Epcoritamab

静脉注射（IV）长期是抗体药物的默认给药方式，但它占用输液椅、依赖医院场景、患者依从性受限。皮下注射（SC）把给药从医院小时级压缩到居家分钟级。在 2025 年全球抗体销售 TOP50 中，已有 30 款具备皮下给药能力（占 60%），高浓度处方把注射体积压到 1–2 mL、把时间压到几分钟。真正决定这场迁移能走多远的，是蛋白自身的溶解度与聚集倾向。00 给药途径：皮下已成主战场 TOP50 里 30 款带 SC 能力，其中 11 款做成 IV/SC 双剂型——同一分子、两条路径，既保住原有 IV 基本盘，又用居家 SC 抢依从性与生命周期。01 皮下递送技术谱系 技术分两派：酶解法（ENHANZE® 由 Halozyme 提供，Keytruda 用 Merck 自研透明质酸酶）靠降解皮下透明质酸扩容；高浓度处方派不靠酶，靠制剂把体积压下去。前者快、后者自主可控。02 高浓度：浓度阶梯 皮下浓度已普遍站上 100–200 mg/mL：Belimumab 达 200、Keytruda Qlex 165。浓度越高，单次注射体积越小，患者体验越好——但物理约束同步收紧。03 溶解性：被误解的底层约束 治疗性抗体均为亲水糖蛋白、水溶性好；脂溶性（LogP）是 small-molecule 渗透属性，对 150 kDa 生物大分子不适用。ADC 因细胞毒载荷亲脂，标注水溶性（载荷亲脂），但其载荷脂溶性不改变整体水针体系。高浓度皮下制剂的核心物理瓶颈，是蛋白本身的溶解度与聚集倾向，而非脂水分配。04 TOP50 总榜 名次 药物（商品名/通用名） 销售额亿$ 增速 途径 1 Keytruda /pembrolizumab 316.8 7.5%IV/SC 2 Dupixent /dupilumab 177.36 20.2%SC 3 Skyrizi /risankizumab 175.62 49.9%SC 4 Darzalex /daratumumab 143.51 23%IV/SC 5 Opdivo /nivolumab 100.49 8%IV/SC 6 Ocrevus /ocrelizumab 84.36 3.9%IV 7 Cosentyx /secukinumab 66.68 8.6%SC 8 Stelara /ustekinumab 60.78 -41.3%IV/SC 9 Imfinzi /durvalumab 60.63 28.5%IV 10 Entyvio /vedolizumab 55.6 5.8%IV/SC 11 Hemlibra /emicizumab 52.3 15%SC 12 Tremfya /guselkumab 51.55 40.5%SC 13 Enhertu /trastuzumab deruxtecan 49.82 40%IV 14 Vabysmo /faricimab 49.36 6.1%IVT 15 Ultomiris /ravulizumab 47.18 19%IV/SC 16 Humira /adalimumab 45.4 -49.5%SC 17 Kesimpta /ofatumumab 44.26 37.3%SC 18 Prolia /denosumab 44.14 1%SC 19 Tecentriq /atezolizumab 39.2 -1.4%IV 20 Orencia /abatacept 37.05 0.6%IV/SC 21 Taltz /ixekizumab 35.62 12%SC 22 Eylea /aflibercept 35 -48%IVT 23 Xolair /omalizumab 33.8 32%SC 24 Perjeta /pertuzumab 32.6 -3.2%IV 25 Repatha /evolocumab 30.16 36%SC 26 Yervoy /ipilimumab 29 14.6%IV 27 Actemra /tocilizumab 27.2 -2%IV/SC 28 Phesgo /pertuzumab+trastuzumab (SC) 26.9 70%SC 29 Tezspire /tezepelumab 25.8 52%SC 30 Nucala /mepolizumab 25.5 15%SC 31 Padcev /enfortumab vedotin 25.4 22%IV 32 Bimekizumab /bimekizumab 24 100%SC 33 Kadcyla /ado-trastuzumab emtansine 23.3 7%IV 34 Benlysta /belimumab 22.5 22%IV/SC 35 Enbrel /etanercept 22.26 -33%SC 36 Evenity /romosozumab 21 34%SC 37 Xgeva /denosumab 20.84 -6%SC 38 Fasenra /benralizumab 19.81 16%SC 39 Tysabri /natalizumab 18.5 -3%IV 40 Soliris /eculizumab 18.37 -16%IV 41 Adcetris /brentuximab vedotin 17.79 -17%IV 42 Polivy /polatuzumab vedotin 16.9 39%IV 43 Blincyto /blinatumomab 15.59 28%IV 44 Trodelvy /sacituzumab govitecan 13.97 6%IV 45 Rituxan /rituximab 13.8 -13%IV/SC 46 Opdualag /nivolumab+relatlimab 11.85 27%IV 47 Vectibix /cetuximab 11.75 12%IV 48 Herceptin /trastuzumab 11.3 -11%IV/SC 49 Gazyva /obinutuzumab 10.8 15%IV 50 Avastin /bevacizumab 10.7 -10%IV 增速：红为同比正增长、绿为负增长（单位货币折算美元）。05 皮下递送明细（SC / IV·SC 共 30 款） 商品名 皮下浓度 递送技术Keytruda 165 mg/mLMerck 自研透明质酸酶(berahyaluronidase)Dupixent 150 mg/mL高浓度处方·无酶Skyrizi 150 mg/mL高浓度处方·无酶Darzalex 120 mg/mLENHANZE®(Halozyme rHuPH20)Opdivo 120 mg/mLENHANZE®(Halozyme rHuPH20)Cosentyx 150 mg/mL高浓度处方·无酶Stelara 90 mg/mL标准浓度·无酶Entyvio 160 mg/mL高浓度处方·无酶Hemlibra 30–150 mg/mL高浓度处方·无酶Tremfya 100 mg/mL高浓度处方·无酶Ultomiris 70 mg/mL标准浓度·无酶Humira 50 mg/mL标准浓度·无酶Kesimpta 50 mg/mL标准浓度·无酶Prolia 60 mg/mL标准浓度·无酶Orencia 125 mg/mL高浓度处方·无酶Taltz 80 mg/mL标准浓度·无酶Xolair 150 mg/mL高浓度处方·无酶Repatha 140 mg/mL高浓度处方·无酶Actemra 162 mg/mL高浓度处方·无酶Phesgo 80+40 mg/mLENHANZE®(Halozyme rHuPH20)Tezspire ≈110 mg/mL高浓度处方·无酶Nucala 100 mg/mL高浓度处方·无酶Bimekizumab 160 mg/mL高浓度处方·无酶Benlysta 200 mg/mL高浓度处方·无酶Enbrel 50 mg/mL标准浓度·无酶Evenity ≈90 mg/mL标准浓度·无酶Xgeva 70 mg/mL标准浓度·无酶Fasenra 30 mg/mL标准浓度·无酶Rituxan 120 mg/mLENHANZE®(Halozyme rHuPH20)Herceptin 120 mg/mLENHANZE®(Halozyme rHuPH20) 本表 30 款均为水溶性（含 ADC 载荷亲脂情形不出现在 SC 剂型）。06 受类似药压力：原研的护城河，也是类似药企的机会 首个 K 药类似药 FYB206（Formycon / Zydus）的 BLA 已于 2026-10-13 获 FDA 受理进入审评，预计 2027 Q3 出结果；但截至发稿它仍处审评中、尚未在任何国家/地区获批，上市还须过批准与专利两关。IQVIA Institute 测算，2025–2034 年美国将有 118 款生物药失去独占权，销售敞口约 2320 亿美元（232 Bn）；但其中仅 12 款目前有生物类似药在研，余下 106 款（约 90%）尚无管线，被称为 biosimilar void（类似药空白）。