Glofitamab

中文摘要 近年来，双特异性抗体（双抗）通过提高免疫细胞靶向杀伤能力、阻断多信号通路产生协同作用等方式，在肿瘤免疫治疗领域呈现独特的治疗潜力。全球范围内，目前有＞200种用于抗肿瘤的双抗药物处于临床研究阶段，15种双抗获批用于治疗恶性血液肿瘤或实体瘤。双抗虽在恶性血液肿瘤中的治疗效果较好，但在实体瘤治疗中，如靶点选择、药物递送、安全性以及耐药性等方面仍面临诸多挑战。此文总结了已上市双抗在肿瘤治疗中的临床应用及研究进展，以为双抗药物的研发及临床应用提供参考。 扫码获取原文PDF 正文 国际癌症研究机构估计，2022年全球范围内有约2 000万例肿瘤新发病例，约970万人因肿瘤死亡，据预测，到2050年，肿瘤新发病例的数量将达到3 500万。肿瘤的传统治疗方式主要包括手术、放射治疗及化学治疗（化疗）等，这些方式均存在治疗效果有限、不良反应明显以及耐药性等问题。被动免疫疗法、主动免疫疗法等免疫疗法虽提供了肿瘤治疗新途径，但受到患者个体免疫状态、肿瘤类型或治疗方式等因素影响，疗效差异较大。双特异性抗体（双抗）作为新型被动免疫疗法，在肿瘤治疗领域取得关键进步，在血液系统的恶性肿瘤中疗效较好，给肿瘤治疗提供了新选择。 双抗是可以同时特异性结合2个抗原或同一抗原2个不同表位的工程化抗体，具有独特的靶向性和免疫调节作用。由于双抗的多靶向性和多功能性克服了传统单克隆抗体药物容易耐药、靶点单一、脱靶毒性、实体瘤穿透不足等问题，因此正逐渐成为新一代肿瘤免疫治疗药物。 1 双抗的类型 据报道，目前有100多种不同形式的双抗在研，其分子量、抗原结合位点数、不同结合位点之间的空间关系和半衰期等均存在差异。 双抗根据结构特征主要可分为2种类型：含Fc区的IgG样双抗和不含Fc区的非IgG样片段型双抗。含Fc区的IgG样双抗具有Fc段介导的效应功能，如抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用、吞噬作用，以及补体依赖的细胞毒性作用；Fc区有利于双抗纯化，可提高双抗的溶解度和稳定性、延长血清半衰期等。根据结构是否对称，可将含Fc区的IgG样双抗分为对称型双抗和不对称型双抗。对称型双抗的结构与天然IgG抗体非常相似，通常由2条相同的轻链和2条相同的重链组成，并通过二硫键连接，形成天然IgG样对称结构，其额外的抗原结合位点可位于抗体重链或轻链上以及N端或C端。常见的对称型双抗有IgG-单链Fv（single chain Fv， scFv）、双可变域IgG等结构。对称型双抗保留了Fc区，具有与天然IgG相似的结构，Fc区功能完整，半衰期长，虽可减少给药频率，但分子量较大导致其对肿瘤组织的渗透性较差。不对称型双抗是通过“杵臼”等异源二聚化技术使2条不同的重链正确配对，并常采用“共同轻链”或“CrossMab”等策略解决轻链错配问题，从而形成1个能同时结合2种抗原、具有完整IgG结构的抗体分子。不对称型双抗结构灵活性更高，虽可实现更复杂的靶向策略，但生产工艺较为复杂。常见的不对称型双抗包括杵臼结构、CrossMab、DuoBody等。 不含Fc区的非IgG样片段型双抗由2种抗体可变区组成，每个亲本单克隆抗体的可变区均被克隆，并通过该可变区连接形成单链双抗。由于片段中没有Fc区，因此避免了传统抗体的链缔合问题。不含Fc区的非IgG样片段型双抗的分子量较小，有较好的肿瘤组织渗透性，结构简单，生产成本低。这种抗体包括scFv、TandAb、DART、DNL以及纳米抗体等结构。双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）是1种特殊的scFv，由2个抗体可变区的轻链和重链通过柔性连接子连接而成。BiTE具有高效的T细胞激活能力和肿瘤组织的高穿透性。据报道，BiTE类药物的治疗效果优于其他传统肿瘤治疗方法。MEDI-565是BiTE结构的双抗，在临床前体外和体内实验中，MEDI-565能特异性结合癌胚抗原阳性细胞，有效激活T细胞，使肿瘤细胞裂解，且其抗肿瘤效果不受结直肠腺癌常见突变，如Kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因同源物、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α、肿瘤蛋白p53等突变的影响。 