Selinexor

一、 多发性骨髓瘤的定义、病因及流行病学全景深度解析1.1 多发性骨髓瘤的定义与核心病理特征 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种起源于B淋巴细胞谱系、以骨髓内异常浆细胞呈克隆性、无序性增生为核心特征的恶性血液系统肿瘤。该疾病的病理学标志是恶性浆细胞大量合成并分泌无功能的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其片段（游离轻链），进而在全身多系统引发终末器官广泛受损。在临床表现上，多发性骨髓瘤典型地呈现为“CRAB”综合征，即高钙血症、肾功能不全、贫血以及严重的骨破坏。尽管近年来靶向治疗取得了长足进步，但MM在现有的临床干预手段下仍被界定为一种不可治愈的慢性恶性肿瘤，绝大多数患者不可避免地会经历多次复发并最终产生治疗抗性。1.2 分子病因学与发病机制的表观遗传学基础 MM的发生发展是一个多阶梯、高度异质性的基因演变过程。临床观察及分子测序表明，几乎所有MM均由一种被称为“意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）”的癌前病变演化而来。在这个克隆演化过程中，肿瘤细胞的存活与恶性增殖高度依赖于特定的转录调控网络和表观遗传学重塑。 在这一系列复杂的病理机制中，干扰素调节因子4（IRF4）与致癌基因c-MYC所构成的转录调控轴占据了绝对的主导地位。IRF4本身是一种淋巴细胞特异性转录因子，在正常的淋巴细胞活化和浆细胞终末分化中不可或缺；而在多发性骨髓瘤细胞中，其表达受到致癌超级增强子（Super-enhancers）的异常驱动，导致肿瘤细胞对其产生了极高的“基因成瘾性”。当IRF4高度表达时，会进一步转录激活其下游的关键靶基因c-MYC。c-MYC作为一种强效的致癌基因，广泛参与细胞周期运转、代谢重编程及凋亡逃逸，从而强力驱动肿瘤细胞的无限制分裂与生长。 此外，MM的发病机制并非仅限于肿瘤细胞内部的基因畸变，骨髓微环境（包括骨髓基质细胞、破骨细胞和各类免疫细胞）与MM细胞之间的异常信号交互同样是推波助澜的关键因素。异常的基质细胞通过分泌细胞因子持续激活NF-κB等促生存信号通路，不仅为肿瘤细胞的侵袭提供了丰厚的土壤，更介导了早期对化疗药物和免疫调节剂耐药性的产生。1.3 全球及中国流行病学分布格局与趋势 MM是血液系统中第二常见的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率在不同地理区域、种族及社会经济背景间呈现出显著的分布差异。这种流行病学差异不仅直接映射了全球人口老龄化的宏观趋势，也折射出各地医疗诊断水平、早筛普及度及特定种族基因组学遗传背景的不同。 深度数据透视表明，欧美发达国家的发病率显著高于亚洲地区。具体而言，欧洲的发病率为11.2/10万，美国为9.7/10万，中国目前的发病率仅为2.1/10万。这一现象一方面归因于高加索人种与非裔人群中潜在易感基因突变的频率较高，另一方面则客观反映了发达国家高度完善的老年病早筛体系。然而，必须高度关注的是，中国凭借庞大的绝对人口基数，其2022年的新发病例数（约3万例）已逼近美国（3.2万例）水平。更为严峻的是，由于国内患者在确诊时往往已处于疾病晚期并伴有严重的并发症，导致中国的相对死亡/发病比偏高（死亡病例达1.9万例）。随着中国人口结构老龄化的加深以及临床现代诊断技术（如血清游离轻链检测、多参数骨髓流式细胞术）的普及，可以预见中国MM的实际检出率和流行病学数据将在未来十年内处于快速上升的爬坡期，暴露出巨大的潜在治疗需求。1.4 现代临床诊断评估体系与最新指南演变 随着精准医学和功能影像学的深入演进，MM的诊断评估体系正在向“动态监测+微小残留病灶（MRD）追踪”的双轨制方向发展。根据《多发性骨髓瘤患者门诊管理标准流程中国专家共识（2025年版）》及《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）》，当前的疾病全程管理更加强调个体化分层与影像学技术的高度整合。 在影像学评估维度，局部或全身CT、全身或局部MRI以及PET-CT在初诊评估及复发难治阶段的病情重估中均被列为核心的可选检查项目。这一指南变迁标志着临床实践正逐渐摒弃传统灵敏度较低、且无法反映骨髓内肿瘤代谢活跃度的X线骨骼穿透检查。特别是在诱导治疗期间的疗效评估中，PET-CT作为评估微小残留病灶（MRD）和髓外病变（EMD）的重要辅助手段，其不可替代的战略地位日益凸显。 在严重并发症的管理方面，多发性骨髓瘤骨病（MBD）作为导致患者生活质量断崖式下降的主要原因，其全程管理被提升至前所未有的高度。2024年版指南明确建议MBD的随访频率为每年至少进行1次，并强烈要求后续影像学方法的选择（如全身PET-CT、WBLD CT或MRI）必须与初诊时保持一致，以确保临床对比的科学性与有效性。此外，由于在MM的自然病程中常伴随由于高钙血症和轻链管型沉积引发的肾功能不全，而传统的靶向骨治疗药物（双膦酸盐类）具有明确的剂量和时间依赖性肾毒性（发生率约在9%～15%之间）。基于此，指南特别强调了在应用双膦酸盐期间对肾功能的严密监测，以及对维生素D水平的动态评估，因为维生素D对于钙的肠道吸收和骨重塑过程至关重要，能有效预防骨靶向治疗引起的重度低钙血症。这一临床指南的细节要求也向药物研发界传递了明确的信号：未来针对MM的新型靶向药物必须具备优异的安全治疗窗口，尤其应尽量避免经肾脏代谢增加额外负荷或具有叠加的肾毒性风险。二、 MM当前治疗格局与未满足的临床痛点2.1 治疗路径的演变与“新标准四药”时代的到来 在过去二十余年中，MM的临床干预经历了从传统的高剂量烷化剂化疗向靶向制剂及现代免疫治疗的根本性跨越。根据2025年最新发布的NCCN指南及国内临床实践路径，MM的一线治疗已正式告别“标准三药”时代，全面迈入以单克隆抗体为核心的“新标准四药”、高危遗传学分层治疗以及细胞免疫创新疗法并举的新纪元。 当前，针对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准诱导疗法广泛依赖于三大类基石药物的联合组合：蛋白酶体抑制剂（PIs，如第一代的硼替佐米、第二代的卡非佐米和伊沙佐米）、免疫调节剂（IMiDs，如来那度胺、泊马度胺）以及糖皮质激素（地塞米松）。在此基础上，抗CD38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗 Daratumumab、伊沙妥昔单抗 Isatuximab）被常规纳入一线诱导和维持治疗，形成了具有极高深度缓解率的四药联合方案。对于年轻且符合干细胞移植条件的患者，自体造血干细胞移植（ASCT）依然是巩固治疗的核心基石。 在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）阶段，一旦患者对含CD38单抗的方案发生耐药或暴露（即三重难治：对PI、IMiD和抗CD38单抗均产生抗药性），治疗决策将迅速转向引入具有全新分子作用机制的创新药物。近年来，直接靶向恶性浆细胞表面特异性高表达抗原的免疫疗法异军突起，成为拯救多线耐药患者的最后防线。除了经典的BCMA（B细胞成熟抗原）外，CD47、CD138、SLAMF7、GPRC5D及FcRH5等新兴靶点正在成为免疫治疗的热门选择。2025版NCCN指南更是做出了历史性突破，首次将针对这些靶点的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，如ide-cel、cilta-cel）以及双特异性T细胞衔接器（BiTEs，如teclistamab）正式写入三线及以上标准推荐流程。这类疗法的引入实质性地改善了传统化疗无效患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为“不可治”群体带来了前所未有的长期生存希望。2.2 亟待解决的核心痛点与庞大的未满足临床需求 尽管CAR-T细胞疗法、双特异性抗体以及抗体偶联药物（ADCs）在末线患者中展现出了令人惊艳的客观缓解率，但MM治疗领域目前仍面临诸多难以逾越的障碍，临床未满足需求依然巨大。 第一，多重耐药机制与克隆演化的挑战。MM具有高度的时空异质性。在长期的治疗选择压力下，肿瘤细胞会通过表观遗传重塑和基因突变发生克隆演化，导致对抗原靶向药物发生免疫逃逸或抗原丢失。当患者发展为对免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及抗CD38单抗均不敏感的五重难治状态时，现有的传统机制药物几乎全部失效，患者的总体生存期急剧缩短至几个月，预后极其惨淡。现有的治疗手段对于如何持久逆转这种表观遗传级别的耐药性显得力不从心。 第二，创新免疫疗法的高壁垒与医疗资源挤兑。