A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination with Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT05253131 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2024-12-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

NCT06188741 / Not yet recruiting临床2期IIT

Phase 2 Trial of Selumetinib for the Prevention of Plexiform Neurofibroma Growth and Morbidity in Neurofibromatosis Type 1

Plexiform neurofibromas (PN) are known to cause significant morbidity in children with NF1. The recent FDA approval for selumetinib in children 2 years and older with inoperable symptomatic PN was based on the finding that selumetinib shrinks the majority of PN in children with NF1 and results in clinically meaningful benefit such as improvement in pain or range of motion. However, many morbidities, such as blindness or nerve damage, cannot be fully reversed with PN shrinkage. Therefore, there remains a critical need in this patient population to determine if young participants with PN in high-risk locations may benefit from early medical intervention prior to the development of clinical problems. This study will determine whether participants with asymptomatic PN in high-risk locations can potentially benefit from early treatment with selumetinib.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

100 项与司美替尼相关的临床结果

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100 项与司美替尼相关的转化医学

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100 项与司美替尼相关的专利（医药）

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777

项与司美替尼相关的文献（医药）

2025-02-01·BRAIN & DEVELOPMENT

Clinical characteristics and management of plexiform neurofibromas in children with neurofibromatosis 1: A Japanese nationwide survey

Article

作者: Asahina, Akihiko ; Matsuo, Muneaki ; Niizuma, Hidetaka ; Shiohama, Tadashi ; Kawachi, Yasuhiro ; Higuchi, Naoya ; Nakamura, Takuji ; Sanefuji, Masafumi ; Yoshida, Yuichi

OBJECTIVES:

To investigate the clinical characteristics and management of plexiform neurofibromas (PNs) in Japanese children with neurofibromatosis 1 (NF1) in the beginning of a new era of treatment with mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) inhibitor selumetinib.

STUDY DESIGN:

Primary and secondary surveys were conducted targeting 1612 departments of pediatrics and dermatology in hospitals with ≥300 beds and children's hospitals, which followed up pediatric patients with NF1-associated PN between April 1, 2022, and April 30, 2024, in Japan.

RESULTS:

The response rates in the primary and secondary surveys were 40.4 % and 33.8 %, respectively, and 49 patients were followed up in 23 departments. Their ages at the time ranged from 3.3 to 18.8 years and the onset of PN was most frequently recognized during the first year of life. PN was most often observed superficially in the face (39 %), neck (27 %), and head (24 %), followed by the buttocks (20 %), back (18 %), and thighs (18 %). In addition, PNs could be identified radiologically in the spinal/paraspinal regions (18 %) and pelvis (16 %), where they were rarely visible on the corresponding body surfaces. Major morbidities were cosmetic disfigurement (78 %), pain (53 %), and dysfunction (61 %). Selumetinib use was frequent (69 %) and significantly associated with pain (chi-square test, p = 0.014) and dysfunction (p = 0.014).

CONCLUSIONS:

This retrospective nationwide study revealed early onset, diverse tumor locations, and varying morbidities in children with NF1-PN, underscoring the need for early evaluation and optimal treatment. A prospective multicenter registry system is warranted to attain better management.

2024-12-09·Journal of biomolecular structure & dynamics

Design, one-pot synthesis, computational and biological evaluation of diaryl benzimidazole derivatives as MEK inhibitors

Article

作者: Novak, Jurica ; Pathak, Prateek ; Grishina, Maria ; Singh, Ankit Kumar ; Ram, Teja ; Kumar, Adarsh ; Kumar, Pradeep ; Singh, Harshwardhan