TOP50 里已有 16 款处于类似药压境——其中 12 款已部署皮下盾，仅 4 款裸奔。同一场浪潮，对原研是压力，对类似药企却是机会。A 档 · 已被实质侵蚀（增速转负，数据自证） 名次 商品名 销售额亿$ 增速 类似药状态 8 Stelara 60.78 -41.3 IV/SC Wezlana 2023 获批、2025 上市 16 Humira 45.4 -49.5 SC 美国类似药 2023 上市，2025 全球−49.5% 19 Tecentriq 39.2 -1.4 IV 欧盟类似药在研 22 Eylea 35 -48 IVT Yesafili / Yuflyma 2024–25 上市 35 Enbrel 22.26 -33 SC Erelzi 获 FDA，美国仍受专利挡 39 Tysabri 18.5 -3 IV 类似药进展有限 40 Soliris 18.37 -16 IV Epysqli / Bkemv 获批，主战场已转 Ultomiris(SC) 45 Rituxan 13.8 -13 IV/SC 多个类似药在售 48 Herceptin 11.3 -11 IV/SC 多个类似药在售 50 Avastin 10.7 -10 IV 多个类似药在售B 档 · 压力在门口（首类似药已受理 / 即将上市） 名次 商品名 销售额亿$ 途径 类似药状态 1 Keytruda 316.8 7.5 IV/SC FYB206 BLA 已受理（本文主角），2027 Q3 决定 5 Opdivo 100.49 8 IV/SC 类似药在研，LOE≈2028 18 Prolia 44.14 1 SC 类似药 Jubbonti / Wyost 2025 上市 23 Xolair 33.8 32 SC 欧盟类似药 2024 获批，美国尚早 27 Actemra 27.2 -2 IV/SC Tofidence / Tyenne 2023 获批 37 Xgeva 20.84 -6 SC 类似药 Jubbonti / Wyost 2025 上市 对原研药企，类似药是生命周期倒计时器：在九成分子尚无管线的空白期里，皮下高浓度是最现实的护城河——把 IV 升级为 SC 双剂型，能在类似药真正到来前多守几年患者与现金流。对类似药企，这更是 best-in-class 的机会：当全行业仅 12 款在研、多数分子连管线都没有，同质化低价 copy 只会陷进原研的专利丛林；真正的突破口，是用新技术 + 新知识产权重构给药——谁能以自有专利保护的新型水相高浓度递送平台，把产品做成带差异化 IP 护城河的 biobetter，谁就握有定价权与可防御的窗口。已有先例：Celltrion 的 Remsima SC 拿下欧洲英夫利昔约 71% 份额，Zymfentra 上市 5 个月获美 75% 医保覆盖；Alteogen 的透明质酸酶平台 ALT-B4 凭自有 IP 授权给 Sanofi（Dupixent 高浓度 SC）等。最暴露的仍是纯 IV / 玻璃体内的裸奔药——Avastin、Tecentriq、Tysabri、Eylea，原研难守、类似药也缺差异化抓手。而高浓度皮下递送本身正是那道最难的技术门槛：能在一个自有知识产权保护的完全水相体系中负载、保持蛋白水溶性并叠加长效缓释者，才握着这张空白窗口里 best-in-class 的主动权。07 下一个战场：TCE / ADC / 双抗的皮下高浓度刚需 经典单抗（Humira、Stelara、Keytruda Qlex 等）已把皮下高浓度跑到 100–200 mg/mL，常规打法趋于成熟。真正的下一程，是模态更复杂的生物大分子——它们恰恰最怕反复去医院 IV，却最难做成高浓度皮下。 模态 皮下高浓度成熟度 核心痛点双抗 进行中 emicizumab / Hemlibra 已证 SC 可行；不对称结构＋高频给药使高浓度皮下仍复杂，SC 经淋巴慢吸收可缓解细胞因子释放综合征（CRS）TCE（T 细胞衔接器） 演进中 epcoritamab 已 SC、blinatumomab 类由持续 IV 输注转向 SC；多数仍 IV，高浓度皮下稀缺ADC 基本未解 获批 19 款全为 IV；载荷亲脂致聚集倾向上升、可注射性下降，连接子-载荷皮下不稳定，高浓度 SC ADC 几乎无解 三类里 ADC 最难：截至 2025 年底全球获批的 19 款 ADC 全部为 IV 给药；细胞毒载荷（如 MMAE、MMAF、PBD 类）亲脂，浓度抬升时蛋白-蛋白相互作用增强、聚集倾向与溶液非理想行为同步上升，高浓度皮下 ADC 至今基本无解。