2 双抗的作用机制 2.1 免疫细胞桥接 双抗通过同时特异性结合2种不同的抗原发挥抗肿瘤作用。双抗的1个抗原识别位点能特异性结合免疫效应细胞表面关键受体，如T细胞表面的CD3、自然杀伤细胞表面的CD16、巨噬细胞表面的CD64等；第2个抗原识别位点特异性结合肿瘤细胞表面抗原，如B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等，从而将免疫细胞重定向至肿瘤细胞，克服了肿瘤微环境中T细胞和自然杀伤细胞浸润不足、肿瘤抗原表达、免疫抑制等主要的肿瘤免疫逃逸机制。双抗对T细胞的激活不依赖MHC Ⅰ类分子，解决了肿瘤细胞因MHC Ⅰ下调而逃避免疫监视的关键问题，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。 2.2 双靶点信号阻断 双抗还可通过同时作用于同一肿瘤细胞表面的2个靶点或同一肿瘤生长信号通路上的关键节点发挥抗肿瘤作用。通过同时作用于程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），可同时解除PD-1对T淋巴细胞效应阶段的抑制和CTLA-4对T淋巴细胞早期活化及增殖的抑制。此外，双抗还可通过同时作用于EGFR与细胞间质上皮转化因子，构建空间位阻阻止天然配体及其受体的结合，抑制下游信号，从而抑制肿瘤逃逸，避免耐药情况的发生。 2.3 免疫微环境调控 肿瘤微环境形成肿瘤细胞生存与增殖的复杂生态系统，包含肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、血管系统、细胞外基质以及多种信号分子。在肿瘤微环境中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）等的高表达，PD-1、程序性死亡受体配体1 （programmed death-ligand 1，PD-L1）、CTLA-4等免疫检查点分子的过度表达，细胞外基质的重塑，以及酸化和缺氧等情况，均可促进肿瘤生长，抑制CTL的杀伤活性，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。双抗可通过同时靶向调节肿瘤微环境的免疫细胞（如Treg、肿瘤相关巨噬细胞）抑制肿瘤生长，还可通过同时靶向免疫检查点（如PD-L1）和共刺激分子（如4-1BB），解除肿瘤微环境中的免疫抑制，激活T细胞，促使T细胞增殖以及细胞因子释放，增强抗肿瘤免疫应答。 3 已上市双抗在肿瘤治疗中的临床应用 目前，全球范围内已有15种双抗获批用于治疗肿瘤（表1）。其中，7种适应证为实体瘤，8种适应证为血液系统恶性肿瘤。 3.1 血液系统肿瘤 3.1.1　急性淋巴细胞白血病　目前唯一被批准用于急性淋巴细胞白血病的双抗为Blinatumomab，是由美国Amgen公司研发的BiTE双抗，于2014年在美国获批上市。Blinatumomab由2个串联的scFv通过柔性连接肽连接，能同时靶向CD19和CD3，避免传统抗体的Fc介导效应，减少脱靶毒性，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。1项回顾性研究显示，Blinatumomab治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病成人患者的生存结局更优，与标准化疗相比，Blinatumomab治疗费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病疗效显著，完全缓解率明显高于接受标准化疗的患者（80.8%比53.8%，P=0.006）。 3.1.2　B细胞非霍奇金淋巴瘤　全球获批用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的双抗有Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab、Odronextamab，靶点均为CD20和CD3，通过同时靶向T细胞表面的CD3和B细胞淋巴瘤表面的CD20，激活T细胞直接杀伤肿瘤细胞，具有高特异性，同时可减少对正常细胞的损伤。 