CAR-T疗法虽然疗效卓越，但其苛刻的生产制备工艺及复杂的临床管理要求构成了巨大的应用壁垒。患者必须依赖于顶级的学术医疗中心来接受治疗，以便随时应对危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。更严峻的是，全球CAR-T生产受限于单采血位（Apheresis）的产能天花板，目前全球满负荷运转仅能提供约25,000个单采名额。这种严重的供需失衡导致许多顶级学术中心不得不在临床试验入组患者与常规临床治疗患者之间进行严苛的产能配给排队，大量符合条件的患者在等待制备的“窗口期”内因疾病迅速进展而失去治疗机会。 第三，用药便利性与老年虚弱患者的耐受困境。MM患者群体普遍偏向高龄，许多患者在确诊时已伴有心血管系统、肾脏系统等严重的基础疾病，身体机能极其脆弱，根本无法耐受具有强细胞毒性的静脉化疗方案或高风险的细胞疗法。此外，静脉注射药物不仅需要占据宝贵的医院床位，动辄长达3小时的静脉滴注时间也给患者及其家庭带来了沉重的时间成本和心理压力。尽管皮下注射剂型的出现将诊所椅上治疗时间缩短至5分钟，释放了社区肿瘤诊所的吞吐量，但患者对“完全居家、无创给药”的渴求依旧强烈。患者极度渴望一种能够居家口服、安全治疗窗口宽、无需长时间住院监控的新型靶向药物，以减轻医疗系统的负担并恢复自身对生活质量的掌控感。 正是在这种迫切的临床需求驱动下，具备全新机制（非免疫细胞依赖）、口服给药高度便捷且对多重耐药细胞株表现出强效杀伤力的表观遗传学创新药——口服p300/CBP抑制剂，迎来了绝佳的历史性发展机遇。三、 口服p300/CBP抑制剂在MM中的立项依据与机制论证3.1 p300/CBP蛋白的结构特征与生物学功能 组蛋白的乙酰化与去乙酰化是真核生物调控染色质构象和基因转录表达的最关键的表观遗传修饰机制之一。在这一过程中，组蛋白乙酰转移酶（HATs）负责将乙酰基团转移至组蛋白的赖氨酸残基上，中和其正电荷，使紧密缠绕的DNA结构变得松散，从而允许转录因子和RNA聚合酶进入，驱动基因转录。 p300（全称为腺病毒E1A结合蛋白300，又称EP300或KAT3B）及其高度同源的旁系同源物CBP（环磷酸腺苷响应元件结合蛋白的结合蛋白，又称CREBBP或KAT3A）是细胞内功能最为广泛且至关重要的HATs及转录共激活因子。这两种蛋白均为庞大的大分子蛋白质，由大约2400个氨基酸组成，彼此间具有极高的序列保守性（整体结构相似度约为61%-75%）。在分子结构层面，p300/CBP包含多个高度保守的功能结构域，其中最核心的两个区域是：执行催化功能的组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域，以及一个与其相邻的溴结构域（Bromodomain）。 HAT结构域主要负责催化组蛋白（如H3K18、H3K27位点）及非组蛋白的底物乙酰化；而溴结构域则作为一种“表观遗传阅读器（Reader）”，负责精准识别并结合这些已经被乙酰化的赖氨酸尾部序列。通过这种识别与锚定机制，p300/CBP大量聚集在染色质的“超级增强子（Super-enhancers）”区域，形成庞大的转录复合物，从而强效驱动下游特定致癌基因的转录激活。3.2 靶向干预IRF4/MYC信号轴的可行性与精准机制 在MM的病理网络中，如前文所述，肿瘤细胞的恶性增殖和抗凋亡能力极其依赖于IRF4及下游c-MYC构成的转录网络。大量的体外机制研究和高通量组学分析证实，p300/CBP的溴结构域在维持MM细胞内这一IRF4/MYC生命线上扮演了“总开关”的角色。 利用高选择性的小分子化学探针（如SGC-CBP30和I-CBP112）对p300/CBP的溴结构域进行药理学抑制，可以诱发极其精确且致命的生物学效应。机制分析显示，这类抑制剂并非通过破坏酶的催化活性，而是通过空间竞争机制产生作用。以SGC-CBP30为例，该分子在AlphaLISA生化测定中表现出极高的生化效力（对CBP的IC50值为0.021 µM），并在细胞内与组蛋白H3.3的结合实验（NanoBRET）中显示出0.24 µM的半最大诱导浓度（EC50）。 当肿瘤细胞暴露于这类抑制剂时： 染色质物理驱逐（Eviction/Displacement）：抑制剂占据了溴结构域的识别口袋，导致EP300蛋白无法再锚定于乙酰化的染色质上，从而被强制从靶基因（尤其是IRF4）的超级增强子及转录起始位点上“驱逐”或“移位（Displacement）”。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）轨迹图清晰地证实了，在骨髓瘤代表性细胞系（如LP-1）中，经过SGC-CBP30处理后，EP300在IRF4基因座的占据率大幅下降，并伴随局部区域H3K18ac和H3K27ac乙酰化水平的显著降低。 转录级联雪崩：这种核心共激活因子的物理缺失直接导致了IRF4 mRNA转录水平的剧烈下调，该下调不仅呈严格的剂量依赖性，而且动力学极其迅速（在给药后2小时内即发生显著抑制）。随着IRF4蛋白丰度的枯竭，其直接调控的致癌基因c-MYC的表达同步发生断崖式下降。由于MM细胞对IRF4/MYC网络存在极度的表观遗传成瘾性，这种级联信号阻断直接引发了大规模的细胞周期停滞与不可逆的凋亡。 为了在科学逻辑上形成完美的闭环，研究人员进行了精妙的异位表达（Ectopic expression）拯救实验。当通过基因工程手段向骨髓瘤细胞系中额外补充外源性的IRF4或MYC蛋白时，这些细胞完全拮抗了p300/CBP抑制剂诱导的表型及转录抑制效应，成功逃脱了凋亡命运。这一确凿的因果证据证实了：p300/CBP抑制剂对骨髓瘤细胞的致死打击，其核心的、且最具决定性的机制正是对IRF4/MYC轴的摧毁。3.3 与BET抑制剂的横向机制分化及安全性优势 在表观遗传靶向药物的研发历程中，BET家族溴结构域（如BRD4）抑制剂此前曾是抗肿瘤研究的明星靶点。然而，p300/CBP抑制剂在机制特异性和安全性窗口上展现出了显著区别于BET抑制剂的巨大优势。 首先，在干预节点上具有正交性。尽管已知BET蛋白也参与调控多发性骨髓瘤中的MYC表达，但通过平行对比发现，BET抑制剂和p300/CBP抑制剂是在完全不同的节点上打击这一网络6。在相同的给药剂量和时间点下，BET抑制剂完全不影响上游IRF4的表达；而p300/CBP抑制剂则通过直接瘫痪IRF4这一上游总枢纽，实现对网络更深层次的瓦解。 其次，在安全性维度上具有更宽的治疗窗口。机制特异性分析表明，p300/CBP溴结构域的抑制并不会导致细胞内BRD4蛋白的全局性脱落（Global eviction），也不会引发机体所有基因的全面转录关闭（Global transcriptional shutdown）。这种高度精准的局部基因调控能力（仅对部分依赖超级增强子的关键致癌基因进行表达干预），最大限度地避免了类似于泛表观遗传抑制剂所带来的广泛细胞毒性，赋予了口服p300/CBP抑制剂更高的临床成药潜力与安全性保障。四、 项目可行性技术评估与药物化学开发挑战解析 尽管p300/CBP被公认为极具吸引力的抗肿瘤靶点，但开发一款具有高选择性、口服生物利用度优异且安全性良好的小分子抑制剂，在药物化学领域曾是一项世界级的技术挑战。近年来，科研界通过引入新颖的化学骨架和靶向降解技术，在成药性攻关上取得了决定性的突破。4.1 传统HAT催化域抑制剂的结构局限与脱靶瓶颈 早期的药物发现主要集中在抑制p300/CBP的HAT催化活性中心。其中最具代表性的第一代先导化合物是A-485。该分子的发现依托于早期的虚拟配体筛选（VLS）策略。研究人员最初假设已发表的p300 HAT X射线晶体结构代表了酶的一种“闭合构象”。通过借鉴其他结合乙酰辅酶A（Ac-CoA）的蛋白质（如柠檬酸合成酶和5-羟色胺N-乙酰转移酶）的构象变化规律，药化团队对p300催化通道内壁的1438-1458区域的Loop环结构进行了正态模式分析和蒙特卡洛搜索，成功预测了其“开放构象”，并据此发现了数个药效团微位点，最终优化出A-48521。 尽管A-485在体外酶学和细胞实验中展现出了极强的效力，但其推进至活体临床研究的道路却充满了障碍。一方面，该化合物存在严重的脱靶毒性（Off-target inhibition），特别是对中枢神经系统的多巴胺和5-羟色胺转运蛋白表现出非特异性抑制，这构成了严重的安全隐患。另一方面，由于骨架在肝脏微粒体中的代谢极不稳定，该化合物在体内的未结合血浆清除率过高，导致口服暴露量极差，完全不具备作为口服临床药物的开发价值。4.2 构效关系（SAR）演进与螺环季碳原子的革命性引入 为了彻底解决代谢稳定性和脱靶效应这两个顽疾，药物化学团队在SAR研究中进行了深度的骨架跃迁和结构重塑。其中最关键的突破在于引入了含有季碳原子（Spiroatom）的螺环系统（Spirocyclic molecules），如开发出螺海因（Spirohydantoins）和螺噁唑烷二酮核心骨架。 