Selinexor

——背景——别构调控在多种生物学过程中广泛存在，已知别构蛋白质的异常调控与多种疾病密切相关，例如癌症、血液病、心血管疾病、糖尿病和中枢神经系统疾病等。由于具有高特异性与可以克服耐药性突变等独特优势，别构药物具有重要的治疗价值，然而目前上市的别构药物数量还很有限。理解蛋白质序列、结构和别构调控功能之间的关系可以促进对别构调控机制的理解，并有助于进行别构药物设计。北京大学化学与分子工程学院/前沿交叉学科研究院定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心/北京大学成都前沿交叉生物技术研究院来鲁华教授课题组近日受邀在Journal of Molecular Biology上发表了题为“Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites”的综述论文。该文章总结了目前已上市的别构药物与近期发展的基于序列和结构的别构位点预测方法，评述了近期理性别构药物设计的实例，并讨论了别构药物设计未来的可能发展趋势。——FDA已批准的别构药物——为了从已上市的别构药物中学习相关规律，作者首先收集了FDA已批准的小分子别构药物的数据。截至2025年2月22日，FDA已批准了2813种新的小分子药物，其中只有33种为通过别构效应发挥作用，表明别构药物发现还存在着很大的空间与挑战。不少在体外和动物实验上表现优秀的候选别构药物由于在临床试验中的疗效不足而未能上市，例如Dalzanemdor（在二期临床试验中失败）、Emraclidine（在二期临床试验中失败）和Amcenestrant（在三期临床试验中失败）。作者分析了这些已批准的别构药物与其靶蛋白的复合物结构（图1）、别构药物的化学结构、发现方法、潜在的别构调控机制、首次批准的时间及其适应症等。其中GPCRs和GABAA受体是目前别构药物开发最多的靶标，这类靶标的正构（功能）位点在亚型间高度保守，导致正构药物缺乏选择性和具有严重的副作用。相比之下，别构分子可以通过对某些亚型的特异性结合，从而对特定靶标的生物学功能进行选择性调控。KRas是GTP酶家族的成员，在多个与癌症相关的通路中起着关键作用。由于其表面较为平滑，缺乏明显的药物结合口袋，而Ras家族各亚型中的GTP结合位点高度保守，因此KRas长期以来被认为是一个“不可药”的靶标。直到2021年和2022年FDA分别批准了可以结合在KRas G12C一个隐藏别构口袋中的抑制剂Sotorasib和Adagrasib，这个挑战才得到部分解决。目前，别构药物的设计仍面临重大挑战。大多数已上市的别构分子是通过体外筛选或内源性分子的改造来发现的，其别构调控机制在后续的计算和实验研究中被逐渐揭示出来。Xanomeline最初是为毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）上的乙酰胆碱结合位点开发的，后来的研究发现其具有正构和别构两种结合模式，显著增强了其对M1和M4亚型的选择性。随着对药物作用机制理解的深入，一些先前被认为是正构的药物也被发现具有别构效应。例如，Selinexor主要通过直接与Exportin 1（XPO1）的正构配体竞争来发挥作用，但进一步的研究发现它也具有别构降解活性，可以促进XPO1与E3连接酶的结合，并通过蛋白质酶体途径触发蛋白质降解。另一个案例为腺苷A2A受体（A2AR），其以四聚体形式存在，包含两个结合位点。最初被认为是A2AR的竞争性抑制剂的Istradefylline，近期被发现可以别构抑制腺苷在另一位点的结合。这表明别构药物的调控类型可能比目前报道的更为多样。图1. FDA批准的别构药物与其靶蛋白的代表性复合物结构。——基于结构和序列的别构位点预测方法的最新进展——理性别构药物设计需要基于对别构位点的正确识别。然而，目前已知的别构位点数量有限，实验方法确定别构位点复杂耗时。因此，对于基于蛋白质结构和序列来预测别构位点的计算方法有很大的需求，目前已有的一些代表方法见表1。基于蛋白质结构的预测方法主要通过提取物理化学信息、分析蛋白质运动模式以及构建残基/结构域网络来预测别构位点。例如，本课题组基于蛋白质结构和高斯网络模型分析了不同运动模式下别构位点和正构位点之间的运动相关性，揭示了别构调控的主导运动模式并进一步发展了高精度别构位点预测方法CorrSite2.0。CorrSite2.0已经被整合到CavityPlus 2022网站中，用户只需输入单体或多聚体蛋白质结构就可预测别构位点。在随后的研究中，本课题组进一步基于蛋白质结构构建了折叠层面的蛋白质拓扑图，并发展了仅基于蛋白质整体拓扑结构来预测别构位点的方法TopoAlloSite。由于TopoAlloSite无需进行口袋探测，因此也特别适合用于识别隐藏别构位点。基于结构的别构位点预测方法还包括AlloReverse和PASSer等。但由于这些预测方法均依赖于蛋白质结构信息和口袋检测算法，不适用于未知蛋白质结构或涉及高度柔性的结合位点（如固有无序）的情况。蛋白质序列包含丰富的进化信息，近年来已经发展了一些基于序列的别构位点预测方法，如基于多序列比对（MSA）或蛋白质语言模型（pLMs）的方法。例如，本课题组通过利用进化耦合模型从MSA中提取残基共进化信息发展了别构位点和关键别构残基的预测方法KeyAlloSite。Kannan等人利用蛋白质语言模型ESM-1b来计算模型生成的所有attention map的平均值，发现与活性位点残基有高attention的残基在别构相互作用中显著富集。他们将每个残基与活性位点残基的attention进行求和并将这个和作为每个残基的最终得分。再根据得分对残基进行排名，将靠前的残基预测为别构残基。但当某个蛋白质的同源序列数量较少时，基于MSA的方法难以准确预测其别构位点。同时，基于蛋白质语言模型的别构位点预测方法缺乏可解释性，难以从attention map中准确提取别构信息，别构位点的预测精度仍有待提高。因此，如何更好地利用蛋白质语言模型生成的进化信息并开发具有可解释性的深度学习模型仍需进一步探索。表1. 代表性的基于结构和序列的别构位点预测方法（具体文献见原文）——隐藏别构位点的形成与预测——隐藏别构位点是指那些在静态的自由态结构中不可见，仅在特定配体结合后的复合物结构中才会打开的别构位点，对于困难靶标药物发现具有重要意义。隐藏别构位点的形成主要由蛋白质结构中的表面环区、结构域或二级结构的变化或运动所驱动（图2）。Lazou等人研究了已知隐藏位点的蛋白质及其配体，发现隐藏口袋打开的机制在很大程度上决定了隐藏位点的潜在可药性。具体来说，主要由表面环区运动或铰链运动形成的隐藏位点具有很大的作为药物靶标的潜力，而由侧链运动形成的位点通常不能和类药分子形成足够强的结合能力。目前大多数别构位点预测方法依赖于首先在静态结构中找口袋，然后预测找到的口袋中哪些是潜在的别构口袋。由于在自由态蛋白结构中难以观察到隐藏别构位点，因此常规别构位点预测方法难以识别隐藏别构位点。近年来，发展了一些计算方法来理性发现隐藏别构位点。最常用的计算方法是分子动力学（MD）模拟，包括长时间尺度MD、加速MD和混合溶剂MD，这些方法可以模拟蛋白质随时间的运动，从而捕获隐藏口袋打开的瞬态构象。例如，Gupta等人通过对p37酶与抑制剂进行结构建模和500 ns的MD模拟，首次观察到抑制剂从活性位点动态翻转到p37的一个隐藏别构位点，并别构抑制了活性位点的功能。但由于分子动力学模拟需要大量的资源，并且隐藏别构位点变得可见的时间尺度是无法预先判断的，有时甚至在当前计算方法无法达到的时间尺度内。例如，Gervasio课题组对TEM1 β-内酰胺酶与苯进行了混合溶剂MD模拟，模拟时间超过1 μs，但只得到了1/3开放的隐藏口袋。通过增强采样技术，可以在较短的模拟时间内揭示隐藏别构位点。然而，采样协议必须针对特定的蛋白体系进行定制，因为过于激进的方法可能会导致蛋白质变性。例如，Gervasio课题组也尝试采用了SWISH增强采样方法，他们发现在100纳秒的模拟时间内可以成功打开TEM1 β-内酰胺酶的隐藏口袋，但过度扰动哈密顿量可能会导致蛋白质解折叠。近年来，人工智能技术的进步对生物学研究产生了显著影响，尤其是在蛋白质结构预测方面，这也促进了基于人工智能的隐藏别构位点发现方法的发展。例如，Meller等人开发了一种深度学习方法PocketMiner，这是一种在MD模拟数据上训练的图神经网络，能够预测哪些口袋在MD模拟过程中可能会打开，从而识别隐藏位点。在之后的工作中，他们对MSA进行随机采样作为AlphaFold2的输入，以生成蛋白质构象集合。他们的研究发现AlphaFold2可以采样到打开或部分打开的隐藏口袋，这些口袋可以作为MD模拟的起始构象，从而加速隐藏位点的发现。类似地，Vani等人发展了AlphaFold2-RAVE，主要利用AlphaFold2生成大量潜在构象作为AI增强MD模拟的初始构象。虽然基于人工智能的方法严重依赖现有数据，有限的数据规模和多样性可能导致模型缺乏泛化能力，但随着人工智能技术的进步和别构数据的增加，基于人工智能的方法将有望极大地促进隐藏别构位点的发现。图2. 不同类型的构象变化导致隐藏别构位点的形成。——理性别构药物设计案例——尽管别构药物发现还存在很大挑战，但计算方法的发展正在加速别构药物的发现。通过组合各种别构位点预测方法与基于结构的药物设计工具，别构药物发现的早期过程可以在计算机内进行，以减少对不可预测实验的依赖。CavityPlus是本课题组开发的一个在线药物设计平台，其集成了Cavity（用于检测可药口袋）、CavPharmer（用于基于靶标的药效团分析）、CorrSite（用于别构位点预测）、CovCys（用于可药共价Cys检测）和CavityMatch（用于口袋比较）的模块，能够进行蛋白质口袋检测和各种性质分析，包括药效团分析、别构位点预测、共价结合位点预测和口袋相似性搜索。