滤泡性淋巴瘤是常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，Mosunetuzumab是首款获批治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的IgG1型双抗，由瑞士罗氏公司研发。多中心的Ⅱ期临床试验结果显示，针对既往接受过至少二线全身治疗的复发或难治性滤泡淋巴瘤患者，皮下给药Mosunetuzumab的总缓解率为80%，完全缓解率60%，未报道3级及以上的严重不良事件，有44%的患者发生细胞因子释放综合征，其中1级为26%，2级为17%。临床试验结果证明了Mosunetuzumab治疗淋巴瘤的安全性和有效性，未来可开展更多关于该品的给药方式及剂量、与抗体偶联药物的联合治疗等临床试验项目，增强治疗效果。 Glofitamab由瑞士罗氏公司研发，采用该公司研发的CrossMab结构，2023年在加拿大、美国以及中国先后获批上市，主要用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在Glofitamab单药治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的Ⅱ期临床试验的3年随访数据中，Glofitamab呈现出较高的缓解率以及持久的治疗效果，总体缓解率52%，完全缓解率40%，中位随访时间达到37.7个月，中位缓解持续时间29.8个月；不良事件分别新增了1例3级中性粒细胞减少症和4级胰腺腺癌，没有报告新的细胞因子释放综合征事件、感染、其他血细胞减少或致命性不良反应。Glofitamab显示出持久的疗效及可控的安全性。 Epcoritamab是IgG1型双抗，由美国AbbVie和丹麦Genmab公司联合研发。在1项Ⅰ/Ⅱ期的剂量扩展临床研究中，患有复发或难治性CD20大B细胞淋巴瘤且至少接受过2种治疗的成人患者经皮下注射Epcoritamab治疗，总缓解率达63.1%，其中完全缓解率38.9%，中位缓解持续时间12个月，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（49.7%），其次是发热（23.6%）、疲劳（22.9%）。 Epcoritamab治疗复发或难治性CD20大B细胞淋巴瘤显示出了深度且持久的疗效和可控的安全性。 Odronextamab于2024年在欧盟获批上市，是IgG4型双抗，由美国再生元公司研发。Ⅱ期临床试验显示，既往接受过大量治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者静脉注射Odronextamab的客观缓解率为80%、完全缓解率为73.4%、中位完全缓解持续时间为25.1个月、中位无进展生存期为20.7个月，其中有56%患者出现细胞因子释放综合征的不良反应，39%的患者出现中性粒细胞减少症，38%的患者出现发热症状。此外，Odronextamab在滤泡性淋巴瘤中疗效显著，并且对嵌合抗原受体T细胞治疗失败后的弥漫大B细胞淋巴瘤也显示出持久的治疗效果。 3.1.3　多发性骨髓瘤　目前全球共有3款治疗多发性骨髓瘤的双抗获批上市，分别为Teclistamab、Talquetamab、Elranatamab。其中Teclistamab、Elranatamab靶向CD3和BCMA，Talquetamab靶向G蛋白偶联受体家族C组5成员D （G protein-coupled receptor family C group 5 member D ， GPRC5D）和CD3。 Teclistamab是由美国强生公司研发的IgG4型双抗，对多发性骨髓瘤疗效显著，通过与肿瘤细胞表面的BCMA以及T细胞上的CD3结合，精准引导T细胞攻击BCMA阳性的骨髓瘤细胞。在Ⅰ/Ⅱ期开放性、多中心临床试验MajesTEC-1中，Teclistamab治疗既往接受过至少三线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者的客观缓解率为63%，中位缓解持续时间24个月，其中58.8%的患者实现了非常好的部分缓解；最常见的不良反应是细胞因子释放综合征，发生率为72%，其他不良反应包括贫血（54%）和血小板减少（42%）。 Talquetamab是由美国强生公司研发的IgG4型双抗，通过结合肿瘤细胞表面的GPRC5D和T细胞表面的CD3，实现了不依赖于BCMA的肿瘤杀伤路径，在Ⅰ/Ⅱ期临床试验MonumentTAL-1中疗效显著。