更新于：2024-05-01

Coxsackievirus Infections

柯萨奇病毒感染

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

COXSACKIE VIRUS、Coxsackie Virus Infection、Coxsackie Virus Infections

+ [35]

简介

A heterogeneous group of infections produced by coxsackieviruses, including HERPANGINA, aseptic meningitis (MENINGITIS, ASEPTIC), a common-cold-like syndrome, a non-paralytic poliomyelitis-like syndrome, epidemic pleurodynia (PLEURODYNIA, EPIDEMIC) and a serious MYOCARDITIS.

关联

项与柯萨奇病毒感染相关的药物

Azvudine

阿兹夫定

靶点

RdRp

作用机制

RdRp抑制剂

在研机构

河南真实生物科技有限公司 [+4]

原研机构

郑州大学

在研适应症

新型冠状病毒感染 [+6]

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

中国

首次获批日期2021-07-21

Enterovirus 71 vaccine(Wuhan Institute of Biological Products)

肠道病毒71型灭活疫苗 (武汉生物制品研究所)

靶点-

作用机制

免疫刺激剂

在研机构

武汉生物制品研究所有限责任公司

原研机构

武汉生物制品研究所有限责任公司

在研适应症

手足口病

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

中国

首次获批日期2016-12-13

Enterovirus type 71 vaccine(Sinovac Biotech Ltd.)

肠道病毒71型灭活(北京科兴)

靶点-

作用机制

免疫刺激剂

在研机构

北京科兴生物制品有限公司

原研机构

北京科兴生物制品有限公司

在研适应症

手足口病

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

中国

首次获批日期2015-12-01

129

项与柯萨奇病毒感染相关的临床试验

NCT06251219 / Not yet recruitingN/A

Active Case Finding of Clinical Hand Foot Mouth Disease in Children Aged 6 Months Old to 18 Years Old in Indonesia

An observational study of active case surveillance to identify the pathogens of clinically diagnosed HFMD cases aged 6 months to 18 years old recruited from puskesmas and hospitals in Indonesia.

开始日期2024-02-01

申办/合作机构

北京科兴生物制品有限公司

CTR20233764 / Recruiting临床4期

随机、盲法评价肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）商业化规模连续三个批次在6~35月龄人群接种的免疫原性批间一致性以及安全性和免疫持久性研究

评价连续三批商业化规模下生产的EV71疫苗在6~35月龄儿童中接种的免疫原性批间一致性以及安全性和免疫持久性。

开始日期2023-11-25

申办/合作机构

中国医学科学院医学生物学研究所

NCT06146088 / Recruiting临床4期

To Evaluate the Lot-to-lot Consistency of Immunogenicity, Safety, and Immune Persistence of Three Consecutive Commercial Manufacturing Batches of Inactivated Enterovirus 71 Vaccine (Human Diploid Cell) in Children Aged 6-35 Months in a Randomized, Blinded Study

This study is a randomized, blinded study to evaluate the lot-to-lot consistency of immunogenicity, safety, and immune persistence of three consecutive manufacturing lots of EV71 vaccine, in 1500 children aged 6-35 months. The primary immunogenicity endpoint is the anti-EV71 neutralizing antibody geometric mean titer (GMT) 30 days after the final dose. The secondary immunogenicity endpoints are the geometric mean fold increases and seroconversion rates of anti-EV71 neutralizing antibodies 30 days after the final dose. The immune persistence endpoints are the seropositive rates as well as GMT of anti-EV71 neutralizing antibodies 12 and 24 months after the final dose. The safety endpoints are the number of adverse events/reactions within 30 minutes after each dose, the number of solicited adverse events/reactions within 7 days after each dose, the number of unsolicited adverse events/reactions within 30 days after each dose, and the number of serious adverse events (SAE) from the first dose to 6 months post the final dose.

开始日期2023-11-25

申办/合作机构

中国医学科学院医学生物学研究所

100 项与柯萨奇病毒感染相关的临床结果

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100 项与柯萨奇病毒感染相关的转化医学

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0 项与柯萨奇病毒感染相关的专利（医药）

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4,519

项与柯萨奇病毒感染相关的文献（医药）

2024-06-01·Infectious Disease Modelling

The non-stationary and spatially varying associations between hand, foot and mouth disease and multiple environmental factors: A Bayesian spatiotemporal mapping model study.