由于其方便性和准确性，已经有多个用户基于CavityPlus预测的别构位点进行成功药物发现的案例被报道。例如，张等人使用CavityPlus平台和CorrSite2.0工具在丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶5（PP5）的TPR结构域和磷酸酶结构域之间识别出一个新的别构位点（图3A）。通过虚拟筛选、MM-GBSA自由能计算、分子合成和结构优化，最终的别构分子DDO-3733被证实可以别构激活PP5从而显著减少热休克蛋白的过表达。同时，研究发现DDO-3733并未影响其他几种磷酸酶的活性，表明其具有高选择性。图3. 四种由计算辅助成功进行理性别构药物设计的实例。——小结——基于蛋白质结构和序列分析别构调控功能将有助于阐明别构调控的机制并加速计算机辅助的别构药物设计。尽管计算方法在预测别构位点方面取得了一些进步，但如何更好地整合包含序列和结构在内的多模态信息以提高别构位点的预测准确度仍需进一步探索。特别是隐藏别构位点目前仍然很难预测，发展能够更有效地利用结构、序列进化和拓扑等多方面信息，并且无需依赖传统口袋探测程序的机器学习方法将有助于更准确地预测潜在的隐藏别构位点。此外，虽然人工智能驱动的计算方法在预测别构位点方面取得了进展，但深度学习模型的可解释性仍然是一个问题。开发具有可解释性的深度学习模型用于预测别构位点将有助于阐明别构位点的调控机制和提高模型对新别构预测任务的泛化能力。与此同时，现有蛋白质-配体复合物结构预测方法如AlphaFold 3在蛋白质-别构配体复合物结构上的预测精度较低，这可能是由于缺乏蛋白质-别构配体复合物结构的训练数据。因此，实验自动化、饱和正构位点下的结合化合物高通量筛选以及更准确的蛋白质-配体复合物结构预测或确定方法的快速发展将为开发下一代别构位点预测方法生成大量数据。北京大学化学与分子工程学院博士后谢娟和博士研究生潘高翔为该综述文章的共同第一作者，来鲁华教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（22237002，T2321001）、中国医学科学院创新基金 (2021-I2M-5-014)和中国博士后科学基金（2023M740071）的资助。参考文献：Xie, Juan; Pan, Gaoxiang; Lai, Luhua. "Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites." Journal of Molecular Biology (2025).作者：谢娟，潘高翔审稿：来鲁华编辑：黄志贤GoDesignID：Molecular_Design_Lab（ 扫描下方二维码可以订阅哦！）

2025 年 6 月 12 日至 15 日，第 30 届欧洲血液学年会（EHA）在意大利米兰盛大启幕。作为欧洲血液学会主办的全球血液学领域顶级学术盛会之一，本届 EHA 以覆盖全维度血液学研究的议题设置，吸引了来自 100 余个国家的万余名专业人士齐聚一堂，共享前沿学术思想，探讨血液疾病领域的创新理论与临床科研突破。值得关注的是，浙江大学医学院附属第一医院血液科在本届年会上大放异彩 —— 共计 36 项研究成果以壁报（Poster）形式亮相，研究范畴从基础医学到临床应用形成全链条覆盖，内容贯穿新型靶向药物研发、免疫治疗技术创新等前沿领域。这些成果不仅展现了中国血液学研究的硬核实力，更以国际化的学术表达，向全球学界传递了 “中国方案” 的创新智慧，为推动血液疾病诊疗技术的全球进步注入了新动能。现场速递2025EHA/Poster左右滑动查看更多现将精彩摘要内容展示如下：【Poster】1摘要号：PF626第一作者：周歆平通讯作者：佟红艳英文题目：Decitabine Plus All-Trans Retinoic Acid Versus Decitabine Monotherapy for Myelodysplastic Syndromes with Excess Blasts: A Multicentre, Randomized Controlled Trial中文题目：全反式维甲酸联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型的多中心、随机对照临床研究亮点内容：本研究是一项随机对照临床研究研究，评价全反式维甲酸（ATRA）联合地西他滨对比地西他滨单药治疗初治MDS-EB的疗效和安全性。研究结果显示，ATRA联合地西他滨组总体反应率为78.2%, 显著高于地西他滨单药组51.3%, 且ATRA组完全缓解率、血液学应答率、骨髓应答率均优于地西他滨单药，并延长了PFS。安全性分析显示ATRA 安全性良好，不增加血液学毒性，常见非血液学毒性为皮肤干燥、头痛、高甘油三酯血症，以1-2级为主。该研究提示ATRA联合地西他滨可能成为MDS-EB一线治疗新选择。2摘要号：PF448第一作者：马丽亚通讯作者：佟红艳英文题目：Safety and Efficacy of Azacitidine sequential Selinexor in newly diagnosed patients with myelodysplastic syndromes EB1 or EB2: a single-center, single-arm, phase Ib/II trial中文题目：阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗新诊断的骨髓增生异常综合征EB1或EB2患者安全性和有效性的单中心、单臂、Ib/II期的临床试验亮点内容：本研究是一项单中心、单臂、Ib/II期的临床试验，用于评价阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗骨髓增生异常综合征EB1或EB2患者的安全性和有效性。塞利尼索的最大耐受剂量（MTD）为60mg qw，II期推荐剂量（RP2D）为40mg qw。ORR为93.3%，其中CR 11例（36.7%），mCR+HI 6例（20.0%），mCR 11例（36.7%）。对于TP53突变的患者，ORR为100%，包括5例CR（45.5%）、3例mCR+HI（27.3%）和3例mCR（27.3%）。TP53突变患者的CR率高于TP53野生型患者（45.5% vs. 26.3%）。在10名伴有复杂核型的患者中，6名患者（60.0%）达到完全细胞遗传学反应（CCyR），3名患者（30.0%）达到部分细胞遗传学反应，总细胞遗传学反应率（CyR）为90.0%。中位随访17个月，在整个队列中，中位OS和PFS均未达到。TP53突变的患者中位OS为10.8个月，PFS也为10.8月，与文献相比有明显延长。综上，本研究表明阿扎胞苷序贯塞利尼索对新诊断的MDS-EB1或EB2患者具有较高的反应率和较好的耐受性。与文献相比，TP53突变患者的CR率更高，PFS和OS更长。达到CR的患者也获得了较高的细胞遗传学和分子生物学反应。3摘要号：PS1619第一作者：杨文彬通讯作者：佟红艳英文题目：ISOVALERYLSPIRAMYCIN I SUPPRESSES THE PROLIFERATION OF MYELOID MALIGNANCIES VIA NLRP3 INFLAMMASOME-MEDIATED PYROPTOSIS AND ROS-DRIVEN DNA DAMAGE RESPONSE中文题目：异戊酰螺旋霉素I通过NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡及ROS驱动的DNA损伤反应抑制髓系恶性肿瘤增殖亮点内容：异戊酰螺旋霉素I（ Isovalerylspiramycin I，ISP I）是大环内酯类抗生素可利霉素(Carrimycin) 的主要成分之一，可以通过多种机制抑制多种恶性肿瘤的增殖。研究发现ISP I能以剂量依赖性方式有效抑制髓系肿瘤细胞系及原代细胞的增殖，且对骨髓单个核细胞（BMMCs）表现出良好的安全性。RNA-seq分析发现ISP-I处理后细胞的TLR信号通路显著上调，该结果经RT-qPCR进一步验证。蛋白质印迹（WB）和酶联免疫吸附（ELISA）实验证实，TLR的激活促进了下游NLRP3炎症小体的组装，引发caspase-1介导的IL-18和IL-1β成熟与分泌，最终触发细胞焦亡。此外，ISP I处理会升高肿瘤细胞内活性氧（ROS）水平，导致DNA损伤并引发细胞死亡。体内实验表明，与对照组相比，ISP I治疗组小鼠的平均肿瘤负荷显著降低。综上所述，该研究证实了ISP I作为一种有潜力的抗肿瘤药物，能够在髓系肿瘤中通过多种机制发挥抑癌作用。4摘要号：PS1633第一作者：杨烨通讯作者：佟红艳英文题目： TP53 MUTATIONS DISTINGUISH A CLASS OF HIGHLY HOMOGENOUS MYELOID NEOPLASMS WITHIN MDS AND AML IN THE CONTEXT OF COMPLEX KARYOTYPE中文题目：TP53突变在复杂核型背景下界定了一类高度同质性的MDS/AML髓系肿瘤亚群亮点内容：探究了复杂核型背景下TP53突变对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者预后的影响，提出了一种新的疾病分类可能性。研究基于149例MDS/AML患者的临床数据，通过二代测序技术检测基因突变，重点分析了TP53突变与患者生存期的关系。