TCE 与双抗虽已有皮下先例（epcoritamab 已 SC、emicizumab / Hemlibra 是 SC 成功范本），但高频给药与不对称结构带来的处方复杂度，仍使高浓度皮下远未普及。对这三类增长引擎而言，皮下高浓度不是锦上添花，而是能否把给药从医院搬到居家的分水岭——这也正是新一代高浓度皮下递送技术（含可在完全水相中负载、并叠加缓释的凝聚体路线）真正的用武之地。08 作者点评 皮下高浓度不是换根针头的小事，而是大药生命周期管理的标准动作：专利悬崖逼近时，把 IV 升级为 SC 双剂型，能延长商业化窗口、提升患者黏性。但技术门槛不在装置，在处方——谁能在 150–200 mg/mL 下把聚集与稳定性同时压住，谁就握着下一代递送的主动权。往更前沿看，高浓度皮下给药仍有两道命题待解：一是浓度继续抬升时，注射体积与局部耐受性的矛盾；二是如何把给药频率从每周、每两周进一步拉长。凝聚体（生物分子凝聚体，由液-液相分离形成的液滴）作为一种新兴递送策略正受到关注——它能在完全水相体系中负载抗体，既保持蛋白水溶性、免去冻干与复溶，又借相分离网络实现长效缓释，延长给药间隔。对 200 mg/mL 这一浓度量级而言，能在不牺牲溶解度与稳定性的前提下叠加缓释，是把皮下高浓度从给药便利推向给药范式的关键一步。 数据来源：各公司 2024 / 2025 财年公开年报与财报（销售额折算美元，增速为同比）；给药途径、皮下浓度、递送技术取自公开说明书与研发披露；部分早期或估算值标估。利益相关声明：作者从事凝聚体高浓度抗体皮下递送与长效缓释技术研发，文中相关技术路线讨论仅代表个人科学研判，不涉及任何企业产品或商业合作，亦不构成投资建议。

PATENT INTELLIGENCE　/　WEEKLY GAZETTE 2026 W38—W41 专利深度分析报告 已进临床  FIC 　01　WO-2026-195046　2026-09-24 特异性结合 PD-L1 与 VEGFR2 的多特异性抗原结合蛋白及其蛋白-药物偶联物 Alphamab (Jiangsu) Biopharmaceuticals Co Ltd（康宁杰瑞，中国）　|　肿瘤／双特异性抗体 ADC（PD-L1×VEGFR2）　|　制剂；产品（大分子） 试验　NCT07391644（Ph1a/b）｜2026-03-15 启动｜计划 250 例｜剂量 1/3/6/10/15/20 mg/kg Q3W｜扩展队列 CRC／NSCLC／HCC 读出　2026 中报：入组 18 例、爬坡至 12.5 mg/kg，已见初步疗效与良好安全性；2026 年内完成剂量递增与扩展 机制　双抗结构为 VHH(PD-L1)-VH(VEGFR2)-CH1-Fc 重链 + VL(VEGFR2)-CL 轻链：以纳米抗体（VHH）结合 PD-L1，以 Fab 结合 VEGFR2；通过糖基定点偶联（DAR 可控）连接 DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）。三重机制：靶向杀伤 + 抗血管生成 + 解除 PD-1/PD-L1 免疫抑制。 权利要求　① 双特异性抗体（上述重/轻链构型，VHH 结合 PD-L1、Fab 结合 VEGFR2）；② 通过 linker/spacer 连接生物活性分子、具特定 DAR 的蛋白-药物偶联物；③ 在制备治疗/预防肿瘤药物中的用途。 数据　BALB/c 裸鼠皮下移植瘤：hu56-DC101-IgG1ag-Dxd 在 EBC-1 模型中剂量依赖性抑瘤率 53.44%（10 mpk）、82.97%（20 mpk）、95.90%（40 mpk），p 分别为 0.0002/0.0001/0.0001；RKO 模型 20 mpk 抑瘤率 98.65%（p=0.0001），无明显体重影响。外部：JSKN027 为全球首个进入临床的 PD-L1/VEGFR2 双抗 ADC，2026-03 获 CDE 批准并完成首例给药（JSKN027-101，中国，剂量递增+扩展）。 