Selinexor

儿童肾脏肿瘤通常具有良好的生存率。大多数儿童被诊断为肾母细胞瘤（Wilms肿瘤），采用常规一线和挽救性治疗后，其长期生存率可达90%。然而，对于复发性非肾母细胞瘤患儿，如肾脏恶性横纹肌样瘤、肾细胞癌（包括肾髓质癌）、肾脏透明细胞肉瘤、肾脏间变性肉瘤和先天性中胚层肾瘤，其治疗方法和预后尚不明确。这些非肾母细胞瘤中有几种包含预后不良的亚型。目前可获得的非肾母细胞瘤数据支持开展从传统策略转向以疾病特异性、生物学驱动的新型治疗的研究，以改善每种罕见儿童肾脏肿瘤的预后。 恶性横纹肌样瘤是一种由SMARCB1缺失引起的极具侵袭性的肉瘤，可发生于肾脏——称为肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）——以及脑、肝和软组织； 肾细胞癌（RCC）是成人最常见的肾癌，很少累及儿童。在这一年轻人群中，RCC通常由涉及TFEB或TFE3的易位驱动，但值得注意的是，与成人相比，儿童中其他罕见RCC变异更为富集； 肾髓质癌（RMC）是一种极具侵袭性的肾癌，发生于患有镰状细胞特征或其他镰状血红蛋白病的青少年和年轻成人。肾髓质癌与肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）类似，也由SMARCB1失活驱动，并且值得注意的是，其治疗方法与RCC截然不同； 肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）由BCOR内部串联重复驱动，或较少见地由YWHAE-NUTM2融合驱动，可伪装成更常见的肾母细胞瘤，但具有明显不同的转移扩散模式，需要强度高得多的化疗方案才能达到相当的预后； 肾脏间变性肉瘤（ASK）属于DICER1肿瘤易感综合征，是一种极为罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，尤其在复发时，治疗指导相对匮乏； 先天性中胚层肾瘤（CMN）是新生儿和早期婴儿中最常见的肾脏肿瘤，部分肿瘤显示可靶向的ETV6–NTRK3融合。由于为患有巨大肾脏肿瘤的极低龄婴儿提供治疗存在挑战，该肿瘤具有潜在重要的治疗考量。 研究背景 儿童肾脏肿瘤患儿的总体生存率良好。目前，约90%的肾母细胞瘤儿童可获得长期生存，并且在许多情况下，已有确定的复发根治策略，以4–5年无事件生存率衡量。相反，约20%的儿童肾脏肿瘤具有不同的组织学类型（非肾母细胞瘤），总体而言，其预后较肾母细胞瘤差，在复发时尤其如此（表1）。非肾母细胞瘤包括肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）、肾细胞癌（RCC）、肾髓质癌（RMC）、肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）、肾脏间变性肉瘤（ASK）和先天性中胚层肾瘤（CMN）。儿童肿瘤协作组肾脏肿瘤委员会（COG-RTC）和国际儿科肿瘤学会肾脏肿瘤研究组（SIOP-RTSG）均已投入研究，以提高这些罕见类型儿童肾癌的一线治疗标准。然而，传统治疗策略往往失效，且缺乏针对复发或难治性非肾母细胞瘤的标准推荐方案。 表1 在本综述中，研究者总结了关于复发性非肾母细胞瘤的现有文献，包括流行病学、人口统计学特征、部分肿瘤特征、复发治疗和预后。讨论聚焦于当前可获得的非肾母细胞瘤生物学知识，这些知识可能为合理的治疗方向提供指导。尽管本综述涵盖了大多数非肾母细胞瘤，但讨论内容与可获得的生物学相关文献量成正比，因此特别重点关注研究尤为深入的MRTK。值得注意的是，除本文所述的肾母细胞瘤和非肾母细胞瘤外，儿童肾脏还可发生其他恶性肿瘤（如多种类型的软组织肉瘤），但这些癌症最常起源于其他器官，不在本文讨论范围内，因为这些肿瘤在其他器官的治疗与在肾脏中的治疗类似。本文还讨论了新型方法，如高通量测序、利用临床前模型开发（包括化合物筛选项目）开展的精准医学工作，以及随后旨在制定全面和靶向个体化治疗策略的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。本综述还讨论了旨在改善受这些罕见、生物学上具有侵袭性的肾脏肿瘤影响的儿童的诊疗和预后的国际合作潜在方向。 流行病学 非肾母细胞瘤具有不同的临床特征、治疗选择和预后。 肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）： MRTK于1978年由Beckwith和Palmer首次描述，被视为肾母细胞瘤的横纹肌肉瘤样变异型，占所有儿童肾脏肿瘤的2%–3%。MRTK影响低龄儿童（确诊中位年龄为10–18个月）。对于少数表现为Ⅰ–Ⅱ期疾病的患者，总生存率约为80%–100%，而大多数患者为Ⅲ–Ⅳ期疾病，生存率仅为20%–30%（表1）。当前治疗包括手术、放疗和强化化疗。遗憾的是，复发或进展发生较早，从确诊到疾病进展的中位时间为4至8个月。总体而言，预后极差，尤其是Ⅲ期或Ⅳ期患者，复发后的挽救治疗极为罕见有效，甚至无有效案例，且尚无明确的标准治疗方案。因此，未来旨在开发替代治疗的策略至关重要。 肾细胞癌（RCC）： RCC占所有儿童肾脏肿瘤的4%–7%。总体而言，与肾母细胞瘤相比，儿童RCC在12岁以上青少年中更为常见，确诊时肿瘤往往更小。