研究发现69.8%的复杂核型患者存在TP53突变，且TP53突变显著缩短患者总生存期（OS），尤其在多打击突变（multi-hit）组中更为明显。单打击突变（mono-hit）对MDS预后影响有限，但在AML中仍显著恶化生存。多变量分析显示，TP53突变和骨髓纤维化是独立不良预后因素（HR=5.75和1.46）。在复杂核型合并TP53突变的背景下，骨髓原始细胞比例不再具有独立预后价值，提示此类患者可能构成一类高度同质的髓系肿瘤亚群。研究揭示了TP53突变在复杂核型MDS/AML中的核心作用，为这类高危患者的精准分型和个体化治疗提供了理论依据。5摘要号：PS1696第一作者：李雯霞通讯作者：佟红艳英文题目：Di-(2-ethylhexyl) Phthalate (DEHP) and Its Metabolite Promote Multiple Myeloma Progression and Bortezomib Resistance中文题目：DEHP及其代谢物促进多发性骨髓瘤进展和硼替佐米耐药亮点内容：DEHP作为消费及医疗产品中广泛存在的增塑剂，可持续向环境中渗滤，并在生物体内代谢为具有生物活性的衍生物——MEHP。新证据表明，DEHP/MEHP暴露与多种癌症的肿瘤进展及耐药性存在关联。尽管环境因素被推测参与多发性骨髓瘤（MM）的发病机制，但DEHP与MEHP在MM中的具体作用尚未明确。本研究旨在探究长期DEHP暴露对MM进展及耐药性的影响。通过对比暴露与未暴露DEHP的MM细胞发现，DEHP不仅促进肿瘤发生，还诱导细胞对MM一线治疗药物硼替佐米产生耐药性。机制研究表明：DEHP激活Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路，而MEHP可重现这些促肿瘤效应。我们的发现不仅确立了DEHP/MEHP作为MM潜在环境风险因子的地位，同时揭示Wnt/β-catenin和NF-κB可作为治疗干预的可行靶点。这些结果强调，有必要在临床实践与公共卫生政策中评估DEHP暴露风险。6摘要号：PS2057第一作者：任艳玲通讯作者：佟红艳英文题目: REDUCED TOXICITY CONDITIONGING REGIMEN CONTAINING DECITABINE IS FEASIBLE AND ACHIEVES COMPARABLE CLINICAL OUTCOME IN ELDERLY AND FRAGILE MDS PATIETNS RECEIVED STEM CELL TRANSPLATATION: A RETROSPECTIVE, SINGLE-CENTER ANALYSIS中文题目：包含地西他滨的减毒预处理方案在接受异基因造血干细胞移植的老年虚弱MDS患者中可行且可获得相当的结果：一项单中心回顾性分析亮点内容：回顾性分析了2021年1月1日至2024年12月30日在本中心接受了Allo- HSCT的104例骨髓增生异常综合征患者的的临床特征和移植预后数据。比较了34名接受包含地西他滨减毒预处理方案（RTC）的与传统改良BUCY的患者的总生存期（OS）、累积复发率（CIR）和非复发死亡率(NRM)。结果发现：34例接受包含地西他滨的RTC预处理的患者，较70例接受改良BUCY预处理的患者具有更高的年龄、HCT-CI 以及TP53突变率。中位随访245天后，地西他滨组的CIR与改良BUCY组相当（8.8%对10%，P=0.85），尽管地西他滨组患者的HCT-CI较高，但NRM显示出低于BUCY组的趋势（2.9%对11.4%，P=0.08）。此外，两者之间也OS相当（P=0.89）。研究为包含地西他滨RTC方案在老年虚弱MDS患者接受异基因造血干细胞移植治疗可行提供依据。7摘要号：PS1623第一作者：张喻堤通讯作者：佟红艳英文题目：CLONAL HIERARCHY ANALYSIS OF TET2 MUTATIONS IN MYELODYSPLASTIC NEOPLASMS中文题目：骨髓增生异常肿瘤中TET2基因突变的克隆层次分析亮点内容：TET2是重要的表观遗传调控因子，在骨髓增生异常肿瘤（MDS）和意义未明的克隆性造血（CHIP）中突变频率均很高。本研究收集2011年2月至2022年12月期间本中心551例初治原发MDS患者数据进行TET2克隆结构分析揭示MDS中TET2突变的异质性。在114例TET2突变患者中，63例（55%）携带TET2主克隆突变，51例（45%）携带TET2亚克隆突变。携带TET2主克隆突变的患者有更高的突变等位基因频率（VAF）（47.8% vs 36%，P=0.002）、更年轻（62岁 vs 67岁，P<0.001）、更高的单核细胞计数（0.26 vs 0.17×10^9/L，P=0.02）以及更低的IPSS-M风险分层（P=0.02）。相反，截短型突变（78% vs 60%，P=0.03）、MDS-EB亚型（63% vs 37%，P=0.005）以及WHO 2022高危亚型（MDS-biTP53、MDS-f和MDS-IB；P=0.01）在携带TET2亚克隆患者中更常见。携带TET2亚克隆突变患者的生存期显著短于携带TET2主克隆突变及无TET2突变的MDS患者（median OS：18个月 vs 61个月 vs 42个月，P=0.006；P =0.001）。结果提示携带TET2主克隆突变的MDS患者是一群相对低危且预后较好的MDS亚群。8摘要号：PF610第一作者：羊文莉通讯作者：佟红艳英文题目：HMGB3 as a Cargo Protein for XPO1: Implications for Myelodysplastic Syndromes Prognosis and Treatment中文题目：HMGB3 作为 XPO1 的货物蛋白：对骨髓增生异常综合征的影响预后和治疗亮点内容：高迁移率组盒蛋白家族（HMGB）在多种生物过程中发挥重要作用，包括免疫调节和肿瘤发生发展。与广泛表达的HMGB1和HMGB2不同，HMGB3主要在骨髓中表达，其生物学功能尚未被充分阐明。研究发现，HMGB3不仅是核输出蛋白XPO1的货物蛋白，而且在骨髓增生异常综合征（MDS）中具有肿瘤抑制作用，并在阿扎胞苷（azacitidine）与塞利尼索（selinexor）联合治疗中发挥关键作用。研究显示，HMGB3在高危MDS患者中表达下调，且其低表达与较差的预后相关。机制研究表明，HMGB3启动子区域存在高甲基化水平，这可能导致其表达下调。阿扎胞苷作为去甲基化剂，能够上调HMGB3的表达，而塞利尼索通过抑制XPO1介导的核输出，促进HMGB3在细胞核内的滞留。HMGB3在核内的积累激活了细胞质DNA感应信号通路，诱导细胞泛死亡，从而增强了联合治疗的抗肿瘤效果。9摘要号：PS1519第一作者：林宇帆通讯作者：孙杰，佟红艳英文题目：PROGNOSTIC IMPACT OF EXTRAMEDULLARY DISEASE IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA: A META-ANALYSIS中文题目：急性髓系白血病髓外病变的预后影响：一项荟萃分析亮点内容：本研究首次通过荟萃分析系统评估了髓外病变（EMD）对急性髓系白血病（AML）预后的影响。研究纳入11项研究共4607例AML患者，其中627例合并EMD。结果显示EMD显著恶化AML患者总生存期（HR=1.49，95% CI 1.34-1.67，p<0.001）和无事件生存期（HR=1.38，95% CI 1.03-1.84，p=0.030）。亚组分析发现髓外浸润（EMI）的预后影响最为显著（HR=1.88，95% CI 1.52-2.31，p<0.001），而在t(8;21)亚型AML中EMD的不良预后作用更为突出（HR=1.93，95% CI 1.39-2.68，p<0.001）。重要的是，研究发现异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能够显著改善EMD患者的预后，使其总生存率与无EMD患者相当（HR=1.19，95% CI 0.97-1.46，p=0.092）。研究还揭示了EMD诊断标准不统一导致的检出率低和诊断不足问题。结论：EMD是AML患者的重要不良预后因素，allo-HSCT可能克服EMD的不良影响，研究呼吁建立EMD统一诊断标准和更敏感的诊断方法，为EMD患者制定更强化的治疗策略，为临床决策提供了重要循证医学依据。10摘要号：PS1372第一作者：许改香通讯作者：金洁、佟红艳英文题目：Combination Of Olverembatinib And VP Regimen As First-Line Therapy For Adult Patients With Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Single-Arm, Multicentre, Phase 2 Tria中文题目：奥雷巴替尼联合 VP 方案作为成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病一线治疗的单臂多中心 Ⅱ 期试验亮点内容：本研究探讨了 Olverembatinib 联合 VP 方案（OVP）作为成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）一线治疗的疗效与安全性。这是一项多中心单臂 Ⅱ 期试验，纳入 37 例新诊断患者，接受 3 周期 Olverembatinib（40mg 隔日）联合长春地辛及泼尼松治疗，并进行鞘内预防。