临床试验显示，不同剂量组的难治性多发性骨髓瘤患者在接受Talquetamab治疗后，总缓解率分别为74%和73%，其中分别有59%和57%患者具有较好的部分缓解；几乎所有患者都有不良反应，细胞因子释放综合征的发生率为79%和75%，其他不良反应主要为感染、贫血等。 Elranatamab是由美国辉瑞公司研发的IgG2型双抗，作用机制与Teclistamab相同，通过结合BCMA和CD3重定向T细胞杀伤骨髓瘤细胞。在Ⅱ期临床试验MagnetisMM-3中其展现出了对多发性骨髓瘤较好的疗效，客观缓解率为61%，完全缓解率为35%，持续缓解时间中位数为17.1个月，主要不良反应包括感染（69.9%）、细胞因子释放综合征（57.7%）、贫血（48.8%）、中性粒细胞减少（48.8%）。 3.2 实体瘤 3.2.1　肺癌　目前全球范围内批准用于治疗肺癌的双抗有Amivantamab、Tarlatamab、Ivonescimab、Zenocutuzumab。 Amivantamab是由美国强生公司研发的IgG1型双抗，该双抗靶向EGFR和细胞间质上皮转化因子，可用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌。在Ⅲ期国际性随机临床研究中，研究人员按1∶1随机分配EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者分别接受Amivantamab联合化疗和单独化疗，结果显示联合化疗组无进展生存期显著长于标准化疗组，中位数分别为11.4和6.7个月，完全缓解或部分缓解比例分别为73%和47%。Amivantamab联合化疗组最常见不良事件是中性粒细胞减少症（59%）、甲沟炎（56%）和皮疹（54%）；化疗组的最常见不良事件是贫血（55%）、中性粒细胞减少症（45%）和恶心（42%）。Amivantamab总体上呈现出较好的抗肿瘤活性以及安全性。 Tarlatamab是由美国Amgen公司研发的IgG-scFv型双抗，靶向肿瘤细胞上Delta样配体3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，用于治疗小细胞肺癌。在国际多中心、开放性的Ⅱ期临床试验DeLLphi-301中，220例患者接受Tarlatamab治疗，剂量分别为10 mg和100 mg。其中，10 mg组患者的客观缓解率为40%，100 mg组的为32%；达到缓解的患者中，59%的缓解持续时间≥6个月。10 mg组和100 mg组患者的中位无进展生存期分别为4.9个月和3.9个月；9个月时总生存率分别为68%和66%，显示出较好的疗效。 Ivonescimab是中山康方生物医药有限公司研发的IgG1型双抗，是全球首创的同时靶向PD-1与VEGF的双抗。Ivonescimab阻断PD-1和VEGF，抑制肿瘤免疫逃逸，同时增强T细胞抗肿瘤活性，并抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，主要用于治疗非鳞状非小细胞肺癌。在治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验HARMONi-2中，Ivonescimab组的客观缓解率（50%）和疾病控制率（89.9%）均高于对照组（分别为38.5%和70.5%）。常见不良反应包括高血压、蛋白尿等，3级及以上相关不良事件发生率约为29.4%。与Pembrolizumab相比，Ivonescimab使疾病进展或死亡风险降低49%，中位无进展生存期延长5.3个月，显示出较好的疗效。 Zenocutuzumab是荷兰Merus公司研发的IgG1型双抗，同时靶向HER2和HER3，抑制神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1） 与HER3结合，抑制HER2/HER3异二聚化，从而阻断PI3K-Akt等下游信号通路。该品主要用于治疗NRG1融合阳性的实体瘤，是治疗NRG1 融合阳性肿瘤的新方式。Ⅱ期临床试验eNRGy结果显示，Zenocutuzumab组治疗晚期NRG1融合阳性实体瘤患者的中位随访时间为7.1个月，客观缓解率为30%，其中1例完全缓解，46例部分缓解，中位缓解持续时间为11.1个月。