症中分布广泛，是肿瘤的重要治疗靶点，但由于KRAS蛋白分子较小，与GTP具有高亲和力且缺乏理想的结合“口袋”，研发特异性结合KRAS的分子十分困难。尽管经过几十年的研究，市场上仍未有临床批准的KRAS靶向药物。现在，一个革命性的研究策略，通过共价变构抑制剂靶向KRAS表面的“口袋”，为药物研究带来了希望。 KRAS的分子结构 KRAS由6条β链和5个α螺旋组成，分为两个结构域：G结构域和C末端结构域。作为分子开关，KRAS通过与GTP或者GDP结合，在无活性和活性状态之间转换。负责GDP-GTP转换的开关 I和开关II元件能够与效应物如CRAF、PI3K和RALGDS相互作用，并且是鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS1和SOS2的变构因子。与KRAS G12D不存在适合的治疗干预靶点不同，KRASG12C中的半胱氨酸可能通过表面口袋、附近的核苷酸结合位点或开关元件等方式将RAS固定在无活性的GDP结合状态中，因此成为了药物研发的焦点。Shokat等人研究发现了与KRASG12C在GDP结合状态下共价结合的小分子，命名为ARS-1620，是KRASG12C选择性抑制剂。 KRAS突变的临床病理意义在结直肠癌中，KRAS突变会导致不良预后，并且会导致EGFR单抗耐药。KRAS突变的肺癌在白人和吸烟者中更为常见，并具有明显的临床病理特征。在非小细胞肺癌中，早期研究发现KRAS突变与早期复发和生存率低相关，但在最近的研究中未发现相同结果。在肺癌中，KRAS突变与其他驱动基因突变的发生相互排斥。然而，通过下一代测序或荧光原位杂交技术，研究发现1078名具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者中，超过一半(53.5%)携带另一种突变。其中，KRASG12C倾向于与ERBB2和ERBB4突变共同发生，而KRASG12D和KRASG12V经常与PDGFRA和PTEN共突变。在许多KRAS突变的肿瘤类型中，TP53和CDKN2A是最常见的共存突变，而在肺腺癌中，STK11和KEAP1的突变最为常见。在结直肠癌中，最常见的共存突变位点是PIk3CA。KRAS突变也可以和不常见但可靶向的突变共存，包括EGFR和BRAF。靶向KRAS的早期临床前和临床研究 1. 靶向KRAS上游调节因子此前，针对KRAS上游调节因子的治疗曾是研究热点（图1）。例如，KRAS定位到细胞膜上需要法尼基转移酶的帮助。此外，还需要C端加工酶，例如Rce1和ICMT来增加C端尾部的疏水性以及RAS膜定位。因此，FGTI-2734、FTI-277 及其他法尼基转移酶抑制剂在广泛研究中显示出一定活性，但临床转化效果不佳。抑制Rce1和ICMT的药物（UCM-1336、cysmethynil）也进行了类似研究，但脱靶导致的毒性以及这些酶缺失后的影响阻碍了其临床应用。还有少数分子被开发用于抑制SOS1，从而阻止GDP与GTP的交换，进而下调RAS信号传导。勃林格殷格翰公司研发的一种名为BI1701963的药物，是一种口服KRAS抑制剂，能够诱导癌细胞衰老。 2. 抑制MAPK (RAF-MEK-ERK) 通路鉴于靶向KRAS上游调节因子的药物存在毒性和疗效不佳的问题，下游效应因子，尤其是RAF-MEK-ERK和Akt-mTOR信号通路中的效应因子，已成为更受欢迎的治疗靶点（图2）。RAF-MEK-ERK通路，也称为MAPK通路，是由一系列丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶（RAF、MEK和ERK）组成的细胞内信号级联反应。在缺乏临床有效的RAS特异性抑制剂的情况下，抑制下游的MEK或ERK可能降低KRAS依赖性肿瘤的发生。肺癌小鼠模型表明，KRASG12C比KRASG12D对MEK的抑制剂司美替尼更敏感，并且MEK抑制可增强化疗对KRASG12C肿瘤的疗效。值得注意的是，同时发生的p53突变消除了KRASG12C肿瘤对这种联合疗法的反应。图2 克服接受了KRASG12C选择性抑制剂治疗的KRASG12C突变癌细胞产生耐药性的策略然而，作为单一药物，MEK抑制剂的临床作用微乎其微，这促使人们进一步研究耐药机制。研究发现，KRAS二聚化在生物学和治疗中都至关重要，可能在观察到的耐药性中发挥了一定作用。在KRAS突变肿瘤中，破坏RAF-MEK复合物是抑制ERK信号传导所必需的。在非小细胞肺癌的治疗研究中，司美替尼与多西他赛联合使用和单独使用多西他赛的疗效并无太大差异。因此，基于多种MEK抑制剂的联合疗法如今越来越受欢迎，这些临床试验的结果也备受期待。相比之下，单独使用口服MEK抑制剂曲美替尼对KRAS突变肿瘤效果不佳，尽管它已获批用于BRAF突变的转移性黑色素瘤。 3. 抑制PI3K (PI3K-AKT-mTOR) 通路 PI3K通路是RAS下游另一个重要信号级联，它能够调节细胞周期进程，阻止细胞凋亡，从而导致细胞存活、增殖和侵袭。独特的是，PI3K突变在KRAS突变肿瘤中频繁出现，而反过来，KRAS突变肿瘤对PI3K抑制剂产生耐药性。此外，PI3K信号在暴露于MAPK抑制剂的肿瘤细胞中增强。研究发现在肺癌动物模型中PI3K和MEK抑制剂具有协同活性。同样，在非小细胞肺癌患者来源的异种移植模型中，PI3K抑制剂可防止对ARS-1620（一种KRASG12C共价抑制剂）的耐药性，但仍需进一步的临床验证。由于耐药机制以及主要通路间的相互关联导致许多治疗方法取得的临床价值有限。 4. 抑制 SHP2 SHP2通过SOS1将受体酪氨酸激酶信号传导到RAF-MEK-ERK通路。它由PTPN11编码，包含两个SH2结构域，一个PTP催化结构域和一个C末端基序。尽管作为单一药物，SHP2抑制剂对携带KRAS或BRAF突变的癌细胞系活性有限，但研究证明SHP2失活可以恢复KRAS突变型非小细胞肺癌对MEK抑制的敏感性，并诱导衰老，抑制KRAS突变型肿瘤患者来源的异种移植瘤的生长。因此，多种口服的SHP2抑制剂，如TNO155，RLY-1971和JAB-3068，均处于早期、首次人体临床试验阶段(图2)。