Article

作者: Li Shen ; Minghao Sun ; Mengna Wei ; Qingwu Hu ; Yao Bai ; Zhongjun Shao ; Kun Liu

The transmission and prevalence of Hand, Foot and Mouth Disease (HFMD) are affected by a variety of natural and socio-economic environmental factors. This study aims to quantitatively investigate the non-stationary and spatially varying associations between various environmental factors and HFMD risk. We collected HFMD surveillance cases and a series of relevant environmental data from 2013 to 2021 in Xi'an, Northwest China. By controlling the spatial and temporal mixture effects of HFMD, we constructed a Bayesian spatiotemporal mapping model and characterized the impacts of different driving factors into global linear, non-stationary and spatially varying effects. The results showed that the impact of meteorological conditions on HFMD risk varies in both type and magnitude above certain thresholds (temperature: 30 °C, precipitation: 70 mm, solar radiation: 13000 kJ/m², pressure: 945 hPa, humidity: 69%). Air pollutants (PM_2.5, PM₁₀, NO₂) showed an inverted U-shaped relationship with the risk of HFMD, while other air pollutants (O₃, SO₂) showed nonlinear fluctuations. Moreover, the driving effect of increasing temperature on HFMD was significant in the 3-year period, while the inhibitory effect of increasing precipitation appeared evident in the 5-year period. In addition, the proportion of urban/suburban/rural area had a strong influence on HFMD, indicating that the incidence of HFMD firstly increased and then decreased during the rapid urbanization process. The influence of population density on HFMD was not only limited by spatial location, but also varied between high and low intervals. Higher road density inhibited the risk of HFMD, but higher night light index promoted the occurrence of HFMD. Our findings further demonstrated that both ecological and socioeconomic environmental factors can pose multiple driving effects on increasing the spatiotemporal risk of HFMD, which is of great significance for effectively responding to the changes in HFMD epidemic outbreaks.

2024-03-01·IJID regions

Large-scale resurgence of herpangina in Japan, following the easing of COVID-19 measures.

Article

作者: Mugen Ujiie ; Takato Nakamoto ; Noriko Iwamoto ; Shinya Tsuzuki

Objectives:

This study examined the rise in herpangina cases and its demographic trends in Japan post-easing of COVID-19 restrictions in the summer of 2023, assessing its potential strain on pediatric healthcare.

Methods:

Weekly herpangina cases data from the National Institute of Infectious Diseases from 2017 to 2023 were analyzed using difference-in-differences methodology and Poisson regression models, incorporating variables such as time, the COVID-19 pandemic, and the easing of measures. Statistical significance was set at a two-sided P-value of 0.05.

Results:

A significant increase in herpangina cases was observed from the 19th to the 27th week of 2023, with a notable shift in age distribution compared to that of pre-pandemic years. Poisson regression analysis revealed a positive correlation between the number of herpangina cases and the easing of infection control measures. There was an increase in other respiratory illnesses, including respiratory syncytial virus, particularly in children aged 3 and above.

Conclusion:

We found a surge in herpangina cases in Japan after the easing of the COVID-19 restrictions during the summer of 2023, along with a noticeable increase in other respiratory illnesses, emphasizing the potential strain on pediatric healthcare and reinforcing the ongoing significance of implementing general infection prevention strategies.

2024-02-22·Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology

TF-FVIIa PAR2-β-Arrestin in Mouse Signaling Sustains Organ Dysfunction in Coxsackievirus B3 Infection.

Article

作者: Meike Kespohl ; Carl Christoph Goetzke ; Nadine Althof ; Clara Bredow ; Nicolas Kelm ; Sandra Pinkert ; Thomas Bukur ; Valesca Bukur ; Kristin Grunz ; Dilraj Kaur ; Arnd Heuser ; Michael Mülleder ; Martina Sauter ; Karin Klingel ; Hartmut Weiler ; Nikolaus Berndt ; Matthias M Gaida ; Wolfram Ruf ; Antje Beling

BACKGROUND:

Accumulating evidence implicates the activation of G-protein-coupled PARs (protease-activated receptors) by coagulation proteases in the regulation of innate immune responses.

METHODS:

Using mouse models with genetic alterations of the PAR2 signaling platform, we have explored contributions of PAR2 signaling to infection with coxsackievirus B3, a single-stranded RNA virus provoking multiorgan tissue damage, including the heart.