上述试验结果显示出该品对晚期NRG1融合阳性实体瘤患者的安全性和有效性。此外，Zenocutuzumab用于其他实体瘤治疗也呈现出较好的疗效。在非小细胞肺癌和胰腺癌患者中，其客观缓解率分别为29%和42%，中位缓解持续时间分别为12.7个月和7.4个月，中位无进展生存期分别为6.8个月和9.2个月，最常见的不良反应是腹泻（18%）和恶心（11%）。 3.2.2　黑色素瘤　Tebentafusp是英国Immunocore公司研发的T细胞受体-scFv型双抗，该双抗可以与肿瘤细胞表面gp100肽-复合物结合，通过抗CD3抗体片段招募并重定向T细胞到肿瘤细胞周围，最终形成“肿瘤细胞-Tebentafusp-T细胞”免疫突触。2022年，Tebentafusp获FDA批准，用于治疗葡萄膜黑色素瘤以及恶性黑色素瘤，尤其适用于HLA-A*02：01阳性的患者。Ⅲ期临床试验结果显示，在36个月的随访过程中，Tebentafusp治疗HLA-A*02：01阳性且未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者的中位生存期为21.6个月（对照组为16.9个月），预计Tebentafusp组的3年存活率为27%（对照组为18%）。Tebentafusp显著改善了患者的总生存期，且具有长期生存获益。 3.2.3　其他肿瘤　Catumaxomab是靶向上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule， EpCAM）和CD3的IgG2a×IgG2b型双抗，由德国Neovii生物技术公司研发。Catumaxomab是全球首个获批上市的双抗药物，于2009年在欧盟获批用于治疗成人EpCAM阳性的恶性腹水。但因商业表现欠佳，市场潜力相对有限，于2017年退市。2025年2月，Catumaxomab在欧盟再次获批用于治疗不符合全身抗癌治疗条件的成人EpCAM阳性癌的恶性腹水腹腔内治疗。作为首个上市的双抗药物，Catumaxomab证实了T细胞重定向以及双靶点协同的可行性，为后续双抗的研发奠定基础。 Cadonilimab是靶向PD-1和CTLA-4的人源化双抗，由中山康方生物医药有限公司研发，于2022年在中国获批上市，用于复发性/转移性宫颈癌的治疗。Cadonilimab基于IgG1框架，同时靶向免疫检查点PD-1和CTLA-4；采用Fc沉默技术，去除抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用，减少正常组织毒性，提升安全性。Cadonilimab针对宫颈癌、结直肠癌、胃癌等肿瘤的临床研究均取得了较好的疗效。Ⅱ期临床试验COMPASSION-13显示，Cadonilimab联合化疗的标准疗法用于复发性或转移性宫颈癌疗效显著，Cadonilimab （15 mg/kg）联合化疗组、Cadonilimab （10 mg/kg）联合化疗组、Cadonilimab （10 mg/kg）联合化疗及Bevacizumab组的客观缓解率分别为66.7%、68.8%和92.3%，主要不良反应是皮疹、甲状腺功能减退、丙氨酸氨基转移酶升高等。Cadonilimab联合化疗mFOLFOXIRI新辅助治疗晚期结直肠癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示，与单独化疗相比，Cadonilimab联合mFOLFOXIRI表现出更高的病理完全缓解率和主要病理缓解率，表明联合化疗和双重免疫疗法是有前景的肿瘤治疗方法。在随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究中，Cadonilimab和对照组治疗晚期胃癌或胃食管交界性肿瘤患者的客观缓解率分别为65.2%和48.9%，中位缓解持续时间分别为8.8个月和4.4个月，3级及以上的不良事件发生率分别为65.9%和53.6%，最常见的不良反应是血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血。Cadonilimab显著改善了晚期胃癌或胃食管交界性肿瘤患者的总生存期，并且安全性可控。 