总体而言，约20%–25%的儿童RCC患者存在播散性疾病。据报道，RCC发病率存在种族差异，非洲裔以及拉丁美洲裔儿童的发病率高于白人儿童。儿童最常见的RCC亚型为易位型RCC（tRCC），由MiT家族成员（TFE3或TFEB）与多种伴侣基因之间的致癌融合驱动。相反，成人最常见的RCC亚型透明细胞RCC在儿童中极为罕见，大型COG系列研究中仅3.3%的儿科患者为此亚型。儿童与成人RCC亚型分布的差异表明，成人RCC试验获得的结果可能无法直接应用于儿科场景，这凸显了制定儿童特异性治疗策略的必要性。关于大量复发性RCC儿科患者队列，在总共28例报告的复发性RCC患者中，12例（43%）存活，随访监测时长不一；死亡时间为3至108个月（表2）。 表2 肾髓质癌（RMC）： RMC属于RCC的一个亚型，但其生物学和诊疗特征足够独特，值得单独讨论。RMC是一种罕见且侵袭性强的高级别癌，发生于青少年和年轻成人的肾髓质，特征为SMARCB1功能缺失性变异，以及存在镰状血红蛋白病（最常见为镰状细胞特征，也包括镰状细胞病、镰状细胞β地中海贫血或血红蛋白镰状细胞病）。RMC独特的流行病学特征包括男性发病率高于女性，且倾向于发生在右肾。自1995年Davis等人首次描述以来，仅报告了数百例RMC病例。部分研究将儿科患者纳入更大的成人队列中，但仅有少数研究聚焦于儿科RMC。预后极差，几乎所有患者确诊时即为晚期疾病，当代研究中中位总生存期为7至17个月，尽管对初始化疗的反应较为常见，且已有长期生存案例报道。然而，<5%的患者生存期超过3年。 2020年发表了一份由北美RMC领域医学、外科和儿科肿瘤学家参与的共识会议报告，出于对肾切除术后RMC早期复发的担忧，推荐一线（新辅助）化疗后行延迟肾切除术。该共识基于多项研究重复验证的结果，即铂类细胞毒性化疗和肾切除术与生存期延长相关，两者均被视为一线治疗的核心。铂类治疗有时联合吉西他滨和/或紫杉醇。遗憾的是，当前用于选择性靶向更为常见的RCC亚型的策略，如抗血管生成药或免疫检查点抑制剂，对RMC无效。此外，镰状血红蛋白病对细胞毒性化疗耐受性的影响可能进一步复杂化RMC的管理。与非镰状细胞队列相比，镰状细胞病与癌症治疗期间显著的毒性反应、治疗延迟和剂量降低相关，原因包括肾毒性、血管闭塞危象、急性胸痛综合征以及对脑血管意外的担忧。最后，未来对RMC的研究可能揭示基于年龄的差异（<18岁组 vs ≥18岁组）。儿科RMC研究协作组的研究显示，儿童组中位生存期较成人组更差的趋势显著但无统计学意义（16个月 vs 28个月，P=0.6，风险比1.28，95% CI 0.46–3.52，未校正）。考虑到儿科RMC的罕见但侵袭性本质，其治疗通常借鉴自成人研究。因此，理解RMC生物学或诊疗中任何与年龄相关的差异，对于罹患该恶性肿瘤的儿童的护理至关重要。 肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）： CCSK于1978年由Morgan和Kidd以及Marsden等人首次描述，最初被称为“儿童骨转移性肾脏肿瘤”。CCSK占所有儿童肾脏肿瘤的3%–5%，发病年龄分布与肾母细胞瘤相似。仅7%的患者确诊时存在转移，最新COG和SIOP研究显示，这些患者的4–5年无事件生存率仍相当差，为58%。自蒽环类药物引入以来，大多数非转移性疾病患者的生存率已提高至90%。然而，据报道，一线治疗后的复发率仍为20%–25%，其中60%的复发为播散性，最常见于中枢神经系统（CNS）（表2）。对CNS复发的偏好凸显了将CNS穿透性化疗纳入一线和挽救方案的重要性。早期研究数据显示复发性CCSK患者生存率差，但后续研究结果表明，包括CNS靶向药物在内的常规化疗强化，在许多复发性CCSK患者中可成为根治性策略，尽管毒性相当大。 肾脏间变性肉瘤（ASK）： ASK是一种与DICER1相关的肿瘤，确诊中位年龄为9岁，由Vujanic等人于2007年首次描述。在ASK儿童中，40%的肿瘤存在DICER1胚系突变，90%存在体细胞突变。ASK具有广泛的转移潜能，常见部位包括腹部（如肝脏和区域淋巴结）、肺和骨。与更为常见的DICER1相关肿瘤胸膜肺母细胞瘤不同，ASK患者中未见脑转移报道（表2）。所有ASK患者均推荐化疗，但由于该实体发现较晚且极为罕见，尚未开发专门针对ASK的前瞻性治疗临床试验，因此最佳方案仍不明确。最常用的治疗方案基于间变性肾母细胞瘤或尤因肉瘤。Ⅲ期和Ⅳ期ASK通常推荐对原发灶和转移灶进行放疗，尽管最佳剂量仍不明确，有待进一步研究。在一项纳入37例有可用预后数据的ASK患者的研究中，11例患者（29.7%）有明确复发记录。关于挽救方案对复发患者效用的长期结局数据有限，复发后平均随访监测期仅为7.5个月，这进一步凸显了当前对预后认知的缺乏，尤其是在复发场景下。 先天性中胚层肾瘤（CMN）： CMN于1967年由Bolande等人首次描述，占所有儿童肾脏肿瘤的2%–3%。CMN通常在出生后数月内发病，常通过产前超声监测发现。大多数患者仅需手术治疗，即使是Ⅲ期肿瘤。几乎所有CMN儿童均可存活，但在一小部分儿童中，可出现侵袭性形式的进展性和复发性疾病（表2）。值得注意的是，CMN患者中罕见的死亡病例似乎更多源于治疗相关不良反应（包括手术和化疗相关并发症），这一比例高于其他儿童肾脏肿瘤，原因是发病年龄极低且原发灶体积巨大。