A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2025-12-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

NCT06735820

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Early Phase Study to Evaluate the MEK Inhibitor Selumetinib With the MDM2 Inhibitor APG-115 in Patients With Neurofibromatosis Type 1 and Pre-malignant and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors

This is a phase 0/1/2, multi-site study to evaluate the MEK inhibitor Selumetinib with the MDM2 Inhibitor APG-115 in patients with Neurofibromatosis Type 1 and pre-malignant and malignant peripheral nerve sheath tumors

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

Children's National Research Institute

[+1]

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination With Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

100 项与司美替尼相关的临床结果

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100 项与司美替尼相关的转化医学

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100 项与司美替尼相关的专利（医药）

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1,642

项与司美替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Severe cervical kyphosis in a complex child with NF1, case report and literature review

Review

作者: Piatelli, Gianluca ; Santoro, Claudia ; Pola, Enrico ; De Prisco, Ferruccio ; Miele, Giuseppina ; Perrotta, Silverio ; Nasto, Luigi Aurelio

Abstract:

Purpose:

We faced and herein report a detailed description of pre-operative assessment, management, and post-operative follow-up of a 2-year and 10-month-old girl with neurofibromatosis 1 (NF1) who presented with severe, dystrophic, cervical kyphosis (170 degrees) associated with extensive pre- and para-vertebral plexiform neurofibromas, who also went under MEK inhibitors therapy. Cervical kyphosis in NF1 is particularly rare, and there is no extensive literature available on the subject in terms of clinico-radiological features, surgical approach, and outcomes. We therefore also performed a comprehensive review of the available literature on the topic.

Methods:

The clinical report was made through the retrospective review of all medical documents and imaging of the patient. The systematic review was performed based on the inclusion and exclusion criteria set by the authors on surgical management of cervical kyphosis in NF1 patients according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Results:

Our patient underwent a first-stage halo-gravity traction followed by a single-stage occipito-cervical posterior fusion. The six-week traction resulted in a reduction of the deformity from 170 to 90°. A further amelioration was obtained by surgery with a final 60% correction of the curvature (69° at last post-operative X-ray). No complications were observed at 1-and-a-half-year follow-up. The plexiform neurofibromas were treated with MEK inhibitors: trametinib for 1 year and 11 months until performing halo traction, and with selumetinib after surgery. We just found 19 papers suitable according to our selection criteria.

Conclusion:

Combined anterior and posterior fusion (CAP) is generally the best treatment option, although it is not always feasible. When plexiform, symptomatic, inoperable neurofibromas coexist, surgery can be preceded or followed by MEK inhibitor treatment for better control or a volumetric reduction of the tumors. The best therapeutic choice should always be the result of a multidisciplinary, expert approach and patient-tailored design.

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

The state of targeted therapeutic pharmacological approaches in pediatric neurosurgery: report from the European Society for Pediatric Neurosurgery (ESPN) Consensus Conference 2024

Review

作者: Due-Tønnessen, B J ; Leblond, P ; Thompson, D ; Obersnel, M ; Thomale, U W ; Di Rocco, F ; Knerlich-Lukoschus, F ; Romano, A ; Frassanito, P

Abstract:

Objective:

The development of novel targeted therapies is opening new perspectives in the treatment of pediatric brain tumors. Their precise role in therapeutic protocols still needs still to be defined. Thus, these novel pharmacological approaches in pediatric neurosurgery were the topic of the European Society for Pediatric Neurosurgery (ESPN) Consensus Conference held in Lyon (France) in January 25–27, 2024.

Method:

The paper reviews the current knowledge about targeted therapy as well as the current literature published on the topic. The conference aimed for an interdisciplinary consensus debate among pediatric oncologists and pediatric neurosurgeons on the following questions.Question 1: What is the current role for targeted therapies as neoadjuvant treatments before pediatric brain tumor removal?Question 2: What are the benefits, cost/efficiency, and long-term side effects of targeted therapies in the treatment of pediatric brain tumors?Question 3: Based on contemporary data, at which stage and in which pathologies do targeted therapies play a significant role?