结果显示，OVP 诱导治疗总体缓解率达 100%，其中完全缓解（CR）率 97.3%，3 周期内 89.2% 患者达到完全分子反应（CMR），2 年总生存（OS）和无进展生存（PFS）率分别为 96.3% 和 96%。血液学指标在诱导后快速恢复，主要非血液学不良反应为肝功能损害（多为 3 级以下）。研究表明，OVP 方案作为一线治疗可使 Ph+ALL 患者早期获得高 CMR 率，且毒性低、耐受性良好，但其长期疗效需进一步观察。11摘要号：PS1527第一作者：黄昕通讯作者：金洁、王华锋英文题目：CD4+ T cells, Granzyme B+ NK, MZ B cells and differentiated/senescent CD4+CD28- T cells after induction treatment predict AML patients outcomes中文题目：诱导治疗后CD4+T细胞、Granzyme B+NK、MZ B细胞和分化/衰老CD4+CD28-T细胞可预测AML患者的预后亮点内容：本研究旨在确定可能与AML预后相关的特定免疫细胞亚群，从而建立新的免疫相关风险分层标志物。使用多色流式细胞术对初发AML患者接受DAV治疗前（Time1）和第一个周期疗效评估时（Time2）采集的外周血样本进行了免疫细胞亚群的测定，鉴定了39个免疫细胞亚群，分析其治疗前后的比例，从而评估亚群动力学与预后之间的相关性。与NR患者相比，CR患者的免疫细胞亚群在Time1和Time2之间存在显著差异。在非复发患者与复发患者、幸存者与死亡患者、高OS患者与低OS患者中也观察到了这一点，这表明免疫细胞亚群的这些治疗后变化与良好的预后有关。COX回归的结果表明，在时间1，没有免疫亚群是独立的预后因素，而在时间2，淋巴细胞、CD4+T细胞、MZ B细胞、未成熟B细胞和GranzymeB+NK细胞成为预后因素。DAV治疗后CD4+T细胞、Granzyme B+NK和MZ B细胞的比例与生存率显著负相关，而分化/衰老的CD4+CD28-T细胞与AML患者的生存率显著正相关（图）。这些结果显示，CD4+T细胞、GranzymeB+NK细胞、MZ B细胞和分化/衰老CD4+CD28-T细胞的动态变化具有显著的临床预测价值。12摘要号：PF521第一作者：潘佳佳通讯作者：金洁、王华锋英文题目：Mutational landscape and prognostic implications in KMT2A-r acute myeloid leukemia中文题目：KMT2A重排急性髓系白血病的突变特征及预后意义亮点内容：本研究回顾性纳入241例初诊的KMT2A-r AML患者。分析其临床特征、共突变谱、复合完全缓解（CRc）率、总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。最常见的KMT2A重排为KMT2A-MLLT3（30.7%），其次为KMT2A-MLLT4（23.2%）、KMT2A-ELL（22.8%）和KMT2A-MLLT10（9.5%）。最常见共突变为NRAS（23.4%）、KRAS（21.7%）和PTPN11（9.8%），其次为FLT3-TKD（8.9%）、WT1（8.9%）、STAG2（7.7%）、GATA2（7.2%）、FLT3-ITD（6.8%）和ASXL1（5.9%）。进一步分析维奈克拉联合强化疗（Ven+IC，28例）、强化疗（IC，97 例）、维奈克拉联合低强度化疗（Ven+RIC，96例）和低强度化疗（RIC，20例）作为诱导治疗对预后的影响，维奈克拉联合强化疗（Ven+IC）诱导治疗可提高患者CRc率并延长EFS，但OS未显著延长。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可显著改善患者预后（Ven+IC组：OS p=0.0004，EFS p=0.023；IC组：OS p<0.0001，EFS p=0.0012；Ven+RIC 组：OS 和 EFS 均p<0.0001；RIC 组：OS p<0.0001，EFS p=0.10），建议KMT2A-r AML患者接受allo-HSCT以改善生存。13摘要号：PF394第一作者：古佳艳通讯作者：佟红艳、金洁英文题目：Flow Cytometry minimal residual disease status combined with cytogenetics riskclassification predicts survival and relapse risk in adolescents and adults with B-cell acute lymphoblastic leukemia中文题目：流式细胞术检测的微小残留病灶状态结合细胞遗传学风险分类，可预测青少年及成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者的生存率和复发风险亮点内容：本研究回顾性纳入了本中心初诊的 664 名青少年及成人 B -ALL患者，以评估基于流式细胞术的微小残留病检测（FCM-MRD）在两个时间点（诱导结束时的 FCM-MRD1 和首次巩固治疗时的 FCM-MRD2）以及结合细胞遗传学风险分类（标准风险[SR] vs. 良弱风险[PR]）的综合预后意义。我们发现在两个时间点均检测到MRD≥0.01%与较差的 5 年无复发生存率（RFS）和总体生存率（OS）相关（两者 P 值均 < 0.001）。仅染色体风险本身并不能独立预测结果。然而，PR 患者中 MRD1/MRD2 阳性显著预示着较差的 5 年 RFS（MRD1：46.81% 对比 31.11%，P < 0.001；MRD2：25.75% 对比 48.18%，P < 0.001）和 OS（MRD1：52.59% 对比 62.30%，P < 0.001；MRD2：47.21% 对比 62.92%，P < 0.001）与 MRD1/MRD2 阴性的 PR 患者相比。尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）提高了生存率，但 allo-HSCT 后 MRD2 阳性的 PR 患者仍保持不良的预后（5 年 OS：54.45% 对比 71.95%，P = 0.031）。多变量分析证实，MRD2 是 PR 患者复发和死亡的独立预测因子（RFS 风险比 = 2.048；OS 风险比 = 1.979，两者 P 值均 < 0.01）。本研究强调，将 MRD 状态与细胞遗传学风险相结合可增强风险分层，特别是能够识别出持续存在 MRD 的 PR 患者，这些患者可能受益于强化治疗。此外，EOC-MRD2 阳性的 PR 患者在 allo-HSCT 后复发的风险增加。这些研究结果表明，MRD检测与细胞遗传学风险分类相结合，为青少年及成人B-ALL患者的未来风险分层及优化治疗策略提供了具有临床意义的依据，同时也支持采用综合模型来优化青少年及成人 B-ALL 的治疗策略。14摘要号：PS1500第一作者：姚旖旖通讯作者：王华锋英文题目：A Novel Random Survival Forest Model for adult NPM1-mutated Acute Myeloid Leukemia Patients中文题目：成人NPM1突变型急性髓系白血病患者的新型随机生存森林模型的开发亮点内容：NPM1突变型急性髓系白血病（AML）是成人AML中最常见的分子亚型。2022年ELN指南主要依赖FLT3-ITD突变对没有不良细胞遗传学异常的NPM1突变型AML患者进行风险分层，忽略了其他共突变之间复杂的相互作用。本研究开发了一种基于随机生存森林（RSF）的新型预后模型，用于成人NPM1突变型急性髓系白血病（AML）患者的精准风险分层。研究纳入254例新诊断的NPM1突变型AML患者，通过下一代测序评估其分子特征，并采用基于排列的特征重要性评估和迭代变量选择，确定了最优核心特征组合，包括FLT3-ITD、TET2、DNMT3A等9个基因突变及相关染色体和融合基因。基于这些特征构建的RSF模型，在训练队列中展现出优于传统Cox模型的预测性能，C指数达到0.77，显著高于Cox模型的0.72，且在区分高风险（HR）、中等风险（IR）和低风险（LR）患者生存曲线方面表现优异，尤其是与传统Cox模型相比，HR与IR组间的区分能力更强（P<0.01 vs P=0.10）。该模型突破了传统风险分层方法的局限，充分利用了机器学习算法处理复杂特征交互的优势，为NPM1突变型AML患者的精准预后评估提供了新的工具，有望改善临床治疗决策。目前，外部验证正在进行中，以进一步评估其临床应用性和普适性。15摘要号：PF522第一作者：蒋冰倩通讯作者：娄引军英文题目：Comparing the predictive performance of early death scoring models for acute promyelocytic leukemia中文题目：比较急性早幼粒细胞白血病早期死亡评分模型的预测性能亮点内容：本研究回顾性纳入554例在本中心连续初诊的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者，探索砷剂时代下APL患者早期死亡（ED）的发生率，并选取几种常参考的APL ED评分模型，比较它们的预测性能。我们选择Sanz评分以及Lou等人和Österroos等人提出的ED风险评分，以收集的部分临床数据作为外部验证队列。我们发现高龄（比值比（OR）=1.052, 95%置信区间（CI）: 1.033-1.071; P<0.001）、基线高白细胞（WBC）计数（OR=1.027, 95% CI: 1.018-1.035; P<0.001）和低血小板（ PLT）计数（OR=0.987, 95% CI: 0.977-0.997; P=0.009）是与ED相关的独立预后因素。