季碳原子的引入使得药物小分子摆脱了扁平的二维结构，赋予了其固有的三维空间立体特性。这种独特的四面体几何构型允许化学家在空间的四个不同方向顶点上，同时投射和精细优化不同的取代基，从而极大地提升了分子与靶点口袋的契合度，并有效地屏蔽了代谢酶的攻击。在针对中心环系大小和立体化学的SAR研究中发现，增加环系至哌啶环（6元环）能维持较好的活性，而减小至氮杂环丁烷（4元环）则会导致酶学抑制效力骤降5倍。 在这一理论指导下，研究人员成功开发出了新型螺海因衍生物（如化合物21）。通过引入S-构型的螺环中心，该分子不仅其酶学和细胞学抑制活性全面超越了前代先导分子A-485，更重要的是，它凭借立体的构型完美地规避了对多巴胺和5-羟色胺转运蛋白的脱靶结合。 此外，在微调代谢稳定性时，研究人员锁定了螺海因茚满骨架的3位苄基区域作为代谢热点。在A-485分子中，曾尝试利用三氟甲基取代环丙基以抵抗氧化代谢，虽然提高了微粒体稳定性并降低了清除率，但总体成药性仍有瑕疵。而在化合物21及其后续优化物中，化学家发现引入极性的砜基、酮基或羟基取代基同样能被靶点完美容受。这些精心设计的基团极大地改善了化合物的亲水脂平衡、细胞膜通透性和肝微粒体抗性，最终使得该系列分子在小鼠、大鼠及犬等动物模型中实现了卓越的口服生物利用度，彻底打通了口服p300/CBP抑制剂走向临床的技术壁垒。4.3 表观遗传干预的下一代策略：共价抑制与PROTAC降解技术 除了可逆的竞争性抑制剂，应对复杂多变的肿瘤突变网络，产业界同时在储备更前沿的技术手段。 针对CBP/p300催化口袋附近独特存在的一个游离半胱氨酸残基（C1450），研究人员巧妙地设计了基于丙烯酰胺结构的共价抑制剂（如化合物2）。这种抑制剂能够在C1450位点发生迈克尔加成反应，形成不可逆的共价键结合。动力学和质谱分析证实，该共价靶向策略不仅赋予了药物极高的选择性，还有效延长了靶点占有时间，避免了常规分子在细胞洗脱后活性流失的问题。 另一方面，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为克服高表达带来的耐药性提供了新的维度。例如针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）开发的MJP6412降解剂，作为一种双功能分子，它能够招募泛素连接酶将p300/CBP彻底标记并送入蛋白酶体销毁30。相比于仅仅“抑制”蛋白功能，物理性地“清除”p300/CBP蛋白能够更有效地避免代偿通路的激活，即便在纳摩尔浓度下，也展示出强大的肿瘤细胞杀伤效力。与此同时，人工智能（AI）如AlphaFold3等深度学习工具的介入，正加速科研人员发现诸如BAZ2B和TAF1等隐蔽（Cryptic）药物结合口袋，极大地丰富了未来非BET类溴结构域药物的底层储备。五、 市场前景分析与申报及临床竞争优势5.1 全球及中国多发性骨髓瘤治疗市场规模深度剖析 多发性骨髓瘤由于其不可治愈的特性，患者在其漫长的生存期内需要不间断地接受一二三甚至五线药物的轮番治疗，这种“滚雪球”式的患者积累机制造就了该领域成为全球医药市场中价值极高的核心阵地。多个国际权威商业咨询机构的预测数据高度一致地指向了一个强劲增长的市场未来。 在区域分布与增长驱动因素上，北美市场凭借其成熟且支付能力强悍的商业医疗保险体系，目前依然占据着全球最大的市场份额定盘星位置。在美国和欧洲，创新免疫疗法获得了极快的医保报销决策覆盖，特别是基于微小残留病灶（MRD）阴性转化率的按疗效付费（Outcomes-based contracts）合同模式大受医保方欢迎，这使得创新药物能够长期维持高昂的定价溢价。 相比之下，以中国为核心的亚太地区则是全球增速最为迅猛的增长引擎。这主要得益于两层结构性的改变：一是中国药品监管审批的加速，使得欧美一线疗法能够极快落地；二是中国本土生物制造产业链的崛起极大压低了治疗成本。例如，中国自主生产下线的CAR-T构建体，其定价往往仅为西方市场同类产品价格的三分之一左右，这在提升了药物渗透率的同时，也从侧面印证了中国市场的支付潜力。此外，尽管宏观层面的关税壁垒推高了进口诊断设备和单抗原研药的成本，但这也反向倒逼并刺激了中国本土制药企业（尤其在小分子口服靶向药领域）加大研发投入，推动了供应链本地化的长远发展。5.2 作用机制的横向竞争优势对比（相较于Selinexor与CELMoDs） 在当前拥挤的复发/难治性骨髓瘤（RRMM）赛道中，对于那些无法负担或由于身体和资源限制无法接受CAR-T及双抗治疗的庞大患者群体，能够居家口服的创新机制小分子药物具有不可替代的战略地位。目前在这个维度与p300/CBP抑制剂形成直接竞争的，主要是核输出抑制剂塞利尼索（Selinexor）及新型Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）。通过深度的临床与机制对比，口服p300/CBP抑制剂展现出了极具说服力的分化优势。 与Selinexor（塞利尼索）的安全性与疗效对比评估：Selinexor是一种高选择性的出口蛋白1（XPO1）抑制剂，通过阻止关键抑癌蛋白从细胞核输出至细胞质来引发肿瘤凋亡。其联合地塞米松的方案已被FDA批准用于经历过四线及以上治疗的五重难治性MM患者。然而，真实的临床痛点在于，Selinexor的单药有效率（ORR）通常仅徘徊在20%-30%的低位水平。即便在STOMP等多臂荟萃分析中，含有Selinexor的联合治疗组（SEL+DEX+PIs）的ORR也仅勉强达到43%至54%区间，且疾病进展率（PDR）仍有相当比例3。 更为严峻的是其臭名昭著的耐受性问题。基于其广泛的机制毒性，Selinexor治疗常伴随极高比例的严重胃肠道反应（恶心、呕吐）、极度疲乏无力以及严重的血小板减少症。许多老年患者根本无法承受这些导致生活质量骤降的不良事件而选择退组。相比之下，处于临床II期的p300/CBP抑制剂（如Inobrodib）最高剂量组单药或联合用药取得了高达75%的ORR，且主要毒副作用仅局限于可管理的血液学毒性（如中性粒细胞减少），基本未见严重的胃肠道反应，这种极宽的安全性窗口为其在老年虚弱人群中的广泛应用扫清了最大障碍。 与CELMoDs（Mezigdomide, Iberdomide）的机制正交性与互补优势：CELMoDs是经典免疫调节剂（如来那度胺、泊马度胺）的全面进化版本。药物（如Iberdomide CC-220和Mezigdomide CC-92480）通过独特的S异构体结构，在沙利度胺结合口袋外部产生更强的结构相互作用，强力迫使Cereblon E3泛素连接酶的底物受体从“开放”构象转换为“闭合”构象，进而高效招募并降解MM存活关键的淋巴系转录因子Ikaros和Aiolos。数据显示，相比于泊马度胺仅能诱导20%的Cereblon闭合状态，Iberdomide和Mezigdomide分别能实现50%和令人惊叹的100%完全闭合，这赋予了Mezigdomide在克服既往IMiD耐药患者中超过70%的卓越ORR。 然而，CELMoDs机制上的天然软肋在于其依然绝对依赖于Cereblon（CRBN）通路本身。临床观察表明，一旦骨髓瘤细胞在后期演化出CRBN基因的双等位缺失、深度突变或表达下调，所有依赖该通路的IMiDs及CELMoDs类药物均将发生灾难性的交叉耐药。 这正是p300/CBP抑制剂最大的战略破局点。靶向p300/CBP表观遗传修饰是一条完全正交（Orthogonal）且独立于CRBN的信号通路。它直接越过泛素化系统，通过剥夺超级增强子对IRF4/MYC的激活来发挥杀伤效用。因此，p300/CBP不仅能够无缝覆盖那些对CELMoDs完全脱靶或突变耐药的晚期人群，更能利用机制的互补性，与现有的IMiDs/CELMoDs以及抗CD38抗体联用，产生1+1>2的强大协同抗肿瘤活性。5.3 快速注册申报及商业化监管通道优势 针对多发性骨髓瘤这类严重威胁生命且后期无药可医的恶性疾病，各国药监机构均设有加速审查通道。p300/CBP抑制剂作为拥有全新靶点的First-in-Class药物，具有极大的潜质快速揽获各项监管红利。 以该领域的先行者Inobrodib（CCS1477）为例，其在全球监管层面的推进速度展现了立项的高度可行性： 孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）：基于卓越的早期临床获益证据，美国FDA已于2023年6月21日正式授予Inobrodib用于治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格认定。获得该资质的企业不仅可以依法享受高达七年的美国市场独占期（排他权保护），还能获得针对关键临床研究费用的高额税收抵免，以及动辄数百万美元的新药申请（NDA）使用者费用的全面豁免。这大幅缩减了后期商业化的财务风险，提升了投资回报率。 