RESULTS:

We show that PAR2 activation sustains correlates of severe morbidity-hemodynamic compromise, aggravated hypothermia, and hypoglycemia-despite intact control of the virus. Following acute viral liver injury, canonical PAR2 signaling impairs the restoration process associated with exaggerated type I IFN (interferon) signatures in response to viral RNA recognition. Metabolic profiling in combination with proteomics of liver tissue shows PAR2-dependent reprogramming of liver metabolism, increased lipid droplet storage, and gluconeogenesis. PAR2-sustained hypodynamic compromise, reprograming of liver metabolism, as well as imbalanced IFN responses are prevented in β-arrestin coupling-deficient PAR2 C-terminal phosphorylation mutant mice. Thus, wiring between upstream proteases and immune-metabolic responses results from biased PAR2 signaling mediated by intracellular recruitment of β-arrestin. Importantly, blockade of the TF (tissue factor)-FVIIa (coagulation factor VIIa) complex capable of PAR2 proteolysis with the NAPc2 (nematode anticoagulant protein c2) mitigated virus-triggered pathology, recapitulating effects seen in protease cleavage-resistant PAR2 mice.

CONCLUSIONS:

These data provide insights into a TF-FVIIa signaling axis through PAR2-β-arrestin coupling that is a regulator of inflammation-triggered tissue repair and hemodynamic compromise in coxsackievirus B3 infection and can potentially be targeted with selective coagulation inhibitors.