并对Sanz评分以及Lou等人和Österroos等人提出的ED风险评分进行比较分析。在区分度方面，Lou评分模型预测30天内ED的曲线下面积（AUC）（0.723（95% CI: 0.639-0.802））大于其他两个评分模型，而Sanz评分模型预测7天内ED的AUC（0.784（95% CI: 0.672-0.897））大于其他两个评分模型。对高危或超高危人群组，Lou评分预测30天内ED和7天内ED的灵敏度分别高达77.3%和88.2%，而Sanz评分模型预测30天内ED和7天内ED的特异度分别高达79.7%和78.7%。在校准度上，Lou评分模型对7天内ED的预测结果与实际结果一致性较强，展示出了优于Sanz评分和Österroos评分的校准性能。从临床实用性考虑，Lou评分模型在更宽的阈值范围内，对7天内ED的预测净获益高于Sanz评分和Österroos评分模型。16摘要号：PS1056第一作者：黄显博通讯作者：佟红艳/钱劼靖英文题目：Thiotepa-Busulfan-Fludarabine Conditioning Regimen with ATG/PTCy-Based GVHD Prophylaxis as Promising Approach for Haploidentical Stem Cell Transplantation in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Single-Center, Open-Label, Prospective Study中文题目：塞替派-白消安-氟达拉滨预处理方案联合ATG/PTCy基础的GVHD预防策略在成人急性淋巴细胞白血病半相合造血干细胞移植中的单中心、单臂、前瞻性研究亮点内容：本研究是一项单中心、前瞻性开放标签的临床研究，首次系统评估了塞替派-白消安-氟达拉滨（TBF）预处理联合ATG/PTCy为基础的GVHD预防方案在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者单倍型造血干细胞移植中的有效性和安全性。17例成人患者入组，均达到移植前完全缓解（CR）。研究显示，快速获得中性粒细胞（中位13.5天）与血小板（中位12天）的植入，GVHD发生率低（仅2例II级皮肤急性GVHD）。移植相关毒性总体可控，仅发生少数可控的3级粘膜炎、2级出血性膀胱炎及EBV/CMV病毒再激活事件。数据截止时，无疾病复发病例，中位随访4.5个月，初步生存结果良好。研究结果表明，TBF联合ATG/PTCy预防GVHD方案具有良好的安全性和有效性，有望成为成人ALL患者单倍型造血干细胞移植前预处理的有效方案。17摘要号：PS2048第一作者：黄显博通讯作者：佟红艳/钱劼靖英文题目：The haploid hematopoietic stem cell transplantation combined withumbilical cord blood transfusion in the treatment of hematologicalmalignancies: a multicenter, single-arm prospective trial 中文题目：单倍体造血干细胞联合非亲缘脐血输注在血液恶性肿瘤患者移植中的多中心、单臂、前瞻性研究亮点内容：本研究是一项多中心、单臂的前瞻性临床研究，首次系统评估单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）联合非亲缘脐带血（UCB）输注治疗血液恶性肿瘤的疗效与安全性。入组患者45例，中位年龄27岁，供者中位年龄为50.5岁。研究结果显示联合治疗方案在患者体内实现了快速的中性粒细胞（中位12天）与血小板（中位13天）植入，显著降低了II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率（100天累积发生率为22.22%），III-IV级仅为8.89%，复发率低至11.11%。预计的2年总体生存（OS）和无病生存（DFS）分别高达95.39%与88.51%。本研究证实了haplo-HSCT联合UCB在改善植入速度、降低GVHD风险和维持高生存率方面的突出优势，为年长供者情况下的血液恶性肿瘤患者提供了高效、安全的新治疗选择。18摘要号：PF837第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：GECACITINIB IN JAKI-NAÏVE AND JAKI-EXPOSED MYELOFIBROSIS PATIENTS: IMPROVED TRANSFUSION INDEPENDENC中文题目：吉卡昔替尼在初治与经治骨髓纤维化患者实现不依赖红细胞输注的疗效分析亮点内容：本研究评估了新型 JAK/ACVR1 双重抑制剂 Gecacitinib 在 JAK 抑制剂初治（JAKi-naïve）和经治（JAKi-exposed）骨髓纤维化（MF）患者中的疗效，重点分析其改善输血独立性（TI）的作用。研究纳入 3 项 Ⅱ 期试验（ZGJAK002、006、017）和 1 项 Ⅲ 期试验（ZGJAK016）中接受 100 mg bid Gecacitinib 治疗的患者，以血红蛋白（HGB）≥80 g/L 或≥85 g/L 为阈值，评估 TI 转化率（≥12 周无红细胞输注且 HGB 达标）和 TI 持续时间。Gecacitinib 在 JAKi-naïve 和 JAKi-exposed MF 患者中均能显著提高 TI 转化率，并延长无输血间隔，其中 JAKi-naïve 患者疗效更优（HGB 80 g/L 阈值下转化率 51.6%，中位 TI 持续 13.4 个月）。无论采用哪种 HGB 阈值，结果均一致，提示 Gecacitinib 可作为 MF 贫血管理的有效疗法，且早期干预效果更佳。19摘要号：PF850第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：GECACITINIB-INDUCED SPLEEN VOLUME REDUCTION (SVR) AND ITS PROGNOSTIC VALUE FOR OVERALL SURVIVAL (OS) IN MYELOFIBROSIS中文题目：吉卡昔替尼治疗脾脏体积缩小比例（SVR）对总生存期（OS）的预后价值亮点内容：一项针对 ZGJAK002 研究的事后分析聚焦该药诱导的脾脏体积减少（SVR）与患者总生存期（OS）的关联 —— 研究纳入 118 例 JAK 抑制剂初治患者，按第 24 周 SVR 程度分组后发现，SVR≥35% 的患者 OS 显著改善（HR=0.13，95% CI:0.04-0.45，P=0.0013），较 SVR<10% 的患者死亡风险降低约 87%。进一步分析显示，DIPSS 低风险分层及基线血红蛋白≥100 g/L 的患者生存获益更显著，而骨髓纤维化程度、JAK2 突变状态等因素对生存影响无统计学意义。这一发现首次证实，Gecacitinib 治疗中实现脾脏有效缩小与 MF 患者长期生存改善密切相关，为临床通过早期脾脏反应评估预后及优化治疗策略提供了重要依据。20摘要号：PF853第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：GECACITINIB THERAPY'S IMPACT ON SYMPTOM BURDEN IN THE ZGJAK016 STUDY中文题目：吉卡昔替尼对于体质性症状改善的疗效分析（ZGJAK016）亮点内容：该研究针对中高危骨髓纤维化（MF）患者，开展了一项关于 Gecacitinib 对患者症状负担影响的研究。研究纳入 105 例患者，其中 71 例接受 Gecacitinib 治疗，34 例接受羟基脲（HU）治疗，旨在评估两组患者症状缓解持续时间及总症状评分（TSS）变化。结果显示，Gecacitinib 组 12 个月 TSS50 维持率为 85.2%，高于 HU 组的 65.3%，且各亚组中 Gecacitinib 在 24 周时的 TSS50 疗效率均超过 HU 组。此外，Gecacitinib4组第 24 周 TSS 较基线平均降低 11.5，优于 HU 组的 10.4，且在各时间点均保持优势。研究表明，Gecacitinib 在维持疗效持续时间和改善症状负担方面优于 HU，为中高危 MF 患者症状管理提供了更优选择。21摘要号：PS1828第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：EXPLORATORY ANALYSIS OF GECACITINIB IN RUXOLITINIB-INTOLERANT MYELOFIBROSIS PATIENTS: IMPACT OF BASELINE ANEMIA AND PRIOR RUXOLITINIB TREATMENT DURATION ON RESPONSE TO GECACITINIB中文题目：吉卡昔替尼在芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者中的探索性分析：基线贫血及既往芦可替尼治疗时长对吉卡昔替尼治疗反应的影响亮点内容：本研究旨在探索基线贫血状态及先前芦可替尼（RUX）治疗时长对 Gecacitinib（GCA）在 RUX 不耐受骨髓纤维化（MF）患者中疗效的影响。