MRTX849与TNO155联合用药的试验也在进行中。 5. 靶向KRAS突变肿瘤的“合成致死”策略合成致死的概念是指在特定突变癌基因存在的情况下，抑制某一特定靶点可诱导细胞死亡，这一概念引发了广泛的研究热潮，包括在对抗KRAS突变肿瘤的研究中。随着技术的发展，特别是CRISPR/Cas9基因组编辑技术，使得在KRAS突变肿瘤中进行合成致死筛选成为可能，并且由此发现了一些作用于多个靶点的组合策略，这些靶点包括CDK4/6、SHP2、MEK、BCL-XL和BCL2等。我们注意到，针对这些靶点的抑制剂作为单一药物活性有限，因此确定最佳组合方案已成为当前研究的主要焦点。一项研究使用navitoclax和曲美替尼同时抑制BCL-XL和MEK，用于治疗具有KRAS突变的实体瘤；结果显示疾病控制率达46.2%，部分缓解率为15.4%，但约40%的患者出现了3-4级治疗相关不良事件，主要表现为天冬氨酸转氨酶升高、腹泻和血小板减少。此外，CDK4/6抑制剂也被用于实现KRAS突变肿瘤的合成致死，在随机III期JUNIPER试验中，对比了阿贝西利和厄洛替尼在接受过治疗的KRAS突变型非小细胞肺癌患者中的疗效。结果显示阿贝西利的无进展生存期为3.6个月，厄洛替尼为1.9个月；客观缓解率分别为8.9%和2.7%，但二者均未对总生存期产生显著影响。尽管使用了各种抑制剂进行了大量尝试，但临床疗效仍相对有限，开发能够带来真正临床获益的特异性RAS抑制剂仍是该领域的目标。 6. KRASG12C特异性共价抑制剂的临床研究进展 KRAS蛋白结构的研究进展发现，KRASG12C存在可被靶向的开关II口袋，使得药物研发工作聚焦在特异性共价结合KRASG12C的小分子化合物上。首个进入临床的新型共价抑制剂是AMG 510，同时也有更多的抑制剂不断涌现(图2)。 6.1. AMG 510 AMG 510是由安进公司开发的一种新型小分子药物，它通过与获得性半胱氨酸（以及核苷酸结合口袋）附近的隐匿口袋结合，特异且不可逆地抑制KRASG12C，将突变酶锁定在无活性的GDP结合状态。与另一种KRASG12C抑制剂ARS-1620相比，AMG 510在体内活性高出十倍，因为它还能与His95周围的沟槽结合。 2019年，AMG 510的首批人体临床数据在美国临床肿瘤学会上和欧洲肿瘤学会上先后公布（表1）。该研究包括剂量递增和剂量扩展两个阶段，在剂量递增阶段，剂量组为180至960毫克，在960毫克/天剂量组进行了剂量扩展。在剂量递增阶段，23名非小细胞肺癌患者中有11名部分缓解，11名病情稳定；29名结直肠癌患者中有1名部分缓解，22名病情稳定。对应非小细胞肺癌患者的客观缓解率为48%，疾病控制率为96%；结直肠癌患者的客观缓解率较低，仅为3%，但79%的患者病情得到控制。表1 正在开展的KRASG12C共价特异性抑制剂临床试验在剂量扩展队列中，13名非小细胞肺癌患者有反应，对应客观缓解率和疾病控制率分别为54%和100%（54%部分缓解，46%病情稳定）；结直肠癌患者的客观缓解率和疾病控制率分别为8%和92%（8%部分缓解和83%疾病稳定）。总体而言,非小细胞肺癌的疗效要显著优于结直肠癌。 AMG 510耐受性良好，34.2%的患者仅报告了1-2级治疗相关不良事件。未报告剂量限制性毒性、严重或致命的治疗相关不良事件以及因治疗相关不良事件而停止治疗的情况。最常见的毒性反应为腹泻、恶心和贫血。缓解持续时间较短，大约2至6个月后出现耐药性。尽管尚未确定既能增强又能维持疗效的最佳联合治疗方案，KRAS现在已被认为是可以成药的。 6.2 MRTX849 MRTX849是由Mirati Therapeutics公司研发的另一种KRASG12C抑制剂，它通过与获得性半胱氨酸共价结合，不可逆地占据开关II裂隙。有趣的是，在临床前模型中，通常会带来耐药性的共突变，包括TP53、STK11和KEAP1突变，并不影响对MRTX849的反应。在EORTC-NCI-AACR年度研讨会上公布了I/II期研究的结果（表1）。研究测试了150至1200毫克的每日剂量，剂量扩展是在600毫克，每日两次进行的。17名接受治疗的患者中有12名可评估，其中6名患有非小细胞肺癌，4名患有结直肠癌，2名患有阑尾癌。在600毫克，每日两次的剂量下，1名结直肠癌患者和3名非小细胞肺癌患者有部分缓解，而其他所有患者均病情稳定。MRTX849耐受性良好，主要为1级不良事件，最常见的为腹泻和恶心。罕见的3级或更高级别不良事件包括疲劳和食欲下降。因此，KRASG12C特异性共价抑制剂已成为潜在治疗方案。 6.3 ARS3248、LY3499446及其他处于临床开发阶段的KRASG12C抑制剂尽管作为首个KRASG12C抑制剂的ARS-1620效力不足，临床活性有限，但该分子作为研究适应性和耐药机制的工具发挥了作用，为组合治疗策略的开发提供了指导。ARS3248是Wellspring Biosciences和Janssen开发的ARS-1620的显著改进版，于2019年年中进入I期临床试验（表1）。LY3499446是礼来公司开发的另一种口服KRASG12C共价抑制剂，可将开关II锁定在与GDP结合的失活状态；该药以单药或与阿贝西利、厄洛替尼和西妥昔单抗联合使用的方式进行I/II期试验，以多西他赛作为活性对照（表2）。表2 KRASG12C抑制剂联合其他药物的临床试验 BI1701963是勃林格殷格翰公司研发的一种泛KRAS抑制剂，旨在抑制SOS1，从而阻止GDP与GTP的交换，下调RAS信号传导，并最终诱导癌细胞衰老（图2）。BI1701963进行了I期开放标签剂量递增试验。辉瑞和阿斯利康也在开发其他分子，包括四氢喹唑啉衍生物和四环素化合物。在免疫治疗时代，由于T细胞受体能够识别HLA-A*11：01患者中突变的KRAS，因此针对KRAS突变肿瘤的过继细胞疗法也已展开研究。例如，美国国家癌症研究所在HLA-A*11:01阳性且携带KRASG12D突变的实体瘤患者中测试进行改造过的T细胞受体的细胞。 6.4 癌细胞对KRASG12C抑制的适应研究发现KRASG12C抑制剂会使KRASG12C突变的癌细胞进入静止状态，但随后这些细胞会逃脱并适应性地重新积累KRAS，进而重新激活下游信号通路。