Results:

Ninety-two participants answered consensus polls on the state of the art of targeted therapies, the ethical issues related to their use, and the evolving change in the role of pediatric neurosurgeons. The neoadjuvant role of targeted therapies is difficult to define as there are many different entities to consider. Despite the recently reported potential benefits, questions regarding the use of targeted therapies are manifold, in particular regarding sustainable benefits and long-term side effects. Additionally, challenging cost issues is a limiting factor for the broader availability of these drugs. Studies have demonstrated superiority of targeted therapy compared to chemotherapy both in randomized trials and compared to historical cohorts in the management of a subset of low-grade gliomas. The same drug combinations, BRAFi and MEKi, may be effective in HGG that have relapsed, progressed, or failed to respond to first-line therapy. Similar conclusions on efficacy may be drawn for mTORi in TSC and selumetinib in plexiform neurofibromas. For other tumors, the picture is still obscure due to the lack of data or even the lack of suitable targets. In conclusion, targeted treatment may not always be the best option even when a target has been identified. Safe surgery remains to be a favorable option in the majority of cases.

Conclusion:

The constantly evolving drug technology and the absence of long-term safety and efficacy studies made it difficult to reach a consensus on the predefined questions. However, a report of the conference is summarizing the present debate and it might serve as a guideline for future perspectives and ongoing research.

2025-09-01·PHYTOMEDICINE

Motherwort synergized with oxytocin for postpartum hemorrhage prevention: Integrated clinical efficacy and mechanism exploration

Article

作者: Ren, Yan ; Chen, Chen ; Sun, Xin ; Luo, Qiumei ; Tan, Jing ; Wang, Wenling ; Liu, Chunrong ; Lu, Yongmei ; Xiong, Yiquan ; Liu, Qingsong

BACKGROUND:

Postpartum hemorrhage (PPH) remains a leading cause of maternal mortality, while Chinese Motherwort (Leonurus japonicus Houtt.), known as "JingChanLiangYao", has been used to prevent PPH in traditional Chinese obstetric and gynecological practices for thousands of years. As a modern purified Chinese herbal preparation, motherwort injection is frequently administered alongside the international first-line treatment of oxytocin in clinical practice. However, the clinical efficacy and mechanism of this combined regimen in PPH prevention have not yet been fully elucidated.

PURPOSE:

To evaluate the clinical efficacy of motherwort injection in combination with oxytocin for enhanced PPH prevention and elucidate its underlying mechanisms.

STUDY DESIGN:

This study employed an integrative approach using real-world data, meta-analysis and animal validation.

METHODS:

This study utilized an electronic health record database from the largest referral center for high-risk pregnancies in southwest China to explore uterotonic treatment patterns in cesarean sections, with therapeutic efficacy validated though meta-analysis. Active compounds of motherwort injection were characterized using UPLC-HRMS. A PPH rat model was established using mifepristone and misoprostol, followed by histopathological analysis to evaluate the therapeutic efficacy of motherwort injection. Mechanistic investigations were further conducted by integrating network pharmacology, metabolomics, immunofluorescence, immunohistochemistry, Western blot, molecular docking, molecular dynamics simulation, and surface plasmon resonance (SPR) analysis to elucidate the potential mechanisms underlying the synergistic effects of motherwort injection combined with oxytocin in PPH prevention.

RESULTS:

We found 88.71 % deliveries with cesarean section used a combination of motherwort injection and oxytocin to prevent PPH among 51,312 included pregnancies. Compared to oxytocin alone, motherwort injection combined with oxytocin could reduce bleeding at postpartum 2 h and 24 h (2h: WMD = -40.95, 95 % CI -58.04 to -23.86; 24h: WMD = -54.80, 95 % CI -72.09 to -37.51) and reduced the half of PPH risk (RR = 0.49, 95 % CI 0.41 to 0.59). Similarly, in the PPH rat model, the combination therapy of motherwort injection and oxytocin further reduced PPH volume, shortened bleeding duration, and improved uterine histopathology, while upregulating the expression of OXTR and Cx43. Integrated network pharmacology and metabolomics analysis revealed that the primary synergistic mechanism of motherwort injection involves the MAPK signaling pathway. Further experimental evidence confirmed that the uterine contraction-enhancing effect of Leonurus japonicus injection is dependent on MEK/ERK activation, and its pharmacological action can be inhibited by the MEK inhibitor AZD6244. Cellular assays identified stachydrine as the principal bioactive component of motherwort injection, which elevates intracellular calcium levels in human uterine smooth muscle cells. Molecular docking, molecular dynamics simulations, and SPR analysis further identified MEK1 as a direct binding target of motherwort injection.