阶段　Phase 1（2026-03 首例给药）　　交易　康宁杰瑞自有；公司另有 CSPC、ArriVent、Glenmark 战略合作；JSKN027 列入对外合作清单（授权/共同开发/NewCo） 药物代号　JSKN027（专利中为 hu56-DC101-IgG1ag-Dxd）　　IPC　C07K 16/28、A61K 47/68、A61P 35/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●●规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●●○○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　把 PD-L1 阻断、VEGFR2 抑制与拓扑异构酶 I 载荷压进一个分子，双靶点同时内化可提高载荷递送效率；适应症直接选 CRC／NSCLC／HCC 这三个 VEGFR2 相关性强、且对 IO 响应有限的瘤种。 竞争位次　这是全球首个进入临床的 PD-L1×VEGFR2 双抗 ADC，位置上没有直接竞品；但「双抗 + 载荷」的设计在临床上首先要面对毒性叠加，同类双抗 ADC 的失败案例多于成功。 观察点　18 例爬坡至 12.5 mg/kg 的安全性数据比任何抑瘤率都关键，尤其是 VEGFR2 相关的高血压、蛋白尿与间质性肺病；2026 年内完成剂量扩展是最近的观察点。 研判｜双抗 ADC 是 2026 年最拥挤的赛道之一，康宁杰瑞的差异化在于靶点组合：VEGFR2 在肿瘤血管内皮高表达，与 PD-L1 形成「血管+免疫」双微环境打击，同时 VEGFR2 的内吞特性可提升 ADC 的瘤内富集。技术路线选择上，用 VHH+ Fab 的非对称构型降低错配、用糖基定点偶联把 DAR 控制在均一区间，这两点决定了 CMC 可行性——双抗 ADC 的真正门槛从来不是分子设计，而是能否稳定生产。 已进临床  FIC 　02　WO-2026-192929　2026-09-17 编辑与苯丙酮尿症（PKU）相关内含子突变的方法与组合物 Beam Therapeutics Inc（美国）　|　遗传病（PKU）／碱基编辑　|　生物技术疗法；产品（大分子） 试验　Ph1/2 开放标签、剂量递增；首个队列限定 PAH R408W 突变；单项目多编辑器策略 读出　IND 2026-06 获 FDA 清除，临床启动中（截至 2026Q2 尚未给药）；读出待公司指引 机制　腺嘌呤碱基编辑器（ABE：腺苷脱氨酶结构域 + 可编程 DNA 结合蛋白）经 LNP 递送，靶向 PAH 内含子剪接位点 c.1066-11A，通过修复剪接异常恢复苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性。 权利要求　① 以 guide RNA 引导 ABE 改变 PAH 多核苷酸 c.1066-11 位腺嘌呤的方法；② LNP；③ 碱基编辑系统；④ 多核苷酸/多核苷酸组合；⑤ 细胞、药物组合物、试剂盒；⑥ 在细胞内修饰 PAH 目标碱基的方法。 数据　HUH-7 PAH c.1066-11 杂合细胞中，LNP1 递送编辑效率最高 98.97%，EC50 约 4.4–9.9 ng/well；两种 gRNA 无论化学修饰与否表现一致。外部：BEAM-304 已于 2026-06-18 获 FDA IND 清除，Ph1/2 首攻 R408W（美国 PKU 人群最常见突变之一），以「单一临床项目内并行开发多个突变特异性碱基编辑器」为平台化申报策略。 阶段　Ph1/2（IND 已清除，2026 年启动）　　交易　Beam 自有；2026Q2 末现金及等价物 12 亿美元，可支撑至 2029 年中 药物代号　BEAM-304　　IPC　C12N 15/11、C12N 9/78、A61K 9/127（LNP） 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●●● 技术选择　把编辑位点放在内含子 c.1066-11A 剪接位点、而非编码区，是「恢复正确剪接」而不是「改写氨基酸」——既避免修复后蛋白功能受损，也把编辑效率的要求从「精确替换」降为「破坏异常剪接位点」，更适合碱基编辑。 竞争位次　PKU 的在研路线分三支：Beam 的碱基编辑、Prime 的先导编辑、Verve/Lilly 的模板引导编辑。Beam 用「一个 IND 覆盖多个突变编辑器」的平台化申报，把注册风险摊薄到同一套 LNP 与编辑框架上。 观察点　IND 于 2026-06 获 FDA 清除但截至 Q2 尚未给药；Phe 降幅、持续时间与肝转氨酶是三个必须先过的门槛，任何一项不达预期都会动摇「一次给药替代终身低 Phe 饮食」的商业假设。 研判｜PKU 有约 20,000 名美国患者，长期依赖饮食与医疗食品，属典型的「单基因、单碱基、无药可治」空白。