这一证据凸显了为这种通常可治愈的肿瘤开发更安全治疗策略的必要性。 肿瘤生物学与复发治疗 非肾母细胞瘤具有不同的分子变异，可驱动当前和未来的治疗策略。 肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）： 恶性横纹肌样瘤（MRT）具有侵袭性本质，但基因组相对简单，SMARCB1双等位失活突变（<5%患者为SMARCA4）是最常见的频发性驱动基因变异。MRT的发生是胎儿发育过程中分化阻滞的结果，这与致癌性转座酶衍生PGBD5的变异激活相关，导致SMARCB1的体细胞DNA缺失断点以及其他基因中较少见的体细胞突变。系统发育和基因表达分析表明，MRT起源于即将向间充质分化的神经嵴源性施万细胞。SMARCB1是BRG1/BRM相关因子（BAF）染色质重塑复合物（也称为SWI/SNF复合物）的成员。总体而言，根据组成已鉴定出三种主要BAF复合物，即经典BAF（cBAF）、多溴相关BAF（pBAF）和非经典BAF（ncBAF）。SMARCB1是cBAF和pBAF复合物的组成部分，这意味着在SMARCB1缺陷的情况下（如MRT中发生的情况），仅ncBAF保留，导致表观遗传和基因表达谱的广泛重编程。 大多数复发的MRTK患者已接受多种强化化疗药物（4–6种药物，包括烷化剂、蒽环类药物，通常还有铂类药物）、放疗和手术的联合治疗。根据复发部位，手术以及放疗可能有助于实现二次缓解，但在缺乏额外生物制剂的情况下，常规化疗的作用通常有限，且无标准治疗方案。复发时通常探索新型治疗，包括临床试验中评估的方案。靶向MRTK的策略聚焦于利用该肿瘤出乎意料的增强免疫原性；抑制ncBAF复合物的表观基因组效应、抑制下游全局高甲基化，以及抑制这些肿瘤内的蛋白酶体或核输出信号通路，具体通过靶向EZH2、XPO1和BRD9实现。 MRTK的肿瘤突变负荷极低，且无微卫星不稳定性证据。然而，对横纹肌样瘤免疫微环境的分析显示，存在大量细胞毒性T细胞肿瘤浸润，PDL1和PD1表达增加，尤其是在肾脏和其他颅外横纹肌样瘤中，这可能表明与非肾脏MRT相比，其对免疫检查点抑制具有治疗易感性。已有部分临床活性迹象报道。例如，在iMATRIX-阿替利珠单抗研究中，3例复发MRT患者接受阿替利珠单抗治疗以评估复发场景下的反应，其中1例颅外MRT患者对阿替利珠单抗达到客观部分缓解。除免疫检查点抑制外，靶向MRTK的其他免疫治疗策略包括其他免疫治疗构建体（如嵌合抗原受体（CAR）T细胞）以及HER2和GPC3等靶点。 未折叠蛋白反应和内质网应激反应的上调是MRT和其他SMARCB1缺陷肿瘤（如RMC）中反复明确的脆弱性，可通过抑制蛋白酶体进行治疗性利用。据研究者所知，迄今为止尚无MRTK中该策略的临床数据，但在新诊断的非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）患者中，已有使用硼替佐米联合化疗的初步经验报道，3例可评估患者中有1例显示客观反应。蛋白酶体抑制剂联合化疗——如硼替佐米联合长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷和异环磷酰胺；或卡非佐米联合环磷酰胺和依托泊苷——在儿科MRTK患者中显示出安全性和耐受性。因此，人们对引入并研究该策略作为MRTK挽救治疗的兴趣日益浓厚。 ATRT亚型中总DNA甲基化水平升高，且在任何MRT（如第4组颅外MRT样肿瘤）中也可能观察到。因此，去甲基化药物地西他滨通常在复发场景下用作化疗前辅助药物，已在多个欧洲中心用作挽救治疗。Eu-RHAB协作组回顾性评估了22例复发或进展性MRT病例，18例可评估患者中有6例（33%）对地西他滨联合常规化疗显示影像学反应，其中4例为ATRT，2例为颅外颅外肿瘤。然而，本报告中仅纳入1例MRTK患者，值得注意的是，该患者对该方案无反应。 BAF复合物抑制PRC2复合物，MRT中SMARCB1缺陷导致PRC2复合物催化亚基EZH2活性增加。临床前研究评估EZH2抑制剂支持该策略用于MRT治疗。然而，在两项早期儿科研究中接受他泽司他单药治疗的25例复发或难治性颅外MRT患者中，均未观察到客观反应——具体而言，一项尚未发表的Ⅰ期研究（NCT02601937）和美国国家癌症研究所（NCI）-COG儿科MATCH子研究APEC1621C。相反，这些研究中29例复发或难治性ATRT患者中有8例确实显示客观反应；但重要的是，由于认为需要提供足够的脑穿透性，ATRT患者的他泽司他剂量高于其他组。重要的是，一项SMARCB1缺陷上皮样肉瘤患者接受EZH2甲基转移酶抑制剂他泽司他治疗的研究结果表明，多达40%的患者存在RB1–E2F轴基因（包括CDNK2A和CDKN1A）突变，这些突变赋予对他泽司他的耐药性。迄今为止，在MRTK或ATRT肿瘤中未检测到类似突变，但已知MRTK中存在CDNK2A和CDKN1A的表观遗传沉默，这可能是他泽司他耐药的潜在机制。重要的是，这种形式的他泽司他耐药可通过联合极光激酶B（AURKB）抑制剂克服。 有趣的是，他泽司他治疗还可诱导MRTK细胞中PGBD5的表达——PGBD5是一种DNA转座酶衍生核酸酶，通过产生位点特异性DNA断裂发挥突变子作用。PGBD5的核酸酶活性赋予对DNA损伤修复信号通路的依赖性，包括DNA损伤修复激酶ATR。