Glofitamab

【通用名称】格菲妥单抗注射液 【商品名称】中文：高罗华®；英文：Columvi® 【英文名称】Glofitamab Injection 【汉语拼音】Gefeituo Dankang Zhusheye 【成份】活性成份：格菲妥单抗 格菲妥单抗是一种在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）悬浮培养物中表达的重组人源化双特异性（CD20/CD3）抗体。 辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、D-蔗糖、聚山梨酯 20。 【性状】本品为不含防腐剂、无色、澄清溶液。 【适应症】本品单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。 基于一项单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。 【规格】10mg (10ml)/瓶 【用法用量】一般注意事项 如需使用任何其他生物制品替代本品，需征得处方医生的同意。 格菲妥单抗仅应在具有癌症患者治疗经验且可提供适当医疗支持措施以管理细胞因子释放综合征（CRS）相关重度反应的医务人员的指导和监督下使用。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后 8 小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备 CRS 治疗需要（参见【注意事项】）。 奥妥珠单抗预处理 所有患者必须在第1周期第1天（格菲妥单抗治疗开始之前7天）接受1000mg 奥妥珠单抗单剂给药（参见表 2 和“延迟或遗漏给药”）。这是为了消耗外周血和淋巴组织中的 B 细胞，以降低 CRS 的风险。 奥妥珠单抗应以50mg/h的速率静脉输注给药。输注速率可每30分钟增加50mg/h，直至达到最高速率 400mg/h。 有关奥妥珠单抗的制备、给药（包括输注前前驱用药）和不良反应管理的完整信息，参见奥妥珠单抗说明书信息。 预防性用药和前驱用药 细胞因子释放综合征预防治疗 患者应在充分水化后给予格菲妥单抗。表1 概括了用于降低 CRS 风险（参见【注意事项】）的前驱用药。 表1.用于降低细胞因子释放综合征风险的格菲妥单抗输注前前驱用药 a 20mg 地塞米松或 100mg 泼尼松/泼尼松龙或 80mg 甲泼尼龙。 b 例如，1000mg 对乙酰氨基酚/扑热息痛。 c 例如，50mg 苯海拉明。 推荐剂量 格菲妥单抗给药为第1 周期阶梯剂量递增给药方案（旨在降低 CRS 风险），直到推荐剂量 30mg。每个周期为 21 天。 第1 周期：在第 1 周期第 1 天完成奥妥珠单抗预处理后，必须按照阶梯剂量递增给药方案静脉输注格菲妥单抗，第 8 天给予本品 2.5mg，第 15 天给予本品10mg。 第2~12 周期：每个周期第 1 天给予本品 30mg。 具体阶梯剂量递增给药方案（包括给药剂量和输注持续时间），详见表2。 表2.格菲妥单抗单药治疗给药方案 a 每个给药周期为 21 天。 b 参见上述“奥妥珠单抗预处理”。 c 对于在上一剂格菲妥单抗给药时发生 CRS 的患者，输注持续时间可延长至 8 小时（参见表 3 和【注意事项】）。 d 如果患者既往输注耐受良好，可根据主诊医生的判断，采用 2 小时输注。如果患者在上一剂给药后发生 CRS，则输注持续时间应维持在 4 小时。 输注后监测 必须监测所有患者在输注期间和完成首剂格菲妥单抗（第1 周期第 8 天2.5mg）输注后至少 10 小时内的潜在 CRS 体征和症状。 应对既往给药后发生≥2 级 CRS 的患者在输注完成后进行监测（参见表 3）。 必须告知所有患者关于CRS 的风险、体征和症状，并建议在发生 CRS 体征和症状时立即联系医务人员。 治疗持续时间 患者应接受本品共12 个周期治疗，除非疾病进展或出现不可管理的毒性。 延迟或遗漏给药 阶梯剂量递增给药期间（每周给药）： 采用奥妥珠单抗进行预处理后，如果格菲妥单抗2.5mg 剂量给药延迟超过 1周，则需重新进行奥妥珠单抗预处理。 在格菲妥单抗2.5mg 或 10mg 剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔为 2 周至 6 周，则重新给予末次可耐受剂量的格菲妥单抗并恢复原计划的阶梯剂量递增给药。 在格菲妥单抗2.5mg 或10mg 剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔超过 6周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理，并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表 2 中的第 1 周期）。 第2 周期及以后（30mg 剂量）： 如果两个周期之间的格菲妥单抗停药间隔超过6 周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表 2 中的第 1 周期），然后恢复原计划的治疗剂量（30mg 剂量）。 