MEK mutations are more common in various human malignancies, such as pancreatic cancer (70-90%), mock melanoma (50%), liver cancer (20-40%), colorectal cancer (25-35%), melanoma (15-20%), non-small cell lung cancer (10-20%) and basal breast cancer (1-5%). Considering the significance of MEK mutations in diverse cancer types, the rational design of the proposed compounds relies on the structural resemblance to FDA-approved MEK inhibitors like selumetinib and binimetinib. The compound under design features distinct substitutions at the benzimidazole moiety, specifically at positions 2 and 3, akin to the FDA-approved drugs, albeit differing in positions 5 and 6. Subsequent structural refinement was guided by key elements including the DFG motif, hydrophobic pocket and catalytic loop of the MEK protein. A set of 15 diverse diaryl benzimidazole derivatives (S1-S15) were synthesized via a one-pot approach and characterized through spectroscopic techniques, including MASS, IR, ¹H NMR and ¹³C NMR. In vitro anticancer activities of all the synthesized compounds were evaluated against four cancer cell lines, A375, HT -29, A431 and HFF, along with the standard drug trametinib. Molecular docking was performed for all synthesized compounds (S1-15), followed by 950 ns molecular dynamics simulation studies for the promising compounds S1, S5 and S15. The stability of these complexes was assessed by calculating the root-mean-square deviation, solvent accessible surface area and gyration radius relative to their parent structures. Additionally, free energy of binding calculations were performed. Based on the biological and computational results, S15 was the most potent compound and S1 and S5 are comparable to the standard drug trametinib.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2024-12-01·PSYCHOPHARMACOLOGY

Bioinformatics analysis of the mechanisms of traumatic brain injury-associated dementia based on the competing endogenous RNA

Article

作者: Zhang, Liang ; Cui, Changmeng ; Jiang, Pei ; Sun, Jianping ; Han, Guangkui ; Zhu, Li ; Guo, Yujin

RATIONALE:

Traumatic brain injury (TBI) is a critical condition associated with cognitive impairments, including dementia. This study is aimed to construct a long noncoding RNA (lncRNA)-microRNA (miRNA)-messenger RNA (mRNA) network based on bioinformatics analysis and explore molecular mechanisms underlying post-TBI dementia.

METHODS:

GSE104687 and GSE205661 datasets were downloaded from Gene Expression Omnibus database. Molecular Signatures Database (MSigDB) was used to search oxidative stress-, metabolism- and immune-related genes as the target gene datasets. Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes were carried out for functional annotation and enrichment analysis. A TBI mouse model was built to validate the expression of NF2, PLXNA2, NCBP2 and U2SURP in brain tissues.

RESULTS:

A total of 7 differentially expressed lncRNAs (DElncRNAs) and 191 DEmRNAs were obtained. Subsequent to differential expression (DE) analysis, a lncRNA-miRNA-mRNA network was established. Notably, 13 key DEmRNAs were identified, potentially playing pivotal roles in the pathogenesis of TBI-induced dementia. By comparing the target gene datasets with 13 DEmRNAs, we identified 4 target genes that overlap with the 13 DEGmRNAs, namely NF2, PLXNA2, NCBP2 and U2SURP. Functional enrichment analysis highlighted the involvement of neuronal projections in the dementia-enriched cluster, while the protective cluster showed associations with protein synthesis and ubiquitination pathways. Importantly, we explored potential drug interventions based on interactions with the above 4 target genes. Additionally, drug interaction prediction showed that NF2 could interact with SELUMETINIB, EVEROLIMUS and TEMSIROLIMUS.

CONCLUSION:

Our study provides insights into the complex regulatory networks underlying post-TBI dementia and suggests a potential role for three classes of drugs in managing dementia symptoms in TBI-induced dementia.

