Glofitamab

2025年2月26日，来自罗氏的研究人员在Drug Discovery Today上发表文章Embracing the future of medicine with virtual patients，阐述了虚拟患者技术如何变革医疗研发，并通过研发价值链中的实际案例展示其整合应用的变革潜力。 虚拟患者技术正通过整合多维度数据与AI建模，重构医疗健康生态。该技术通过采集患者个体生理参数、基因特征及生活方式数据，构建动态数字孪生体，实现个性化治疗方案的精准模拟。在患者层面，虚拟患者可预测药物疗效与副作用，支持以患者为中心的精准用药策略，提升治疗有效性与安全性。 社会层面，虚拟患者通过构建多样化群体仿真模型，推动包容性临床试验，减少对动物实验的依赖，同时提升药物可及性，助力健康公平。其应用可降低药物研发成本，缩短周期，通过预测模型优化剂量方案，减少药物相关死亡率。 制药领域，虚拟患者整合器官芯片、类器官技术及真实世界数据，革新研发流程。结合AI算法与电子健康记录，实现药物靶点验证、临床试验设计及疗效预测的智能化，加速候选药物筛选与审批进程。监管机构正积极制定政策框架，美国FDA与欧盟EMA已启动虚拟患者在药物开发中的合规性探索，标志着技术转化的关键突破。 随着技术迭代，虚拟患者将深度融入临床决策支持系统，推动精准医学发展，优化资源配置，最终实现从经验医疗向数据驱动医疗的范式转变。 理解数字孪生与虚拟患者的区别 “虚拟患者”与“数字孪生”常被混用，但二者范围不同。虚拟患者是基于群体数据参数分布构建的仿真模型，代表具有生物学合理特征的假设患者，用于药物开发和监管决策中模拟不同患者对治疗的反应。这些仿真通过优化药物剂量、疗效与安全性，帮助研究者探索多种场景而无需大量真实试验。 数字孪生则是基于个体患者详细数据生成的个性化模型，通过持续更新数据提供精准治疗策略。本文主要讨论广义的虚拟患者，但具体案例中会提及数字孪生。 虚拟患者推动制药研发的演进 虚拟患者越来越多地用于药物发现与开发，以模拟药物行为、预测疗效并加速进程。通过生成式AI、机制模型和先进体外系统，虚拟患者可建模从细胞到全身的系统，助力疾病理解、生物标志物发现及药物开发。其应用包括加速药物开发、预测患者反应及支持个性化医疗。 通过在虚拟空间中测试多种可能性，虚拟患者允许更多实验以虚拟方式完成，随后在实际研发中验证结果并反馈迭代。这一过程提高了选择正确分子、优化临床试验患者筛选及减少传统试错法的概率。 图1 通过虚拟患者与数字孪生加强药物发现与开发 在加速研发的背景下，数字孪生通过提供个体患者实时响应的高精度模拟补充虚拟患者。虚拟患者基于群体数据模拟广泛反应，而数字孪生通过真实个体数据细化模型，从而提升虚拟临床试验的预测能力。构建有效的数字孪生需长期监测以捕捉疾病进展，利用电子健康记录（EHR）、患者注册库及历史临床试验的真实世界证据（RWE）提供基线数据。 虚拟患者通过详细模拟优化临床试验招募的定位与分层，数字孪生则通过实时健康数据维护个体化档案，将患者匹配至相关试验。 数字孪生在个性化医疗中通过持续监测患者反应并实时调整治疗方案展现显著优势，其动态模型能反映当前健康状态，从而提升疗效并减少不良反应。 对研发效率的潜在影响 虚拟患者技术可通过提升技术成功概率（PTS）、降低成本并缩短周期，彻底改变药物开发流程。 表1 虚拟患者技术对技术成功概率（PTS）、成本及研发周期时间的潜在影响示例 值得注意的是，AI发现的药物在I期试验中成功率显著高于传统方法。近期分析显示，AI药物的I期成功率达80–90%，远高于行业历史平均值（40–65%）。若后期试验保持此趋势，制药行业的开发能力可能翻倍。安全性是关键，但AI药物的I期成功也归因于优化的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性及初步疗效。 尽管虚拟患者潜力巨大且已有成功案例，其系统化应用尚未普及。本文通过现有案例探讨其如何改变药物开发流程。 