格菲妥单抗的制备和给药 制备 格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。详见“使用、处理和处置的特别说明”。 给药 格菲妥单抗仅可采用静脉输注给药。 必须采用专用输液管静脉输注格菲妥单抗。 格菲妥单抗不得以静脉推注方式给药。 格菲妥单抗不得与其他药物混合。 剂量调整 不建议降低格菲妥单抗的剂量。 细胞因子释放综合征的管理 应根据临床表现来识别细胞因子释放综合征（参见【注意事项】）。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。如果怀疑发生CRS，应根据表 3 中基于美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级的 CRS 管理建议进行管理。 表3.CRS ASTCT 分级和管理指南 a 美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准。 b 如需要，输注持续时间最长可延长至 8 小时（参见表 2）。 c 皮质类固醇（例如 10mg IV 地塞米松、100mg IV 泼尼松龙、每日 1~2mg/kg IV 甲泼尼龙或等当量药物）。 d 托珠单抗 8mg/kg IV（不超过 800mg）。 e 第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后，5.2%的患者发生≥2 级 CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为 26.2 小时（范围：6.7~144.2 小时）。 f 1 例患者（0.8%）在第 2 周期第 1 天接受格菲妥单抗 30mg 给药后发生≥2 级 CRS，至事件发生时间（从输注开始）为 15.0 小时。 g CPAP：持续气道正压通气 h BiPAP：双相气道正压通气 特殊人群剂量说明 肝功能不全：对于轻度肝功能不全（总胆红素>正常值上限[ULN]且≤1.5 倍 ULN，或天门冬氨酸氨基转移酶[AST] >ULN）患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能不全患者中对格菲妥单抗进行专门研究（参见【临床药理】）。 肾功能不全：轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率[CrCL] 30 至<90ml/min）患者无需调整格菲妥单抗剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究（参见【临床药理】）。 老年人：≥65 岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【临床药理】）。 儿童：尚无本品用于18 岁以下患者的临床研究资料。 使用、处理和处置的特别说明 稀释说明 格菲妥单抗不含防腐剂，仅供一次性使用。 格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。 给药前目视检查格菲妥单抗药瓶中是否存在微粒或变色。格菲妥单抗是一种无色、澄清溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见异物，则应丢弃该瓶药物。 使用无菌针头和注射器从输液袋中抽取所需体积的0.9%或 0.45%氯化钠溶液（参见表 4）并丢弃。 使用无菌针头和注射器从药瓶中抽取预期剂量所需体积的格菲妥单抗浓缩液，并置于输液袋中稀释（参见表4）。丢弃药瓶中剩余未使用的药物。 稀释后的最终药物浓度应为0.1~0.6mg/ml。 轻轻翻转输液袋混合溶液，以避免过度起泡。切勿振摇。 检查输液袋中是否存在微粒，如有则予以丢弃。 静脉输注开始前，输液袋内溶液应置于室温下储存。 表4.输注用格菲妥单抗的稀释方法 配伍禁忌 由于尚未对其他稀释剂进行检测，因此仅应使用0.9%或0.45%氯化钠溶液稀释格菲妥单抗。 当以0.9%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含有聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或非 PVC 聚烯烃的静脉输液袋能够相容。当以 0.45%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含 PVC 的静脉输液袋能够相容。 在使用聚氨酯（PUR）、PVC 或 PE 产品接触表面的输液器以及含聚醚砜（PES）或聚砜的管路内滤膜时未观察到不相容现象。可选择使用管路内滤膜。 未使用/过期药物的处置 应尽量减少药物进入环境中。不应通过废水处置药物，应避免按生活垃圾处置药物。 关于注射器和其他医用锐器的使用和处置，应严格遵守以下几点： • 针头和注射器不得重复使用。 • 将所有使用过的针头和注射器置于锐器盒（防穿刺一次性容器）中。 任何未使用的药物或废弃材料应按照当地要求进行处置。 