这种附带的合成致死依赖性已在多种MRTK临床前模型系统中评估，包括MRTK患者来源异种移植物和SMARCB1缺陷横纹肌样瘤细胞系在小鼠中的原位异种移植物。在这些模型中，EZH2（他泽司他）和ATR（ceralasertib）联合抑制相较于单一药物改善了体内治疗反应，包括在多种横纹肌样瘤患者来源异种移植物中改善肿瘤消退、延迟复发和延长生存期。ATR抑制剂通过胞质DNA积累和cGAS–STING信号通路激活促进免疫原性细胞死亡，EZH2抑制剂通过去抑制主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和干扰素刺激基因增强抗原呈递。因此，EZH2和ATR联合抑制可能特别适合与MRTK及相关SMARCB1缺陷肿瘤的免疫治疗策略整合。事实上，TAJNI研究（NCT05407441）正在进行中，该研究将他泽司他与伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合用于MRT患者，以确定这些药物联合是否能比单独EZH2或免疫检查点抑制剂提供更好的疾病控制。其他靶向表观遗传修饰因子的药物，如HDAC抑制剂，已得到临床前证据支持，可作为不同类型MRT（包括MRTK）的潜在治疗药物，无论是单药还是联合其他药物，但这些方法的临床有效性尚未确立。例如，在一项研究中，HDAC联合雷帕霉素机制靶标（mTOR）抑制剂在MRT类器官模型中阻止增殖并诱导向神经嵴源性间充质分化，为MRT的成熟治疗提供了概念验证。 输出蛋白1（XPO1，也称为CRM1）是一种核输出蛋白，选择性转运携带核输出信号的蛋白质（如SMARCB1的RPT2结构域）出细胞核，通常因这种亚细胞细胞质移位而使抑癌因子失活。使用metaVIPER算法对两个大型NCI资助的癌症测序数据库（治疗应用研究以产生有效治疗和癌症基因组图谱计划）进行分析，将XPO1确定为MRT中优先级极高的可靶向脆弱性。塞利尼索是一种首创的XPO1选择性抑制剂，已在MRT（包括MRTK模型）中显示临床前活性，目前正在一项纳入复发MRT患者的多中心Ⅱ期研究中进行评估（NCT05985161）。 对儿童肾脏肿瘤组织样本和类器官的基因表达和代谢组学分析显示，MRTK中核苷酸生物合成升高。因此，核苷酸生物合成抑制剂被提议作为MRT（包括MRTK）的治疗策略。在这项研究中，抑制嘌呤（如通过甲氨蝶呤）或嘧啶（如通过抑制嘧啶合成酶DHODH）生物合成被证明是MRT的特异性脆弱性。值得注意的是，甲氨蝶呤也被确定为卵巢高钙血症型小细胞癌的治疗药物。卵巢高钙血症型小细胞癌与MRT类似，其独特之处在于BAF复合体成员SMARCA4的双等位基因失活突变，这引出了一个有趣的可能性，即BAF复合体突变的癌症可能对核苷酸生物合成抑制剂具有特异性敏感性。 最后，多项研究结果表明，靶向ncBAF复合物——具体通过降解BRD9——是利用MRTK和其他SMARCB1缺陷癌症中合成致死性的潜在治疗方法。两种选择性降解BRD9的蛋白降解靶向嵌合体——来自C4 Therapeutics的CFT8634和来自Foghorn Therapeutics的FHD-609——已用于纳入老年患者（≥12且<18岁，或≥18岁，取决于体重）SMARCB1缺陷肿瘤和滑膜肉瘤患者的临床试验（NCT05355753；NCT04965753）。两项试验均因毒性问题提前终止。目前尚无这些BRD9选择性抑制剂可用于儿科检测，但该研究领域仍很活跃，多种新型蛋白降解靶向嵌合体正在开发中，以及相关的“分子胶”策略（AMPTX-1），其中目标蛋白被配体标记，该配体稳定与降解机制的相互作用，引导目标蛋白降解。 总之，复发性MRTK的重要新生物学见解有望帮助指导新型治疗方法——无论是利用表观遗传重编程还是免疫治疗脆弱性。然而，仅靶向EZH2的临床努力结果令人失望。 肾细胞癌（RCC）： 儿童起病RCC的生物学通常与成人起病RCC不同。成人RCC的基因组谱复杂，具有多种不同的基因和拷贝数变异，而儿童RCC通常由致癌融合驱动（称为tRCC），涉及黑素细胞诱导转录（MiT）基因家族成员TFE3或TFEB以及多种不同的融合伴侣。绘制RCC与相邻正常肾组织的基因表达特征图谱表明，近端小管上皮可能是RCC的潜在细胞起源。小鼠中的基因建模进一步支持tRCC的小管上皮起源，该建模显示在肾小管上皮中表达涉及TFE3或TFEB的基因融合可诱导RCC。在2025年的一项研究中，在类器官中开发了人类tRCC的基因工程模型，表明最常见的融合基因之一SFPQ-TFE3的表达足以将正常小管上皮恶性转化为tRCC。另一个通过Pax8 ERT-Cre建立的SFPQ–TFE3融合小鼠模型形成了类似于相关人类TFE驱动的血管周上皮样细胞肿瘤的肿瘤。与其他致癌嵌合转录因子（如EWS-FLI1或PAX3-FOXO1）类似，涉及TFE3或TFEB的融合的致癌活性可能由异常结合DNA引起，导致参与肿瘤驱动过程（如上皮-间质转化）的基因表达失调，引起分化阻滞和无限增殖。未来，通过专注收集和研究tRCC（包括TFE RCC研究倡议和Count Me In易位肾细胞癌项目），有望获得生物学见解。 尽管RCC中基于年龄和亚型的生物学差异已确立，但由于该实体的罕见性和缺乏替代方案，儿童RCC仍常采用与成人RCC类似的策略治疗。