通过对 ZGJAK006 研究进行事后亚组分析，按基线血红蛋白（HGB）分为重度贫血（<80g/L）和轻中度贫血（80g/L - 正常下限），并根据先前 RUX 治疗时长的中位数及四分位数分层，评估第 24 周脾脏体积减少≥35%（SVR35）及贫血改善情况。结果显示，不同贫血亚组的 SVR35 率相近（轻中度 45.5% vs 重度 40.9%），且均观察到 HGB 升高及输血减少；先前 RUX 治疗时长较短的患者 SVR35 率更高，其中治疗时长 < 5.4 个月组达 63.6%。此外，贫血改善患者的 SVR35 率显著高于无改善者（50.0% vs 33.3%）。研究表明，GCA 在 RUX 不耐受 MF 患者中具有改善贫血和缩小脾脏的双重疗效，且先前 RUX 治疗时长较短者疗效更优。22摘要号：PS1839第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：INDIRECT TREATMENT COMPARISON OF GECACITINIB VS RUXOLITINIB IN MYELOFIBROSIS中文题目：吉卡昔替尼与芦可替尼治疗骨髓纤维化的间接疗效对比亮点内容：在骨髓纤维化（MF）治疗中，JAK 抑制剂是改善症状和缩小脾脏的重要药物，但不同药物的疗效与血液毒性差异显著。本研究通过匹配调整间接比较（MAIC）方法，基于 ZGJAK016、COMFORT-I 和 SIMPLIFY-I 三项临床试验数据，对比了新型 JAK 抑制剂 Gecacitinib 与传统药物 Ruxolitinib 的疗效与安全性。结果显示，Gecacitinib 在 24 周时脾脏体积缩小≥35%（SVR35）和总症状评分减少≥50%（TSS50）的效果显著优于 Ruxolitinib，尤其在与 SIMPLIFY-I 试验中的 Ruxolitinib 组对比时，SVR35 优势比达 4.63（P=0.0002），TSS50 优势比达 3.63（P=0.0010）。安全性方面，Gecacitinib 导致贫血、中性粒细胞减少等不良反应的风险更低，因不良反应停药的比例也显著低于 Ruxolitinib。该研究提示，Gecacitinib 在 MF 治疗中可能兼具疗效与安全性优势，但仍需直接头对头临床试验进一步验证。23摘要号：PS1854第一作者：张仪通讯作者：金洁英文题目：AN EXPLORATORY ANALYSIS OF SYMPTOMATIC BENEFIT IN PATIENTS TREATED WITH GECACITINIB: A FOCUS ON THOSE INTOLERANT OR REFRACTORY/RELAPSED TO RUXOLITINIB中文题目：吉卡昔替尼治疗症状获益的探索性分析：聚焦于芦可替尼不耐受或难治性/复发患者亮点内容：本研究旨在探索 Gecacitinib 对芦可替尼（RUX）不耐受或难治 / 复发的骨髓纤维化（MF）患者的症状改善作用。通过对 ZGJAK006（RUX 不耐受）和 ZGJAK017（RUX 难治 / 复发）研究的事后分析，采用 MPN-SAF 总症状评分（TSS）评估患者治疗 24 周时的症状变化，包括疲劳、腹部不适等 10 项症状，并分析脾脏体积减少≥35%（SVR35）与 TSS 减少≥50%（TSS50）的双重响应率。结果显示，ZGJAK006 中 50% 患者基线 TSS≥10 分，疲劳为最严重症状；ZGJAK017 中 79.4% 患者基线 TSS≥10 分，腹部不适和疲劳突出。治疗 24 周时，各症状均有改善，尤以盗汗改善最显著，且 ZGJAK006 和 ZGJAK017 中分别有 20.5% 和 11.8% 的患者实现 SVR35 与 TSS50 双重响应。研究表明，Gecacitinib 可显著改善 RUX 不耐受或难治 / 复发 MF 患者的临床症状，并带来脾脏缩小与症状缓解的双重获益。24摘要号：PF809第一作者：文冰冰通讯作者：黄健英文题目：A Novel JAK2 Inhibitor OB756 Inhibits Megakaryopoiesis Differentiation and Proplatelet Biogenesis via PI3K-AKT Signaling Pathway in Patients with Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms中文题目：新型JAK2抑制剂OB756通过PI3K/AKT信号通路抑制ph-骨髓增生性肿瘤患者的巨核分化和前血小板形成亮点内容：OB756是一种新型的JAK2选择性抑制剂，在骨髓增生性肿瘤患者中显示出显著的临床疗效和安全性。巨核细胞的成熟和分化在MPN患者的治疗中起着至关重要的作用。然而，OB756对巨核细胞分化及血小板形成的影响和机制尚不明确。体外研究显示，OB756抑制 PMA作用Meg-01细胞诱导分化体系中的巨核细胞CD41、CD42b和CD61表达且呈剂量依赖性。OB756抑制MPN患者干细胞并诱导向巨核细胞分化体系中的巨核细胞表达。第11天，不同浓度0μM、0.78μM和6.25μM OB756作用后，分别约38%、8%和3%的细胞CD41+CD61+。体内研究显示，OB756可显著抑制SET-2和Meg-01 MPN CDX模型的巨核细胞分化和肿瘤生长。KEGG富集显示，OB756通过PI3K/AKT信号通路影响MPN细胞系和MPN干细胞的巨核细胞分化和前血小板形成。Western blot证实OB756下调MPN细胞系中PI3K和AKT蛋白磷酸化水平。因此，OB756通过PI3K/AKT信号通路抑制ph- MPN 巨核细胞分化和前血小板形成。全国17个研究中心77例原发性血小板增多症(ET)患者和66例真性红细胞增多症(PV)患者, OB756治疗的ET、PV患者血小板计数明显下降。该研究提示新型JAK2抑制剂OB756在Ph- MPN中通过PI3K/AKT信号通路抑制巨核细胞分化、倍体和前血小板形成，对MPN患者潜在临床获益。25摘要号：PS1809第一作者：文冰冰通讯作者：黄健英文题目：Identification and Validation of A Novel Ferroptosis-related Gene Signature for Prediction of the Prognosis in Primary Myelofibrosis : Based on Single-cell Analysis and Machine Learning中文题目：基于单细胞测序与机器学习方法构建和验证铁死亡相关基因在原发性骨髓纤维化进展的预测模型亮点内容：原发性骨髓纤维化（PMF）有进展为急性髓性白血病(AML)的高风险。铁死亡为一种新型铁依赖性细胞死亡形式，在AML发展中起着重要作用。然而PMF进展与铁死亡相关基因（FRGs）仍有待探索。研究结果显示, 1603个差异基因（DEGs）在PMF和PMF- sAML患者基因表达数据集中被识别。通过机器学习方法鉴别5个关键基因（NRAS、KRAS、PIK3CA、CHMP6和ELOVL5），并构建具有高预测性能的列线图。训练和验证队列中预测模型的曲线下面积（AUC）分别为1.000和0.803。预测模型在浙江大学第一附属医院PMF临床数据集中仍具有较高预测转AML能力，AUC为1.000。单细胞测序分析显示, 5个目标基因在PMF-sAML患者中高表达。铁死亡相关DEGs功能富集分析富集在氧水平降低以及细胞对氧水平变化的途径。单细胞测序分析,5个目标基因在.本研究识别PMF进展为PMF-AML铁死亡相关5个关键基因（NRAS、KRAS、PIK3CA、CHMP6、ELOVL5），并通过机器学习方法开发和验证具有较高预测能力的铁死亡相关基因预测模型预测PMF进展。铁死亡相关基因可能成为PMF进展患者的潜在治疗靶点。26摘要号：PS1619第一作者：黄健；李如梦通讯作者：金洁英文题目：A Phase 2, Open-Label, Multicenter Study Evaluating the Safety and Efficacy of OB756, a Novel JAK2 Inhibitor, in JAK Inhibitor-Naïve Patients with Essential Thrombocythemia中文题目：一项开放标签、多中心的2期研究，评估新型JAK2抑制剂OB756在未接受过JAK抑制剂治疗的原发性血小板增多症患者中的安全性和有效性亮点内容：这项2期、开放标签、多中心的临床试验旨在评估新型口服JAK2抑制剂OB756在原发性血小板增多症（ET）患者中的安全性和有效性。研究结果显示，第24周时，25.4%（16/63）的患者达到完全血液学反应（CHR），20毫克组（25.5%，14/55）和16毫克组（25%，2/8）的CHR率相当。脾脏反应分析显示，第6个周期结束时脾脏体积显著缩小：93.2%（68/73）的患者脾脏体积减少（中位数：-33.1%，范围：-62.55% - 37.63%），其中45.2%（33/73）的患者脾脏体积减少超过35%安全性分析显示，治疗相关不良事件（TEAEs）主要为1 - 2级。3级及以上TEAEs包括贫血（13.5%，11/81）、白细胞减少（2.4%，2/81）和血小板减少（1.2%，1/81），未出现药物相关死亡。 OB756在原发性血小板增多症（ET）患者中展现出卓越的耐受性与显著的疗效，不仅能够迅速诱导血液学缓解，还能有效缩小脾脏体积，并显著降低JAK2V617F等位基因负荷。其疗效持久且稳定，同时具备较低的非血液学毒性。综合来看，OB756作为一种新兴的治疗选择，具有巨大的临床应用潜力。