【不良反应】临床试验 安全性特征总结 格菲妥单抗单药治疗 约有469 例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者在格菲妥单抗临床开发项目中接受了格菲妥单抗单药治疗。 下述药物不良反应是基于154 例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性 DLBCL（包括滤泡淋巴瘤转化的 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤和原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤）患者的安全性数据。这些患者在 NP30179 研究（一项开放性、多中心临床试验）中接受了中位 5 个周期（范围：第 1~13 周期）的格菲妥单抗单药治疗。 最常见的不良反应（≥20%）为细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。 ≥2%的患者报告的最常见严重不良反应为细胞因子释放综合征（20.8%）、脓毒症（3.9%）、COVID-19（3.2%）、COVID-19肺炎（3.2%）和燃瘤反应（3.2%）。 6.5%的患者因不良反应永久停用格菲妥单抗。导致永久停用格菲妥单抗的最常见不良反应为 COVID-19（1.3%）和中性粒细胞减少症（1.3%）。 临床试验中的药物不良反应汇总表 按MedDRA 系统器官分类列出了临床试验中的药物不良反应（表 5）。根据以下惯例确定每种药物不良反应的相应频率类别：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。 表5.接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性DLBCL 患者中发生的药物不良反应 * 报告的 5 级不良反应包括脓毒症（1.3%）、COVID-19 肺炎（1.9%）和 COVID-19（1.9%）。 a 基于 ASTCT 共识分级。 b 包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。 c 包括贫血和血红蛋白降低。 d 包括血小板减少症和血小板计数降低。 e 包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。 f 包括发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性感染。 g 包括皮疹、瘙痒性皮疹、斑丘疹、皮炎、痤疮样皮炎、剥脱性皮炎、红斑、手掌红斑、瘙痒和红斑性皮疹。 h 包括胃肠出血、大肠出血和胃出血。 i 脊髓炎与 CRS 同时发生。 j 包括 COVID-19、COVID-19 肺炎、带状疱疹、流行性感冒和眼带状疱疹。 k 包括血管装置感染、细菌性感染、弯曲杆菌感染、胆道细菌感染、尿路细菌感染、难辨梭状芽胞杆菌感染、埃希菌感染和腹膜炎。 l 包括上呼吸道感染、鼻窦炎、鼻咽炎、慢性鼻窦炎和鼻炎。 m 包括脓毒症和感染性休克。 n 包括下呼吸道感染和支气管炎。 o 包括尿路感染和埃希氏菌性尿路感染。 p 包括食管念珠菌病和口腔念珠菌病。 临床试验中特定药物不良反应描述 细胞因子释放综合征 64.3%的患者发生任何级别 CRS（根据 ASTCT 标准），48.1%的患者报告了1 级 CRS，12.3%的患者报告了 2 级 CRS，2.6%的患者报告了 3 级 CRS，1.3%的患者报告了 4 级 CRS。无死亡 CRS 病例。除 1 例患者外，其余所有患者的 CRS均消退。1 例患者因为 CRS 而停用格菲妥单抗。 在发生CRS 患者中，CRS 的最常见表现包括发热（99.0%）、心动过速（26.3%）、低血压（23.2%）、寒战（14.1%）和缺氧（12.1%）。与 CRS 相关的 3 级或以上事件包括低血压（3.0%）、缺氧（3.0%）、发热（2.0%）和心动过速（2.0%）。 54.5%（79/145）的患者在第 1 周期第 8 天接受 2.5mg 格菲妥单抗给药后发生任何级别的 CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为 12.6 小时（范围：5.2~50.8 小时）；33.3%（45/135）的患者在第 1 周期第 15 天接受 10mg 给药后发生任何级别的 CRS，至事件发生的中位时间为 26.8 小时（范围：6.7~125.0 小时）；26.8%（34/127）的患者在第2周期第1天接受30mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为 28.2 小时（范围：15.0~44.2 小时）。第3 周期时有0.9%患者而第3 周期后有2%患者报告了CRS。 12.4%的患者在首次格菲妥单抗给药（2.5mg）后发生≥2 级 CRS，至事件发生的中位时间为 9.7 小时（范围：5.2~19.1 小时），中位持续时间为 50.4 小时（范围：6.5~316.7 小时）。