CONCLUSION:

Our study, from clinical phenomena to mechanism validation, demonstrates that the combined regimen of motherwort injection and oxytocin exhibits superior efficacy in preventing PPH compared to oxytocin monotherapy. A key mechanistic insight is the activation of the MAPK signaling pathway, which underpins the synergistic action of motherwort injection with oxytocin in enhancing uterine contraction. These findings highlight the therapeutic potential of integrating traditional Chinese medicine (motherwort injection) with Western medicine (oxytocin) for improved PPH management.

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项与司美替尼相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2025-07-31

·默沙东中国

利普卓®（奥拉帕利）联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙在华获批用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者

利普卓®(奥拉帕利)联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙在华获批用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变的转移性去势抵抗性前列癌成人患者该下一代CD3/CD19 双特异性抗体对于B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病具有应用潜力将增强并丰富默沙东的在研管线中国上海，2025年7月31日——默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）宣布中国国家药品监督管理局已正式批准其与阿斯利康合作的PARP抑制剂利普卓®（奥拉帕利）联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的治疗。国家癌症中心发布最新数据显示，2022年中国前列腺癌新发病例约13.42万，死亡病例约4.75万[1]。局限性前列腺癌的五年生存率超过90%，而晚期或转移性阶段的生存率下降至31%[2]。mCRPC是前列腺癌的终末阶段，约10%-20%的晚期前列腺癌患者会在5年内发展为CRPC，且其中84%在诊断为CRPC时已经转移[3]。叶定伟教授复旦大学附属肿瘤医院副院长泌尿肿瘤MDT首席专家PROpel中国牵头研究者“携带BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后较差，临床需求尚未被满足。基于PROpel研究结果，我们能够为更多患者带来新的选择。”唐凯宇默沙东全球高级副总裁默沙东中国总裁“长期以来，默沙东在泌尿肿瘤领域深耕细作，致力于为前列腺癌患者探索新的治疗方案，此次联合疗法获批，为更多前列腺癌患者提供前沿治疗方案的同时，也再次诠释了默沙东发挥前沿科学的力量拯救生命的初心。默沙东将继续推动肿瘤领域创新方案的研发与临床应用，改善患者的生活质量，也将继续与多方合作伙伴共同努力，让更多的创新方案惠及中国癌症患者。”参考文献：[1] 郑荣寿，陈茹，韩冰峰，等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志 2024; 46: 221–231.[2] Ferretti S, et al. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Insights on Current Therapy and Promising Experimental Drugs. Res Rep Urol. 2023;15:243-259.[3] Kirby M, Hirst C, Crawford ED.Characterising the castration resistant prostate cancer population: a systematic review. IntJClin Pract 2011;65:1180–92.若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士08-2025-CN-LYN-02880阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作2017年7月，阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时，两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。关于默沙东在默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号），我们齐心协力追求共同的目标：我们发挥前沿科学的力量，在全球范围内拯救生命、改善生活。130多年来，我们通过研发重要药物和疫苗，为全人类带来希望。我们致力成为顶尖的研究密集型生物制药公司——当下，我们正处于研发前线，推出创新解决方案，以推进人类和动物疾病的预防和治疗。我们建立了一个多元、包容的全球员工体系，以负责的态度经营每一天，确保所有人、所有社区都能有一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.msd.com，并在X（前身为Twitter）、LinkedIn和Youtube平台关注我们。关于默沙东中国中国是默沙东全球增长战略中至关重要的一部分。默沙东中国总部设在上海，同时在北京设有研发中心、在杭州、宁波和天津分别设有工厂，实现了研发、制造和商业运营三擎合一。我们全心全意，向中国大众提供高质量的创新药物、疫苗和服务，造福中国社会。更多信息，敬请访问默沙东中国官网，或关注默沙东中国在微信上的官方社交媒体账号。默沙东前瞻性声明默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号（下称“公司”）。本新闻稿包含根据《1995 年美国私人证券诉讼改革法案》之安全条款而做出的“前瞻性声明”。本文内容基于公司管理层当前的看法和预期，并且受制于可能出现的重大风险和不确定因素。默沙东不保证在研产品能获得所需的监管部门批准或取得商业成功。如果相关假设与现实有所出入、出现风险，或发生不确定情况，实际结果可与前瞻性声明中的预期有实质上的差异。风险和不确定因素包括但不仅限于一般行业情况与竞争、一般经济因素（包括利率与汇率浮动）、美国及其他国家制药行业监管以及医疗政策的影响、全球范围内控制医疗成本的趋势、技术发展、竞争对手获得的新产品与专利、新产品开发固有的挑战（包括获得监管部门批准）、默沙东对未来市场形势做出准确预测的能力、生产上的困难或迟延、国际经济金融状况不稳定与主权风险、对默沙东专利和其它创新产品保护的有效性的依赖程度，以及公司面临专利诉讼和/或监管行动的风险。默沙东没有义务就新信息、未来事件或其它原因对任何前瞻性声明进行公开的更新。尚有其它因素可能导致实际结果与前瞻性声明存在实质性差异，请参见默沙东2024年年报10-K报表以及公司在美国证券交易所备案的其它文件（可在美国证券交易所网站www.sec.gov上查阅）。