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项与司美替尼相关的新闻（医药）

2024-11-21

·九洲药业

【速递】全球首款，MEKi治疗成人NF1 PN的3期试验达终点

●结果表明，肿瘤体积有所缩小，这巩固了Koselugo在儿童患者中已建立的安全性和有效性，并支持扩大其在成人患者中的使用。 Jiuzhou News KOMET是全球最大的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，试验对象为有症状且无法手术的丛状神经纤维瘤 (PN) 成人1型神经纤维瘤病 (NF1) 患者，其结果显示，口服选择性MEK抑制剂Koselugo(selumetinib）)达到了其主要终点，与安慰剂相比，这些成人患者的客观缓解率(ORR)具有统计学意义和临床意义。阿斯利康罕见病部门Alexion首席执行官Marc Dunoyer表示：“这些令人振奋的结果表明，Koselugo是首个且唯一一个获批针对某些患者NF1 PN儿童的靶向疗法，现在有可能使尚未获批靶向疗法的成年患者受益。作为针对患有NF1 PN成人进行的最大且唯一的全球安慰剂对照III期试验，KOMET巩固了我们在为患有这种使人衰弱的疾病的患者提供潜在治疗方案方面的领导地位。” 在试验中，ORR定义为根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病（REiNS）标准中的反应评估，由独立中央审查（ICR）确定，到第16个周期（每个周期28天）确认完全缓解（PN消失）或部分缓解（肿瘤体积减少至少20%）的患者百分比。本研究中Koselugo的安全性与儿童和青少年临床试验中观察到的安全性一致，未发现新的安全信号。 NF1 NF1是一种罕见的进行性遗传疾病，影响着全球约170万人，其中约70%为成年人。30-50%的患者神经鞘（PN）上会出现肿瘤，并可能导致人体出现衰弱的症状。NF1通常在儿童早期诊断，并伴随成长到成年。目前尚无针对成人的获批治疗方法，导致许多人出现毁容、运动功能障碍、持续疼痛、气道功能障碍、视力障碍、肠道障碍、膀胱障碍或多次手术。PN始于幼儿期，严重程度各不相同，可使预期寿命缩短15年。 Koselugo Koselugo（selumetinib）是一种激酶抑制剂，可阻断参与刺激细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2）。在NF1中，这些酶过度活跃，导致肿瘤细胞以不受控制的方式生长，形成所谓的丛状神经纤维瘤 (PN)。通过阻断这些酶，Koselugo可减缓肿瘤细胞的生长，从而减缓PN的生长。 Koselugo已在美国、欧盟、日本、中国和其他国家获得批准，并在美国、欧盟、日本和其他国家获得孤儿药资格，用于治疗某些患有症状、无法手术的儿童NF1相关的PN。小结目前有4款MEK抑制剂获批上市，分别为诺华/GSK的trametinib、罗氏的cobimetinib、辉瑞的binimetinib以及阿斯利康/默沙东的Koselugo（selumetinib），不幸的是，本文提到的selumetinib是这4款药物之中最早一款进入临床阶段（2004），最晚一款获批上市（2020）的MEK抑制剂。对于这款药物，阿斯利康被弄得没脾气了。阿斯利康自己在2013年启动了3项3期临床试验，分别治疗DTC（分化型甲状腺癌）、KRAS突变NSCLC（非小细胞肺癌）和葡萄膜黑色素瘤，这3项临床试验在几年之后陆续以失败告终。幸运的是，2011年由NCI（美国国家癌症研究所）赞助的一项1/2期临床试验，代号为SPRINT，最终在2020年推动了selumetinib的上市。这项试验研究的对象为NF1 PN儿童患者，它的临床结果分别在2016年和2020年登上了《新英格兰医学》，2016年的临床结果主要展示了Selumetinib能够缩小肿瘤体积，当时的ORR为71%。2020年的临床结果主要展示了Selumetinib缩小肿瘤体积的同时，也能改善患者的症状。最终在2020年美国FDA批准上市，成为首款且唯一的治疗这项疾病的疗法。在2024年前9个月，Selumetinib凭借这一适应症取得了3.66亿美元的销售额，同比增长49%。对于一款罕见病药物，且上市后第4年仍能保持如此高的增速，这表现是十分出色的，完全不输于另外两款在2015年和2018年获批上市，用于治疗黑色素瘤的MEK抑制剂。这次KOMET试验的成功，不仅将NF1 PN患者从之前的儿童患者扩展到成人患者，更是首项针对此适应症、随机双盲安慰剂对照的试验，提供了更高的临床证据等级，惠及了更多患者，十分期待其未来的商业化表现。 ▲活跃在临床阶段的MEKi情况 ▲披露结构式的MEKi结构图参考文献 1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/komet-phase-iii-trial-met-primary-endpoint.html 2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1605943#supplementary-materials 3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912735 4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35192411/ 5.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/AstraZeneca-provides-update-on-Phase-III-trial-of-Selumetinib-in-non-small-cell-lung-cancer-09082016.html# 6.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29528792/ 免责申明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