快速通道资格（Fast Track Designation, FTD）：仅在获得孤儿药资格的一周前（2023年6月），FDA再次授予其治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的快速通道资格。这一绿色通道意味着研发企业能够在临床早期即与FDA审评官员确立高频的指导会议机制。更重要的是，在准备提交上市申请时，企业可享受滚动审查（Rolling Review）特权，即完成一个模块即可提交一个模块，无需等待全套资料齐备，从而极大地压缩了从提交到获批的审查时间周期。这些丰厚的监管背书不仅为患者早日用药争取了时间，更为资本市场的后续融资提供了坚实的信用锚点。六、 国内外口服p300/CBP抑制剂在研项目及核心管线剖析 当前，针对p300/CBP的表观遗传药物正处于从概念验证（POC）向关键性临床注册试验迈进的爆发期。全球管线布局不仅深耕于多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤，同时亦在平行探索那些高度依赖MYC或雄激素受体（AR）驱动的实体瘤领域。同时，在庞大的新型靶向药创新浪潮中（如针对错配修复缺陷实体瘤的WRN解旋酶抑制剂HRO761等项目49），p300/CBP代表了另一种基于表观转录合成致死机制的先锋力量。以下为该领域核心在研分子的详细画像：6.1 核心领军分子：Inobrodib (CCS1477) - CellCentric研发 基本信息与开发与融资动态： Inobrodib是由英国专注表观遗传学的临床阶段生物制药公司CellCentric独立开发的一款口服、高亲和力、高选择性的p300/CBP溴结构域小分子抑制剂。作为全球首个成功跨越成药性鸿沟并进入临床评价体系的p300/CBP抑制剂，其商业价值备受资本市场认可。2024年5月6日，CellCentric宣布成功完成了一轮总额达2.2亿美元且超额认购的D轮融资（在此前2023年已获1.2亿融资基础上），该笔巨资被明确限定专门用于支持将Inobrodib在多发性骨髓瘤领域全面推向最终的枢纽性（Pivotal）注册临床试验。 精准靶向作用机制 (MOA)： 在分子机制上，Inobrodib并非破坏酶活性的催化抑制剂，也不是彻底降解蛋白的PROTAC。它被设计为高度特异性地结合p300和CBP共有的保守溴结构域口袋。通过这种竞争性结合，它强力将p300/CBP从致癌相关的超级增强子染色质区域“物理移位（Displace）”，而非造成这些共激活因子的不可逆降解或全基因组丢失。这种温和而精确的干预方式显著下调了骨髓瘤核心驱动基因IRF4及下游MYC的表达。其对靶点的专一性极高，针对人体内其他60多种已知的细胞溴结构域（包括同属于热点靶向蛋白的BRD1、BRD2、BRD3及BRD4等BET家族）均不具有临床意义的显著抑制活性，从源头确保了良好的安全性与极低的脱靶风险。 适应症拓展广度： 管线战略核心定位于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。同时由于机制上的普适性，Inobrodib也在平行开展多项篮子试验，探索其在急性髓系白血病（AML）、多种非霍奇金淋巴瘤亚型，以及带有特定驱动突变基因谱的晚期实体瘤（如去势抵抗性前列腺癌mCRPC等）中的单药及联合治疗潜力。 惊艳的最新临床疗效数据 (Efficacy Data)： Inobrodib的临床疗效目前已获得多次顶级学术会议的背书。在其主打的代号为“DOMMINO-1”的II期关键临床研究（NCT07096778）中，评估了Inobrodib与标准免疫调节骨架药物（泊马度胺+地塞米松，简称InoPd方案）联用的疗效。根据2024年年底及2025年ASH年会披露的最新随访数据：该队列招募了极度重症的多线RRMM患者（中位既往治疗线数高达5线，超过84.6%的患者既往对三类核心药物暴露，近58%为三类难治，且包含曾接受过BCMA双抗或CAR-T细胞治疗失败的极端预后人群）。 在这种绝境下，InoPd方案展现出雷霆般的疗效：在40mg（每日两次BID，吃4天停3天的间歇给药模式）的最高剂量拓展队列中，患者的客观缓解率（ORR）攀升至惊人的75%。更为重要的是，即便在对核心基石药物泊马度胺已经产生明确临床耐药（Pom-refractory）的患者亚组中，仍获得了高达71%的ORR；而在泊马度胺初治的患者队列中，不但缓解率极高，更有17%的患者直接达到了深度完全缓解（CR）并实现了最为关键的微小残留病灶（MRD）检测阴性转化。这些翔实的数据确凿地证明，InoPd方案是全球首个能够通过口服表观遗传重塑，成功且深刻地逆转MM免疫调节剂多重耐药的革命性干预组合。 主要不良反应及安全性特征 (Safety/TEAEs Profile)： 与静脉化疗和XPO1抑制剂相比，Inobrodib展现了非常适合门诊管理的温和毒性特征。根据临床安全集分析，发生率达到或超过3级的治疗出现不良事件（TEAEs）主要集中在机制相关的血液学毒性（总计占56%）。具体指标表现为：中性粒细胞减少症（35%）、血小板减少症（27%）以及轻至中度贫血（13%）；非血液系统毒性则主要表现为各类机会性感染（29%）。在胃肠道方面未见导致患者严重虚脱的恶心呕吐现象。在长期的用药监控中，仅有1例患者因不可耐受的TEAE导致了Inobrodib的永久停药，充分证明了这种间歇性口服给药方案在平均年龄高达70岁以上、且伴随大量基础疾病的晚期骨髓瘤老龄人群中，具有极高的临床耐受度与现实可执行性。6.2 中国本土创新的旗舰代表：HP537 - 海创药业 (Hinova Pharmaceuticals) 基本信息与研发布局： HP537是由中国极具创新活力的靶向蛋白降解及表观遗传新药研发企业——海创药业（Hinova Pharmaceuticals）自主设计并研发的一款新型、高选择性口服p300/CBP小分子抑制剂。该化合物于2024年顺利通过了中美双边的IND新药临床试验申请审查，目前正处于针对血液系统恶性肿瘤的首次人体（FIH）I期临床试验的开放招募与剂量爬坡阶段，标志着中国本土创新在表观遗传赛道与国际顶尖水平实现接轨。 机制特色与核心成药性优势： 依据海创药业在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的核心临床前药理学数据，HP537在分子设计层面成功突破了传统p300/CBP抑制剂在体内药代动力学（PK）上的重大缺陷。该分子不仅能够在细胞水平极其显著地下调多发性骨髓瘤赖以生存的c-Myc转录网络，同时对激素依赖性肿瘤相关的雄激素受体（AR/AR-sv）及雌激素受体（ER）的表达也具有强效的钳制作用。在多项血液肿瘤的动物异种移植模型中，口服给予HP537均诱导了强大的抗肿瘤增殖活性。其在保证高靶向选择性的前提下，兼顾了优异的肠道吸收利用度、稳定的血浆暴露量以及被充分验证的体内安全性，被评价为一款极具国际竞争力、成药性特征强劲的优质临床候选分子。 值得一提的是，海创药业在同一表观转录调控靶点上有着深厚的技术积淀，其另一款明星管线——口服AR靶向PROTAC降解剂HP518（已获美国FDA快速通道资格并针对TNBC及mCRPC开展临床），与HP537在管线逻辑上形成了极其严密的协同与互补，充分彰显了该企业在攻克传统“不可成药”转录因子靶点方面的深厚平台底蕴与底层创新实力。 潜在适应症探索方向： 基于已获批的临床方案，HP537当前的战略破局点优先聚焦于三大极度缺乏有效口服药物的恶性血液病，即：多发性骨髓瘤（MM）、高危骨髓增生异常综合征（MDS）以及急需打破分化阻滞的急性髓系白血病（AML）。随着后期安全性数据的确立，其管线拓展逻辑将自然延伸至乳腺癌、前列腺癌等由特定转录共激活因子过度活跃驱动的广泛泛实体瘤领域。6.3 极具潜力的早期管线与创新双靶点/降解剂布局 除了已进入临床确证阶段的核心分子外，全球科研界与工业界正在利用最前沿的计算化学和结构生物学工具，紧锣密鼓地开展下一代化合物的源头创新。 B026分子（中科院上海药物研究所SIMM研发）：这是一款通过尖端AI深度学习系统（人工智能辅助药物设计平台）历经海量虚拟筛选与多轮结构优化所获得的新型小分子。体外激酶实验数据显示，B026展现出了令人侧目的超高生化效力与靶点纯净度，其对p300和CBP酶学抑制的IC50值分别低至1.8 nM和9.5 nM级别。在后续的动物体内验证环节，口服B026引发了极其显著且呈完美剂量依赖性的活体肿瘤生长抑制，被评估为具备直接冲击临床IND申请标准的高潜力开发候选物。 新型高选择性探针与共价锁定分子：诸多新颖的化学探针如CBP/p300-IN-20（其对p300的pIC50亲和力指数高达令人震撼的10.1）正被广泛用于基础药理学机制的解构。与此同时，基于C1450残基设计的共价不可逆结合分子，正试图从根本上解决竞争性抑制剂在体内因靶点浓度剧烈波动而可能导致的脱靶或半衰期不足问题，通过化学键的永久“锁死”来实现深度的长效基因静默。 