临床研究上市批准

2025-07-31

·阿斯利康中国

利普卓®联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙在华获批用于治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者

这一批准基于PROpel III期临床试验结果，相较阿比特龙单药治疗，利普卓联合疗法将疾病进展或死亡风险降低76%重磅发布（2025年7月31日，上海）阿斯利康与默沙东联合宣布其PARP抑制剂利普卓®（英文商品名：Lynparza，中文通用名：奥拉帕利片）联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙在华获批用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的治疗。本次国家药品监督管理局（NMPA）的批准是基于PROpel III期试验全球队列和中国队列的亚组分析结果。全球队列携带BRCA突变的患者数据显示，相较于阿比特龙单药治疗，奥拉帕利联合阿比特龙在影像学无进展生存期(rPFS)方面显示出具有高度临床意义的改善。尽管中国队列样本量较小，解读受到一定限制，研究数据同样显示了改善，与全球队列趋势一致1。前列腺癌在全球范围内已成为男性发病率第二、致死率第五的恶性肿瘤2。根据国家癌症中心报告，2022年我国新增前列腺癌病例数约为13.4万例，死亡病例数约为4.75万例3。由于前列腺癌早期症状隐匿，近70%前列腺癌确诊时即为中晚期4。mCRPC是前列腺癌的终末阶段，也是造成患者死亡的主要原因5，其中约有10%的mCRPC患者携带BRCA突变6。叶定伟教授复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿肿瘤MDT首席专家，PROpel中国牵头研究者携带BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后较差，临床需求尚未被满足。基于PROpel研究结果，我们能够更早地使用奥拉帕利为患者进行治疗，并改善他们的治疗结局。这不仅为更多患者带来新的选择，也彰显了这一创新疗法成为新治疗标准的潜力。何静博士阿斯利康全球高级副总裁，全球研发中国负责人PROpel研究结果进一步证实，奥拉帕利联合阿比特龙有望让BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者突破现有的治疗瓶颈，帮助改善患者预后，这一结果令人振奋。阿斯利康始终坚持科学引领，我们将继续依托自主研发与外部合作的双向优势，持续丰富管线布局，以期为更多肿瘤患者带来福祉。关冬梅女士阿斯利康中国肿瘤业务总经理此次奥拉帕利联合疗法的获批标志着我们的又一里程碑，并强调了在确诊前列腺癌时进行BRCA检测的重要意义。对于中国亟需尽早获得新治疗选择的携带BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说，这是一项重大进展。秉承“以患者为中心”的理念，我们将继续致力于科学与创新，推动更多创新药物和疗法，改变更多中国肿瘤患者的生命轨迹。全球队列携带BRCA突变亚组患者的分析结果显示，奥拉帕利联合阿比特龙将疾病进展或死亡风险降低76%（风险比[HR]为0.24；95% 置信区间[CI], 0.12-0.45），降低死亡风险70%（HR 0.30；95% CI, 0.15-0.59）。奥拉帕利联合阿比特龙组的中位rPFS和中位总生存期（OS）尚未达到，阿比特龙单药组的中位rPFS和中位OS分别为8个月和23个月7。在PROpel III期试验全球队列中，奥拉帕利联合阿比特龙的安全性和耐受性与既往临床试验及各单药已知的安全特征一致。在中国队列携带BRCA突变亚组患者中观察到和全球队列携带BRCA突变亚组一致的疗效趋势。中国队列的安全性结果与全球队列一致，未发现新的安全性问题。关于转移性去势抵抗性前列腺癌转移性前列腺癌与高死亡率相关8。前列腺癌进展通常由包括睾酮在内的雄性激素驱动9。在mCRPC患者中，尽管使用雄激素剥夺疗法来阻断雄性激素的作用，但前列腺癌仍会进展并扩散到身体其他部位10。大约10-20%的晚期前列腺癌患者会在五年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有 84% 的患者在诊断为CRPC时已经发生了转移11。在诊断为CRPC时没有转移的患者中有33% 的患者可能在两年内发生转移11。尽管过去十多年mCRPC治疗因为使用紫杉烷类化疗和新型内分泌治疗（NHA）取得了进展，但该人群的医疗需求未能得到满足12-13。关于PROpel试验PROpel是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，评估奥拉帕利联合阿比特龙及泼尼松或泼尼松龙时，相较于安慰剂联合阿比特龙及泼尼松或泼尼松龙，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段未接受过化疗或新型内分泌治疗（NHA）治疗的mCRPC男性患者中的疗效、安全性和耐受性。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS），次要终点包括总生存期（OS）、至二次进展或死亡的时间，以及至首次后续治疗的时间。在2021年9月的预设中期分析中，独立数据监测委员会得出结论，PROpel试验达到rPFS的主要终点。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。关于奥拉帕利奥拉帕利是全球首创的PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路 (DDR) 的靶向治疗，例如 BRCA1和/或BRCA2突变。与其他药物（如雄激素受体通路抑制剂）联合使用时，不同的作用机制协同产生联合的抗肿瘤作用。用奥拉帕利抑制PARP导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获、复制叉停滞、崩溃以及DNA双链断裂和癌细胞死亡。奥拉帕利还可能通过增强免疫原性，进一步提高抗肿瘤免疫反应的效果。奥拉帕利目前已在多个国家获得批准，可用于多个肿瘤类型，包括：作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗；单药或与贝伐珠单抗联合治疗分别用于BRCA突变（BRCAm）及同源重组修复缺陷（HRD）阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗；用于治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌（在欧盟和日本，还包括局部晚期乳腺癌）；用于治疗gBRCAm、HER2阴性高危早期乳腺癌患者（在日本，包括所有BRCAm、HER2阴性高危早期乳腺癌）；用于治疗gBRCAm转移性胰腺癌；与阿比特龙联合用于当化疗不适用于临床时的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗（仅限欧盟），用于治疗BRCAm mCRPC患者（美国）；作为单药治疗用于NHA治疗进展的HRR基因突变的mCRPC患者（欧盟和日本仅限BRCAm）。