第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后，≥2 级 CRS 的发生率降至 5.2%，至事件发生的中位时间为 26.2 小时（范围：6.7~144.2 小时），中位持续时间为 30.9 小时（范围：3.7~227.2 小时）。1 例患者（0.8%）在第 2 周期第 1 天接受格菲妥单抗 30mg 给药后发生≥2 级 CRS，至事件发生时间为 15.0小时，持续时间为 44.8 小时。第 2 周期后未报告≥2 级 CRS。 在格菲妥单抗给药后发生2 级或以上 CRS 的 25 例患者中，22 例（88%）接受了托珠单抗，15 例（60%）接受了皮质类固醇，14 例（56%）同时接受了托珠单抗和皮质类固醇。10 例患者（40%）接受了吸氧治疗。所有发生 3~4 级 CRS的 6 例（24.0%）患者均接受了一种血管加压药。 第1 周期第 8 天格菲妥单抗 2.5mg 给药后，接受地塞米松前驱用药的患者（N=39）与接受其他种皮质类固醇前驱用药的患者（N=106）相比，任何级别 CRS的发生率为 48.7% vs. 56.6%；1 级 CRS 的发生率为 38.5% vs. 43.4%；2 级 CRS的发生率为 7.7% vs. 9.4%；3 级 CRS 的发生率为 2.6% vs. 1.9%；4 级 CRS 的发生率为 0% vs. 1.9%。第 1 周期第 15 天格菲妥单抗 10mg 给药后（地塞米松前驱用药 N=36，其他种皮质类固醇前驱用药 N=99），任何级别 CRS 的发生率为 22.2% vs. 37.4%；1 级 CRS 的发生率为 22.2% vs. 30.3%；2 级 CRS 的发生率为 0% vs. 6.1%；3 级 CRS 的发生率为 0% vs. 1%。第 2 周期第 1 天格菲妥单抗 30mg 给药后（地塞米松前驱用药 N=32，其他种皮质类固醇前驱用药 N=95），任何级别 CRS的发生率为 6.3% vs. 33.7%；1级CRS的发生率为 6.3% vs. 32.6%；2级CRS的发生率为 0% vs. 1.1%。 严重感染 18.2%的患者报告了严重感染。最常见严重感染（≥2%患者报告）为脓毒症（3.9%）、COVID-19 肺炎（3.2%）和 COVID-19（3.2%）。5.2%的患者报告了感染相关死亡（脓毒症、COVID-19 肺炎和 COVID-19 所致）。4例患者（2.6%）发生严重感染，同时发生3~4级中性粒细胞减少症。 中性粒细胞减少症 37.7%的患者报告了中性粒细胞减少症（包括中性粒细胞计数降低），27.3%的患者报告了重度中性粒细胞减少症（3~4 级）。至首次中性粒细胞减少症事件发作的中位时间为 29 天（范围：1~203 天）。11.0%的患者发生了长期中性粒细胞减少症（持续时间超过 30 天）。大多数中性粒细胞减少症患者（79.3%）接受了 G-CSF 治疗。2.6%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。 燃瘤反应 11.0%的患者报告了燃瘤反应，其中包括4.5%患者中的2 级燃瘤反应和2.6%患者中的3 级燃瘤反应。报告的累及头颈部淋巴结的燃瘤反应表现为疼痛，累及胸部淋巴结的燃瘤反应伴有胸腔积液引起的呼吸困难。多数燃瘤反应事件（16/17）发生在第1 周期，在第 2 周期后未报告燃瘤反应事件。至任何级别燃瘤反应发作的中位时间为 2 天（范围：1~16 天），中位持续时间为3.5天（范围：1~35 天）。没有患者因燃瘤反应而停用格菲妥单抗。 肿瘤溶解综合征 2 例患者（1.3%）报告了肿瘤溶解综合征（TLS），这两例病例的严重程度均为 3 级。TLS 发作的中位时间为 2 天，中位持续时间为 4 天（范围：3~5 天）。 免疫原性 和所有治疗性蛋白质一样，本品可能具有免疫原性。 在NP30179 研究中接受格菲妥单抗单药治疗的大多数患者（94.6%，N=418）在基线时为抗药物抗体（ADA）阴性，且在整个格菲妥单抗治疗期间保持阴性。2 例患者（0.5%）在基线时呈 ADA 阴性，并在一个或多个给药后时间点呈 ADA阳性。3 例患者（0.7%）在基线和一个或多个给药后时间点均为 ADA 阳性。由于产生抗格菲妥单抗抗体的患者数量有限，因此无法得出免疫原性对疗效或安全性有潜在影响的结论。 免疫应答的检测高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异度、样本处理、样本采集时间点、伴随用药和基础疾病。因此，比较格菲妥单抗抗药抗体发生率与其他产品抗药抗体的发生率可能会产生误导。 实验室检查异常 表6 总结了 NP30179 研究中实验室检查异常在治疗中相对于基线的变化。 表6.格菲妥单抗单药治疗复发或难治性DLBCL发生率≥10%的3~4级实验室检查异常（较基线） a 百分比基于具有特定实验室参数基线值和至少一个基线后评估值的患者。 b 淋巴细胞减少 N=148；中性粒细胞减少 N=149；白细胞减少 N=150；低磷血症 N=149；高血糖症 N=146；高尿酸血症 N=142。 c 包括从基线时 0~2 级变为基线后≥3 级以及从基线时 3 级变为基线后 4 级。 