本专利的价值不在单个位点，而在证明 ABE 能处理剪接型（非编码区）致病突变——这比既往聚焦的错义突变扩大了可编辑空间，也为同一 LNP 平台上并行开发多个编辑器提供了专利支撑。真正需要关注的风险是：FDA 对「一个平台、多个编辑器、单一临床项目」的接受度，以及肝脏长期编辑的脱靶累积。 已进临床  FIC 　03　WO-2026-207095　2026-10-08 靶向 HLA-TERT540 肽复合物与 CD3 的 TCR 模拟型 T 细胞衔接抗体及相关方法 Crossbow Therapeutics Inc（美国）　|　肿瘤／TCR 模拟（TCRm）T 细胞衔接器　|　产品（大分子） 试验　TelOscope-001（NCT07779798）｜固定 step-up 给药｜r/r 髓系肿瘤、晚期实体瘤、复发 GBM 读出　2026-09-09 首例给药；公司指引初始数据约在 2027 年底 机制　TCR 模拟（TCR-mimetic, TCRm）抗体，识别 HLA-A*02 呈递的 TERT540 肽复合物（端粒酶逆转录酶为胞内蛋白，经 MHC-I 呈递后成为可及靶点），并以 T 细胞衔接方式（T-Bolt 平台）招募 CD3+ T 细胞。 权利要求　① 结合 HLA-TERT540 肽复合物的抗体或其抗原结合片段（TCRm 抗体）；② 相关制备物；③ 用于胰腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、T 细胞淋巴瘤及自免/过敏/慢性炎症疾病的用途。 数据　食蟹猴 PK/免疫原性：TERT(2+1) 给药后 18 只动物中仅 1 只（0.01 mg/kg 组）出现低滴度治疗诱导 ADA、1 只（1 mg/kg 组）出现低滴度加强型 ADA，其余无 ADA 或基线即有且未受治疗影响。外部：Crossbow 2026-03-18 完成 $7,700 万 B 轮（Taiho Ventures、Arkin Bio Capital 共同领投；新老股东含 Pfizer Ventures、Eli Lilly and Company、MPM BioImpact、BVF Partners、Polaris、Mirae、Blood Cancer United TAP），累计融资 >$1.57 亿；CBX-663（TERT pHLA）计划 2026Q3 递交 IND 并启动 Ph1；先导 CBX-250（髓系 pHLA）Ph1 CROSSCHECK-001 数据预期 2026 年底。 阶段　IND 准备（2026Q3 进入 Ph1）　　交易　2026-03 $7,700 万 B 轮（Taiho Ventures / Arkin 领投）；辉瑞创投与礼来为股东 药物代号　CBX-663　　IPC　C07K 16/28、C07K 16/30、A61K 39/395 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　TCR 模拟抗体读取的是 pHLA 复合物，把 TCE 的靶点池从「细胞表面蛋白」扩到「胞内抗原的呈递片段」；TERT540 肽在多种肿瘤中呈递、正常组织表达受限，是典型的公共胞内抗原。 竞争位次　该赛道已由 Immunocore 的 tebentafusp（gp100，已上市）验证可行性，但 pHLA 密度低、亲和力要求高，是所有人共同的门槛；Crossbow 的 T-Bolt 平台与 step-up 给药是它对 CRS 的回应。 观察点　2026-09-09 首例给药，公司指引 2027 年底初始数据；核心问题是 pHLA 呈递密度能否支撑有效杀伤，这只能在人体回答。 研判｜TCR 模拟抗体的产业意义在于把「不可成药」的胞内蛋白（约占全部肿瘤抗原的 90%）转化为表面可及靶点。端粒酶是其中最诱人的一个：TERT 在 >85% 的肿瘤中表达而在多数正常组织中沉默，但 TERT 肽-HLA 复合物密度极低，对 TCRm 的亲和力与特异性要求严苛。已提取的数据中最值得注意的不是疗效而是「18 只猴子仅 2 只低滴度 ADA」——免疫原性可控是这类「人工读 MHC」分子能否进入慢病给药的前提。辉瑞与礼来同时持股，说明 MNC 在 TCE 领域的策略已从「自研」转为「广撒网式期权持有」。 