临床3期临床结果孤儿药上市批准

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. 3. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. 4. Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update. Pharmacol Res. 2024 Feb;200:107059. 5. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pellé X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018 Sep 27;61(18):8120-8135. 6. Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, Hood MM, Jones J, Lord JW, Lu WP, Miller D, Patt WC, Smith BD, Petillo PA, Rutkoski TJ, Telikepalli H, Vogeti L, Yao T, Chun L, Clark R, Evangelista P, Gavrilescu LC, Lazarides K, Zaleskas VM, Stewart LJ, Van Etten RA, Flynn DL. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):556-68. 7. Gonzalez-Del Pino GL, Li K, Park E, Schmoker AM, Ha BH, Eck MJ. Allosteric MEK inhibitors act on BRAF/MEK complexes to block MEK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 7;118(36):e2107207118. 8. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, Chen T, Zhang H, Palakurthi S, Jang J, Lelais G, DiDonato M, Bursulaya B, Michellys PY, Epple R, Marsilje TH, McNeill M, Lu W, Harris J, Bender S, Wong KK, Jänne PA, Eck MJ. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):129-32. 9. Parikh C, Janakiraman V, Wu WI, Foo CK, Kljavin NM, Chaudhuri S, Stawiski E, Lee B, Lin J, Li H, Lorenzo MN, Yuan W, Guillory J, Jackson M, Rondon J, Franke Y, Bowman KK, Sagolla M, Stinson J, Wu TD, Wu J, Stokoe D, Stern HM, Brandhuber BJ, Lin K, Skelton NJ, Seshagiri S. Disruption of PH-kinase domain interactions leads to oncogenic activation of AKT in human cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19368-73. 10. Bae H, Viennet T, Park E, Chu N, Salguero A, Eck MJ, Arthanari H, Cole PA. PH domain-mediated autoinhibition and oncogenic activation of Akt. Elife. 2022 Aug 15;11:e80148. 11. Wrobleski ST, Moslin R, Lin S, Zhang Y, Spergel S, Kempson J, Tokarski JS, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Shuster D, Gillooly K, Yang X, Heimrich E, McIntyre KW, Chaudhry C, Khan J, Ruzanov M, Tredup J, Mulligan D, Xie D, Sun H, Huang C, D'Arienzo C, Aranibar N, Chiney M, Chimalakonda A, Pitts WJ, Lombardo L, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. 12. Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci. 2024 Aug;45(8):691-707. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床3期临床2期