具体而言，局限性疾病患者通常仅接受手术，晚期或复发性肿瘤患者接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括血管内皮生长因子受体（VEGFR））以及免疫检查点抑制剂（通常联合使用）。在一项纳入转移性tRCC成人患者的研究中，卡博替尼是一种对多种靶点（包括MET、RET、AXL、VEGFR2、FLT3和KIT）具有活性的TKI，诱导客观缓解率为17.3%，并显示出比历史上其他VEGFR-TKI或免疫检查点抑制剂更持久的反应。COG研究ADVL1622的结果显示，4例晚期RCC患者（年龄允许2–30岁）接受卡博替尼治疗，其中1例患者对该药物达到客观反应，无意外不良事件，表明部分患者可能仅从该药物中获益。在Ⅱ期COG研究AREN1721中，在新诊断tRCC患者中评估了阿昔替尼和/或纳武利尤单抗。该试验因入组不佳提前关闭，但基于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），初步显示联合治疗在统计学上比单独免疫治疗更有效。目前正在儿科tRCC场景下开展多项前瞻性临床试验，通常与免疫检查点抑制联合使用。SIOP UMBRELLA方案推荐舒尼替尼作为晚期tRCC患者的一线全身治疗。然而，SIOP对不可切除或转移性儿童RCC患者给予舒尼替尼的经验表明，仅超过一半的患者达到疾病稳定，31例患者中仅4例对治疗达到完全缓解，其中1例通过手术实现。这种次优结局凸显了为这些患者开发新型治疗方法的重要性。 RET和糖蛋白NMB（gpNMB）也被提议作为tRCC的治疗靶点。在一项研究中，通过对易位RCC小鼠模型的临床前探索鉴定出RET抑制剂凡德他尼，该药物值得注意的是也靶向VEGFR。随后，使用了选择性更高的RET抑制剂如塞普替尼（也称为LOXO-292），也在纳入儿科患者的研究中使用。维汀-格仑妥木单抗‌（也称为CDX-011）由靶向gpNMB的抗体与单甲基奥瑞他汀E细胞毒性分子偶联而成，通过针对tRCC靶点的高通量药物筛选选出；CDX-011目前未进行临床开发。gpNMB仍然是tRCC的一个有吸引力的靶点，未来研究应专注于开发适合临床研究的治疗药物。 儿童RCC具有异质性。在一项病理学和遗传学研究中，分析了COG AREN03B2研究中登记的212例儿童RCC患者的数据。在该研究中，RCC被分类为tRCC（41.5%）、乳头状RCC（16.5%）、肾髓质癌（12.3%）、嫌色细胞RCC（6.6%）、透明细胞RCC（3.3%）、富马酸水合酶缺陷型RCC（1.4%）和琥珀酸脱氢酶缺陷型RCC（0.5%）。其他亚型包括结节性硬化症相关RCC（4.2%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排RCC（3.8%）、甲状腺样RCC（1.4%）、肌上皮癌（0.9%）和未分类（7.5%）。这些结果表明，针对罕见RCC变异型的靶向治疗可利用其独特的致癌驱动因素。例如，对于由c-Met胚系突变驱动的遗传性乳头状RCC患者，靶向c-Met已被证明可提供临床获益。mTOR抑制剂已被证明有效靶向结节性硬化症（TS）相关RCC，类似于这些抑制剂靶向TS相关肾血管平滑肌脂肪瘤的效果。ALK抑制剂在约6例报告的RCC患者中产生了轶事性肿瘤反应。RCC在儿童人群中非常罕见，但该肿瘤的治疗在成人临床实践中已确立，重点是抗血管生成、免疫调节和靶向抑制HIF2α，尤其是VHL相关RCC。然而，儿童RCC最常见的需要药物治疗的形式是tRCC和RMC变异型，原因是不可切除、转移性或复发性疾病。 肾髓质癌（RMC）： 与其他肾上皮恶性肿瘤相比，RMC具有独特的生物学特征。RMC于20世纪90年代中期被发现，这种罕见肾癌发生于通常为非洲裔且至少携带一个镰状细胞等位基因（HBB p.G6V）的青少年和年轻成人。与MRTK类似，RMC的生物学特征为SMARCB1功能缺失。在一项评估COG生物样本库研究AREN03B2（NCT00898365）样本的报告中，40%的RMC样本存在包含SMARCB1的双等位大片段缺失，其余60%的样本一个SMARCB1等位基因存在大片段缺失，另一个等位基因存在平衡易位。已开发多种RMC临床前模型，但基因工程模型仍难以实现。目前尚不清楚儿科RMC是否与成人RMC不同，以及镰状细胞特征（HbS）如何与BAF复合物相关联。一种假设是，镰状红细胞可能在本就缺氧和高渗的肾髓质中诱导局部缺血，可能激活DNA修复机制，驱动SMARCB1的缺失和易位。 在治疗方面，典型的一线治疗基于化疗，可能包括吉西他滨、铂类药物和/或紫杉类治疗，但尚无针对进展性或复发性RMC的标准治疗。最常使用超说明书化疗药物、生物靶向药物和免疫治疗；然而，这些方案中任何一种均缺乏可靠的疗效数据。手术和放疗在挽救治疗中的作用尚不明确。即使在转移性疾病场景下，减瘤性肾切除术与未接受肾切除术的患者相比，中位生存期更长（中位OS 35个月 vs 7个月，P<0.001，HR 0.12，95% CI 0.04–0.41），这表明应考虑进一步评估减瘤手术的研究。此外，已有放疗用于远处部位疾病（包括脑、肺、骨和腹部）的治疗报道，在单个患者和小系列研究中观察到部分反应，但在更大规模研究中未报告OS明确改善，即使在转移性疾病患者中也是如此；然而，转移灶切除术在一线和复发场景下的作用目前尚未明确。 靶向治疗策略通常与目前正在探索的RCC和MRTK策略相似。