Azvudine

药物–药物相互作用（DDI）可能会是致命的.....既往教训告诉我们，即使是经过严格研发、被寄予厚望的药物，也可能因为与其他药物的相互作用而导致严重的后果。1997年，某医药公司推出了一款名为西立伐他汀的他汀类药物，这款药物以其良好的降脂效果迅速赢得了市场的青睐，当年就开出了200多万的处方。然而，好景不长。随着西立伐他汀的广泛使用，全球范围内开始陆续出现因服用该药而产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据统计，全球600多万患者中，有52例因药物相互作用而丧生。深入调查揭示，几乎所有横纹肌溶解病例都与另一种降胆固醇药物吉非罗齐的联合使用有关。为了追求更快的降脂效果，医生们将这两种药物同时开给患者，却未料到联合使用会导致西立伐他汀血药浓度激增五倍，最终引发致命反应。这场本为治疗疾病的医疗行为，因药物相互作用而变成了夺命的凶手。对此，该公司于2001年8月决定将西立伐他汀退出市场，这一决定既是对逝去生命的悼念，也是对医疗界的一次警示。当下，新冠药物的使用也日益广泛。然而，在使用新冠药物时，我们必须时刻牢记药物相互作用的风险，确保用药安全有效。01药物–药物相互作用是什么？药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction，简称 DDI）是指联合应用两种或两种以上药物时，由于药代动力学（PK）或药效学（PD）的相互影响，导致药物暴露量、药物疗效或不良反应风险发生改变[1]。常见的相互作用结果有协同和拮抗两种。药物协同作用能增加药物的疗效，加快患者的康复速度；而拮抗作用则降低药物疗效，减慢患者康复速度。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情，甚至死亡。02新冠药物使用中，当心DDI这个隐形杀手在新冠疫情刚开放管控政策初期，特效药市场需求激增，供不应求。其中就包括一款小分子新冠特效药奈玛特韦/利托那韦[2]，作用机制属于3CL蛋白酶抑制剂。为什么这款药由两种成分构成？奈玛特韦是这种药物组合中的主要抗病毒成分，角色定位是“战士”。它是一种针对SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂。通过抑制这种蛋白酶，奈玛特韦阻止病毒处理多蛋白前体，从而阻断病毒复制。然而，奈玛特韦单独使用时存在一个问题：它在体内的代谢速度较快，导致血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。为了解决这个问题，引入了利托那韦。利托那韦在这种药物组合中扮演辅助角色。它本身并不直接作用于新冠病毒，而是一种肝药酶CYP3A4的抑制剂。CYP3A4是人体内一种重要的药物代谢酶，负责代谢多种药物，包括奈玛特韦。利托那韦通过抑制CYP3A4的活性，减缓了奈玛特韦的代谢速度，从而延长了其在血液中的活性时间，提高了其在体内的药物浓度。奈玛特韦和利托那韦的组合，实现了1+1>2的协同作用。奈玛特韦负责抑制病毒的复制，而利托那韦则确保奈玛特韦在体内保持较高的浓度，增强了整体的抗病毒效果。但是，对于同时服用多种药物的患者来说，奈玛特韦和利托那韦的组合可能会带来一些风险。首先，由于利托那韦是CYP3A4酶的强效抑制剂，它会影响许多依赖该酶进行代谢的药物的清除率。奈玛特韦/利托那韦与这些药物合用时，这些药物的血药浓度可能会显著升高，从而导致毒性反应或不良反应的加剧。此外，奈玛特韦/利托那韦还可能与其他类型的药物产生相互作用。例如，与抗凝药物利伐沙班合用时，可能会增加出血风险；与某些降糖药合用时，可能会增加低血糖风险；与某些镇痛药合用时，可能会增强镇痛效果，导致呼吸抑制等严重不良反应。还有一些药物，会降低奈玛特韦和利托那韦的血药浓度，降低疗效。奈玛特韦/利托那韦说明书中明确罗列了禁止联用的药品：•镇痛剂：哌替啶、吡罗昔康、丙氧芬•抗癌药：Neratinib、Venetoclax•心血管类药物：胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、雷诺嗪、辛伐/洛伐他汀•抗感染药物：夫西地酸、伏立康唑、利福布汀、利福平•抗组胺药：阿司咪唑、特非那定•抗精神病/精神安定药/镇静/催眠药：鲁拉西酮、氯氮平、匹莫齐特、喹硫平、氯拉卓酸、地西泮、舒乐安定氟西泮、口服咪达唑仑、三唑仑•麦角衍生物：二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱•PDE5抑制剂：西地/阿伐/伐地那非•其他：阿呋唑嗪、西沙必利、秋水仙碱、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、鲁玛卡托/依伐卡托除上述药物外，仍有部分药物与奈玛特韦/利托那韦存在相互作用，合并用药需谨慎。