2024-11-13

·药明康德

肿瘤显著缩小！突破性小分子3期试验达主要终点

▎药明康德内容团队编辑今日，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合公布KOMET临床3期试验的积极顶线结果。分析显示，两家公司共同开发的Koselugo（selumetinib）用于治疗患有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）成人患者时，能够使患者的肿瘤体积显著缩小，达成试验主要终点。 NF1是一种罕见，不可治愈的遗传性疾病。NF1是因为合成神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）的NF1基因发生突变引起的。该基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK），进而导致肿瘤的生长。NF1的症状包括皮肤上和皮下的软块（皮肤神经纤维瘤），皮肤色素沉积（被称为“咖啡状斑点”）。在20-50％的NF1患者中，肿瘤在神经鞘上发展，导致PN。这些PNs可导致疼痛、运动功能障碍、气道功能障碍、肠/膀胱功能障碍和毁容，并有可能转变为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。 KOMET是一项全球随机双盲、安慰剂对照、多中心3期试验，旨在评估Koselugo在患有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤的NF1成年患者中的疗效和安全性。结果显示，Koselugo在这些成年患者中，相较于安慰剂，在主要终点客观缓解率（ORR）方面表现出统计学显著和具有临床意义的改善。试验中，ORR定义为在第16个周期（每周期28天）由独立中央审评（ICR）根据神经纤维瘤和施万细胞瘤的应答评估标准（REiNS）确认的完全缓解（PN消失）或部分缓解（肿瘤体积减少至少20%）的患者百分比。本研究中Koselugo的安全性与儿童和青少年临床试验中所观察到的安全性一致。未发现新的安全问题。 MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶。Koselugo能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解NF1患者的病情。Koselugo曾得到FDA授予的孤儿药资格，突破性疗法认定，和优先审评资格，适应症为治疗NF1。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] KOSELUGO® (selumetinib) Showed Significant and Clinically Meaningful Improvement in Objective Response Rate Versus Placebo in Adults With Neurofibromatosis Type 1 who Have Symptomatic, Inoperable Plexiform Neurofibromas in Global Phase 3 KOMET Trial. Retrieved November 12, 2024 from https://www.merck.com/news/koselugo-selumetinib-showed-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-objective-response-rate-versus-placebo-in-adults-with-neurofibromatosis-type-1-who-have-symptomatic-inoperable/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

孤儿药临床3期突破性疗法优先审批临床结果

100 项与司美替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	司美替尼	L01XE	DB11689