双靶点抑制网络与PROTAC彻底降解策略：在多靶点联用理念的指导下，针对BET与CBP/EP300这两种具有相互交织补偿作用的表观遗传调控蛋白，学界开发了诸如NEO2734这样的双靶向抑制剂。该策略意图通过一次性阻断两条相互代偿的促癌转录反馈通路，利用合成致死机制彻底扑灭肿瘤细胞的转录火种，目前正在NUT中线癌及部分激素受体阳性肿瘤模型中进行临床前攻坚。此外，Foghorn等国际生物技术公司也在积极推进针对CBP/p300的PROTAC双重降解剂项目，试图利用泛素-蛋白酶体系统的降解机制，彻底从细胞内抹除这些致癌协同因子，以应对长期抑制所可能催生的远期激酶突变耐药挑战。 七、 综合研究结论与长远展望 综上深度剖析，多发性骨髓瘤（MM）作为一种机制极其复杂、高度依赖表观遗传调控和特定转录级联网络（特别是IRF4/MYC生命线）的恶性血液系统肿瘤，其长线的临床治疗正无可避免地遭遇传统免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂交叉耐药的至暗时刻。尽管以CAR-T和双特异性单抗为代表的细胞免疫疗法在攻坚末线耐药患者中展现出了强大的穿透力，但不可回避的现实是，庞大的高龄体弱患病群体特征、全球高达数万例且难以突破的单采血位制造产能极限、以及高昂的医疗支付负担，都迫切地呼唤业界提供一种给药极其便捷、安全性优越且具备全新正交分子杀伤机制的小分子口服药物。 p300/CBP作为一种靶向表观遗传组蛋白修饰底层的“超级调控开关”，其在骨髓瘤领域的立项依据坚不可摧。这种可行性不仅深刻地建立在扎实的分子生物学因果关系之上——通过空间竞争彻底剥夺肿瘤细胞对超级增强子驱动转录的病态成瘾性，更在真实世界的临床数据中得到了极具震撼力的印证。全球领跑分子Inobrodib在重度多线耐药（含泊马度胺难治）患者中展现出的高达75%的客观缓解率，无疑是该靶点可行性最强有力的宣告。更令人振奋的是，在经历了多年漫长的试错与摸索后，药物化学家们通过引入复杂的螺环季碳骨架及靶点C1450共价修饰等颠覆性化学结构设计，已经彻底驯服了长久以来困扰药化界的严重代谢稳定性不足与神经递质受体脱靶毒性两大梦魇，实现了该类分子在体内成药性上的本质飞跃。 从宏观的全球商业化版图与注册申报战略维度审视，全球多发性骨髓瘤治疗市场正处于由200亿美元向直逼400亿美元的超大体量规模高速狂奔的黄金周期。对于任何一家能够成功在该领域推出具有真正“First-in-Class（同类首创）”颠覆性质的表观干预口服新药的企业而言，其都将毫无悬念地揽获诸如FDA孤儿药认定及快速审评等一揽子极其丰厚的监管政策红利，并顺理成章地在全球医疗定价体系中掌握溢价主导权。 而在与目前主流获批的同台竞技中，相较于塞利尼索（Selinexor）为人所诟病且导致高停药率的消化道及血小板重度毒性，以及新一代CELMoDs类药物（Mezigdomide等）无法摆脱的CRBN基因突变耐药宿命，靶向p300/CBP的口服抑制剂以其极其温和且易于院外管理的安全性窗口，和一条与泛素化降解系统完全平行的独立杀伤通道，展现出了极具战略意义的差异化竞争实力与深不可测的联合用药潜力。 展望未来，这不仅仅意味着重塑复发/难治性多发性骨髓瘤患者的“全口服”院外门诊标准治疗模式。随着国内外以英国CellCentric (Inobrodib) 和中国海创药业 (HP537) 为代表的双核临床管线向后期关键性注册阶段的破浪前行，甚至叠加诸如共价结合及PROTAC靶向彻底降解等更具颠覆性的下一代技术迭代，p300/CBP抑制剂必将在未来五到十年的医药长周期内，成为重构整个多发性骨髓瘤、乃至所有高度依赖MYC基因驱动的庞大实体肿瘤治疗版图的基石力量与破局之钥。 Works cited 2024年多发性骨髓瘤流行病学数据及诊疗指南 - 摩熵医药, accessed May 11, 2026, Chinese expert consensus on standard procedures for the outpatient management of patients with multiple myeloma (2025) - PMC, accessed May 11, 2026, Treatment of multiple myeloma with selinexor: a review - PMC, accessed May 11, 2026, The Role of CELMoD Agents in Multiple Myeloma - PMC - NIH, accessed May 11, 2026, 多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）, accessed May 11, 2026, Bromodomain inhibition of the transcriptional coactivators CBP ..., accessed May 11, 2026, Discovery, Structure–Activity Relationship, and Biological Activity of Histone-Competitive Inhibitors of Histone Acetyltransferases P300/CBP | Journal of Medicinal Chemistry - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Dissecting the impact of bromodomain inhibitors on the Interferon Regulatory Factor 4‐MYC oncogenic axis in multiple myeloma - PMC, accessed May 11, 2026, Dysregulation of the p300/CBP histone acetyltransferases in human cancer - PMC - NIH, accessed May 11, 2026, 多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版） - 肿瘤综合治疗电子杂志, accessed May 11, 2026, Unraveling the Potential of Iberdomide and CELMoDs in Multiple Myeloma - CancerNetwork, accessed May 11, 2026, 2025版NCCN多发性骨髓瘤指南重磅发布：新分层思路 ... - 肿瘤资讯, accessed May 11, 2026, Therapeutics / proteasome-inhibitors - Multiple Myeloma Hub, accessed May 11, 2026, Multiple Myeloma Market Size, Trends, Share & Growth Report 2031 - Mordor Intelligence, accessed May 11, 2026, CellCentric Granted FDA Orphan Drug Designation for Inobrodib (CCS1477) for the Treatment of Multiple Myeloma, accessed May 11, 2026, CellCentric – The p300/CBP inhibitor company, accessed May 11, 2026, CBP/p300 bromodomain: new promising epigenetic target - Visualized Cancer Medicine, accessed May 11, 2026, Combination Targeting of the Bromodomain and Acetyltransferase Active Site of p300/CBP, accessed May 11, 2026, Bromodomain inhibition of the transcriptional coactivators CBP/EP300 as a therapeutic strategy to target the IRF4 network in multiple myeloma | eLife, accessed May 11, 2026, P300/CBP acetyltransferase inhibition and degradation disrupt oncogenic transcriptional programs and reveal epigenetic vulnerabilities in multiple