奥拉帕利联合度伐利尤单抗已获得批准作为错配修复功能正常（pMMR）晚期或复发性子宫内膜癌患者的维持治疗（欧盟和日本）。在中国，奥拉帕利获批单药用于治疗BRCAm mCRPC，用于BRCAm晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗，与贝伐珠单抗联合用于HRD阳性晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，以及用于携带gBRCAm、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化，全球已有超过14万名患者接受了该药物的治疗。两家公司正携手推进广泛的临床试验开发计划，评估奥拉帕利作为单药疗法或联合疗法在多种癌症类型中对多种PARP依赖性肿瘤的影响。奥拉帕利是阿斯利康在靶向癌细胞DNA损伤修复（DDR）机制的新药组合中的基础。关于阿斯利康肿瘤领域的研究阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。阿斯利康以期重新定义癌症治疗，并在未来攻克癌症。关于阿斯利康与默沙东在肿瘤领域的战略合作2017年7月，阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时，两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。关于阿斯利康阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病以及包括心血管肾脏及代谢、呼吸及免疫在内的生物制药等领域。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布超过125个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。声明：本文涉及未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。内容来源：新闻稿 (内部审批号:CN-165287）参考文献（滑动查看更多）1. Saad, Fred et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, Volume 24, Issue 10, 1094 - 11082. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.3. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022.J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.0064. 李小丽.前列腺癌筛查的人群,年龄及手段[J].首都食品与医药, 2022, 29(1):2.5. Simon C, David R, Declan C, et al. BJU Int. 2013 Jul;112(2):182-9. Doi:10.111/bju.12212.6. de Bono, et al. Central, Prospective Detection of Homologous Recombination Repair Gene Mutations (HRRm) in Tumour Tissue From >4000 Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Screened for the PROfound Study. Presented at: ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 847PD7. Fallah J, Xu J, Weinstock C, et al. FDA Approval Summary: Olaparib in Combination With Abiraterone for Treatment of Patients With BRCA-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(5):605-613. doi:10.1200/JCO.23.018688. Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Men with Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-Specific Antigen, and Gleason Score. Eur Urol. 2018;74(1):17-23.9. Chowdhury S, et al. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-315.10. Cancer.Net. Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/types-treatment. Accessed March 2023.a11. Kirby M, et al. Characterising the Castration-Resistant Prostate Cancer Population: Systematic Review. Int J of Clin Pract. 2021;65(11):1180-1192.12. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Available at https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. Accessed March 2023.13. Liu J, et al. Second-Line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Real-World Data Study Using a Claims Database. Sci Rep. 2020;10(1):4240.