通过连续RNA测序对用KRASG12C抑制剂治疗的肺癌动物模型进行研究发现，EGFR和aurora kinase A在适应和逃脱药物诱导的静止状态方面发挥着重要作用。AMG 510试验的初步数据也促使人们研究KRASG12C抑制剂的潜在局限性，尤其是在结直肠癌中。尽管结直肠癌和非小细胞肺癌具有相同的致癌改变，但抗EGFR抑制剂在RAS/RAF野生型结直肠癌中获得批准，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要在EGFR突变型非小细胞肺癌中获得批准，因此它们之间很可能存在信号差异。在结直肠癌中KRAS突变常与EGFR突变同时出现，而在非小细胞肺癌中EGFR突变是主要的致癌因素之一。在探究不同肿瘤类型对KRASG12C抑制剂的不同反应机制中，研究发现了结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的临床前模型的谱系特异性特征，还揭示了在接触KRASG12C药物后，内在基础受体酪氨酸激酶活性和反弹动力学方面的差异。具体而言，在用AMG 510处理的KRASG12C突变型CRC细胞中，磷酸化的MEK和ERK在1小时内重新积累，而在NSCLC细胞中，ERK抑制可持续至72小时。此外，在NSCLC模型中，基线时未检测到受体酪氨酸激酶的激活，而在CRC细胞中则检测到高水平的激活受体。与KRAS突变型NSCLC相比，KRASG12C突变型CRC在基线时的EGFR激活水平也更高，这表明前者对下游信号传导的内在依赖性更强。因此，使用AMG 510和西妥昔单抗同时抑制KRAS和EGFR显示出更好的肿瘤抑制效果，这一策略似乎能够防止对KRASG12C药物产生耐药性。BEACON试验将BRAF抑制剂恩考芬尼与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合使用，暗示了CRC细胞对EGFR-MAPK信号通路的依赖性。研究发现，通过EGFR的反馈激活，CRC细胞对BRAFV600E抑制产生耐药性，同时在BRAFV600E突变的CRC的异种移植模型中，抑制BRAF和EGFR被证明能显著缩小肿瘤。总之，这些结果表明联合治疗策略对于推进KRASG12C治疗至关重要。 6.5 KRASG12C特异性共价抑制剂的联合治疗策略在临床前模型中，研究发现AMG 510与化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂之间存在协同作用。例如，将AMG 510与MEK抑制剂联合使用，即使在AMG 510的最小有效剂量下也能显著缩小肿瘤。同一临床前体内研究还表明，AMG 510通过增强总CD3+ T 细胞和增殖CD3+ T细胞的数量，诱导了炎症性肿瘤微环境，并且与单独使用MEK抑制剂相比，增强了CD8+ T细胞的浸润。AMG 510与抗PD-1的联合使用进一步增强了T细胞浸润、记忆T细胞反应和抗原识别，有研究正在进行测试。一项III期试验旨在测试AMG 510与多西他赛在非小细胞肺癌中的联合使用。 HER、SHP2、mTOR或CDK4/6的抑制剂可增强MRTX849在体内的抗肿瘤活性。特别是，HER抑制剂阿法替尼与MRTX849联合使用时，可同时阻断ERK-RSK和AKT-mTOR-S6信号通路，而SHP2抑制剂与MRTX849联合使用时对ERK-RSK通路具有更特异且显著的作用。MRTX849还与mTOR抑制剂vistusertib协同作用，在临床前肿瘤模型中克服了受体酪氨酸激酶激活或同时发生的STK11突变。在CDKN2A缺失模型中，MRTX849与CDK4/6抑制剂帕博西尼的组合活性更强。靶向挑战研究表明癌细胞可能会迅速适应并绕过直接的KRASG12C抑制，在临床试验上也发现AMG510更能抑制NSCLC而不是CRC。这带来了思考，CRC的下游信号传导、旁路机制以及驱动CRC中突变的关键因素可能是导致药物效果不同的真正原因。因此，药物组合治疗以及对耐药机制的探究是抗KRAS突变肿瘤的关键。仍存在的问题与挑战虽然KRAS靶向治疗有希望，KRAS突变不再是无药可治。但仍有多个问题需要解答： 1. 鉴于NSCLC和CRC的谱系特异性差异以及CRC细胞系对EGFR-MAPK信号传导的内在依赖性，我们如何克服对KRASG12C药物的耐药性，特别是在CRC患者中？哪种组合策略对KRASG12C突变的CRC有效？ 2. NSCLC有较高的脑转移风险。KRASG12C特异性共价抑制剂是否可以跨越血脑屏障并在大脑中表现出类似于全身的有效性？ 3. 免疫检查点抑制剂在NSCLC的治疗中发挥重要作用，KRASG12C抑制剂在其中的作用是什么，它是否会取代免疫治疗？ 4. 尽管KRASG12C抑制剂作为单一疗法很有前途，但耐药性是不可避免的。靶向EGFR、SHP2或MEK的组合治疗是至关重要的，也是人们热切期待的。 5. 虽然KRASG12C抑制剂使KRAS成为可用药靶点，但这些药物对非KRASG12C靶向的肿瘤的影响是什么，包括针对KRASG12D的工程T细胞受体疗法和Mirati Therapeutics处于临床前开发阶段的KRASG12D抑制剂？针对SOS的泛KRAS抑制剂的作用范围和活性将会如何？结论 RAS一度被认为是不可成药的靶点，但随着新的特异性KRASG12C抑制剂的开发，临床开发和应用的前景非常有希望。早期研究中，AMG 510、MRTX849等抑制剂显示出抗肿瘤的效果。然而，使用联合方案克服适应性或耐药性依然是不可或缺的。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2024年各大MNC制药业务TOP10汇总阿斯利康中国区收入以64亿美元排第一