4 挑战 尽管双抗在肿瘤治疗领域中显示出巨大的潜力，然而在实际应用过程中，仍然面临着一系列的挑战，如肿瘤微环境影响下的靶向性和穿透性不足、安全性与耐药性等。 4.1 肿瘤微环境的复杂性 双抗在实体瘤中的治疗效果很大程度取决于肿瘤微环境。肿瘤微环境中的纤维化基质及异常血管的物理屏障作用会阻碍双抗的渗透，降低药物浓度，从而影响疗效。此外，转化生长因子β、IL-10等细胞因子促进Treg扩增，从而通过多种方式抑制抗肿瘤的免疫应答，如通过CTLA-4与树突状细胞上的共刺激分子CD80和CD86结合使其表达水平下调，抑制T细胞的活化；通过淋巴细胞激活基因 3与MHCⅡ结合抑制树突状细胞的抗原提呈等。通过阻断PD-1/PD-L1解除T细胞的抑制，恢复T细胞功能，同时抑制转化生长因子β，减少Treg活化，从而解除Treg的抑制作用，可增强抗肿瘤的免疫应答。 4.2 安全性和耐药性 双抗可通过激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用，但可能会导致免疫系统过度激活，造成严重的免疫相关不良反应。脱靶毒性以及不良反应是双抗常见的安全性问题。脱靶毒性具体表现在旁观者效应以及由Fc介导的免疫效应，如EGFR和HER3双抗偶联药物在对肿瘤进行杀伤的过程中，可能会对皮肤以及胃肠道中表达EGFR的正常细胞发起攻击，引发皮疹以及腹泻等情况。当双抗过度激活T细胞时，T细胞释放过量的细胞因子导致炎症，损伤健康的组织和器官，出现细胞因子释放综合征等免疫相关的不良反应。由于不良反应的发生和双抗的作用机制、靶点选择之间有着紧密的关联，因此，在选择双抗治疗时，可通过选择肿瘤特异性表达的靶点减少脱靶毒性、依据患者的个体差异开展风险评估工作、及时调整用药方案等方式提高双抗治疗的安全性。 耐药性主要有靶点依赖的耐药性和非靶点依赖的耐药性。靶点依赖的耐药性是靶点的基因突变或表达改变，直接阻碍药物的结合，从而产生的耐药性，如EGFR C797S突变产生Osimertinib耐药。非靶点依赖的耐药性指的是肿瘤通过激活旁路信号通路、组织学表型转化等多种机制，逃避药物作用，从而产生耐药性，如BCMA和CD3双抗治疗多发性骨髓瘤时，肿瘤细胞可能通过下调BCMA表达，转而依赖GPRC5D等新靶点，导致治疗效果不佳。目前常用的克服耐药性的治疗手段是多种抗肿瘤药物的机制联用，如双抗和抗体偶联药物的协同治疗，通过双抗靶向的精准性和抗体偶联药物的细胞毒性，实现高效的旁观者效应，杀伤邻近低表达的肿瘤细胞，提高治疗效果。 5 展望 通过新靶点探索、多靶点协同机制、双抗结构优化、联合治疗策略及个性化方案定制等深入研究设计出针对特定肿瘤类型的双抗，可实现精准靶向肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。例如，免疫治疗相关的靶点集落刺激因子1受体可抑制肿瘤相关巨噬细胞分化从而重塑免疫微环境、CD3L1联合PD-L1协同调控肿瘤免疫逃逸、紧密连接蛋白18.2可作为胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤的治疗新靶点等。 用于肿瘤治疗的双抗研发已经进入了“精准协同”时代，靶点的选择更注重生物学协同机制，结构的设计更智能化，联合治疗的策略也更加系统化。双抗在血液系统肿瘤中的疗效展现出良好的临床活性。通过新靶点的探索，优化其组织渗透性和免疫原性，可提高双抗在实体瘤中的安全性及有效性。此外，基于肿瘤患者的肿瘤特征和免疫状态的个体化差异，未来应探索个体化治疗方案，提升肿瘤治疗的针对性和有效性，减少不良反应。 随着生物技术的进步和新靶点的发现，双抗在肿瘤治疗领域应用越来越广泛，有望成为未来治疗肿瘤的重要手段之一，为广大肿瘤患者带来新希望。 作者 成立  邹琪  张庆 湖北省药品监督管理局药品审评检查中心（湖北省疫苗检查中心），武汉  430077 通信作者：张庆， Email：450130598@qq.com 引用本文：成立, 邹琪, 张庆. 双特异性抗体在肿瘤治疗中的研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(6): 420-427.