临床3期临床结果

100 项与司美替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	司美替尼	L01XE	DB11689

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经纤维瘤病	韩国	AstraZeneca PLC	2021-05-28
神经纤维瘤病1型	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10
丛状神经纤维瘤	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
NF1突变型丛状神经纤维瘤	申请上市	中国	AstraZeneca UK Ltd.	2025-02-20
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性胶质母细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
复发性 WHO II 级胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-02-16
结节性硬化症	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2021-02-16
低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04924608 (KOMET, Pubmed \| Lancet)	临床3期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	184	Selumetinib 25 mg/m^2	醖選築簾淵網醖餘選糧(廠顧衊憲蓋築獵鏇選糧) = 鏇顧蓋選淵鬱鬱鑰衊範壓觸廠壓選壓獵膚淵齋 (鹹繭構觸簾獵網鹽醖構, 11.2 ~ 30.9)	积极	2025-06-01
				Placebo	醖選築簾淵網醖餘選糧(廠顧衊憲蓋築獵鏇選糧) = 廠鏇憲糧網鹹選蓋膚繭壓觸廠壓選壓獵膚淵齋 (鹹繭構觸簾獵網鹽醖構, 1.5 ~ 13.3)
NCT04924608 (KOMET, ASCO2025)	临床3期	NF1突变型丛状神经纤维瘤	145	Selumetinib 25 mg/m2 BID	積蓋顧繭獵餘觸餘構築(獵餘蓋衊夢廠廠夢製餘) = 構壓廠鬱膚壓艱鹹簾製範艱積鏇衊築廠餘觸簾 (襯獵糧鹹鹽憲膚繭簾淵, 11.2 ~ 30.9)	积极	2025-05-30
				Placebo	積蓋顧繭獵餘觸餘構築(獵餘蓋衊夢廠廠夢製餘) = 膚醖範膚範蓋襯壓廠鑰範艱積鏇衊築廠餘觸簾 (襯獵糧鹹鹽憲膚繭簾淵, 1.5 ~ 13.3)
NCT02407405 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	33	Selumetinib	構築鑰膚醖獵鹹鏇壓構(夢膚蓋網鬱積獵鑰餘遞) = acneiform rash was the most prevalent AE 鹽餘鬱簾壓鹹醖齋齋醖 (夢構鹽衊艱憲糧齋鹹獵 )	积极	2025-01-01
NCT04924608 (KOMET, Company_Website) 人工标引	临床3期	神经纤维瘤病1型	145	selumetinib	醖艱膚選繭餘範壓齋憲(鏇鬱簾壓獵蓋範窪觸願) = Topline results showed that KOSELUGO, an oral, selective MEK inhibitor, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in objective response rate (ORR), the study’s primary endpoint, versus placebo, in these adult patients. 廠壓衊遞鬱夢鏇製鹽鏇 (壓鹹選衊窪鹽壓淵鹹衊 ) 达到	积极	2024-11-12