中国人群安全性结果 总体而言，格菲妥单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。 上市后经验 不适用。 【禁忌】已知对格菲妥单抗或其任何辅料过敏的患者禁用本品。 参考奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定禁忌。 【注意事项】一般事项 参见奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定注意事项。 为了提高生物制剂的可追溯性，应在患者文件中明确记录（或注明）使用产品的商品名和批号。 细胞因子释放综合征 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已报告CRS，包括有可能危及生命的反应。 CRS 的最常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。输注相关反应可能与 CRS 的表现在临床上无法区分。 NP30179 研究中有 64.3%患者发生任何级别的 CRS（ASTCT 标准）。3.9%的患者发生 3 级或 4 级 CRS。无致死性 CRS 病例。大部分 CRS 事件发生在格菲妥单抗首次给药后（参见【不良反应】）。 为了减少CRS 的发生，患者必须在开始格菲妥单抗治疗前 7 天接受奥妥珠单抗预处理，并接受镇痛/解热剂、抗组胺药和皮质类固醇等前驱用药（参见【用法用量】）。 在第1 周期和第 2 周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有 1 剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后 8 小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备 CRS 治疗需要。 须在格菲妥单抗输注期间和首次输注完成后至少10小时内监测患者。有关监测的完整信息，参见【用法用量】。处方医生必须告知患者在任何时候出现 CRS体征或症状时应立即就医。 应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。应根据患者的临床表现和表3 中提供的 CRS 管理指南对 CRS 进行管理（参见【用法用量】）。 神经毒性 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有严重神经毒性的报告，包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）。 NP30179 研究中报告的神经毒性不良反应（任何级别）为头痛（9.7%）、意识模糊状态（1.9%）、嗜睡（1.3%）、震颤（1.3%）和脊髓炎（0.6%）。报告的 3级或以上神经系统不良反应包括嗜睡（0.6%）和脊髓炎（0.6%）（参见【不良反应】）。4.5%的患者发生了任何级别的 ICANS。 格菲妥单抗与其他可引起头晕或精神状态改变的产品同时使用可能会增加神经毒性的风险。应优化合并用药并水化，以避免头晕或精神状态改变。采取适当的跌倒预防措施。 监测患者是否出现神经毒性的体征和症状，评价并提供支持性治疗；根据严重程度，暂停或永久终止格菲妥单抗治疗。 对出现神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）的患者进行及时评价，包括潜在的神经学评价。 严重感染 接受格菲妥单抗治疗的患者中已有发生严重感染（如脓毒症和感染性肺炎）的情况（参见【不良反应】）。 格菲妥单抗不应该用于有活动性感染的患者。对于有慢性或复发性感染史的患者、患有容易导致感染的基础疾病的患者或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者，应慎用格菲妥单抗。应在格菲妥单抗治疗前和治疗期间监测患者是否出现可能的细菌、真菌和新的或再激活的病毒感染，并进行适当治疗。 在发生活动性感染的情况下，应暂时停用格菲妥单抗，直至感染消退。应指导患者在出现提示感染的体征和症状时就医。 目前已有在格菲妥单抗治疗期间出现发热性中性粒细胞减少症的报告。应评价发热性中性粒细胞减少症患者的感染情况，并积极进行治疗。 燃瘤反应 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告。其临床表现包括局部疼痛和肿胀（参见【不良反应】）。 与格菲妥单抗的作用机制一致，燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后T 细胞进入肿瘤部位所致，表现可能类似于疾病进展。燃瘤反应并不意味着治疗失败或代表肿瘤进展。 目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但是，在位于靠近气道和/或重要器官的巨大肿瘤的患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可导致损害和发病的风险增高。