虚拟患者技术的应用案例 虚拟患者技术显著提升药物研发价值链的多个环节，包括靶点识别、患者特异性治疗计划、药物相互作用（DDI）模拟、患者反应预测及临床结果预测，从而优化决策与开发流程。 图2 展示虚拟患者技术优势的应用案例 当前在药物发现中的应用 虚拟患者技术通过整合人工智能与多组学数据，在药物研发早期阶段展现出显著优势。在靶点发现环节，其基于患者特征的预测模型可加速阿尔茨海默病等复杂疾病的靶点验证，通过个体层面的基因 / 蛋白敲除模拟，已成功识别疾病驱动基因并优化药物作用通路，显著降低 II 期临床试验失败率（传统研发痛点）。基于生理药代动力学（PBPK）模型的虚拟评估系统，可快速预测药物体内行为，将候选药物筛选效率提升40%以上，同时减少60%的动物实验需求。 在转化医学领域，芯片肺等体外系统结合虚拟患者建模，实现了呼吸系统疾病的机制研究突破；患者源性微型结肠模型则为结直肠癌微环境的长期动态解析提供了高分辨率平台。最新研究表明，机制模型与虚拟患者的协同应用可优化实验设计参数，使药代动力学（PK）和药物相互作用（DDI）预测精度提升35%，为创新疗法的临床转化奠定关键基础。这些技术的整合应用正推动药物研发向精准化、高效化方向加速演进。 当前在临床试验中的应用 实现精准剂量与疗程优化：在II/III期研究中优化药物剂量和疗程是开发关键。虚拟患者通过整合临床前数据、生物标志物及早期临床数据，可预测药物安全性、有效性及药代动力学（PK），助力制定更可靠的给药策略。例如在fazpilodemab治疗系统性红斑狼疮的研究中，通过动态模拟和马尔可夫模型整合群体PK与不良事件数据，使剂量选择精度提升40%，显著减少试错成本。 个体化给药方案：1）液体活检整合：Rostami-Hodjegan团队通过25例肾功能差异患者的血浆外泌体检测，结合PBPK模型建立虚拟孪生，使个体化给药的暴露变异性降低64%（五倍对比十四倍）。2）肝硬化患者剂量调整：基于PBPK的虚拟患者模型在6种药物评估中，对肝硬化患者的PK预测精度达92%，为脆弱人群用药安全提供新范式。 个性化安全评估：1）心脏毒性预测：西酞普兰（citalopram）的定量系统毒理学模型通过整合hERG通道抑制数据，使心脏毒性预测准确率提升35%。2）细胞因子释放综合征预警：glofitamab治疗DLBCL的预测模型以94%真阳性率识别高危患者，结合PBPK模型实现CRS相关DDI风险量化。 特殊人群模拟创新：1）儿童用药开发：奥司他韦婴儿适应症获批中，PBPK模型替代幼年狨猴重复给药毒性试验，节省12个月研发时间 ；2）罕见病外推：entrectinib儿科模型成功预测CYP3A4抑制剂联用暴露变化，支持无需额外临床试验的监管批 肿瘤试验效率革命：在mosunetuzumab I期试验中，基于QSP的数字孪生技术揭示药物暴露与肿瘤缓解率的剂量-效应关系；发现肿瘤大小、增殖率及T细胞浸润等应答生物标志物；使剂量优化决策效率提升50%。 临床决策支持系统：1）kML模型：结合治疗中血液标志物动态与机器学习，使晚期NSCLC患者生存预测精度提升28%。2）ROPRO评分：整合27个变量的多因素预后模型，使临床试验患者筛选效率提高40%，样本量需求减少30%。 减少对照组规模：Unlearn AI与强生合作显示，数字孪生可将阿尔茨海默病III期试验对照组规模减少33%。 超越药物的解决方案 以连续血糖监测（CGM）为例，数字孪生整合患者血糖、胰岛素剂量与饮食数据，可提前预测高/低血糖事件并发出预警。在COVID-19期间，基于智能手机的远程精准剂量系统（如PERSONAL-CovidBP试验）实现了高血压患者的个性化用药，减少了线下就诊需求。 实施虚拟患者的推动因素及挑战 虚拟患者技术在医疗领域的应用前景广阔，但仍面临多重技术与实施挑战 。 患者异质性建模 药物反应因个体生理差异而异，模型需精准捕捉生物过程复杂性及药效/安全/药代动力学的动态变化。结合体外模型与液体活检等技术，可量化患者异质性，提升预测精度。 