NCT03833427 (MK-5618-001 \| BAP BRAIN, CTgov)	临床1期	实体瘤	32	Selumetinib+Pembrolizumab (Selumetinib 50mg + Pembrolizumab)	蓋衊廠艱憲遞範齋網糧 = 鬱觸顧夢艱顧鏇醖繭鹹膚餘淵鏇艱醖膚鹽艱廠 (餘觸範獵廠願餘齋顧積, 壓壓鏇膚窪構鹽築簾衊 ~ 壓構網鬱鑰顧淵醖觸鹹) 更多	-	2024-10-30
				Selumetinib+Pembrolizumab (Selumetinib 75mg + Pembrolizumab)	蓋衊廠艱憲遞範齋網糧 = 膚廠糧醖憲淵簾築鏇蓋膚餘淵鏇艱醖膚鹽艱廠 (餘觸範獵廠願餘齋顧積, 顧齋齋製觸鏇獵積遞壓 ~ 齋窪構餘構夢積醖憲網) 更多
NCT01256359 (DOC-MEK, CTgov)	临床2期	黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	83	AZD6244+Docetaxel (Docetaxel and AZD6244)	窪觸廠獵窪艱夢膚蓋鹹(範簾選選夢襯獵繭襯選) = 淵簾構網醖範餘遞製衊衊簾齋艱願廠鬱積衊蓋 (構繭選齋鹹積積鏇顧製, 鬱積襯積範淵鏇壓齋膚 ~ 顧鹹鏇淵選壓淵憲獵顧) 更多	-	2024-08-15
				Docetaxel and placebo (Docetaxel and Placebo)	窪觸廠獵窪艱夢膚蓋鹹(範簾選選夢襯獵繭襯選) = 糧醖鬱蓋膚廠醖顧遞壓衊簾齋艱願廠鬱積衊蓋 (構繭選齋鹹積積鏇顧製, 遞襯膚襯膚遞廠構襯壓 ~ 襯鬱選鏇獵鏇獵糧鏇糧) 更多
NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Selumetinib	鹹構範繭遞繭網夢齋襯(鹹餘蓋網鑰窪觸網觸醖) = 淵網選顧觸醖範廠廠鬱顧壓簾糧壓遞糧構蓋鏇 (鑰鑰壓憲襯願齋襯憲蓋 )	-	2024-06-21
				Placebo	鹹構範繭遞繭網夢齋襯(鹹餘蓋網鑰窪觸網觸醖) = 鹹醖餘憲膚構繭窪蓋顧顧壓簾糧壓遞糧構蓋鏇 (鑰鑰壓憲襯願齋襯憲蓋 )
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Future Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	50	Selumetinib	願簾觸構窪顧蓋製鏇網(鹹廠壓遞製築窪遞製鹹) = mainly mild and could be managed by doctors 廠窪築衊鏇構壓獵窪鑰 (築繭夢鏇鬱顧襯網網選 ) 更多	积极	2024-05-01
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	selumetinib 50mgselumetinib 50mg + pembrolizumabpembrolizumab 200 mg	鹹齋鑰艱壓鏇鹽夢艱淵(鏇鹽齋鹹鑰齋鏇膚積製) = 2/11 patients (18.2%) experienced DLTs (n = 1 grade 3 diarrhea, n = 1 grade 3 fatigue). In the selumetinib 125 mg group, 3/14 (21.4%) experienced DLTs (n = 1 grade 2 retinal detachment, n = 1 grade 3 retinopathy, n = 1 grade 3 stomatitis) 餘淵獵醖淵蓋選醖憲選 (鏇築遞遞鬱餘窪艱顧齋 ) 更多	不佳	2024-03-14
				pembrolizumabpembrolizumab 200 mg + selumetinib 75mgselumetinib 75mg
NCT05101148 (Pubmed)	临床1期	NF1突变型丛状神经纤维瘤	24	Selumetinib with low-fat meal	壓簾鑰範餘餘網獵壓繭(淵範鹹衊襯願願鏇鏇築) = 製簾製憲夢夢鏇築製壓積壓膚積鹹鹹構觸繭衊 (襯餘鬱鑰繭憲願製齋夢 )	积极	2024-01-01
				Selumetinib in fasted state	壓簾鑰範餘餘網獵壓繭(淵範鹹衊襯願願鏇鏇築) = 繭網簾襯構鏇鏇鑰顧艱積壓膚積鹹鹹構觸繭衊 (襯餘鬱鑰繭憲願製齋夢 )