建议在接受格菲妥单抗治疗的患者中监测和评价关键解剖部位的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理。 肿瘤溶解综合征 在接受格菲妥单抗治疗的患者中报告了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见【不良反应】）。肿瘤负荷高、快速增殖肿瘤、肾功能不全或脱水患者发生 TLS 的风险更大。 应通过适当的临床和实验室检查密切监测高风险患者的电解质状态、水合和肾功能。应考虑在输注格菲妥单抗前适当预防性使用抗高尿酸血症药物（例如别嘌呤醇或拉布立酶）和充分水化。 TLS 的管理可能包括：积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗。 CD20 阴性疾病 接受格菲妥单抗治疗的CD20-阴性 DLBCL 患者的可用数据有限，与 CD20-阳性 DLBCL 患者相比，CD20 阴性 DLBCL 患者的获益可能较少。应考虑与格菲妥单抗治疗 CD20 阴性 DLBCL 患者相关的潜在风险和获益。 免疫接种 尚未研究格菲妥单抗治疗期间或治疗后接种活疫苗的安全性。格菲妥单抗治疗期间不建议接种活疫苗。 胚胎、胎儿毒性 基于其作用机制，当在妊娠女性中用药时，格菲妥单抗可能会对胎儿造成伤害。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后2 个月内采取有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。 药物滥用与药物依赖性 格菲妥单抗不存在滥用和依赖的可能性。 驾车和操作机器的能力 格菲妥单抗对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。应建议出现CRS 症状（发热、心动过速、低血压、发冷、缺氧）和神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）症状的患者在症状消退前不要驾驶车辆或操作机器。 【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育能力的女性和男性 避孕 有生育能力的女性患者必须在治疗期间以及格菲妥单抗末次给药后至少2个月内使用高效避孕方法。 孕妇 目前尚无孕妇使用格菲妥单抗的数据。必须指导有生育能力的女性患者在接受格菲妥单抗治疗期间避免妊娠。格菲妥单抗是一种免疫球蛋白G（IgG）。已知 IgG 可透过胎盘。基于其作用机制，妊娠女性使用格菲妥单抗可能会导致胎儿B 细胞耗竭。对于接受格菲妥单抗治疗的女性患者，应告知可能会伤害胎儿。如果发生妊娠，应建议女性患者联系主诊医生。 生育力 尚无本品对人类生育力影响的相关数据。尚未在动物中进行本品的生育力研究（参见【药理毒理】）。 临产和分娩 尚未确定在临产和分娩期间使用格菲妥单抗的安全性。 哺乳期妇女 尚不清楚格菲妥单抗是否经人乳分泌。尚未进行研究以评估格菲妥单抗对产奶量的影响以及乳汁中是否存在格菲妥单抗。已知人IgG 存在于乳汁中。尚不清楚哺乳期婴儿是否可吸收格菲妥单抗并发生不良反应。应建议女性在格菲妥单抗治疗期间和格菲妥单抗末次给药后 2 个月内停止哺乳。 【儿童用药】尚未确定本品在18 岁以下患者中的安全性和有效性。 【老年用药】在NP30179 研究中有 84 例≥65 岁的既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性 DLBCL 患者接受了研究用药治疗，占所有暴露人数的 54.5%。未观察到≥65 岁的患者与 65 岁以下患者之间格菲妥单抗的安全性或有效性存在差异。≥65 岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【用法用量】和【临床药理】）。 【药物相互作用】尚未进行临床药物相互作用研究。 预计不会有药物通过细胞色素P450 酶、其他代谢酶或转运蛋白与格菲妥单抗发生相互作用。 进行了基于生理学的药代动力学建模，以估计由格菲妥单抗诱导白介素-6（IL-6）水平一过性升高引起并可能影响 CYP 活性的潜在药物相互作用的程度。建模结果表明，一过性 IL-6 水平升高对 CYP 活性的抑制作用幅度<50%。此外，预计 CYP3A4、CYP1A2 和 CYP2C9 底物的暴露量变化小于或等于 2 倍。 在合并使用CYP450 底物（尤其是治疗指数较窄的药物[例如，华法林、环孢素]）的患者中，格菲妥单抗前两次给药（即第 1 周期第 8 天和第 15 天）后 1周内的药物相互作用风险最高。在开始格菲妥单抗治疗时，应考虑对正在使用治疗指数较窄的 CYP450 底物的患者进行密切监测，避免合用药物浓度波动引起毒性等不良事件。 【药物过量】在临床试验中无格菲妥单抗用药过量的经验。 【临床药理】作用机制 格菲妥单抗是一种双特异性单克隆抗体，与在B 细胞表面上表达的 CD20 二价结合（高亲和力），与在 T 细胞表面上表达的 T 细胞受体复合物中的 CD3 单价结合。格菲妥单抗通过与 B 细胞上的 CD20 和 T 细胞上的 CD3 同时结合而介导免疫突触形成，以及随后强效 T 细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，导致表达 CD20 的 B 细胞溶解。 