myeloma | Blood - ASH Publications, accessed May 11, 2026, Discovery of Spiro Oxazolidinediones as Selective, Orally Bioavailable Inhibitors of p300/CBP Histone Acetyltransferases | ACS Medicinal Chemistry Letters - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Discovery of Spiro Oxazolidinediones as Selective, Orally Bioavailable Inhibitors of p300/CBP Histone Acetyltransferases - PMC, accessed May 11, 2026, Discovery of Spirohydantoins as Selective, Orally Bioavailable Inhibitors of p300/CBP Histone Acetyltransferases - PMC, accessed May 11, 2026, Opportunities for Tapping into Three-Dimensional Chemical Space through a Quaternary Carbon | Journal of Medicinal Chemistry - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Discovery of Proline-Based p300/CBP Inhibitors Using DNA-Encoded Library Technology in Combination with High-Throughput Screening - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Discovery of Spirohydantoins as Selective, Orally Bioavailable Inhibitors of p300/CBP Histone Acetyltransferases - ResearchGate, accessed May 11, 2026, Discovery of a Potent and Selective Covalent p300/CBP Inhibitor - PMC - NIH, accessed May 11, 2026, Discovery of a Potent and Selective Covalent p300/CBP Inhibitor | ACS Medicinal Chemistry Letters - ACS Publications, accessed May 11, 2026, CBP/p300 bromodomain: new promising epigenetic target | Visualized Cancer Medicine, accessed May 11, 2026, Discovery of a Highly Potent PROTAC Degrader of p300/CBP Proteins for the Treatment of Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer | Journal of Medicinal Chemistry - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Targeting Non-BET Bromodomains: Emerging Opportunities in Drug Discovery | Journal of Medicinal Chemistry - ACS Publications, accessed May 11, 2026, Multiple Myeloma Therapeutics Market Size Report, 2030 - Grand View Research, accessed May 11, 2026, Multiple Myeloma Treatment Market - Global Industry Analysis, accessed May 11, 2026, Multiple Myeloma Market Size, Share & Growth Report 2032 - SNS Insider, accessed May 11, 2026, Multiple Myeloma Market Size, Competitors & Forecast to 2030, accessed May 11, 2026, Safety and Efficacy Analysis of Selinexor-Based Treatment in Multiple Myeloma, a Meta-Analysis Based on Prospective Clinical Trials - Frontiers, accessed May 11, 2026, Safety and Efficacy Analysis of Selinexor-Based Treatment in Multiple Myeloma, a Meta-Analysis Based on Prospective Clinical Trials - PMC, accessed May 11, 2026, CBP/p300 Inhibition Expands Beyond Hematology Field to Show Efficacy in Solid Tumors, accessed May 11, 2026, Emerging therapeutic agents in multiple myeloma: highlights from the 2024 ASH annual meeting - PMC, accessed May 11, 2026, Mezigdomide-Based Triplet Highlights Potential of CELMoDs in Myeloma Management, accessed May 11, 2026, CELMoDs in multiple myeloma, accessed May 11, 2026, An update on CELMoDs in myeloma: the promising activity and safety of iberdomide & mezigdomide - YouTube, accessed May 11, 2026, Randomized phase II dose optimization study of inobrodib (CCS1477), in combination with pomalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) | Blood - ASH Publications, accessed May 11, 2026, FDA grants fast track designation to inobrodib for RRMM - Multiple Myeloma Hub, accessed May 11, 2026, Search Orphan Drug Designations and Approvals - FDA, accessed May 11, 2026, CellCentric receives FDA Fast Track designation for inobrodib for the treatment of patients with relapsed refractory multiple myeloma, accessed May 11, 2026, FDA Awards Orphan Drug Designation to Inobrodib for Multiple Myeloma - OncLive, accessed May 11, 2026, Hinova Pharmaceuticals receives FDA Fast Track Designation for HP518 for Treatment of AR+ Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) - 