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经纤维瘤病	韩国	AstraZeneca PLC	2021-05-28
神经纤维瘤病1型	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10
丛状神经纤维瘤	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-31
低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-31
低级别星形细胞瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-31
低级神经胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-15
低级神经胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-15
低级神经胶质瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-15
葡萄膜黑色素瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2014-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04924608 (KOMET, Company_Website) 人工标引	临床3期	神经纤维瘤病1型	145	selumetinib	選齋壓觸鹽糧襯繭醖觸(蓋觸鹹範積網鹽鏇鏇窪) = Topline results showed that KOSELUGO, an oral, selective MEK inhibitor, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in objective response rate (ORR), the study’s primary endpoint, versus placebo, in these adult patients. 遞鹽觸衊窪製築鹹選網 (獵膚鑰願壓糧淵糧觸淵 ) 达到	积极	2024-11-12
NCT01256359 (DOC-MEK, CTgov)	临床2期	黑色素瘤	83	AZD6244+Docetaxel (Docetaxel and AZD6244)	製構廠築選製夢鏇衊壓(餘壓繭網壓構糧淵糧鑰) = 積襯範壓淵網積襯艱醖艱願淵簾範築遞構繭顧 (鏇蓋鏇襯齋遞築憲構醖, 網繭蓋齋鹽製鬱積積鑰 ~ 鹹製範憲構觸膚襯鬱艱) 更多	-	2024-08-15
				placebo (Docetaxel and Placebo)	製構廠築選製夢鏇衊壓(餘壓繭網壓構糧淵糧鑰) = 蓋蓋衊製範鏇夢鬱醖餘艱願淵簾範築遞構繭顧 (鏇蓋鏇襯齋遞築憲構醖, 築鹽襯繭艱廠膚夢衊繭 ~ 窪鹹糧壓艱餘糧顧糧艱) 更多
NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Selumetinib	願糧簾觸願醖糧積窪壓(簾壓鏇獵製觸顧網鹽廠) = 鏇獵壓襯繭觸糧鹽築範築淵鹽範齋願網鹹憲鏇 (膚襯窪窪鹽廠獵窪製齋 )	-	2024-06-21
				Placebo	願糧簾觸願醖糧積窪壓(簾壓鏇獵製觸顧網鹽廠) = 網壓蓋膚窪獵糧鹹鹽襯築淵鹽範齋願網鹹憲鏇 (膚襯窪窪鹽廠獵窪製齋 )
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Future Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	50	Selumetinib	糧顧製膚觸窪艱鬱積齋(範鹽齋餘襯膚選窪願繭) = mainly mild and could be managed by doctors 顧選鑰繭繭淵鏇憲鏇鹹 (積艱觸遞襯範夢憲淵構 ) 更多	积极	2024-05-01
AAN2024	N/A	神经纤维瘤病1型	-	Selumetinib 20mg/10mg	齋衊艱壓餘範構齋壓鏇(膚築艱窪窪淵鬱鑰構鑰) = 獵築顧網艱築衊餘壓鏇遞構獵鑰廠醖衊餘遞衊 (構窪遞鹽艱獵窪構鹽膚 )	-	2024-04-09
				Selumetinib 20mg b.i.d.	齋衊艱壓餘範構齋壓鏇(膚築艱窪窪淵鬱鑰構鑰) = 製鹽餘築淵網窪鑰鏇廠遞構獵鑰廠醖衊餘遞衊 (構窪遞鹽艱獵窪構鹽膚 )
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	selumetinib 50mgselumetinib 50mg + pembrolizumabpembrolizumab 200 mg	鑰糧衊範糧齋觸餘衊齋(獵鬱構鹽範蓋衊鏇壓蓋) = 2/11 patients (18.2%) experienced DLTs (n = 1 grade 3 diarrhea, n = 1 grade 3 fatigue). In the selumetinib 125 mg group, 3/14 (21.4%) experienced DLTs (n = 1 grade 2 retinal detachment, n = 1 grade 3 retinopathy, n = 1 grade 3 stomatitis) 選蓋膚壓築觸獵糧繭鑰 (夢餘鏇齋艱艱夢鏇鏇糧 ) 更多	不佳	2024-03-14
				pembrolizumabpembrolizumab 200 mg + selumetinib 75mgselumetinib 75mg
NCT02839720 (CTgov)	临床2期	先天性肾病 \| 视神经胶质瘤 \| 神经纤维瘤病1型	11	Laboratory Biomarker Analysis+Selumetinib Sulfate	淵齋選糧鑰築鹽淵簾淵(顧餘簾糧壓衊窪觸蓋淵) = 遞憲選網築鹽蓋憲醖鹽艱糧襯繭鹽壓壓蓋憲衊 (顧襯鏇構鬱鏇襯壓製選, 範襯選鏇鹹繭壓觸遞蓋 ~ 壓廠鏇淵獵壓鹽鏇窪鬱)	-	2023-12-05
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	74	Selumetinib	壓膚鹹衊繭鑰艱鹽窪鏇(醖簾鑰蓋範糧醖網簾範) = No new safety signals were identified; however, some developed known selumetinib-related adverse events (AEs) for the first time after several years of treatment 顧齋艱膚觸淵選襯夢鬱 (窪餘鹹獵築夢糧壓廠糧 ) 更多	积极	2023-10-03
SGO2023	N/A	卵巢癌 \| RAS/RAF 突变的实体瘤	-	Olaparib 300 mg and Selumetinib 75 mg	遞簾獵製積糧積窪觸遞(鹹壓衊艱衊衊鏇網鏇選) = grade 3 or above treatment-related toxicities observed in 39.5% 選艱製鹹壓醖觸網願艱 (窪顧衊膚顧壓簾衊製餘 ) 更多	-	2023-09-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	構簾顧艱糧襯衊艱範鏇(觸繭製積蓋範選衊艱餘) = 壓鬱鑰築窪憲廠夢鏇糧壓鑰遞襯選範淵製餘窪 (獵餘餘鹽艱網鏇艱網壓, 製獵淵築淵簾觸鬱遞夢 ~ 齋製糧齋製遞壓淵範構) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	構簾顧艱糧襯衊艱範鏇(觸繭製積蓋範選衊艱餘) = 觸願簾衊蓋餘鑰鹹獵壓壓鑰遞襯選範淵製餘窪 (獵餘餘鹽艱網鏇艱網壓, 網鹽壓膚鑰簾簾構築醖 ~ 積遞餘鏇鹹築鹹膚積憲) 更多