已进临床  FIC 　04　WO-2026-198528　2026-09-24 用 NK 细胞治疗 B 细胞相关风湿性疾病 Artiva Biotherapeutics Inc（美国）　|　自身免疫／同种异体 NK 细胞治疗　|　药物组合 试验　Ph2a 已完成；Ph3（RA）2026H2 启动，单臂注册设计，对照利妥昔单抗约 20% 的 ACR50 读出　Ph3 顶线预计 2028 年底；EULAR 2026 已公布 55 例安全性人群 机制　非基因修饰、同种异体、冻存 NK 细胞（AB-101 / AlloNK）联合 B 细胞清除抗体（利妥昔单抗或奥妥珠单抗），在氟达拉滨+环磷酰胺预处理后给药，实现「B 细胞重置（B-cell Reset）」——深度清除致病性 B 细胞后由初始/过渡型 B 细胞重建。 权利要求　① 治疗 B 细胞相关风湿病的方法：给予 NK 细胞群 + B 细胞清除抗体；② 疾病限定为特发性炎症性肌病、系统性硬化、类风湿关节炎、干燥综合征（与既往 SLE/狼疮肾炎专利形成适应症拼图）；③ 联合方案与给药时序。 数据　EULAR 2026（截至 2026-04-03 数据切点）：51 例可评估自免患者全部在 Day 13 达到深度 B 细胞清除（高灵敏度法）；RA 队列 6 个月随访 ACR50 达 71%（IIT 5/6、公司 Ph2a 5/7）；55 例安全性人群中「零 CRS、零 ICANS、零 AlloNK 相关 SAE、零因 AE 停药」，≥3 级感染 2%，28 天内仅 2 例住院且均与 AlloNK 无关。已与 FDA 就单臂注册试验达成一致（对照利妥昔单抗单药约 20% 的 ACR50），Ph3 于 2026H2 启动，2028 年底读出顶线。 阶段　Ph1/Ph2a 进行中；Ph3（RA）2026H2 启动　　交易　GC Biopharma 战略合作（韩国及部分亚洲权益）；2026 年完成融资以支持 Ph3 药物代号　AlloNK（AB-101）　　IPC　A61K 39/395、C12N 5/0783、A61P 37/02 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●●●○　资本关注 ●●●●● 技术选择　不做基因编辑、不做清淋，用 IL-2 扩增的异体 NK 靠 CD16 介导 ADCC，与抗 CD20 抗体形成「标记 + 杀伤」的分工。选择 NK 而非 T 细胞，本质是用更短的半衰期换取更低的 CRS/ICANS 与 GVHD 风险。 竞争位次　自免细胞治疗刚经历一次安全阈值重设：2026-08 Novartis rap-cel 因 IEC-HS 死亡暂停全部自免适应症，BMS zola-cel 亦暂停自免入组。AlloNK 以 55 例零 CRS／零 ICANS 站到了对照面，这是它最有力的差异点。 观察点　Ph3（RA）采用单臂注册设计、对照利妥昔单抗约 20% 的 ACR50，顶线在 2028 年底；异体 NK 体内持久性短、需重复给药，是商业模型上必须先回答的成本问题。 研判｜这是本批次最重要的「范式对立」信号。2026 年 8 月 Novartis rap-cabtagene autoleucel 因 3 例 IEC-HS 死亡暂停全部自免适应症后，自免细胞治疗的安全叙事被彻底重估；Artiva 用「不加基因改造、不动 T 细胞」的 NK 细胞 + 抗 CD20，拿出了 55 例零 CRS/零 ICANS、门诊可给的数据，并直接推进到 Ph3。它的隐含命题是：自免疾病需要的可能只是「足够深的 B 细胞清除 + 可重复给药」，而非一次性永久性 CAR-T。若 Ph3 成功，将重新定义自免细胞治疗的监管门槛与商业模型。 已进临床  FIC 　05　WO-2026-192887　2026-09-17 靶向 CD79b、CD20 与 CD3 的三特异性抗体 Janssen Biotech Inc（强生，美国）　|　肿瘤（B 细胞淋巴瘤）／多特异性抗体　|　产品（大分子） 试验　NCT05424822（Ph1，已入组 167 例，原计划约 80 例）；Ph1b 联用 CD22×CD3（JNJ-75348780，ISRCTN10023611） 读出　主研究已停止入组、随访中；Ph1b 联用为下一读出点，公司未披露时间表 机制　CD79b×CD20×CD3 三特异性 T 细胞衔接器（TCE）；双臂锚定 B 细胞（CD79b 与 CD20 两个独立抗原），第三条臂招募 CD3+ T 细胞。双 B 细胞抗原设计意在覆盖抗原异质性、阻断抗原逃逸。 权利要求　① 三条独立抗原结合域（CD79b / CD20 / CD3）的三特异性抗体或其片段；② 编码多核苷酸、表达载体、宿主细胞；③ 药物组合物；④ 治疗癌症的方法。