模型验证体系 通过回顾性分析验证模型预测能力是临床转化的核心。对比历史数据（如DDI预测）可优化模型参数，建立与监管机构的信任基础，加速审批流程。 数据治理困境 高质量多源数据（EHR、可穿戴设备等）是建模基础，但数据孤岛、隐私保护及标准化缺失制约发展。需构建跨机构协作机制，采用联邦学习、区块链等技术保障数据安全共享。 监管与伦理挑战 需通过真实世界证据（RWE）证明临床价值，同时符合GDPR等法规要求。伦理层面需关注算法偏见（如特殊人群代表性不足），建立动态伦理审查框架。 技术生态构建 跨学科协作（生物学家+工程师+临床医生）与数据互操作性是关键。开发标准化接口与开源工具包，降低技术应用门槛，推动从研发到临床的全链条渗透。 未来发展方向 随着AI与数字孪生技术的融合，虚拟患者将向实时动态预测演进。通过整合多组学数据与强化学习，其在个体化治疗、罕见病研究及公共卫生决策中的价值将持续释放。 结论 虚拟患者技术通过模拟患者特异性场景，正在革新医疗保健与制药研发。其优势包括提升个性化治疗、优化临床试验、减少动物实验及促进包容性研究。尽管面临数据、隐私与法规挑战，跨学科协作与技术创新将推动其迈向更高效、以患者为中心的未来。 参考资料： https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104322 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

如果研究罗氏的研发管线不难发现某些靶点罗氏针对不同适应症开发了不同药物，这种研发策略被其称为“one asset team"（图1）。 这种研发策略使罗氏在这些靶点上具有相较于其它公司更深的理解及更广泛的布局，从而在长期的积累中获得竞争优势。本文将以CD20为例分析解读罗氏one asset team研发策略的发展史。 利妥昔单抗（Rituximab，商品名：美罗华 MabThera）是由斯坦福大学淋巴瘤治疗专家Ronald Levy教授与美国基因泰克公司（2009年被罗氏收购）共同研发的一款用于治疗B细胞相关疾病的药物，于1997年上市并成为第一款用于肿瘤治疗的单抗药物。它是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，能够高度特异性地识别并结合B细胞表面的CD20抗原。 CD20是一种跨膜糖基化磷蛋白，在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞表面高表达（图2）。虽然它也在正常的B细胞表面表达，但是它只在特定时期的B细胞表面表达。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，发育过程包括祖B细胞、前B细胞、不成熟B细胞以及成熟B细胞4个阶段。成熟B细胞可继续分化为浆细胞。CD20只出现在前B细胞和成熟B细胞上，而不表达在造血干细胞、祖B细胞和成熟的浆细胞上。 图2. CD20结构及不同单抗的结合域 因此抗CD20抗体虽然会在攻击肿瘤细胞误杀正常成熟B细胞，但是祖B细胞可以随后补充成熟的B细胞，已有浆细胞也可以支撑免疫系统正常运行。 利妥昔单抗凭借其优异的药效很快成为了一款重磅炸弹级别的药物并一直持续了十余年，最高年销售超百亿美元。不管是疾病进展特别快的侵袭性的 DLBCL（弥漫大 B 细胞淋巴瘤）类型，还是进展比较慢的FL（滤泡淋巴瘤）类型，以及其他一些淋巴瘤小分型，利妥昔单抗联合化疗方案都能有效的杀死癌细胞。 尽管作为第一代CD20单抗的利妥昔单抗的疗效很好，但由于它是人鼠嵌合抗体，使用时存在一定的排斥反应，副作用有待改善。于是罗氏/基因泰克进而开发了第二代CD20单抗人源化单抗奥瑞珠（商品名：Ocrevus）。 但是第二代CD20单抗在淋巴瘤适应症的疗效方面均无法超越利妥昔单抗，于是罗氏尝试了拓展适应症。