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20250317-00016 《国际生物制品学杂志》为中华医学会系列杂志，创刊于1978年10月，目前由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管、中华医学会和上海生物制品研究所有限责任公司主办。现任主编李秀玲，编委团队共50人，审稿专家116人。 本刊重点介绍国内外生物制品学领域的新进展、新动态、新技术和新成就，设有述评、综述、论著、短篇论著、病例报告、学习交流、国际会议介绍等栏目。 投稿流程 方法一：登录中华医学会杂志社学术期刊出版服务平台 https://medpress.yiigle.com，选择《国际生物制品学杂志》进行投稿。 方法二：登录《国际生物制品学杂志》官网：http://www.ijbiol.com，点击投稿系统入口进行投稿。 投稿详情请致电编辑部郭老师18616609021或021-62834337。 邮件订阅 点击官网右下角Email Alert订阅本刊，可免费获取当期目录及文章电子版！ 分享、在看、点赞，请至少给我们一个哦

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性淋巴瘤亚型，其治疗格局始终随着创新药物的研发与医保政策的完善而迭代升级。高罗华（通用名：格菲妥单抗）作为全球首个且唯一对复发或难治性DLBCL进行固定周期治疗的双特异性抗体，凭借独特的2:1双抗结构，可同时靶向CD20与CD3抗原，高效激活T细胞杀伤肿瘤细胞，其纳入医保的政策落地，不仅打破了治疗的价格壁垒，更从诊疗路径、生存预后、治疗选择等多维度，为患者及家属带来深远影响。 一、价格普惠与报销扩容：缓解复发难治患者的经济重压 对于DLBCL患者而言，复发或难治意味着治疗难度升级与医疗支出的剧增，而高罗华纳入医保的核心价值，首在于治疗可及性的显著提升。此前，创新生物制剂的高昂价格让许多家庭望而却步，而医保报销政策的覆盖，直接降低了患者的自付成本，使更多复发/难治患者能够负担这一高效疗法。根据临床数据，高罗华单药治疗既往至少两线系统性治疗失败的DLBCL患者，客观缓解率达56%，完全缓解率43%，中位缓解持续时间长达18.4个月；其联合方案治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发/难治患者，中位总生存期（OS）超25.5个月，四倍于传统疗法的无进展生存期（PFS）获益。医保加持下，原本遥不可及的精准治疗变为可及选项，大幅减轻了患者家庭的经济负担，让患者无需在"疗效"与"费用"间艰难抉择。 二、诊疗路径优化：覆盖初治、中期调整与复发后多场景需求 高罗华纳入医保后，其临床应用场景逐步拓展，形成了覆盖DLBCL治疗全周期的多元路径，为不同阶段患者提供个性化选择： - 初治场景的探索性应用：尽管高罗华尚未写入初治指南，但对于具有深厚医学背景的患者或家属，在充分沟通后，可基于临床研究数据选择创新性联合方案。已有临床探索显示，将高罗华与标准RCHP方案、Pola（维泊妥珠单抗）联合使用，在高危因素较多的初治患者中取得了良好疗效，为这一小众群体提供了提前获益的可能。不过需明确的是，此类应用目前仍属少数，需严格遵循"医患共识"原则，暂时避免盲目尝试。 - 中期治疗调整的合规报销：对于接受4个疗程标准治疗后未达完全缓解的患者，预估临床常采用"4+1"模式，即4个标准疗程联合1个不含高罗华的二线方案，待第6疗程时启用二线方案联合高罗华治疗。这一路径严格契合高罗华"二线治疗"的医保适应症，可顺利纳入报销范围，既保证了治疗的连续性与有效性，又降低了调整治疗方案后的经济压力，此类患者或将成为医保政策的直接受益群体。 - 复发后治疗的精准升级：对于6个疗程标准治疗后复发的患者，"CAR-T细胞采集制备+柔和二线治疗+高罗华减瘤+CAR-T回输"的联合路径已成为临床探索的新方向。高罗华的固定周期治疗（至多12个周期）可有效降低肿瘤负荷，为后续CAR-T治疗创造更优条件。同时，医保报销让这一复杂联合治疗的成本显著降低，为复发患者争取了更多治愈机会。 三、特殊人群警示：早期复发患者需警惕CD20抗原丢失，避免脱靶治疗 在高罗华的临床应用中，需特别关注早期复发的DLBCL患者的靶点表达状态。部分早期复发患者因既往接受过CD20单抗治疗，可能出现CD20抗原表达丢失的情况。而高罗华的作用机制完全依赖CD20靶点，若患者肿瘤细胞的CD20抗原表达缺失，使用高罗华将无法发挥疗效，甚至会因延误治疗时机影响预后。