팜뉴스, accessed May 11, 2026, An open-label, multi-center phase I/Ib dose finding and expansion study of HRO761 as single agent and in combinations in patients with Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient advanced solid tumors | Dana-Farber Cancer Institute, accessed May 11, 2026, Early clinical activity of WRN helicase inhibitor HRO761 in MSI-H/dMMR tumors - YouTube, accessed May 11, 2026, CellCentric's first-in-class p300/CBP inhibitor CCS1477 publishes in Cancer Discovery, accessed May 11, 2026, Randomized Phase II Dose-Optimization Study of Inobrodib (CCS1477) in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) - CellCentric, accessed May 11, 2026, 公司公告_海创药业首次公开发行股票并在科创板上市招股意向书新浪财经, accessed May 11, 2026, HP-537 - Drug Targets, Indications, Patents - Patsnap Synapse, accessed May 11, 2026, Study Details | NCT06559761 | Image Driven Hepatocellular Carcinoma Invasiveness Evaluation Research | ClinicalTrials.gov, accessed May 11, 2026, Abstract LB157: Discovery of HP537, a potent and selective p300/CBP inhibitor for the treatment of hematologic malignancies | Cancer Research - AACR Journals, accessed May 11, 2026, Hinova Pharma News - LARVOL Sigma, accessed May 11, 2026, Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors - PubMed, accessed May 11, 2026, Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors | Journal of Medicinal Chemistry - ACS Publications, accessed May 11, 2026, CBP/p300-IN-20 - 商品详情, accessed May 11, 2026, ASH 2024 – CellCentric's myeloma first | ApexOnco - Oncology Pipeline, accessed May 11, 2026, 62. CBP/p300, a promising therapeutic target for prostate cancer - PMC - NIH, accessed May 11, 2026,

百济神州2026年第一季度业绩交流会议核心纪要$百济神州(SH688235)$会议主题：解读2026年第一季度经营业绩、核心产品市场表现、研发管线进展及全年展望会议时间：2026年5月7日（纪要整理日期为5月11日）会议形式：线上闭门交流会一、开场：强劲开局与全年指引上调会议伊始，主持方对百济神州2026年一季度的表现给予了高度评价。他指出，公司在创新药领域录得了非常强劲的“开门红”，继续巩固了全球最大BTK抑制剂的市场地位。今年，公司还将迎来多个核心资产的临床概念验证（POC），包括CDK4抑制剂、B7H4ADC以及GPC3x4-1BB双抗等，这些核心资产将在即将到来的ASCO（美国临床肿瘤学会年会）上披露相关数据，这被视作今年中国创新药领域最大的催化剂之一。主持方坚定认为，百济作为国内创新药标杆龙头，其一季度的开门红预示着公司利润将迎来非线性的向上释放，并对公司上调全年业绩指引充满信心。随后，公司总裁兼首席运营官进行了开场发言。他首先回顾了昨天（5月6日）财报电话会议的核心要点。2026年第一季度，公司财务表现远超预期，产品销售收入的增长非常强劲，GAAP每股正收益也增长良好。基于此，公司已将2026年全年的收入区间上调了1亿美元。在业务层面，肿瘤团队正在迅速推进多项批准，关键的注册性里程碑将在近期到来。在即将到来的ASCO和EHA（欧洲血液学协会年会）上，公司共有60多项摘要被接收，其中在ASCO上将公布三项进入后期临床阶段的实体瘤突破性概念验证数据。二、商业化表现：核心产品全球放量超预期公司总裁兼首席运营官详细拆解了第一季度的产品销售数据。第一季度，公司整体产品组合非常强劲，季度产品收入达到15亿美元，同比增长约34%至35%。泽布替尼（百悦泽）依然是第一大产品，收入达到11亿美元，这是连续第二个季度超过10亿美元大关，同比去年同期增长了38%。在所有已获批适应症和市场区域，都看到了强劲的增长。其中，美国市场第一季度销售为7.6亿美元，比去年同期增长了28%，主要驱动力是临床需求（demand）而非渠道库存变动。他特别解释，美国市场每年第四季度经销商通常会有一些年底去库存行为，而第一季度经销商会适当补库存，但由于底层需求非常强劲，今年的补库存速度很快，导致一季度数据依然亮眼。三月份和四月份美国市场表现仍然强劲，这也是公司上调全年收入指引的重要基点之一。替雷利珠单抗（百泽安）是公司的第二大产品，同比增长20%。尽管PD-1市场竞争非常激烈，但在中国市场上，该产品继续保持第一的领导地位。在新上市的国家（包括欧洲、美国及新兴市场），增长达到了预期目标。整个替雷利珠单抗的增长中，有一半来自中国以外的市场。安进公司授权引进的产品整体增长也非常强劲，同比增长27%。其中，倍利妥（贝林妥欧单抗）单季度实现了接近1亿美元的收入。尽管已有多个生物类似药提交了上市申请，竞争可能加剧，但公司非常有信心，因为倍利妥是第一个在该适应症上引进的生物制剂，学术观念已经深入人心，相信即使有生物类似药上市，它仍将继续保持良好的增长。分区域来看，美国依然是公司最大的市场，同比增长36%；中国是全球第二大市场，第一季度收入4.65亿美元，同比增长17%，泽布替尼和替雷利珠单抗继续保持市场第一的地位；欧洲市场实现了接近2亿美元的收入，同比增长64%，其中剔除汇率影响后仍有强劲增长，EU4（德法意西）和英国作为欧洲最大的市场表现尤为强劲。由于泽布替尼在欧洲的上市比美国晚一年多，他相信欧洲的增长还会继续扩大。关于欧洲市场高度关注的“Amplify”（固定疗程方案），初步情况显示，其主要在德国获得报销，增长主要来自其他固定疗程的持续时间下降，对整体市场影响不大。世界其他区域（包括日本、巴西等重点市场）收入比同期翻倍。此外，他还提到了在中国新上市的塞利尼索（塞利尼索片）表现令人振奋。目前已有300多家医院开始处方这款产品，对于血液瘤产品而言这是非常好的开局。该产品已进入CSCO指南的一线和二线慢淋、二线套细胞淋巴瘤等适应症推荐。三、研发管线进展：三大阶段与核心资产更新公司总裁、全球研发负责人随后介绍了研发方面的最新进展。他将百济的研发历程划分为三个阶段：第一阶段（前十年），公司还像一个小作坊，有11个新分子进入临床，其中泽布替尼和替雷利珠单抗成为核心资产；第二阶段（2020年至2024年），公司创新产出持续加速，从2021年到2023年有10个分子进入临床，在2024至2025年两年间共有18个分子进入临床；第三阶段（2025年至今），公司已有5个自研分子拿到了临床概念验证，开始有更多产品进入注册性临床阶段，管线将进入持续壮大和加速发力的过程。关于泽布替尼，公司今年将期待其在初治套细胞淋巴瘤的MANGROVE3期研究中的中期PFS数据读出。如果成功，这将成为首个无化疗治疗方案。他强调了泽布替尼是目前唯一一个与伊布替尼头对头比较显示出优效数据的产品（HR=0.6，p值0.001）。而竞争对手的产品在与伊布替尼的头对头研究中，P值仅为0.4，未能达到统计学优效。