表：MNC制药业务收入TOP 10 来源：各大药企财报从总排名来看，辉瑞依旧排名第一，同比增长7%，GSK退出前10，礼来以32%的最高增速新进入榜单第九名。 1. 辉瑞 2024年辉瑞全年营收为636.27亿美元，同比增长7%。新冠产品全年贡献超110亿美元，但Comirnaty（疫苗）和Paxlovid（口服药）收入同比分别下降53%和46%，如果排除新冠口服药Paxlovid 和新冠疫苗Comirnaty的影响，营收增长12%，辉瑞的非新冠业务增长强劲，显示出公司对新冠产品依赖的减少。公司研发投入108.22亿美元，同比微增1%，重点投向肿瘤、基因疗法等领域。肿瘤业务成为增长引擎。2024年肿瘤领域收入156.12亿美元，同比增长25%-26%，主要来自收购的Seagen（ADC药物）和现有产品：Seagen的ADC药物（Padcev、Adcetris等）贡献超34亿美元，占肿瘤收入的近22%；Xtandi（前列腺癌药物）销售额20.39亿美元，增长23%；PARP抑制剂Talzenna收入增长83%。非肿瘤业务亮点：罕见病药物Vyndaqel销售额54.51亿美元，同比增64%，受益于美国和发达市场需求。抗凝血药Eliquis销售额73.66亿美元，增长9%，在仿制药竞争下仍保持市场份额。偏头痛药物Nurtec收入12.63亿美元，增长36%，占口服CGRP类药物市场49%市场份额。 2. 默沙东默沙东2024年总营收641.68亿美元，同比增长7%。默沙东制药业务收入574.00亿美元，同比增长7%。研发投入为179.38亿美元，同比下降41%。 K药作为默沙东的核心产品，K药2024年销售额达294.82亿美元，同比增长18%，约占默沙东全年总营收的46%。其增长主要源于全球范围内对转移适应症的需求持续强劲，包括新增膀胱癌、子宫内膜癌适应症以及包括三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等在内的早期适应症。不过，K药的部分关键专利将在2028年到期，生物类似药的涌入和国产PD-1的“出海”都将蚕食其市场份额。 HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9全年销售额为85.83亿美元，同比下降3%。下降的主要原因在于中国地区的需求减少，但大部分被多数国际地区（尤其是日本）的需求增长所抵消。受此影响，默沙东自2025年2月起阶段性调整中国市场的发货节奏，预计将于年中逐步恢复常态。此外，全球首创HIF-2α抑制剂Welireg取得5.09亿美元的销售额，同比增长133%；肺动脉高压新药Winrevair自2024年3月在美国获批上市以来，销售额达到4.19亿美元；口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate和GLP-1R/GCGR双重激动剂Efinopegdutide预计将于2025年读出关键研究数据。 3. 强生强生2024年总营收达到888.21亿美元，同比增长4.3%。其中，创新制药业务收入569.64亿美元，医疗科技收入318.57亿美元。创新制药业务全年收入569.64亿美元，同比增长4.0%。该业务聚焦于肿瘤、自身免疫、神经科学、感染、肺动脉高压及心血管代谢等关键领域，其中肿瘤业务表现尤为突出，2024年收入达到207.81亿美元，同比增长17.7%。肿瘤业务中，达雷妥尤单抗（Darzalex）作为治疗多发性骨髓瘤的靶向CD38单抗，2024年全球销售额达116.70亿美元，同比增长19.8%，首次突破百亿美元大关。西达基奥仑赛（Carvykti）是一款与传奇生物合作开发的BCMA CAR-T细胞疗法，2024年销售额达9.63亿美元，同比增长92.7%，是强生增长最迅猛的产品之一。CD3/BCMA双抗特立妥单抗（Tecvayli）2024年销售额达5.49亿美元，同比增长38.8%。雄激素受体抑制剂阿帕他胺（Erleada）2024年收入29.99亿美元，同比增长25.6%，已接棒专利到期的阿比特龙（Zytiga），成为前列腺癌领域的核心产品。自身免疫业务整体收入178.28亿美元，同比下降1.2%。其中，乌司奴单抗（Stelara）因生物类似药冲击，收入同比下降4.6%，为103.61亿美元；英夫利西单抗（Remicade）因专利到期，销售额同比下降12.8%，为16.05亿美元；戈利木单抗（Simponi）销售额略微下滑至21.90亿美元。不过，古塞奇尤单抗（Tremfya）销售额达到36.70亿美元，同比增长16.6%。此外，肺动脉高压疾病领域收入42.82亿美元，同比增长12.3%，主要得益于马昔腾坦（Opsumit）和司来帕格（Uptravi）的销售增长。 4. 艾伯维 2024年，艾伯维全年总营收达到563.34亿美元，同比增长3.7%。研发投入为127.91亿美元，同比增长66.7%，显示出公司在研发方面的大力投入。自免业务营收达266.82亿美元，同比增长2.1%。Skyrizi（利生奇珠单抗）销售额达到117.18亿美元，同比增长50.9%，成为艾伯维继Humira之后的又一重磅产品。Skyrizi已获得多项适应症批准，并在炎症性肠病和皮肤病治疗等领域展现出广阔的应用前景；Rinvoq（乌帕替尼）销售额达到59.71亿美元，同比增长50.4%，增长势头强劲；Humira（阿达木单抗）因专利到期和生物类似药竞争，销售额降至89.93亿美元，同比下滑37.6%。肿瘤业务营收65.55亿美元，同比增长10.8%。其中，Bcl-2抑制剂Venclexta销售额达到25.83亿美元，同比增长12.9%，在肿瘤领域表现稳定；Imbruvica（伊布替尼）销售额下滑至33.47亿美元，同比下降6.9%，受到市场竞争的一定影响。神经科学业务营收89.99亿美元，同比增长16.6%；情神分裂治疗药Vraylar和急性偏头痛治疗药物Ubrelvy等产品的增长推动了该板块的表现。 5. 阿斯利康 2024年阿斯利康总营收达到540.73亿美元，同比增长21%。其中，产品销售收入为509.38亿美元，同比增长19%。全年研发投入达到135.83亿美元，同比增长25%，占总收入的25%左右。阿斯利康的业务主要分为肿瘤、心血管肾脏及代谢疾病（CVRM）、呼吸与免疫（R&I）、疫苗与免疫疗法（V&I）以及罕见病五大板块：肿瘤业务收入达到223.53亿美元，同比增长24%，占公司总收入的41%，是阿斯利康的第一大业务板块。