因此，对于这类早期复发患者，在启动高罗华治疗前，务必通过二次病理活检明确CD20抗原的表达情况，以此判断患者是否适用该药物，避免脱靶治疗造成的医疗资源浪费与病情延误。 四、对传统治疗手段的重塑：干细胞移植与CAR-T的机遇与平衡 高罗华的医保准入不仅带来了新的治疗选择，也在潜移默化中重塑了DLBCL的传统治疗格局，尤其对干细胞移植和CAR-T治疗产生了深远影响： - 干细胞移植的合理减量与精准定位：预估高罗华的普及不仅会使初治阶段选择干细胞移植的患者数量有所下降，对复发患者的治疗决策也带来了全新挑战。部分复发患者经3-4个疗程二线方案挽救治疗获得完全缓解后，会向医生提出采用高罗华巩固治疗以取代干细胞移植的诉求。但这一选择目前仍处于临床探索与个体化评估阶段，需明确核心原则：既往临床共识中，年轻复发患者经二线治疗达到完全缓解，意味着其对治疗敏感，接受干细胞移植的获益明确且证据充分；而高罗华等双抗类药物的获批适应症，原本聚焦于干细胞移植无法获益的复发难治患者。这一临床定位的差异，衍生出全新的诊疗课题——对于远期复发且二线治疗达完全缓解的患者，是否需要进行干细胞移植，需结合患者的病理亚型、病情高危因素及中枢复发风险进行综合研判，不能因高罗华的可及性而直接放弃移植这一经典巩固手段。 同时需强调，干细胞移植的核心价值仍不可替代：对于病理高危、病情高危及中枢复发风险高危的患者，干细胞移植仍是降低复发风险的重要手段。尤其对于原发中枢DLBCL患者，以MTX为基础的化疗联合干细胞移植，已被证实可显著降低复发率，这一结论也为中枢复发高风险患者提供了重要参考。因此，高罗华的应用并非取代干细胞移植，而是推动其向"精准适用"转型，避免过度治疗与治疗不足。 - CAR-T治疗的机遇与协同挑战：CAR-T细胞治疗在DLBCL领域仍保持着较高的完全缓解率优势，但高罗华的使用也带来了特殊考量——双抗可能影响T细胞的采集质量与活性，进而干扰CAR-T治疗效果。这一挑战推动患者治疗选择向"综合诊疗能力更强"的中心集中，提醒患者及家属应优先选择能够灵活整合双抗、CAR-T等多元疗法的医疗机构，确保治疗方案的连贯性与协同性。同时，临床研究显示，双抗与CAR-T的合理联合可激活更多正常T细胞对抗肿瘤，进一步提升杀伤效果，为两者的协同应用提供了新的探索方向。 五、核心提醒：科学选择，让医保红利最大化 高罗华纳入医保为DLBCL患者带来了前所未有的治疗机遇，但要实现红利最大化，仍需患者及家属与医生共同做好科学决策： - 优先选择具备双抗、CAR-T、干细胞移植等多元治疗能力的诊疗中心，尤其对于可能后续接受CAR-T治疗的患者，需提前规划T细胞采集与治疗时序，避免双抗对CAR-T疗效的潜在影响； - 中枢复发高风险患者在取得完全缓解后，应理性看待干细胞移植的价值，结合自身病情与医生建议做出选择，不可因双抗的可及性而忽视必要的巩固治疗； - 初治患者若考虑联合高罗华方案，需基于充分的临床数据沟通，避免盲目追求创新疗法而偏离指南规范； - 早期复发患者需主动提出二次病理活检需求，明确CD20抗原表达状态，为高罗华的使用提供精准依据； - 复发后二线治疗达完全缓解的患者，切勿直接用高罗华替代干细胞移植，需与医生共同评估病理、病情及中枢风险，再确定巩固方案； - 在CAR-T与高罗华的治疗抉择关键节点，建议前往权威、治疗手段全覆盖或收治复发难治患者比例较高的诊疗中心重新评估。高罗华具备"现买现用"的便捷性，能够快速启动治疗并增强患者与就诊医院的治疗粘性；而CAR-T治疗往往需要转诊至具备资质的大型中心完成商业化制备与输注。部分病情进展相对平缓、肿瘤负荷不高的患者，在不考虑经济因素时，CAR-T治疗的长期获益可能更具优势。因此，在关键治疗节点寻求综合性大中心的专业评估，能够更好地平衡治疗便捷性与疗效最大化，避免因治疗选择的局限性影响长期预后。 医保政策的东风让高罗华这一创新疗法真正走进寻常患者家庭，其不仅是治疗药物的可及，更是诊疗理念的升级与生存希望的扩容。在精准医疗与政策保障的双重加持下，DLBCL患者的治疗正逐步迈入"高效、可及、个性化"的新时代，患者与家属无需再为疗效与费用焦虑，只需与医生携手，在多元治疗路径中选择最适合的方案，向着长期生存的目标稳步前行。 本文是淋巴瘤爱心家园战斗根据高罗华进入医保后及相关文献的个人分析，非诊疗意见。