奥瑞珠是首个在多发性硬化症领域获得突破性疗法的产品，于2017年3月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RRMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS），是目前销售额最高的一款MS药物，2024年销售达70亿美元。 为了寻找利妥昔单抗的下一代产品，罗氏筛选不同的Epitope并通过糖工程改造调节抗体Fc功能开发了第三代产品人源化单抗奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）并于2013年获FDA批准上市（图3）。适应症包括：1）使用苯丁酸氮芥用于以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗；2）联合苯达莫司汀，二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。 图3. 三代CD20抗体Fc功能比较 2016年，罗氏公布了Gazyva和利妥昔在滤泡性淋巴瘤领域的头对头3期临床试验结果，试验结果表明对于之前未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者，奥妥珠显著提高患者的PFS（无进展生存期），达到了试验的主要临床终点。 但是在另一项3期临床试验中，在弥漫性大B细胞淋巴瘤领域，奥妥珠和利妥昔的头对头比较中，其主要临床终点（奥妥珠显著延长先前未经治疗的DLBCL患者的PFS）并没有达到。 近日，罗氏/基因泰克宣布，其奥妥珠单抗治疗活动性狼疮性肾炎患者的3期临床试验REGENCY的详细分析已发表于NEJM。数据显示，奥妥珠单抗与标准治疗联用，达到试验的主要终点，显著提高患者的完全肾脏缓解（CRR）率（图4）。 图4. 临床试验REGENCY结果 从作用机制来看，不同CD20单抗可分为I型及II型，其中I型CD20单抗可诱导CD20二聚化进而内吞，而II型CD20单抗不诱导CD20内吞（图5）。利妥昔属于I型CD20单抗而奥妥珠属于II型CD20单抗。 图5. I型及II型CD20单抗作用机制的区别 与此同时，罗氏/基因泰克还利用其强大的双抗研发能力开发出两款CD3/CD20双抗（Mosunetuzumab及Glofitamab）并先后获批上市。 从结构设计来看，Mosunetuzumab采用1:1型非对称双抗结构而Glofitamab采用2:1型非对称双抗结构（图6）。 图6. Mosunetuzumab及Glofitamab结构示意图 Glofitamab的特点是药效更强，可以在安全耐受的前提条件下加强杀伤肿瘤细胞的能力，对侵袭性和难治淋巴瘤行之有效。而Mosunetuzumab的疗效则相对温和，细胞因子释放综合征（CRS）发生概率相对较低，更适用于治疗滤泡性淋巴瘤等惰性淋巴瘤。 值得注意的是罗氏正在开展Mosunetuzumab用于SLE的临床1期试验。 此外，由于多发性硬化症是一种脑部疾病，为了增强抗体穿透血脑屏障从而提高脑部药物浓度，罗氏开发了Brainshuttle技术并将其应用于奥瑞珠单抗成为其临床开发的下一代产品RG6035（图7）。 图7. RG6035结构（A）及作用机制（B）示意图 2024年11月，罗氏与Poseida Therapeutics达成并购协议，前者将以每股现金9美元（总价约10亿美元）收购后者。而Poseida是一家专注于同种异体CAR-T疗法的公司，双方早在2022年8月就开始合作进行开发包括P-CD19CD20-ALLO1在内的四款产品。由此可见，在CD20这个靶点上罗氏对细胞治疗产品也抱有期望。 综上所述，在过去的30多年时间里，罗氏/基因泰克对CD20靶点进行了持续深入的布局，开发出多款产品并成功上市，涉及血液瘤、神经系统疾病以及自免疾病。所谓的one asset team是将某个靶点当作公司的宝贵财产而围绕其展开深入并广泛的研发，不断拓展新适应症以及开发新一代产品从而在激烈的竞争中立于不败之地。