在中国，已获批的新冠治疗药物中，除了奈玛特韦/利托那韦组合外，还包括先诺特韦/利托那韦以及阿泰特韦/利托那韦等药物含有利托那韦。那么，是不是所有新冠治疗药物都无一例外地包含了利托那韦，我们别无他选呢？03阿兹夫定，药物相互作用少除了这些包含利托那韦的药物外，还有其他选择，比如阿兹夫定片。阿兹夫定对CYP450酶系中的多个亚型无诱导或抑制作用，因此它能够与多种临床常见药物类型安全联用，包括降血糖药物、抗凝剂、非阿片类镇痛药、抗组胺药、抗菌药、抗高血压药、心血管药以及抑酸类药等。在与这些通过CYP450酶代谢的药物合并使用时，阿兹夫定不会改变它们的全身暴露量，既不会影响其疗效，也不会增加毒性风险。同时，阿兹夫定片是一种高效且独特的RdRp抑制剂，“标本兼治”抗病毒、提免疫[3,4]，为新冠治疗提供了另一种有力武器。具体来讲，阿兹夫定片通过其核苷三磷酸形式精准靶向病毒RdRp，发挥强大的抗病毒作用，这是“标”。“本”是指阿兹夫定及其代谢产物三磷酸盐在人体胸腺和外周血单核细胞中高度富集，这些活性成分在免疫器官进一步激活了关键的免疫细胞——CD4+和CD8+ T细胞，优先清除免疫器官内病毒，促进了宿主免疫系统对新冠病毒的选择性清除能力，强化了人体的免疫防线，实现了从内部对病毒的免疫调节与清除，缩短病程，最大可能避免新冠后遗症的发生。结语在现代医疗实践中，药物治疗是治疗众多疾病不可或缺的一环。然而，随着患者同时使用多种药物的现象日益普遍，药物–药物相互作用的问题也随之凸显。药物–药物相互作用是药物联合使用时可能发生的相互影响，可能导致药物疗效增强、减弱或出现新副作用，甚至危及生命。西立伐他汀与吉非罗齐的联合使用导致的悲剧就是一个典型例子。在新冠治疗中，包含利托那韦的组合药物与其他药物合用不当造成的DDI，不但会导致治疗失败，还可能使药物的毒副反应发生率增高。而阿兹夫定不影响CYP450酶的活性，产生DDI的概率较小，不失为优选药物，值得在临床实践中不断探索和完善其应用。参考文献：1.Sparkes T, Lemonovich TL; AST Infectious Diseases Community of Practice. Interactions between anti-infective agents and immunosuppressants-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13510.2.Paxlovid说明书3.Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.4.Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.END声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓新冠进入周期性流行。中国疾控中心、香港卫生署、新加坡卫生部和传染病监测管理局的监测数据显示，自4月以来，新冠病毒感染持续增加，部分地区阳性率已接近一年高点，预计将在近期达峰。好在，虽然不同地区流行的新冠毒株存在差异，未见明显毒力变化。大流行下，新冠卷土重来又成为热搜，这也不可避免让预防、治疗手段重新回到大众视野。尴尬的是，相比于几年前，有效的新冠防治武器已经太久没有进化，甚至还可能缩减了。企业层面，出于对自费市场的低预期，一些疫苗企业并未继续投入新冠疫苗的推广，而是将之视为“包袱”。即便还没被放弃的新冠疫苗，能够获得倾斜的资源也非常有限。相比疫苗产品被“战略抛弃”，口服药还得到了部分药企的重视。当前，资本市场也自然对这些口服药概念股展现了极大的热情。不过，相比于资本短期的炒作，对于企业来说，如何在与新冠的斗争过程，既能避免极高的资源消耗、又能兑现合理的商业预期，或许会是长期存在的话题。毕竟，从海外企业的表现来看，如今新冠疫苗和口服药的销售额规模并不小，商业价值仍然媲美大众所熟知的重磅品类。/ 01 /战略性放弃的资产在全球新冠防、治的热闹时期，中国创新力量是最为强劲的一股力量。从疫苗的研发到口服药的攻坚，不管是数量还是质量，都处于领先的位置。但目前，随着全球进入后新冠时代，全球药企对于新冠业务的战略优先级都大幅下降，只是中国药企放弃得更加彻底。新冠疫苗方面，国内选手基本处于战略性放弃状态。例如，此前在接受媒体采访中，就有新冠疫苗研发明星企业董事长表示，经过了这两年的消化，逐渐将新冠的“包袱”卸下了。