例如，已探索包含VEGFR抑制以减少血管生成的多靶点TKI（如卡博替尼、贝伐珠单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼和舒尼替尼）。如MRTK中详细描述的，SMARCB1缺陷（影响整个BAF复合物）诱导PRC2–EZH2复合物去抑制；因此，已在RMC患者中探索EZH2抑制剂（如通过他泽司他）。与MRTK类似，也已在RMC中使用硼替佐米和伊沙佐米测试蛋白酶体抑制。这些靶向药物中的每一种的使用均在当代研究中报道，但均未在RMC患者中显示生存获益。免疫检查点抑制剂，包括PD1（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）以及LAG3（瑞拉利单抗）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）（伊匹木单抗）和TIGIT（替拉戈单抗）也已在复发性RMC患者中评估。然而，一项RMC患者接受帕博利珠单抗治疗的研究结果显示，所有5例患者的中位进展时间仅为8周，其中1例患者在治疗后仅1周即出现进展，这引发了对免疫检查点抑制剂导致超进展的担忧。 RMC的新型策略主要基于识别独特的依赖性。RMC肿瘤的综合分子谱分析表明，铂耐药RMC由表皮生长因子受体（EGFR）通路驱动，可通过帕尼单抗靶向。使用帕尼单抗、白蛋白结合型紫杉醇和卡铂联合靶向EGFR通路已在其他侵袭性EGFR驱动肿瘤中产生强效反应，该联合正在RMC中超说明书探索。CA-125（也称为MUC16）是一种与疾病负荷正相关的生物标志物，目前正在使用MUC16-CD3双特异性抗体乌巴妥单抗在RMC和相关SMARCB1缺陷肿瘤上皮样肉瘤中进行评估。 然而，迄今为止，尚无任何研究在RMC患者中显示明确的生存获益，遗憾的是，RMC长期幸存者极为罕见。RMC在整个生命周期中的快速进展和罕见性使研究新型药物疗效的努力复杂化。 肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）： CCSK通常具有正常核型；然而，约80%的患者存在BCL6辅阻遏物（BCOR）内部串联重复（ITD），约12%的患者报道存在导致YWHAE-NUTM2融合的t(10;17)(q22;p13)易位。该肿瘤被认为起源于原始肾源性。事实上，CCSK被认为起源于一种保留分化为肾单位和基质潜能的中胚层细胞类型，但停滞于原始发育阶段。证据表明表观遗传失调在CCSK发病机制中起核心作用。与肾母细胞瘤、正常胎儿和成人肾脏DNA相比，CCSK肿瘤DNA全局高甲基化。BCOR ITD的作用仍有待阐明，但BCOR是一种表观遗传调节因子，是PRC1.1的组成部分，PRC1.1是PRC1复合物的非经典变体，通过结合BCL6发挥作用。CCSK与肾母细胞瘤和胎儿肾脏DNA相比的基因表达谱支持Sonic Hedgehog和AKT通路激活、神经标志物上调以及潜在治疗靶点EGFR、KIT和PDGFRα上调。比较所有携带BCOR ITD的局限性与转移性CCSK的基因表达谱显示，转移性肿瘤中MAPK信号通路的表达显著增多，FGF3、VEGFA、SPP1、ADM和JUND的表达也明显增加，这表明缺氧和血管生成通路整体处于激活状态，为治疗这些极具挑战性的病例提供了潜在的途径。 疾病复发的患者可通过强化二线治疗治愈，现有数据支持使用以异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷为基础的化疗方案，联合手术、放疗，偶尔采用大剂量化疗和干细胞移植（HDC-SCT）巩固。这种累积治疗毒性很高，许多复发性或进展性CCSK患者仍无根治选择。考虑到缺乏随机研究，目前尚不清楚HDC-SCT是否比复发性CCSK场景下单独常规剂量化疗显著改善生存。大剂量化疗疗程的作用尚未在随机试验中研究。仅在一项纳入37例在意大利儿科血液肿瘤协会（AIEOP）或SIOP-肾脏肿瘤研究组方案中登记的复发性CCSK患者的汇总系列中评估了大剂量化疗后的结局。总体而言，21例达到二次完全缓解的患者中有13例接受了大剂量化疗，7例未达到缓解的患者中有1例接受了大剂量化疗。尽管样本量小无法得出任何有力结论，但这些结果表明HDC-SCT可能对部分复发性CCSK患者有益。 已尝试利用选定的分子驱动依赖性。例如，在一项研究中，1例复发性CCSK患者最初仅接受一线切除，随后在复发时接受异环磷酰胺和多柔比星治疗，对三个周期的治疗无反应；但通过在相同化疗方案基础上加用安罗替尼——一种靶向VEGFR、FGFR和PDGFR的多靶点TKI——肿瘤变为化疗敏感，这表明抗血管生成和选择性激酶抑制剂可能使复发性CCSK对常规化疗重新敏感。CCSK的免疫组化谱也可为治疗靶向提供指导。例如，部分CCSK对EGFR具有强免疫反应，即使在无EGFR变异的情况下也是如此。因此，可合理考虑靶向EGFR的治疗（如EGFR特异性CAR-T细胞或抗体药物偶联物）。CCSK还显示细胞周期蛋白D1水平升高，这提高了评估CDK4和CDK6抑制剂（可能联合常规药物）作为潜在治疗选择的可能性。未来研究将阐明针对特定CCSK靶点（如BCOR ITD）的靶向治疗选择是否可能成为该肿瘤的潜在治疗方案。 肾脏间变性肉瘤（ASK）： 在囊性肾瘤中发现DICER1变异之前，囊性肾瘤被视为囊性部分分化肾母细胞瘤和囊性肾母细胞瘤的前体状态，因为囊性肾瘤和囊性部分分化肾母细胞瘤均与胸膜肺母细胞瘤（PPB）存在家族关联。