27摘要号：PS1824第一作者：包晓景通讯作者：黄健英文题目：Clinical Trajectories and Genomic Heterogeneity in AYA versus Non-AYA Essential Thrombocythemia: A Comparative Study Integrating Clinical Profiles, Outcomes, and Next-Generation Sequencing中文题目：青少年与成人型(AYA)与非AYA原发性血小板增多症的临床轨迹与基因组异质性：一项整合临床特征、预后及二代基因测序的对比研究亮点内容：本研究是一项临床多中心回顾性研究，比较279例AYA（15-39岁）与1075例非AYA患者在临床特征、预后及NGS突变谱的差异。研究发现AYA群体表现出更低的男性患者比例，更低的WBC、RDW、LDH水平及更高的Hb水平。与非AYA患者相比，AYA ET患者表现出包括总生存期(15yr%：95.4% vs. 92.6%，P=0.032)和无骨髓纤维化生存期(15yr%：84.3% vs. 57.6%；中位随访时间：19.1年 vs. 16.9年，P=0.002)内更优的长期预后。在基因突变谱上表现出显著差异：JAK2仍作为主要驱动事件背景下，CALR突变及三阴性比例升高，而KMT2C/D和TET2/DNMT3A则分别成为AYA和非AYA患者群体中最常见的非驱动突变。阐明这些年龄特异性的临床和分子特征将有助于制定个体化治疗策略并完善风险分层体系，从而改善这一研究不足人群的生存轨迹。28摘要号：PF843第一作者：曾恬通讯作者：黄健英文题目：PROGNOSTIC IMPLICATIONS OF RED BLOOD CELL DISTRIBUTION WIDTH-TO-ALBUMIN RATIO IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: INSIGHTS FROM A 10-YEAR RETROSPECTIVE AND MULTICENTER COHORT中文题目：骨髓纤维化患者中红细胞分布宽度/白蛋白比值的预后意义：一项为期10年的多中心回顾性队列研究亮点内容：在 JAK 抑制剂时代，骨髓纤维化（MF）患者的生存预后仍不理想，且缺乏经济、有效的预测生物标志物。红细胞分布宽度与白蛋白比值（RAR）作为反映红细胞异形性和恶病质的新型指标，已被证实与一般人群的不良预后密切相关。然而，RAR 在 MF 患者中的预后价值尚未有报道。本研究纳入了10年间来自7家中心的504例连续MF患者，使用Cox回归模型、Kaplan-Meier法及限制性立方样条（RCS）分析RAR与结局的关系，进一步的交互作用与亚组分析用以探索可能修饰因素，构建了用于预测骨髓纤维化患者10年生存率的新型列线图。总评分≥88分的患者被界定为高危组，<88分者则为低危组。Kaplan-Meier曲线分析显示两组生存率存在显著差异（p < 0.001），表明该模型能有效识别高危患者群体。本项为期10年的多中心大规模队列研究首次提出RAR是MF患者全因死亡风险的预测因素，并构建了由RAR和 DIPSS-plus评分构成的列线图以优化风险分层与管理。29摘要号：PS1825第一作者：曾恬通讯作者：黄健英文题目：Dynamic Elevations of Early-stage Myeloid-Derived Suppressor Cells Predict Leukemic Transformation in Myelofibrosis Patients Treated with Ruxolitinib: A Real-world, Prospective, Longitudinal Study中文题目：早期髓源性抑制细胞动态升高预测芦可替尼治疗骨髓纤维化患者的白血病转化：一项真实世界、前瞻性、纵向研究亮点内容：骨髓纤维化（MF）是骨髓增殖性肿瘤（MPN）中侵袭性最强的亚型，且具有向急性髓系白血病（AML）转化的倾向。髓源性抑制细胞（MDSCs）是癌症患者外周血中增殖的未成熟细胞，它们通过调节免疫系统促进肿瘤的发生和进展，同时还能促进新生血管形成。早期MDSC（e-MDSC）是其他MDSC亚群的前体，其扩增已在多发性骨髓瘤中被认为是晚期恶性程度的标志。然而，e-MDSC在MF中的意义尚未被探讨。本研究纳入在本中心定期随访并拥有完整病历记录的MF患者，排除未接受流式细胞术检测外周血MDSC亚群或二代测序的患者，最终共纳入73例患者。K-M分析显示，高e-MDSC患者LT发生率显著升高（log-rank p = 0.015）。值得注意的是，Δe-MDSC升高的患者LT风险增加了7.74倍（HR = 4.961，95% CI：2.08–37.60），且K-M分析显示此类患者LT发生率显著升高（log-rank p = 0.003）。本项真实世界、前瞻性、纵向研究表明，高水平及动态升高的e-MDSC与MF患者的白血病转化密切相关。最重要的是，本研究提示e-MDSC可作为芦可治疗过程中动态监测疾病进展的替代生物标志物，有助于评估治疗反应及疾病状态。30摘要号：PS1834第一作者：冯秋天通讯作者：黄健英文题目：Development and Validation of a Model for Predicting Leukemic Transformation in Myelofibrosis Patients A Multi-Center Retrospective Study中文题目：骨髓纤维化向急性髓系白血病转化的危险因素分析及预测模型建立亮点内容：骨髓纤维化具有较高的转化为急性白血病的风险，这种转化会显著影响患者的预后和生存。及早识别急性白血病转化对于改善患者结局具有重要意义。然而，目前尚无广泛认可的工具可用于预测MF患者的白血病转化风险。我们的研究通过单因素及多因素Logistic回归分析确定了多个与急性白血病转化相关的独立危险因素，包括既往恶性肿瘤放化疗史、心血管危险因素、外周血原始细胞比例升高、白细胞计数升高、血红蛋白水平降低以及红细胞分布宽度（RDW）增高。基于这些因素构建的列线图显示出较高的预测准确性：训练队列的AUC为0.90，验证队列的AUC为0.83。两组的校准曲线均与理想曲线高度一致，表明模型预测结果与实际观察结果高度一致。此外，决策曲线分析显示该列线图在多个风险阈值范围内均具有净收益，提示其在临床实际应用中具有良好的实用价值。本研究成功构建了一个用于预测骨髓纤维化患者早期急性白血病转化概率的列线图，为临床医生识别高风险的患者提供了一个有效工具。31摘要号：PS1934第一作者：杨春梅通讯作者：俞文娟英文题目：Azacytidine combined with chop regimen for the treatment of newly diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma中文题目：AZA联合CHOP方案治疗新诊断的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤亮点内容：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是一种起源于滤泡辅助T细胞的侵袭性淋巴瘤。AITL的特点是常见的遗传基因突变，如 TET2、DNMT3A、IDH2 和 RHOA（G17V）。本研究是多中心、单臂、II期临床研究，使用AZA联合CHOP方案治疗初诊的AITL患者。目前共入组48例患者，平均年龄64岁（最小41岁，最大75岁）。绝大多数患者（47人，97.9%）被确诊为晚期（III期或IV期），13人还有伴随高热症状。此外，35人（72.9%）存在淋巴结外的肿瘤扩散，38人（79.1%）有较高的疾病风险评分（IPI≥2），同时，34人的血液中检测到高水平的EB病毒 DNA（>500 拷贝/mL）。在可评估的45名患者中，ORR为84.4%，其中CR为73.3%。平均随访时间为22个月，中位PFS为19个月，至研究分析时中位生存期尚未达到。该方案安全性良好，常见的副作用包括白细胞减少、贫血和血小板减少。严重不良反应（3级或以上）有中性粒细胞减少（12人）、感染（11人）、肺炎（3人）和血小板减少（4人）。未出现与不良反应相关的死亡案例。综上所述，AZA联合CHOP方案可为初诊血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者提供一种有效且耐受性良好的治疗选择。32摘要号：PF923第一作者：杨春梅通讯作者：俞文娟英文题目：Zanubrutinib in Combination with R-CHOP for Previously Untreated MCD type of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)中文题目：泽布替尼联合 R-CHOP治疗新诊断MCD亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤亮点内容：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中存在MYD88L265P和CD79B突变（MCD亚型）的患者对标准的R-CHOP治疗反应较差。本研究探索了一种新的治疗模式，通过泽布替尼联合R-CHOP治疗新诊断的MCD亚型DLBCL患者。该研究共纳入38名患者，其中，28人完成了整个治疗过程（占73.7%），6人仍在治疗中（占15.8%），4人中断了治疗（包括2人自行退出，1人因疾病恶化去世，1人失去联系）。