主要增长动力包括：Tagrisso（奥希替尼）：销售额达到65.80亿美元，同比增长16%；Imfinzi（度伐利尤单抗）：销售额达到47.17亿美元，同比增长21%；Enhertu（德曲妥珠单抗）：销售额达到37.54亿美元（合并第一三共报告的收入），同比增长46%；Lynparza（奥拉帕利）：销售额达到36.72亿美元，同比增长20%；Calquence（阿可替尼）：销售额达到31.29亿美元，同比增长24%。心血管、肾脏及代谢疾病（CVRM）收入达到125.17亿美元，同比增长20%。其中，Farxiga（达格列净）表现突出，销售额达到77.17亿美元，同比增长31%。呼吸与免疫（R&I）收入达到78.76亿美元，同比增长25%。其中，Breztri（布地奈德+格隆溴铵+福莫特罗）和Tezspire（特泽利尤单抗）等产品表现亮眼。罕见病收入达到87.68亿美元，同比增长16%。其中，Ultomiris（瑞利珠单抗）销售额达到39.24亿美元，同比增长34%。疫苗与免疫疗法（V&I）收入达到14.62亿美元，同比增长8%。其中，RSV中和抗体Beyfortus（尼塞韦单抗）销售额达到21.47亿美元，同比增长205%。阿斯利康2024年中国区收入以64亿美元排第一 2024年阿斯利康总营收540.73亿美元中，从地区分布来看，美国市场收入232.35亿美元（+22%），新兴市场收入136.75亿美元（+22%），其中中国区收入64.13亿美元（+11%），占据阿斯利康全球市场份额的12%。 5 大治疗领域全面布局阿斯利康主要聚焦于肿瘤、CVRM（心血管、肾脏和代谢疾病），呼吸与免疫（R&I），疫苗和免疫疗法（V&I）以及罕见病五大疾病领域。2024年，这些板块分别贡献了223.53亿美元（+24%）、125.17亿美元（+20%）、87.68亿美元（+16%）、78.76亿美元（+25%）、14.62亿美元（+8%）的收入。 1. 肿瘤肿瘤是阿斯利康的第一业务板块，占总营收的41%，主要得益于Tagrisso（奥希替尼）、Imfinzi（度伐利尤单抗Durvalumab-PDL1单抗）、Imjudo（替西木单抗Tremelimumab-一款CTLA-4抑制剂，通常与Durvalumab联合使用，主要用于不可切除的肝细胞癌和广泛期小细胞肺癌的治疗）、Calquence（阿可替尼）、Enhertu（德曲妥珠单抗）、Lynparza（奥拉帕利）等产品带来的增量。在ADC领域，明星产品 Enhertu（德曲妥珠单抗，靶向HER2）自2019年12 月上市以来，短短5年时间，年销售额便已突破 34 亿美元，给阿斯利康贡献了19.82 亿美元的收入。此外，2025年1月17日（美国当地时间），阿斯利康与第一三共合作的第2款ADC Datroway®（达卓优® datopotamab deruxtecan，靶向TROP2）在美国获批上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的HR阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者，未来也将成为新看点。 2. 心血管、肾脏和代谢疾病心血管、肾脏和代谢疾病增幅均不少于 20%。Farxiga（达格列净）2024年实现了77.17亿美元的收入，同比增长31%，成为阿斯利康2024销量最高的单品，适应症覆盖2型糖尿病、慢性肾病、心衰三大类常见慢性疾病。 3. 呼吸与免疫领域呼吸与免疫（R&I）领域全年营收为78.76亿美元，同比增长23%。其中，Fasenra（贝那利珠单抗）作为治疗严重哮喘的药物，全球销售额达到16.89亿美元，同比增长9%；慢阻肺病三联复方Breztri（布地奈德+格隆溴铵+福莫特罗）全球市场销售额达9.78亿美元，同比增长44%；哮喘药Tezspire（特泽利尤单抗）年收入达到12.19亿美元（合并安进报告的收入，+87%），新晋为“重磅炸弹”。 4. 疫苗与免疫疗法在疫苗和免疫治疗（V&I）这一领域，RSV中和抗体尼塞韦单抗（Beyfortus）无疑是表现最为突出的产品。作为目前市场上唯一专门用于婴幼儿的RSV中和抗体，自推出市场以来，其商业成绩一直相当亮眼。特别是在2024年，尼塞韦单抗的销售额实现了显著的增长，达到了21.47亿美元，同比增长了205%，成功跻身于“重磅炸弹”级药物的行列。 5. 罕见病两款C5单抗——Ultomiris（瑞利珠单抗）和Soliris（依库珠单抗）共创造了65.12亿美元的收入。尽管Soliris（依库珠单抗）面临来自后来者的挑战，销售额有所下降，但阿斯利康的罕见病产品线中，神经纤维瘤治疗药物Koselugo（司美替尼）表现出强劲的增长势头，增长率达到了96%，可能会弥补这一缺口。 TOP 3 产品 1. Farxiga（达格列净）核心产品Farxiga（达格列净）全年收入77.17亿美元（+31%），其制剂专利和晶型专利将在2027-2028年到期。达格列净于2017年获批进入中国，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制，为中国市场批准的首个SGLT2抑制剂，商品名“安达唐”。2019年通过谈判纳入国家医保乙类目录。据PDB数据库统计，达格列净在中国医院市场的销售额稳步上升，2024年前三季度，该产品院端销售额为37.64亿元，同比增长32.03%。图：达格列净院端销售额来源：PDB药物综合数据库 2. Tagrisso（奥希替尼） Tagrisso（奥希替尼）2024 年全球销售额为 65.80 亿美元，较2023年同比增长16%。奥希替尼是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,于2017年获准进入中国市场，2018年10月被纳入国家医保目录，截至目前，奥希替尼在中国已经获批5项适应症：（1）ⅠB-ⅢA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。（2）具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。