药效学 在NP30179 研究中，84%（84/100）的患者在接受奥妥珠单抗预处理前已出现 B 细胞耗竭（<70 个细胞/μL）。在格菲妥单抗治疗开始前，奥妥珠单抗预处理后 B 细胞耗竭增加至 100%（94/94），并在格菲妥单抗治疗期间保持较低水平。 在第1 周期（阶梯剂量递增）格菲妥单抗输注后 6 小时观察到血浆 IL-6 水平一过性升高，在输注后 20 小时仍保持较高水平，并在下一次输注前恢复至基线水平。 药代动力学 非房室分析表明，格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到最高水平（Cmax），并以双指数方式降低。在所研究的剂量范围（0.005~30mg）内，格菲妥单抗的药代动力学呈线性和剂量比例关系，且与时间无关。 吸收 格菲妥单抗静脉输注给药。格菲妥单抗在输注结束时达到峰浓度（Cmax）。 分布 在IV 给药后，中央分布容积为 3.33L，接近血清总体积。外周分布容积为2.18L。 代谢 尚未直接研究格菲妥单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢清除。 消除 通过具有两个房室以及非时间依赖性清除率和时间依赖性清除率的群体药代动力学模型描述了格菲妥单抗血清浓度-时间数据。 模型模拟的格菲妥单抗非时间依赖性清除率为0.602L/天，模型模拟的格菲妥单抗的初始时间依赖性清除率为 0.396L/天，随时间推移呈指数衰减（Kdes 约0.445/天）。 群体药代动力学模型基于稳态清除率（即时间依赖性清除降低至可忽略不计后）模拟的格菲妥单抗半衰期为6.54 天。 中国患者的药代动力学 在一项开放标签的单臂I 期研究（YO42610）中评估了在中国 3L+DLBCL 患者中静脉注射格菲妥单抗的药代动力学（PK）特征。通过非房室分析（NCA）模型来评价中国患者 PK 数据是否与非中国患者中的格菲妥单抗 PK 数据一致。格菲妥单抗在 YO42610 和 NP30179 关键队列之间显示相似的 PK 特征。表 7 总结了研究 YO42610 和研究 NP30179 的格菲妥单抗的暴露量指标对比。 表7.研究YO42610和研究NP30179（2.5/10/30 mg 给药方案）之间的暴露量指标比较 数值用中位数（几何均值）表示。AvgROD1=平均格菲妥单抗受体占有率（第1天），AvgRO%C1+C2=平均格菲妥单抗受体占有率（第 1 周期+第 2 周期），AUCD1=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第 1 天），AUCC1+C2=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第 1 周期+第 2 周期），CmaxD1=格菲妥单抗峰浓度（第 1 天），CmaxC1+C2=格菲妥单抗峰浓度（第 1 周期+第 2 周期）。 特殊人群中的药代动力学 儿童人群 目前尚未在儿童患者中开展格菲妥单抗的药代动力学研究。 老年人群 基于群体药代动力学分析，在65 岁及以上患者与 65 岁以下患者之间未观察到格菲妥单抗暴露量差异。 肾功能不全 群体药代动力学分析表明，肌酐清除率不会影响格菲妥单抗的药代动力学。轻度或中度肾功能不全（CrCL 30 至<90ml/min）患者的格菲妥单抗药代动力学与肾功能正常患者相似。对于轻度或中度肾功能不全患者，无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。 肝功能不全 群体药代动力学分析表明，肝功能不全不会影响格菲妥单抗的药代动力学。轻度肝功能不全（总胆红素>ULN 且≤1.5 倍 ULN，或 AST>ULN）患者的格菲妥单抗药代动力学与肝功能正常患者相似。对于轻度肝功能不全患者，无需调整剂量。尚未在中度和重度肝功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。 遗传药理学 尚未直接研究格菲妥单抗的遗传药理学。 【临床试验】全球NP30179 临床试验 NP30179 研究（一项单臂、开放性、多中心、多队列试验）在 108 例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL 患者中评价了格菲妥单抗单药治疗的疗效。该研究排除了既往接受过同种异体造血干细胞移植、既往或目前患有活动性中枢神经系统淋巴瘤、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥2、肌酐清除率（CrCL）<50ml/min、肝转氨酶>3 倍 ULN 的患者。 在第1 周期第 1 天接受奥妥珠单抗预处理后，患者按照阶梯剂量递增给药方案在第 1 周期第 8 天接受 2.5mg 格菲妥单抗，在第 1 周期第 15 天接受 10mg 格菲妥单抗，在第 2 周期第 1 天接受 30mg 格菲妥单抗。患者在第 3~12 周期第 1天继续接受 30mg 格菲妥单抗。