同样，在另一项研究中，在囊性肾瘤患者（20例中有18例）中发现DICER1热点变异，推翻了囊性肾瘤对应肾母细胞瘤良性前体的观点。相反，在ASK中发现DICER1变异以及影像学证据显示从囊性肾瘤进展为ASK后，提出了囊性肾瘤与ASK之间的另一种进化途径。目前，囊性肾瘤（囊性）和ASK（囊性/实性）被视为从Ⅰ型（囊性）进展为Ⅱ/Ⅲ型（囊性/实性）PPB的肾脏类似物。与Ⅰ型PPB类似，薄壁、低细胞性囊肿阻碍了对导致进展为更恶性形式ASK的致癌事件的评估，但DICER1变异表明微小RNA（miRNA）失调可能起重要作用。DICER1热点变异与DICER1杂合性功能缺失突变结合，导致ASK中5p miRNA活性丧失的miRNA失调；仅存在3p miRNA可能易患肿瘤发生。因此，未来，重新引入功能性5p miRNA可能成为这些肿瘤的治疗选择。TP53似乎也在ASK肿瘤发生中起作用，因为在两项不同研究中测序的19例ASK患者的DNA样本中有10例发现TP53功能缺失变异，类似于晚期肿瘤中观察到的有害TP53变异的进行性富集，表明该变异可能是与侵袭性行为相关的继发性发现。 对ASK的生物学见解日益增多，但该肿瘤极为罕见，因此基于生物学的靶向治疗非常有限。然而，在一项研究中，两名复发场景下快速复发的成人ASK患者均被证明存在DICER1体细胞双等位失活突变和PDGFRA功能获得性突变，其中1例患者对多靶点TKI阿伐替尼‌达到部分反应（通过实体瘤反应评估标准评估）。这些结果表明，部分ASK患者可能对基于多靶点TKI的治疗方法敏感。因此，在肿瘤复发场景下，对这些及其他可靶向突变进行肿瘤测序当然是合理的。特异性靶向DICER1失活及其对miRNA加工的下游影响可能是ASK（及相关DICER1突变肿瘤）最有效的靶向策略。然而，考虑到靶向如此广泛相关的生物学系统所面临的挑战，这些结果凸显了ASK中存在DICER1之外的继发性变异，这些变异可能具有有意义的靶向价值。 先天性中胚层肾瘤（CMN）： CMN包括三种组织学亚型：细胞型（30%–60%）、经典型（20%–33%）和混合型（19%–20%）。侵袭性CMN复发很少发生，主要发生于细胞型亚型患者，尽管偶尔也可在混合型和经典型CMN患者中观察到复发。有趣的是，这些组织学亚型与分子变异无直接相关性。在细胞型CMN中，最常见的体细胞变异包括ETV6–NTRK3融合转录本和11号染色体三体。细胞型 CMN 中的 ETV6–NTRK3 融合现象与婴儿期纤维肉瘤在肾内的发生情况相符，后者共享相同的易位。经典型CMN主要由EGFR-KDD驱动，但这种变异也可在细胞型CMN中观察到。在混合型CMN中，已观察到NTRK变异，但频率不一。已描述其他复发性基因融合，但通常为病例报告。 大多数复发时的CMN患者未接受过化疗，对常规化疗有反应（放线菌素D和长春新碱；或放线菌素D、长春新碱和多柔比星）；在疾病进展的情况下，已有对ICE有反应的报道，当这些化疗方案联合手术以及潜在放疗时可实现治愈。然而，考虑到确诊年龄早以及化疗、手术和放疗在低龄婴儿中相关的显著发病率（以及罕见的死亡率），了解这些肿瘤的生物学对于开发新型靶向治疗至关重要。 第一代TRK抑制剂，如拉罗替尼（LOXO-101）和恩曲替尼，是携带NTRK融合事件的复发性或不可切除CMN儿童的潜在治疗选择。一项首项儿童Ⅰ/Ⅱ期试验的结果显示，局部晚期或转移性非中枢神经系统（非CNS）原发性TRK融合阳性实体瘤儿童（ 从1个月大开始）接受拉罗替尼治疗，短期安全性良好且活性令人鼓舞。总体而言，79%的肿瘤达到客观反应，包括婴儿型纤维肉瘤，一种与CMN生物学重叠的肿瘤。未来评估选择性Ⅱ型NTRK抑制剂如ANS03的研究目前正在其他TRK驱动肿瘤中进入临床测试。对于无NTRK融合的CMN，在一项对11例CMN进行谱分析的研究中，所有肿瘤均显示EGFR-ITD的CMN中预期的MAPK信号激活，这表明MEK–RAF抑制剂可能作为这些患者的靶向治疗。 NTRK抑制剂在CMN中的成功凸显了理解NTRK驱动肿瘤之间重叠癌症生物学的重要性。NTRK3融合发生于部分CMN患者中，但这些患者对拉罗替尼的反应与其他携带NTRK3融合的癌症患者相同。随着广泛可用的基因组（以及新兴的转录组和蛋白质组）技术的出现，利用生物学识别许多肿瘤类型共有的脆弱性——并在研究设计中允许纳入携带这些变异的患者——可能有助于解决超罕见复发性非肾母细胞瘤儿童肾脏肿瘤治疗中的主要挑战。 挑战与未来方向 HARMONICA倡议是COG-RTC和SIOP-RTSG成员开展的有组织的独立工作，旨在正式合作推进儿童肾脏肿瘤的知识和临床有效性研究。这些共同努力对于复发性横纹肌样瘤和其他非肾母细胞瘤性儿童和青少年肾脏肿瘤至关重要。在这些罕见和高危肿瘤中，超越传统方法的临床进展有限，主要原因是缺乏对任何特定治疗靶点的关注以及前瞻性研究此类罕见肿瘤的可行性。需要持续的实验室研究来识别肿瘤特异性治疗靶点，并使用准确的临床前肿瘤模型研究新型治疗药物及其合理联合的抗肿瘤功效。在这些罕见癌症复发的特定靶向治疗选择待定之前，基于可用测序分析的个体化肿瘤分子靶向是合理的考虑。 传统方法，如化疗、手术和放疗，在一些非肾母细胞瘤肾脏肿瘤中具有价值。尽管如此，已开展前瞻性和回顾性临床试验以评估新型靶向治疗在这些罕见肿瘤中的疗效。