（3）既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。（4）联合培美曲塞和铂类化疗药物用于具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。（5）用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期、不可切除(Ⅲ期)非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。前4项适应症已纳入医保目录，第5项适应症于2025年1月2日刚刚获NMPA批准。据PDB数据库统计，自进入医保目录后，奥希替尼的销售额迅速放量，近年来稳定在40亿元左右。2024年前三季度，奥西替尼在全国医院市场销售额为30.31亿元。图：奥希替尼国内院端销售额来源：PDB药物综合数据库 3. Imfinzi（度伐利尤单抗） Imfinzi（度伐利尤单抗）2024年全球销售额为47.17 亿美元，同比增长21%。度伐利尤单抗于2019年12月9日获NMPA批准上市，成为中国首个获批的PD-L1抑制剂。目前，度伐利尤单抗已在国内获批三项适应症，分别为联合化疗用于一线治疗胆道癌和一线小细胞肺癌，以及单药用于非小细胞肺癌的维持/巩固治疗。尚未进入医保目录。度伐利尤单抗（PD-L1）和替西木单抗（CTLA4）的联合用药疗法已于2024年10月18日在国内报上市，预计用于非小细胞肺癌一线疗法或是肝细胞癌一线疗法。据PDB数据库统计，度伐利尤单抗2024年前三季度在国内院端销售额为1.44亿元。图：度伐利尤单抗国内院端销售额来源：PDB药物综合数据库在阿斯利康的财报中，还有一则新闻颇为引人注目。其中明确：2025年1月，阿斯利康收到深圳海关出具的《移送审查起诉告知书》以及《鉴定意见通知书》，意见书显示阿斯利康涉嫌偷逃进口税款，金额达90万美元。根据相关信息，阿斯利康认为《鉴定意见通知书》中提及的进口税款涉及度伐利尤单抗（Imfinzi）和替西木单抗（Imjudo）。若阿斯利康被最终判定需承担法律责任，还可能被处以偷逃税款一至五倍的罚金。阿斯利康将继续全力配合中国相关部门。 6. 罗氏 2024年罗氏全年营收604.95亿瑞士法郎（约688.92亿美元），同比增长7%，研发投入130.42亿瑞士法郎（约148.52亿美元），约占总营收的21.6%。其中，制药业务收入461.71亿瑞士法郎（约525.80亿美元，+8%），诊断业务收入143.24亿瑞士法郎（约163.12亿美元，+4%）。罗氏的制药领域聚焦肿瘤（+3%）、血液（+15%）、神经（+13%）、免疫（+5%）和眼科（+44%）五大板块。主要增长动力产品分别来源于：眼科领域：眼科双抗药物Vabysmo（法瑞西单抗）销售额达到38.64亿瑞士法郎（约合44.00亿美元），同比增长68%。法瑞西单抗是全球首个专为眼内注射研发的创新双特异性抗体，于2023年12月获NMPA批准上市，目前已获批用于新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）等三项适应症。该药物成功进入2024年国家医保目录，经过医保谈判，法瑞西单抗价格从原来的9000元/针（0.05ml:6mg）大幅降至3608元/针，降幅约为60%。肿瘤领域：治疗乳腺癌的HER2单抗复方制剂Phesgo（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗皮下制剂）销售额达到17.40亿瑞士法郎（约合19.82亿美元），同比增长62%。神经科学领域：多发性硬化症药物Ocrevus销售额达到67.44亿瑞士法郎（约合76.80亿美元），同比增长9%。 7. 诺华 2024年，诺华全年营收达到503.17亿美元，同比增长12%。中国市场收入39亿美元，同比增长21%。诺华专注于心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤四大核心领域，2024年分别实现收入85.76亿美元（+36%）、92.93亿美元（+21%）、47.50亿美元（+31%）和147.40亿美元（+16%）。心血管-肾脏-代谢领域是增长最快的领域。主要产品：Entresto（沙库巴曲缬沙坦）2024年销售额达到78.22亿美元，同比增长31%。尽管面临专利到期和医保降价的挑战，Entresto仍保持强劲增长。全球首个超长效降脂药物Leqvio（英克司兰）2024年销售额为7.54亿美元，同比增长114%。免疫领域主要产品Cosentyx（司库奇尤单抗）2024年销售额达到61.41亿美元，同比增长25%。新增适应症和静脉制剂推动了其增长。神经科学领域主要产品Kesimpta（奥法妥木单抗）2024年销售额为32.24亿美元，同比增长49%。肿瘤领域是诺华收入占比最大的领域。主要产品：CDK4/6抑制剂Kisqali（瑞波西利）2024年销售额达到30.33亿美元，同比增长49%。核药Pluvicto（177Lu−PSMA−617）2024年销售额为13.92亿美元，同比增长42%，成为全球核药赛道中首款“重磅炸弹”。Scemblix（阿思尼布）2024年销售额为6.89亿美元，同比增长68%。与Incyte合作的JAK抑制剂Jakavi（芦可替尼）2024年销售额为19.36亿美元，同比增长15%。 8. BMS 2024年，BMS总营收达到483.00亿美元，同比增长7%。2024年研发投入为111.59亿美元，同比增长20%。 BMS将产品划分为增长产品（Growth Products）和成熟产品（Legacy Products）。增长产品组合贡献了225.63亿美元（+17%），占总营收的47%，主要得益于Reblozyl、Breyanzi、Camzyos、Opdualag和Yervoy这5款产品的高增长；成熟产品组合收入为257.37亿美元，与去年持平，占总营收的53%。肿瘤领域：Opdivo（纳武利尤单抗）2024年销售收入93.04亿美元，同比增长3%。在2028年专利到期之前，BMS通过推出皮下制剂等方式延长产品生命周期。