137

项与柯萨奇病毒感染相关的新闻（医药）

2024-03-29

·梅斯医学

手足口病即将到达感染高峰期，快来收藏这份诊疗指南

随着气温升高，手足口病即将进入高发季节。手足口病是由多种肠道病毒引起的5岁及以下儿童常见急性传染性疾病，4-7月为手足口病春夏季感染高峰。病原学肠道病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属。手足口病（HFMD）由肠道病毒引起，主要致病血清型包括柯萨奇病毒(Coxsackievirus，CV)A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒(Echovirus)的部分血清型和肠道病毒71型(Enterovirus A71，EV-A71)等，其中以CV-A16和EV-A71最为常见，其中EV-A71具有致病性强、传染性高、嗜神经等特点,可致严重甚至致命的神经系统及心肺并发症，重症及死亡病例多由EV-A71所致。流行病学1、常见亚型：亚基因型EV-A71_C4、CVA16_B1b、CVA6_D3a、CVA10_ F目前在中国占主导地位。2、传染源：患儿和隐性感染者，可通过感染者的粪便、咽喉分泌物、唾液和疱疹液等广泛传播。3、传播途径：密切接触，通过接触被病毒污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等引起感染；呼吸道飞沫传播；饮用或食入被病毒污染的水和食物。4、易感人群：婴幼儿和儿童普遍易感，以5岁以下儿童为主。5、好发季节：该病全年都可以发病，在北方地区夏秋高发，但有逐渐提早的趋势。在南方地区以春夏为主高峰，秋冬季节为次高峰。临床表现1、潜伏期：多为2～10 d，平均3～5 d。2、出疹期：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。典型皮疹表现为斑丘疹、丘疹、疱疹。皮疹周围有炎性红晕，疱疹内液体较少，不疼不痒，皮疹恢复时不结痂、不留疤。不典型皮疹通常小、厚、硬、少，有时可见瘀点、瘀斑。某些型别肠道病毒如CV-A6和CV-A10所致皮损严重，皮疹可表现为大疱样改变，伴疼痛及痒感，且不限于手、足、口部位。此期属于手足口病普通型，绝大多数在此期痊愈。3、神经系统受累期：少数病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1～5 d，表现为精神差、嗜睡、吸吮无力、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、肌无力、颈项强直等。此期属于手足口病重症病例重型，大多数可痊愈。4、心肺功能衰竭前期：多发生在病程5 d内，表现为心率和呼吸增快、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高。此期属于手足口病重症病例危重型。及时识别并正确治疗，是降低病死率的关键。5、心肺功能衰竭期：可在心肺功能衰竭前期的基础上迅速进入该期。临床表现为心动过速(个别患儿心动过缓)、呼吸急促、口唇紫绀、咳粉红色泡沫痰或血性液体、血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，临床可见抽搐、严重意识障碍等。此期属于手足口病重症危重型，病死率较高。6、恢复期：此期体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症。部分手足口病例(多见于CV-A6、CV-A10感染者)在病后2～4周有脱甲的症状，新甲于1～2月长出。辅助检查1、实验室检查（1）血常规及C-反应蛋白(CRP)多数病例白细胞计数正常，部分病例白细胞计数、中性粒细胞比例及CRP可升高。（2）病原学及血清学临床样本（咽拭子、粪便或肛拭子、血液等标本）肠道病毒特异性核酸检测阳性或分离到肠道病毒。急性期血清相关病毒IgM抗体阳性。恢复期血清CV-A16、EV-A71或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体比急性期有4倍及以上升高。（3）血生化部分病例丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）轻度升高，病情危重者肌钙蛋白、血糖、乳酸升高。（4）脑脊液神经系统受累时，脑脊液符合病毒性脑膜炎和/或脑炎改变，表现为外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，以单核细胞为主（早期以多核细胞升高为主），蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。2、影像学检查（1）影像学：轻症患儿肺部无明显异常。重症及危重症患儿并发神经源性肺水肿时，两肺野透亮度减低，磨玻璃样改变，局限或广泛分布的斑片状、大片状阴影，进展迅速。（2）颅脑CT和/或MRI颅脑CT检查可用于鉴别颅内出血、脑疝、颅内占位等病变。神经系统受累者MRI检查可出现异常改变，合并脑干脑炎者可表现为脑桥、延髓及中脑的斑点状或斑片状长T1长T2信号。并发急性弛缓性麻痹者可显示受累节段脊髓前角区的斑点状对称或不对称的长T1长T2信号。（3）心电图可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。（4）脑电图神经系统受累者可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘(尖)慢波。（5）超声心动图重症患儿可出现心肌收缩和/或舒张功能减低，节段性室壁运动异常，射血分数降低等。诊断标准在临床诊断病例基础上，具有下列之一者即可确诊。1、肠道病毒（CV-A16、EV-A71等）特异性核酸检查阳性。2、分离出肠道病毒，并鉴定为CV-A16、EV-A71或其他可引起手足口病的肠道病毒。3、急性期血清相关病毒IgM抗体阳性。4、恢复期血清相关肠道病毒的中和抗体比急性期有4倍及以上升高。重症病例的早期识别重症病例诊疗关键在于及时准确地识别第2期和第3期，阻止发展为第4期。年龄3岁以下、病程3天以内和EV-A71感染为重症高危因素，下列指标提示患儿可能发展为重症病例危重型：1、持续高热：体温大于39℃，常规退热效果不佳；2、神经系统表现：出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等；3、呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整，安静状态下呼吸频率超过30～40次/分；4、循环功能障碍：心率增快（＞160次/分）、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（＞2秒）5、外周血白细胞计数升高：外周血白细胞计数≥15×109/L，除外其他感染因素；6、血糖升高：出现应激性高血糖，血糖＞8.3mmol/L；7、血乳酸升高：出现循环功能障碍时，通常血乳酸≥2.0mmol/L，其升高程度可作为判断预后的参考指标。治疗目前尚无特效抗肠道病毒药物，手足口病的治疗仍以对症支持治疗为主。研究显示，干扰素α喷雾或雾化、利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性。不应使用阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等药物治疗。1、一般治疗注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食；做好口腔和皮肤护理。积极控制高热，体温超过38.5℃者，采用物理降温（温水擦浴、使用退热贴等）或应用退热药物治疗。惊厥病例需要及时止惊2、液体疗法重症病例可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应控制液体入量，给予生理需要量60～80ml/（kg·d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5～3.3ml/（kg·h），注意维持血压稳定。休克病例在应用血管活性药物同时，给予生理盐水5～10ml/（kg·次）进行液体复苏，15～30分钟内输入，此后酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液（如白蛋白或血浆）输注。有条件的医疗机构可依据中心静脉压（CVP）、动脉血压（ABP）等指导补液。3、降颅压常用甘露醇，严重颅内高压或低钠血症患儿可考虑联合使用高渗盐水（3%氯化钠）。有心功能障碍者，可使用利尿剂，如呋塞米1～2mg/kg静脉注射。4、血管活性药物心肺功能衰竭前期患儿血流动力学改变为高动力高阻力型，以使用扩血管药物为主。心肺功能衰竭期血压下降时，可应用正性肌力及升压药物治疗。5、静脉丙种球蛋白有脑脊髓炎和持续高热等表现者以及危重病例可酌情使用，剂量1.0g/（kg·d），连用2天。6、糖皮质激素有脑脊髓炎和持续高热等表现者以及危重病例酌情使用。7、机械通气（1）机械通气指征：出现以下表现之一者，可予气管插管机械通气：①呼吸急促、减慢或节律改变；②气道分泌物呈淡红色或血性；③短期内肺部出现湿性啰音；④胸部X线检查提示肺部明显渗出性病变；⑤脉搏血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）下降；⑥面色苍白、紫绀、皮温低、皮肤发花、血压下降；⑦频繁抽搐或昏迷。（2）撤机指征①自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；②氧合指数（PaO2/FiO2）≥200mmHg，PEEP＜10cmH2O时，开始做撤机评估；③血气分析好转，胸片肺部渗出与肺水肿好转；④意识状态好转；⑤循环稳定。预防1、一般预防措施保持良好的个人卫生习惯。勤洗手，不要让儿童喝生水，吃生冷食物。儿童玩具和常接触到的物品应当定期进行清洁消毒。避免儿童与患手足口病儿童密切接触。2、接种疫苗EV-A71型灭活疫苗可用于6月龄～5岁儿童预防EV-A71感染所致的手足口病，基础免疫程序为2剂次，间隔1个月，鼓励在12月龄前完成接种。撰文 | 梅斯医学编辑 | Swagpp● 震惊！大三甲医生惨痛教训：35岁住院医，工作6年，跟风读研后反而找不到工作了！网友：为读研而读研你太傻！学历贬值你不懂?● 柳叶刀最新：全球生育率持续下降，逼近临界值！25年后，近50%国家的自然增长率为负，中国人口将持续减少● 重磅！！国家卫健委：2024年将推进“先诊疗后付费”等新模式！依靠信用，“花呗”版看病真的来了！意味着什么？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