而三叶草生物，虽然有新冠疫苗获批，但从其目前的战略来看，显然是全力all in新领域——RSV疫苗。相比之下，获批的口服药，受到的重视程度要更高，药企仍在推动商业化。疫情期间，国内批准了6款小分子新冠药物附条件上市。除了Paxlovid和Molnupiravir这2款高价进口药物，还有阿兹夫定、民得维、先诺欣和乐睿灵4款国产药物。部分国产新冠口服药仍在继续推动，药物进入药房等商业化工作。也正因此，在这一波流行中，部分企业的新冠口服药收获了一定的增量。例如，先声药业就对媒体表示，近期公司抗新冠创新药先诺欣的同比和环比销量数据均显著上涨，但具体数据未透露。当然，客观来看，药企对新冠口服药的重视程度也有所下降，也有药企所谓的“推进”也只是形式大于实际。这也意味着，对这些药企来说，新冠业务算是已经彻底翻篇了。/ 02 /薛定谔的需求商业行为，存在即合理。药企选择战略性放弃新冠资产的原因不难理解。如果继续“重视”，面临不菲的成本。除了常规的产业化、商业化运营成本，可能还包括在临床研究环节的持续性投入。例如，日前Novavax新冠疫苗获得完全批准，但被FDA要求进行4 期前瞻性研究， 在50至64岁无高风险情况的个体中进行的随机、双盲、安慰剂对照疗效和安全性试验。对此，Novavax也表示，需要评估这项新试验的资金和执行情况。因为疫苗需求有可能被监管抑制。5月20日，FDA局长Makary和新任的FDA CBER（负责疫苗审批）主任Prasad在《新英格兰医学杂志》上发表文章，宣布大幅限制新冠疫苗的使用。对于国内药企来说，投入端的成本不菲，然而，国内新冠防治需求可谓是薛定谔的。最典型的，就是疫苗的需求。自2024年7月15日起，国内新冠病毒疫苗不再免费接种，调整为自费接种。然而，当前新冠疫苗的价格基本都高于当前流感疫苗价格。根据山东省药械集中采购平台去年8月份公布的数据，价格最低的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗，由万泰生物生产，0.2毫升/支的价格为136元；价格最高的是吸入用重组新型冠状病毒XBB.1.5变异株疫苗，由康希诺生产，0.5毫升/支（3次人用剂量）的价格为1114元，单次价格为371.3元。其他几款疫苗单次价格均在300元左右。另外，根据安徽省公布的2024年新冠病毒疫苗采购目录，相同产品价格与黑龙江省、山东省类似，安徽还将石药集团的mRNA疫苗（Omicron XBB.1.5）纳入，价格为598元/瓶。这样的自费价格，显然会影响自费接种需求。加之对新冠疫苗的错误认知，如接种疫苗后仍被病毒感染，导致需求会进一步逼仄。这种情况下，药企继续大规模投入，似乎并不是一个明智的商业选择。新冠疫苗如此，口服药可能也不会例外。价格层面，口服药也不会太低，更重要的是，目前不管是医院层面的治疗，还是民众对于新冠的认知，都在下降。至少，当出现症状之后，第一时间去思考是否新冠，或者是主动核酸检测的比例并不会太大。这样的逻辑下，市场对口服药的需求也必然是有限的。也正因此，不管是新冠疫苗还是新冠口服药，企业进行战略性收缩，也算是无奈之举。/ 03 /错过的机会从海外企业的表现来看，又难言放弃是否正确。因为国内企业的主动放弃，正在与海外药企当下所获得的回报形成鲜明对比。海外新冠疫苗和治疗药物的需求，可能仍然超出大众认知。2024年，辉瑞的两款新冠产品——Paxlovid和Comirnaty依然为辉瑞带来超110亿美元销售额。其中，Paxlovid达到57亿美元，Comirnaty达到53亿美元。这样的表现，绝对属于现象级表现。以疫苗为例，辉瑞的另一王炸产品20价/13价肺炎疫苗Prevnar family，2024年全年销售额也不过64.11亿美元。进入2025年，辉瑞两款产品表现有所波动，但仍然反映出需求存在且不低的事实。一季度，Paxlovid收入仅4.91亿美元，大幅低于预期的9.02亿美元；但新冠疫苗 Comirnaty贡献5.65亿美元，同比增长62%，超分析师预测的3.255 亿美元。Novavax的新冠疫苗则得益于两项预购协议（APA）终止后确认的收入，销售额达到6.01亿美元，同比大幅增长641%。这也充分验证了，只要新冠病毒不像当初的SARS病毒般自我消失，那么新冠药物的商业价值仍然是不可忽略的。当然，这种高增长能否持续，也要继续观察。毕竟，在特朗普政府主导的政策下，美国未来的疫苗领域和市场走向成迷。回到国内来说，新冠的起伏是波动的，防治又掺杂了太多因素，必然不能完全用海外视角来看待国内企业。只是，随着新冠的起起伏伏，加上海外药企的突出表现，或许值得国内药企重新审视新冠防治需求。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。