Yervoy（伊匹木单抗）销售额稳健增长至25.30亿美元。Opdualag（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）销售额达到9.28亿美元，同比增长48%。血液学领域：Breyanzi（CD19 CAR-T疗法）销售额达到7.47亿美元，同比增长105%。全球首创的红细胞成熟剂Reblozyl（罗特西普）全年营收17.73亿美元，实现了77%的高增长。Abecma（BCMA CAR-T疗法）销售额为4.06亿美元，同比下降14%。Revlimid（来那度胺）和Pomalyst/Imnovid（泊马度胺）两代度胺类产品合计贡献93.18亿美元的收入。心血管领域：全球首创心肌肌球蛋白抑制剂Camzyos（玛伐凯泰），2024年全球收入6.02亿美元，同比增长161%。Eliquis（阿哌沙班）销售额达到133.33亿美元，同比增长9%。其核心专利将于2026年到期。神经领域：治疗精神分裂症的同类首创疗法Cobenfy（KarXT）于2024年9月获FDA批准上市，10月商业化推出，两个多月内实现1000万美元收入。自免领域：Orencia（阿巴西普）2024年销售额为36.82亿美元。Zeposia（奥扎莫德）收入增长至5.66亿美元。Sotyktu（氘可来昔替尼）实现2.46亿美元的收入。 9. 礼来礼来2024年全年收入同比增长32%，达450亿美元，2024年研发投入为109.91亿美元，同比增长18%。从治疗领域来看，礼来目前聚焦糖尿病、肿瘤、免疫、神经四大疾病领域。糖尿病领域是礼来的核心业务之一，2024年营收达224.59亿美元，占总收入的50%。主要产品：Mounjaro（替尔泊肽，降糖版）2024年销售额达到115.40亿美元，同比增长124%，成为礼来首款“超级重磅炸弹”。Zepbound（替尔泊肽，减重版）2024年销售额为49.26亿美元，同比增长270%。2024年底，FDA批准了Zepbound阻塞性呼吸睡眠（OSA）新适应症，礼来还提交了替尔泊肽治疗射血分数保留型心力衰竭的上市申请，Zepbound在2025年的销量有望进一步增长。Jardiance（恩格列净）2024年贡献33.409亿美元（+22%）收入，其中国化合物专利原本2025年到期，已被多家药企无效，国内已有20余款仿制药获批上市。肿瘤领域：Verzenio（阿贝西利）全年收入53.066亿美元，同比增长37%，率先成功将适应症拓展至早期乳腺癌人群，首次超越辉瑞的Ibrance（哌帕西利），成为2024年CDK4/6抑制剂中销售额最高的产品。 10. 赛诺菲 2024年，赛诺菲全年总营收达到410.81亿欧元（约合445.61亿美元），同比增长11.3%。全年研发投入为74亿欧元，同比增长14.6%，占总营收的18%。赛诺菲将业务重新划分为免疫、罕见病、神经、肿瘤、疫苗以及其他类六大板块。免疫领域收入134.96亿欧元（约合146.39亿美元）。主要产品：Dupixent（度普利尤单抗）2024年销售额达到130.72亿欧元（约合141.79亿美元），同比增长23.1%，成为全球自身免疫药物市场的TOP 1。此外，赛诺菲在免疫领域还储备了itepekimab（IL-33单抗）、amlitelimab（OX40L单抗）、rilzabrutinib（BTK抑制剂）等药物。疫苗领域收入82.98亿欧元（约合90.01亿美元）。主要产品：RSV中和抗体Beyfortus（尼塞韦单抗）2024年销售额达到16.86亿欧元（约合18.29亿美元），同比增长214.4%，成为重磅炸弹。罕见病领域收入59.00亿欧元（约合64.00亿美元）。主要产品：血友病药物Altuviiio（efanesoctocog alfa）上市两年累计销售额达到8.41亿欧元（约合9.10亿美元），有望成为重磅炸弹。神经领域收入3.79亿欧元（约合4.11亿美元）。主要产品：Aubagio（特立氟胺）是治疗多发性硬化症的老产品，赛诺菲正在推进rilzabrutinib和frexalimab等新药。肿瘤领域收入9.44亿欧元（约合10.24亿美元）。主要产品：CD38单抗Sarclisa（艾沙妥昔单抗），但面临达雷妥尤单抗（Darzalex）等竞争对手。 END 点分享点收藏点在看点点赞

抗体药物偶联物疫苗并购财报专利到期

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批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经纤维瘤病	韩国	AstraZeneca PLC	2021-05-28
神经纤维瘤病1型	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10
丛状神经纤维瘤	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-31
低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-31

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临床结果

适应症

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02407405 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	33	Selumetinib	鹽鹽餘窪鹽鹽範壓餘製(餘繭衊積衊觸鹹鏇廠積) = acneiform rash was the most prevalent AE 膚選醖簾築壓艱遞餘壓 (壓願遞夢構遞獵繭夢網 )	积极	2025-01-01