此外，在ASCO上，公司将公布一项涉及58000名患者的大规模真实世界数据，进一步论证泽布替尼在临床上的显著获益。关于托克拉（BCL-2抑制剂，索克拉），已进入关键里程碑阶段。公司正在等待美国FDA的审批结果，同时已完成欧盟申报并被纳入SMO指南。在今年的ASCO和EHA上，公司将公布托克拉联合泽布替尼治疗慢淋的更多结果，此前已展示过很高的uMRD（微小残留病灶阴性）率，本次将进一步展示uMRD如何转化为生存获益。今年下半年，公司还将启动托克拉在多发性骨髓瘤中的3期临床试验，这是一个非常重要的新适应症拓展。关于BTKCDAC（蛋白降解剂），公司预计今年下半年在复发难治性慢淋中进行注册申报。针对初治套细胞淋巴瘤的3期头对头试验进展顺利，预计在2027年初完成入组，而竞争对手同类产品的3期临床尚未启动。关于实体瘤管线，公司负责人将2026年称为“真正的拐点之年”。公司的CDK4抑制剂在进入临床约两年半后，将展开第一个全球3期临床，首个研究中心已经启动，首例病人即将入组。B7H4ADC在乳腺癌和妇科肿瘤中看到了早期优异结果，将在ASCO上进一步汇报。GPC3x4-1BB双抗是公司非常兴奋的产品，在肝癌上已展开一项潜在的关键性临床研究（单臂、120名患者的2期研究）。在过去20个月中，该研究已入组超过200名患者，其中包括45名以上一线患者（三药联合：替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+GPC3双抗）。该产品已获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药认定。对于PMT5抑制剂，其差异化的特性包括血脑屏障穿透性，公司已在肺癌和胰腺癌中展开一线治疗，并将快速推进至注册性临床。此外，还有一款CEAADC将在今年下半年公布早期结果。关于PD-1（替雷利珠单抗），在HER2阳性胃癌中获得了美国FDA的优先审评资格，方案是与化疗及HER2双抗联合用药，预计今年下半年获得批准。关于BD（业务发展），公司最近引入了一款PD-1xVEGFxTGF-β三抗产品，预计下个月进入临床。公司负责人认为这款产品有机会成为公司的“基石产品”，在肿瘤免疫方面可以与公司的ADC产品以及GPC3双抗等联合用药。四、财务状况与全年指引更新亚太区投关负责人随后简要介绍了基于GAAP准则的财务状况。第一季度，毛利率由上年的约85%提升至89%，主要得益于有利的产品组合、价格以及产品成本效率的提升。运营费用同比增长16%至11亿美元，反映了公司持续支持商业化增长和快速推进管线。经营利润为2.5亿美元，显著高于上年同期的1100万美元。净利润达到2.27亿美元。自由现金流为1.61亿美元，同比增加1.73亿美元（第一季度通常由于运营资金季节性特征而偏低）。鉴于美国市场强劲的需求增长以及相对稳定的定价环境，公司上调了2026年全年收入指引至63亿至65亿美元。受人民币对美元汇率变化影响，以人民币计算的收入指引调整为436亿至452亿人民币。此次指引已充分纳入了当前及可预见的竞争格局变化。GAAP毛利率预期仍保持在80%的高位区间，运营费用指引维持47至49亿美元不变。随着收入指引上调，GAAP经营利润预计提升至7.5亿至8.5亿美元。五、问答环节核心要点在问答环节，公司管理层就市场关注的多个热点问题进行了详细解答。1.为何一季度业绩超预期？背后原因是什么？公司总裁兼首席运营官回应称，美国市场方面，尽管第一季度传统上经销商会去库存，但由于底层临床需求非常强劲，去库存速度很快，实际销售数据依然亮眼。美国市场的强劲需求在三、四月份仍在延续。欧洲市场增长超过60%，剔除汇率因素后依然非常强劲，所有主要国家都在增长。中国市场17%的增长也大幅超出了行业平均水平。全球所有市场（包括新兴市场）都在强劲增长，这构成了信心基础。2.泽布替尼与竞争产品（如pirtobrutinib）的临床差异及医生反馈如何？公司负责人首先分享了医生反馈，认为竞争产品在一线治疗中并不亮眼，医生普遍倾向于将其定位在BTK共价抑制剂耐药后的后线治疗，因为如果前推，可能会削弱后续治疗手段。而且前方已有非常好的BTK抑制剂（如泽布替尼），美国及欧洲医生用药非常谨慎。从临床数据看，竞争产品与伊布替尼的头对头研究中，其研究者评估的PFS看似有差异，但独立评审委员会（IRC）评估的两条曲线完全重叠，风险比为0.845，p值为0.41，未达到统计学优效。其事件数量也较少（各约一半），很难在未来分开。在安全性方面，竞争产品声称更安全，但其与伊布替尼头对头研究中，因治疗导致的停药率是8%，伊布替尼是7%，反而略高。而泽布替尼与伊布替尼的头对头中，泽布替尼停药率为8%，伊布替尼为13%，有5个百分点的优势。因此，竞争产品既不比伊布替尼更有效，也不比伊布替尼更安全，没有理由推到前线。3.关于与华辉安健的三抗合作，公司战略考量是什么？公司全球研发负责人解释，公司一直对双抗赛道（特别是PD-1/VEGF双抗）保持观察，但认为这类产品主要延长无进展生存期（PFS），对总生存期（OS）的影响可能受限。而CTLA-4有强烈的临床验证数据，虽然对PFS帮助不大，但对OS有潜在贡献。因此公司认同三抗概念，既能增加PFS又能增加OS。之所以选择华辉安健的分子，是因为其整体设计（包括FC平衡、PD-1和TGF-β的亲和力等）较为均衡。需要强调的是，这目前是一个“期权交易”而非完全收购，公司会根据一期临床结果决定是否行权。4.CDK4抑制剂在ASCO上的数据会有哪些更新？公司全球研发负责人表示，摘要将在下周公布，正式口头报告安排在6月1日或2日（周一）。届时会有比摘要更丰富的数据，主要汇报与来曲唑联合一线治疗的结果，涉及约60例病人不同剂量组的数据。同时还会展示食物影响研究的结果，食物能够进一步减轻本已不严重的胃肠道毒性。药物显示出很好的客观缓解率（ORR）以及明显优于辉瑞同类产品的血液学毒性特征。关于PFS数据，由于入组时间尚短，还需要时间成熟。5.GPC3x4-1BB双抗的注册路径与数据期望？公司全球研发负责人表示，GPC3在肝癌中表达率很高，绝大多数病人都是阳性。目前公司正与全球监管机构讨论注册路径，尚未最终敲定。公司将同时展开后线和一线的多个3期临床试验。目前在后线（单药）和一线（三药联合）均看到了令人振奋的结果，尤其是三药联合方案进展神速，已入组超过45例一线患者。这证明了百济强大的全球临床执行能力——CDK4抑制剂两年半从进入临床到开3期，GPC3双抗19个月从进入临床到开潜在注册性2期，后续产品也不会慢。6.BTKCDAC的3期临床试验进展？公司全球研发负责人确认，BTKCDAC针对初治套细胞淋巴瘤的头对头3期试验进展顺利，预计2027年初完成入组，而竞争对手同类产品的3期尚未启动。7.索克拉（BCL-2）联合泽布替尼一线慢淋的3期数据读出节点？公司全球研发负责人表示，两者的uMRD在一年时已达到91%，这是非常优异的疗效。该3期试验的对照药物选择了目前固定疗程方案中疗效最强的BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗），因为上市较晚，必须打硬仗。最后一名病人入组是在2025年2月，治疗周期包括3个月诱导加12个月联合用药，共15个月，本月最后一名病人将结束治疗。预计到今年年底会有较多的PFS事件发生，从而可以读出PFS数据。关于uMRD作为替代终点的问题，目前FDA尚未批准用于慢淋，但公司会持续沟通。值得注意的是，BR方案的uMRD为73%，而另一方案VI（维奈克拉+伊布替尼）的uMRD为47%，但两者最终PFS无差别，说明机制不同。即使索克拉的uMRD未能显示出对BR的优势，也不代表PFS不能胜出，但公司仍对uMRD的正向结果和后续PFS充满信心。8.PMT5抑制剂的最快监管路径是什么？备注：公主好，三斗调研！本文依据公众平台信息，由三斗调研根据公开录音整理！可去核实原始音频以及数据！本次电话会议为小范围闭门交流，基于合规要求，本文已对部分提问及公司相关领导做匿名化技术处理。若有具体沟通需求，可代为转达或同步补充数据。如涉及非公开信息，请及时联系下架！公司全球研发负责人表示，PMT5抑制剂的一大共性是如何推到一线治疗，一线才是最终最激烈的竞争场地。因此公司正积极在肺癌和胰腺癌中展开一线治疗探索，大概率仍需要做3期临床来获批上市。9.关于IRAK4项目被终止，公司在RAS赛道的未来布局是什么？公司全球研发负责人澄清，公司并未退出RAS赛道，只是终止了IRAK4小分子项目。RAS赛道充满期待，远远没有解决（复发、联合用药等）。公司后续有分子胶产品，还有多款ADC（不是传统的TOP1ADC，而是新型载荷ADC）为RAS赛道布局。10.新引入的三抗产品未来适应症和联合用药的畅想？该三抗产品自然可以考虑肝癌（PD-1+CTLA-4双抗、PD-1+贝伐珠单抗都已获批），可以与公司的GPC3双抗形成协同。另外还有结直肠癌、非小细胞肺癌等多种适应症。这也是为什么公司将该交易做成期权形式，希望在一期临床中进行更多探索，以决定是否行权。