并根据需要接受前驱用药，包括解热/镇痛药、抗组胺药和皮质类固醇（参见【用法用量】）。每个周期为 21 天。 患者接受了中位5 个周期（范围：第 1~13 周期）的格菲妥单抗治疗。 基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄66 岁（范围：21~90 岁）；69.4%的男性；74.1%的白人、5.6%的亚裔和 0.9%的黑人或非裔美国人；5.6%的西班牙裔或拉丁裔；ECOG PS 为 0（46.3%）或 1（52.8%）。大多数患者（71.3%）患有非特指型的 DLBCL，15.7%患有转化型滤泡性淋巴瘤（trFL），7.4%患有高级别B 细胞淋巴瘤，5.6%患有原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤。既往治疗线数中位数为 3（范围：2~7），其中 39.8%的患者既往接受过两线治疗，60.2%的患者既往接受过 3 线或以上治疗。所有患者既往均接受过化疗和抗 CD20 单克隆抗体治疗；35.2%的患者既往接受过 CAR-T 细胞疗法，16.7%的患者接受过自体造血干细胞移植。大多数患者（89.8%）患有难治性疾病，60.2%的患者患有原发难治性疾病，83.3%的患者为既往末次治疗难治，89.5%既往接受过 CAR-T 细胞疗法的患者为CAR-T 细胞疗法难治。 根据独立审查委员会（IRC）评估的PFS中位随访持续时间为15.0个月（范围：0~21个月）。根据 IRC 评估结果确定的从首次缓解日期起的中位随访持续时间为12.8个月（范围：0~20 个月）。 主要疗效终点是由IRC 使用 2014 年 Lugano 标准评估的完全缓解（CR）率。次要疗效终点包括研究者（INV）评估的 CR 率、IRC 和 INV 评估的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、至首次缓解的时间（TFOR）、至首次完全缓解的时间（TFCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 疗效结果总结参见表8。 表8.在接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性DLBCL患者中的疗效 CI=置信区间；INV=研究者；IRC=独立审查委员会；N/A=不适用；NE=不可估计。 a 从首次完全缓解之日起至疾病进展或全因死亡。 b 删失的观察值。 c 无事件发生率基于 Kaplan-Meier 估计。 d 从首次缓解（PR 或 CR）之日起至疾病进展或全因死亡。 基于单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。 【药理毒理】药理作用 格菲妥单抗是一种双特异性抗体，可结合B 细胞表面表达的 CD20 和 T 细胞表面表达的 CD3 受体。格菲妥单抗可引起 T 细胞活化和增殖，分泌细胞因子，裂解表达 CD20 的 B 细胞。格菲妥单抗在小鼠 DLBCL 模型中显示出体内抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性 格菲妥单抗尚未开展遗传毒性研究。 生殖毒性 格菲妥单抗尚未开展生殖毒性试验。文献报道，在非人灵长类妊娠动物体内研究中，CD20 B 细胞耗竭的单克隆抗体给药后在母体和胎仔中可观察到 B 细胞耗竭的药理学效应，该效应在药物洗脱后可见逆转。目前已知单克隆抗体（如格菲妥单抗）可通过胎盘转运，从妊娠中期开始进入胎儿体内。格菲妥单抗的作用机制（B 细胞耗竭、T 细胞活化和细胞因子释放），特别是长期 B 细胞耗竭会导致机会性感染风险增加，可能导致发育风险。与格菲妥单抗给药相关的细胞因子释放综合征也有可能对妊娠产生危害。 致癌性 格菲妥单抗尚未进行致癌性研究。 【贮藏】小瓶 置于2°C~8°C 下储存。 将药瓶置于外包装盒中，避光保存。 请勿冷冻。切勿振摇。 用于静脉输注的稀释溶液 制备好的输注溶液应立即使用。如果未立即使用，可将输注溶液置于2°C~8°C 的冰箱中贮藏最长 64 小时，或置于 25°C 下贮藏最长 4 小时。无菌条件下制备输注溶液最长输注时间 8 小时。 【包装】1 瓶/盒。 【有效期】30 个月。 【生产企业】企业名称：Genentech, Inc. 生产地址：1 DNA Way, South San Francisco, California (CA) 94080, United States (USA) 【包装厂】名称：F. Hoffmann-La Roche AG 地址：Wurmisweg 4303 Kaiseraugst Switzerland 【境内联系机构】名称：上海罗氏制药有限公司 注册地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道1100 号 邮政编码：201203 联系方式：021-28922888（总机） 传真：021-50801800 咨询电话：800-820-8780（固话）或 400-820-8780（手机）（人工接听时间：工作日周一至周五 9:00~17:00）