临床2期临床结果

2024-03-25

·生物制品圈

明晚有约 | 重组蛋白疫苗研发进展与上游工艺开发

重组蛋白类疫苗主要有重组亚单位疫苗和VLP疫苗，其表达系统有原核表达系统和真核表达系统。其中，原核表达系统主要是大肠杆菌，真核表达系统有酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等。实际上，从疫苗技术路线来说，重组蛋白疫苗目前是在效果、安全性和成本方面最均衡的疫苗，因此也是很多企业在开发新传染病疫苗时会优先考虑的疫苗类型。在疫苗研发品种上，如带状疱疹疫苗、RSV疫苗、HPV疫苗、乙肝疫苗等均有在开发重组蛋白类疫苗。其中，带状疱疹疫苗是一类市场潜力较大的疫苗品种。据弗若斯特沙利文预计，到2030年，国内带疱疫苗市场将由2021年的6亿元增至281亿元，全球带疱疫苗市场规模则将增至126亿美元，较2020年增长近400%。而全球已上市的三款带状疱疹疫苗中，仅有GSK的是重组亚单位疫苗，另外默沙东和百克生物的均是减毒活疫苗。其中GSK和百克的疫苗已在中国获批上市。目前，国内重组带状疱疹疫苗在研企业有绿竹生物、上海怡道、迈科康生物、瑞科生物及华诺泰生物等。图表1：国内部分重组带状疱疹疫苗在研管线那带状疱疹减毒活疫苗和重组疫苗各有什么优缺点呢？重组带状疱疹疫苗研发的技术难点有哪些呢？重组蛋白疫苗上游工艺开发的策略又是什么呢？3月26日（周二）19：00-20：30，Cytiva联合生物制品圈将进行关于“重组蛋白疫苗研发进展与上游工艺开发”的直播分享，本次直播分别邀请了长春百克生物科技股份公司常务副总经理姜春来老师进行关于“带状疱疹疫苗研究进展”、Cytiva上游应用经理张理想老师进行关于“重组蛋白疫苗的CHO培养基优化与工艺开发”的内容分享。希望给业界同仁带来些许启发。嘉宾介绍1、姜春来长春百克生物科技股份公司常务副总经理吉林大学生命科学学院教授，博士生导师。美国Duke大学Human Vaccine Institute博士后。中国疫苗行业协会疫苗临床研究分会副主任委员，中国疫苗行业协会疫苗基础研究委员会常务委员。吉林省拔尖创新人才（第一层次），长春市突出贡献专家。主持国家自然科学基金项目等多项国家级课题。研究领域为重大传染性疾病的预防（HIV疫苗、手足口病疫苗研究、重组结核病疫苗、HPV疫苗的研究）。在PNAS，Journal of Virology,Vaccine等国际一流期刊以第一作者或通讯作者共发表论文70余篇。作为主要发明人，申请发明专利12项，获得授权7项。 2、张理想 Cytiva上游应用经理2019年加入Cytiva，负责上游HyClone、Microcarrier等相关产品的应用支持类工作，对抗体、疫苗及细胞与基因治疗领域的上游工艺开发有丰富经验，并做过多年CHO细胞培养基开发工作，在动物细胞大规模培养及培养基设计开发方面拥有专业技能，曾参与多个抗体类药物上游工艺开发及培养基优化设计工作，对上游工艺条件以及培养基组分对蛋白产量、质量的影响有深入理解。参考资料：[1]重组蛋白多价疫苗崭露头角：广谱优势尽显.疫苗与科学.2022-05-17.[2]超滤技术在重组蛋白疫苗中的应用.Cytiva思拓凡.2023-10-27.[3]最新动态！国内又有2款带状疱疹疫苗迎来新进展.药时空.2024-02-21.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗上市批准