然而，这些进展的速度仍然缓慢，需要更广泛的合作研究（包括实验室和临床）以及创新的临床试验设计。 协调数据收集的努力，如通过大型协作组登记处（如COG推动的AREN03B2/APEC14B1和SIOP-RTSG推动的UMBRELLA研究），有可能提高各项独立工作的产出。以前瞻性方式在国际合作平台上扩展针对这些罕见肿瘤的特定登记处努力，也有可能快速推进该领域的知识。 国际临床试验： 在儿童、青少年和年轻成人罕见肿瘤（如非肾母细胞瘤肾脏肿瘤）中实施国际临床试验存在障碍。罕见癌症的跨协作组试验正在进行中，如儿科肝脏国际肿瘤试验（AHEP1531，NCT03533582），该试验基于COG、国际儿童肝脏肿瘤策略组和日本儿童癌症组之间的合作，最终纳入超过1000例肝母细胞瘤和罕见肝细胞癌患者。这些研究的存在表明开展罕见癌症研究是可行的。此类试验面临的挑战包括数据管理、试验监督、协作组研究文化和理解——包括非重叠术语、方案领导和实施、资金支持以及解决安全数据共享等问题的谅解备忘录。迄今为止，解决这些挑战的方法实施远非完美，但从这些早期研究中吸取的经验教训可作为未来国际试验实施改进的起点。 然而，需要新型治疗药物的罕见癌症面临的另一个挑战是与潜在未获批靶向治疗相关的监管和制药细微差别。可能需要集中赞助，无论是直接由制药公司还是通过欧洲儿童和青少年癌症创新疗法或COG儿科早期临床试验网络等实体与制药公司合作提供。应获得监管机构（如NCI癌症治疗评估项目和EMA）的指导和支持。结合全方位利益相关者倡导代表，并利用FDA和EMA对公司推进儿科研究的激励措施，似乎是研究人员推进这些必要试验的先决条件。尽管存在这些挑战，前瞻性罕见癌症试验有可能改善已知具有可治疗靶向脆弱性的癌症（如复发性非肾母细胞瘤）患者的预后，但也将推进可推广至其他癌症类型的癌症生物学和转化研究知识，并帮助简化全球范围内必要的临床试验基础设施和运营。 复发性横纹肌样瘤及其他非肾母细胞瘤类型的儿童和青少年肾脏肿瘤具有独特的临床和生物学特征，使这些实体尤其难以治愈。可用的根治性治疗通常与严重的急性和长期不良反应相关。多项研究的结果为我们理解肿瘤生物学提供了信息。因此，该领域的未来方向应聚焦于推进新型、靶向和基于生物学的治疗方法，用于罹患这些罕见儿童肾脏肿瘤的患者。考虑到这些肿瘤的相对罕见性，需要创新和合作的临床试验设计，以在有意义的时间内解决生存和治疗差距。 “实体瘤1299基因检测”项目覆盖SMARCB1、BCOR（可检测BCOR内部串联重复）、DICER1等基因的CDS区以及ETV6等基因融合；“实体瘤272基因检测项目（基础版和PLUS版）”和“肾癌103基因检测”项目覆盖SMARCB1等基因的CDS区和DICER1等基因的部分外显子区域以及NTRK3等基因融合；“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测包括TFEB、TFE3、YWHAE、NUTM2、ETV6和NTRK3等超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。 参考文献： Ortiz, Michael V et al. “Relapsed rhabdoid tumours and other non-nephroblastoma childhood and adolescent kidney tumours: perspectives from the HARMONICA collaboration.” Nature reviews. Urology, 10.1038/s41585-025-01117-4. 2 Jan. 2026, doi:10.1038/s41585-025-01117-4 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 关注绘真医讯订阅号，并在后台对话框回复“推文文献”，即可获取英文原版PDF。 往期推荐 ●经治进展期NSCLC基于胸腔积液cfDNA NGS检测可发现额外可靶向变异并揭示耐药机制，包括细胞学阴性患者 ●真实世界经验：全外显子测序WES作为儿童肌肉疾病一线检测工具展现出高诊断率，超一半确诊者重新分类 ●肠型肛周Paget病伴/不伴浸润、无内脏恶性肿瘤且具有独特基因组特征，或为一种独立的原发性肛周腺癌 ●打破认知：携带EGFR扩增的转移性结直肠癌，即使存在RAS突变，帕尼单抗仍可发挥显著疗效 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2025年卫健委临检中心组织的室间质评和2025年美国CAP权威室间质评（NEO-A/B 2025、RNA-A 2025、NGSST-A 2025、CFDNA-A 2024）。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 更多产品，欢迎点击绘真医学网站 http://www.geno-truthdx.com/ 客服电话：4000672118 客服邮箱：service@geno-truth.com 扫码关注绘真医学专员 咨询更多检测服务信息 文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！