NCT04924608 (KOMET, Company_Website) 人工标引	临床3期	神经纤维瘤病1型	145	selumetinib	膚獵淵醖獵衊膚鹽蓋蓋(遞齋蓋遞鏇鹽鹹簾廠淵) = Topline results showed that KOSELUGO, an oral, selective MEK inhibitor, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in objective response rate (ORR), the study’s primary endpoint, versus placebo, in these adult patients. 構積網獵齋願膚廠鏇鏇 (醖壓憲壓窪淵窪選選襯 ) 达到	积极	2024-11-12
NCT01256359 (DOC-MEK, CTgov)	临床2期	黑色素瘤	83	AZD6244+Docetaxel (Docetaxel and AZD6244)	廠製餘繭襯顧鑰鏇餘齋(醖範遞遞膚膚窪築鹹積) = 範積構淵獵齋窪選憲觸膚繭鏇簾鹽鏇積鑰衊簾 (蓋構壓鏇襯鑰憲鏇積醖, 選製鬱壓衊積製積網遞 ~ 襯窪鬱襯選蓋鑰選鏇獵) 更多	-	2024-08-15
NCT01256359 (DOC-MEK, CTgov)	临床2期	黑色素瘤	83	placebo (Docetaxel and Placebo)	廠製餘繭襯顧鑰鏇餘齋(醖範遞遞膚膚窪築鹹積) = 憲製網鏇餘範觸遞鑰築膚繭鏇簾鹽鏇積鑰衊簾 (蓋構壓鏇襯鑰憲鏇積醖, 簾廠網範顧選願鏇齋壓 ~ 齋餘淵繭製壓鹽衊壓膚) 更多	-	2024-08-15
NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Selumetinib	製鹽簾艱淵淵壓鹹範蓋(鑰齋遞糧淵積獵鏇網窪) = 選鏇壓製鹹壓積鹽觸鬱獵範鏇壓製鬱遞觸醖鑰 (製鬱鏇糧糧廠夢構淵鏇 )	-	2024-06-21
NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Placebo	製鹽簾艱淵淵壓鹹範蓋(鑰齋遞糧淵積獵鏇網窪) = 網範範夢鹹鑰艱蓋餘廠獵範鏇壓製鬱遞觸醖鑰 (製鬱鏇糧糧廠夢構淵鏇 )	-	2024-06-21
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Future Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	50	Selumetinib	衊鑰繭積窪製範積觸壓(餘觸憲網遞淵簾鑰網艱) = mainly mild and could be managed by doctors 廠憲鏇廠遞蓋鑰夢壓淵 (獵蓋網壓築網積製繭選 ) 更多	积极	2024-05-01
AAN2024	N/A	神经纤维瘤病1型	-	Selumetinib 20mg/10mg	糧願繭餘選積淵壓蓋構(夢艱鹽簾憲淵衊鹽築製) = 顧衊選鹹膚壓獵淵願製範鏇淵齋願餘顧糧糧艱 (觸廠憲範鏇顧窪壓願網 )	-	2024-04-09
AAN2024	N/A	神经纤维瘤病1型	-	Selumetinib 20mg b.i.d.	糧願繭餘選積淵壓蓋構(夢艱鹽簾憲淵衊鹽築製) = 蓋繭顧醖繭壓廠憲廠窪範鏇淵齋願餘顧糧糧艱 (觸廠憲範鏇顧窪壓願網 )	-	2024-04-09
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	selumetinib 50mgselumetinib 50mg + pembrolizumabpembrolizumab 200 mg	膚衊觸築繭繭鹹艱積襯(糧膚艱繭憲鑰繭膚網範) = 2/11 patients (18.2%) experienced DLTs (n = 1 grade 3 diarrhea, n = 1 grade 3 fatigue). In the selumetinib 125 mg group, 3/14 (21.4%) experienced DLTs (n = 1 grade 2 retinal detachment, n = 1 grade 3 retinopathy, n = 1 grade 3 stomatitis) 簾齋襯廠鑰壓鬱獵顧鹹 (製廠艱築製顧鹽廠網憲 ) 更多	不佳	2024-03-14
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	pembrolizumabpembrolizumab 200 mg + selumetinib 75mgselumetinib 75mg		不佳	2024-03-14
NCT02839720 (CTgov)	临床2期	先天性肾病 \| 视神经胶质瘤 \| 神经纤维瘤病1型	11	Laboratory Biomarker Analysis+Selumetinib Sulfate	網襯窪願鬱鬱餘膚淵醖(網觸鹽蓋壓構範窪艱醖) = 鏇願糧願蓋構蓋鏇襯鏇鏇憲廠衊鑰網蓋衊選構 (願窪遞蓋餘夢觸壓鏇夢, 艱襯選繭壓鹽選憲艱壓 ~ 醖壓鹽製襯廠糧構壓壓)	-	2023-12-05
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	74	Selumetinib	鹽觸憲廠積遞鹹積齋鹹(衊夢築構繭鑰製選廠淵) = No new safety signals were identified; however, some developed known selumetinib-related adverse events (AEs) for the first time after several years of treatment 餘範艱獵齋網繭範鑰膚 (選網衊選鏇鬱衊鬱簾繭 ) 更多	积极	2023-10-03
SGO2023	N/A	卵巢癌 \| RAS/RAF 突变的实体瘤	-	Olaparib 300 mg and Selumetinib 75 mg	夢積獵襯衊遞憲壓簾觸(網餘鹹製廠蓋夢齋鬱齋) = grade 3 or above treatment-related toxicities observed in 39.5% 膚蓋艱鏇範醖餘膚衊壓 (範憲範觸遞選築餘簾遞 ) 更多	-	2023-09-01