在可评估疗效的34名患者中，总缓解率为94.1%，其中30人（占88.2%）达到了完全缓解（CR）。在非GCB亚组中（29名），有26人完全缓解（CR），2人为部分缓解（PR）。随访的数据中位时间为13个月，中位无病进展时间（PFS）和患者总生存时间（OS）均尚未达到，估算的1年PFS率为89.7%，1年OS率为96.6%。同时该方案安全性良好。泽布替尼与R-CHOP的联合治疗方案在初诊断MCD亚型DLBCL的患者中表现出了很好的疗效，同时具有较高的安全性和耐受性。33摘要号：PS1939第一作者：杨春梅通讯作者：俞文娟英文题目：Orelabrutinib, rituximab, and thiotepa (ort) in combination with or without high-dose methotrexate in untreated primary central nervous system lymphoma中文题目：ORT联合或不联合HD-MTX治疗初治原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）亮点内容：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，主要以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主。对于新诊断的PCNSL患者，目前的标准化疗通常使用高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）。Orelabrutinib是一种新型的BTK抑制剂，能够很好地穿越血脑屏障，在治疗PCNSL时表现出不错的疗效，同时脱靶效应较少，还能提供更高的安全性。本研究旨在评估ORT联合或不联合HD-MTX对初治PCNSL患者的疗效和耐受性。该研究共入组24名初诊PCNSL患者。患者的中位年龄为62岁。对20例患者进行了基因测序分析，发现其中80.0%的患者（16/20）属于MCD亚型；15.0%（3/20）检测到TP53基因突变，1例为BN2亚型。25.0%的患者（6/24）接受ORT治疗，而其余75.0%的患者（18/24）接受了ORT联合HD-MTX治疗。中位随访时间为11个月，ORR为83.3%，CR为79.2%。中位OS和PFS均未达到， 1年和2年的估算PFS率分别为86.8%和69.7%。MCD亚型患者的总体缓解率高达87.5%。仅接受ORT的患者：ORR为83.3%（5/6），CR为66.6%；中位PFS为19个月，1年PFS率为83.6%。接受ORT+HD-MTX治疗的患者：ORR和CR均为83.3%（15/18）；中位PFS尚未达到，1年和2年PFS率预计为88.8%。所有24名患者均出现了1级或2级的不良事件。3-4级严重不良事件的发生率为16.7%（4/24）。其中，最常见的严重不良反应为白细胞减少和血小板减少。该研究显示，无论是否联合HD-MTX，ORT方案在PCNSL患者中的治疗效果令人鼓舞，同时副作用可控，安全性较好。34摘要号：PS1973第一作者：吕云飞通讯作者：俞文娟英文题目：Efficacy of BTK Inhibitor, Rituximab, and Lenalidomide Combination Therapy in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Analysis in China中文题目：BTK 抑制剂，利妥昔单抗联合来那度胺治疗初发弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效：一项中国单中心回顾性分析亮点内容：本研究是一项单中心回顾性研究，收集了2021年1月至 2024年6月我中心84 例新诊断的使用OR2或ZR2治疗的初发老年且不适合化疗的BLBCL患者的临床数据。患者接受了 OR2（60.7%，51/84）或 ZR2（39.3%，33/84）方案，62 例可评估病例的 ORR 为 91.9% (57/62)，其中 66.1% 获得完全缓解 (CR)，25.8% 获得部分缓解 (PR)。中位随访时间为 13.5 个月（范围：2.5-42.2 个月），中位 PFS 为 32.4 个月，1 年 PFS 率为 85.3%，2 年 PFS 率为 63.3%。中位OS未达到，预计1年、2年和3年OS率分别为93.4%、85.1%和84.7%。OR2亚组63.4%达到CR，24.4%达到PR。中位PFS未达到。ZR2亚组CR率为71.4%，PR率为28.6%，中位PFS为32.4个月。至于OS，两组均未达到中位OS，不同方案间PFS和OS差异均无统计学意义（p>0.05）。GCB组和非GCB组的CR和PR分别为50% vs 68.8%和40% vs 22.9%。值得强调的是，在4例双重打击患者中，50.0%（2/4）达到完全缓解（CR），另有50.0%（2/4）达到部分缓解（PR）。38.1%（32/84）的患者发生了3-4级不良事件，常见反应包括中性粒细胞减少、肺部感染、发热和血小板减少，这些症状在接受适当治疗后均得到改善。因严重不良事件而停药的患者仅为6.0%（5/84）。研究结果表明，OR2或ZR2方案对初诊DLBCL患者，尤其是老年和体质虚弱的患者，安全有效。35摘要号：PS1894第一作者：叶杏浓通讯作者：俞文娟英文题目：The expression intensity of Ki-67 was associated with prognosis in follicular lymphoma grade 3A中文题目：Ki-67的表达强度与滤泡性淋巴瘤3A级的预后相关亮点内容：滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性淋巴瘤中的常见亚型，2017年WHO分类根据中心母细胞数量将FL分为三个等级（FL1-2、FL3A和FL3B）。有研究显示具有高增殖指数（Ki-67≥30%）的FL与侵袭性临床行为相关，但没有研究表明高增殖指数与FL预后的相关性。本研究是一项回顾性研究，共纳入130名FL3A患者，由病理学家进行Ki-67重新阅片。Ki-67表达阳性率百分比 (Ki-67 EPR)分为8个组，分别为0-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%和80-100%。Ki-67平均表达强度（Ki-67 AEI）分为1+、2+、3+和4+共4组。我们研究了FL3A的临床特征、Ki-67 EPR、Ki-67 AEI与预后之间的关系。研究结果显示，铁蛋白在不同组之间存在显著性差异，性别、年龄、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、血细胞计数、临床分期等各组间未存在显著性差异。中位随访41个月，预估5年总生存率（OS）91.3%，5年无进展生存期（PFS）65.7%，中位PFS70个月。多因素分析显示，Ki-67平均表达强度与PFS有关，而Ki-67表达阳性率百分比与PFS无显著相关性。36摘要号：PF898第一作者：张学武通讯作者：俞文娟英文题目：Orelabrutinib combined with bendamustine-rituximab or obinutuzumab followed by orelabrutinib maintenance in untreated marginal zone lymphoma (Optimize): a multicenter, single-arm, phase II study中文题目： 奥布替尼联合BR或者G序贯奥布替尼维持治疗初治MZL的有效性和安全性的前瞻性队列研究亮点内容：边缘区淋巴瘤缺乏标准的一线治疗方案，而且现有全疗程免疫化疗方案具有较高毒性。近年来，BTKi在复发/难治的所有MZL亚型中显示出持久的疗效和良好的安全性，但缺乏在一线的治疗探索。本研究为多中心、单臂、二期临床试验（NCT06504940），纳入初治MZL患者，分为两组：A组（年龄18-70岁且体能状态良好）接受3周期奥布替尼联合BR方案诱导治疗，B组（≥70岁或体能状态较差）接受6周期奥布替尼联合奥妥珠单抗治疗，随后两组缓解患者均进行奥布替尼维持治疗。研究共纳入16例初治MZL患者（A组13例，B组3例）。总体人群的中位年龄为60.0岁（A组59.0岁，B组70.0岁），75%患者为MALT淋巴瘤（A组69.2%，B组100.0%），68.8%患者疾病分期为Ann Arbor II-IV期（A组69.4%，B组66.7%）。国际预后指数（IPI）评分为2/3分和Ki-67表达>20%的患者比例分别为50.0%（A组46.2%，B组66.7%）和25.0%（A组23.1%，B组33.3%）。A组6例、B组2例完成诱导治疗后评估。结果显示，A组CRR为66.7%（4/6），B组CRR达100%（2/2），两组ORR均为100%。中位PFS和OS尚未成熟，需更长时间随访以评估长期生存获益。该研究整体3-4级不良事件发生率为43.8%（A组 46.2%; B组 33.3%），以血液学毒性为主，包括血小板减少（17.8%）、白细胞减少（12.5%）和中性粒细胞减少（12.5%）。值得注意的是，未观察到BTK抑制剂相关的心房颤动或出血事件。研究初步证实了奥布替尼加入降低化疗周期的临床价值，结果显示联合方案在初治MZL中具有高缓解率和可控毒性。（来源：浙一血液）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。