2024-03-21

·医药地理

【好文推荐】托法替尼中间体的合成工艺改进

未经授权，不得转载托法替尼中间体的合成工艺改进Improved Synthetic Process of an Intermediate of Tofacitinib朱俊1，孙缜1，张耀华2，喻婕1，赵建宏1*(1. 华东理工大学药学院，上海 200237；2. 上海医药集团股份有限公司，上海 200020)摘要：以丙二腈为起始原料，与溴代乙醛缩二乙醇(2) 发生α- 烷基化反应，后经硫脲环合、脱保护、环合、酸化、脱除巯基、Sandmeyer 氯代等反应，得到托法替尼中间体，4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶(1)，总收率49％ ( 以2 计)，纯度99.10％。该工艺有3 点创新：①将巯基化合物成盐，直接从反应溶剂乙醇中析出，克服了巯基化合物难以纯化的技术难点，以较高收率(85％ ) 制得4,6- 二氨基-5-(2,2- 二乙氧基乙基) 嘧啶-2- 硫醇钾盐(4)；②一锅三步实现盐酸存在下的脱保护、环合、酸化反应，得到4- 氨基-7H- 吡咯[2,3-d] 嘧啶-2- 硫醇(5)，简化了工序；③成功革除了三氯氧磷、2- 甲基-3,3-二氯丙烯腈、2- 氯乙醛等有毒试剂的使用，工艺更安全，尤其是三氯氧磷的革除大幅减少了三废，绿色环保。优化后的工艺原料经济易得、反应条件温和、操作简便、收率提高，适合工业化生产。关键词：JAK 抑制剂；托法替尼；中间体；4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶；工艺改进以下为文章节选托法替尼(tofacitinib) 是美国辉瑞公司研发的吡咯并嘧啶环结构的Janus 激酶3 抑制剂[1] ；2012年于美国上市，至今已在全球80 多个国家获批上市。托法替尼最初用于器官移植的抗排斥治疗，后发现其也可用于甲氨蝶呤治疗无效或应答不充分的重度类风湿关节炎[2]。4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶(1) 是合成托法替尼的关键中间体，也是合成其他吡咯并嘧啶结构类化合物及衍生物的重要中间体，例如JAK 抑制剂巴瑞克替尼(baricitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)，以及抗肿瘤药Akt 抑制剂AZD-5363，治疗骨髓增生异常综合征的NAE 抑制剂MLN924[3]，治疗肠道病毒71 型引起的手足口病的核苷类RNA 聚合酶抑制剂[4] 等。↑长按二维码阅读全文作者简介：朱俊(1998—)，男，硕士研究生，专业方向：药物绿色合成工艺。通信作者：赵建宏(1972—)，男，博士，副研究员，从事药物绿色合成工艺及产业化研究。E-mail：zjhpharm@ecust.edu.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

上市批准