同族 US12103977B2 进一步限定：CD79b 臂 CDR 对应 SEQ ID NO:1-6、CD3 臂 75-81、CD20 臂 119-125；Fc 采用 T366S/L368A/T366W/Y407V（EU 编号）杵臼结构，并含 L234A/L235A/D265S 以消除 FcγR 结合。 数据　摘要未披露 EC50/杀伤数据，以「较参比三抗更高的表达量、纯度与稳定性」+「更强 T 细胞介导细胞毒」为差异化主张。外部：NCT05424822（80948543LYM1001）实际入组 167 例（原计划约 80 例），2022-08-18 启动，主要完成 2025-10-31；另有 Ph1b 联用研究（ISRCTN10023611）拟与 CD22×CD3（JNJ-75348780）联用。 阶段　Phase 1（已停止入组，随访中）；Ph1b 联用启动　　交易　强生内部资产，无对外交易 药物代号　JNJ-80948543 / JNJ-95566692（C923B387）　　IPC　C07K 16/30、C07K 16/46、C07K 16/28 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●●●●资本关注 ●●●●● 技术选择　用 CD79b 与 CD20 两个 B 细胞抗原同时锚定，是为了堵住单一 CD20 丢失后的抗原逃逸——CD79b 属 BCR 复合物、内化快，与 CD20 的脂筏分布互补；Fc 端同时做杵臼（保障 1:1:1 组装）与 FcγR 沉默（避免效应细胞非特异激活），说明设计目标是把杀伤完全交给 CD3 重定向。 竞争位次　B 细胞 TCE 已由 glofitamab（2:1 CD20×CD3）与 epcoritamab 占据，三抗的差异点是「两个 B 细胞锚点 + 一个 CD3」，理论上换取更深的 B 细胞耗竭，代价是三臂协同下 CRS 剂量窗更窄。 观察点　Ph1 已入组 167 例后停止入组，真正的下一读出是 Ph1b 与 CD22×CD3（JNJ-75348780）联用；若三抗的 CRS 发生率不能低于双抗，三特异性的结构性溢价就难以成立。 研判｜这是本批次唯一 12 分专利，也是「TCE 从双特异性走向三特异性」的标志性文件。关键洞察：CD79b 与 CD20 在 B 细胞淋巴瘤上表达谱互补，双锚定把「单抗原丢失导致的逃逸」变为结构性难题，同时对 CLL（CD20 表达低、CD79b 相对高）形成覆盖。Fc 端同时做了杵臼（保证正确配对）与 FcγR 沉默（避免效应细胞非特异激活）两处工程，说明大分子设计与工艺可控性已成为三抗的竞争基线。Janssen 在此前已通过 CD79b×CD3 双抗积累了工艺经验，本专利是把该know-how向三抗迁移的平台型文件。 04　冲刺 IND 的 4 个资产   PRE-IND 这一组还没有人体数据，但都处在「12 个月内可能进临床」的位置。对早期资产的判断，在这一阶段主要看三件事：IND 时点是否可信、临床前数据能否外推、以及有没有竞品把门槛抬高。  冲刺 IND  FIC/BIC 　06　WO-2026-198578　2026-09-24 用于治疗 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的基因组编辑组合物与方法（先导编辑） Prime Medicine Inc（美国）　|　遗传病（AATD）／先导编辑（prime editing）　|　制剂；产品（大分子） 试验　PM647（体内 LNP 肝靶向）｜IND/CTA 计划 2026Q3 递交｜与 Beam 的仲裁 2026-07-06 裁定权属归 Prime 读出　公司指引 2027 年公布初步临床数据；临床前小鼠精确纠正率最高 72% 机制　先导编辑 guide RNA（PEgRNA）：含 (a) 与 SERPINA1 第一链目标序列互补的 spacer、(b) 结合 Cas9 的 gRNA core、(c) 延伸臂（含编辑模板）；PE 蛋白 + PEgRNA 由多组 LNP 共同包封递送，实现 Z 等位基因的精准替换（非切割式「搜索-替换」）。 权利要求　① PEgRNA 或编码其的核酸（spacer + gRNA core + 延伸臂）；② 先导编辑系统；③ 包封 RNA 混合物的多个 LNP 的组合物；④ 药物组合物；⑤ 用于编辑 SERPINA1 的用途。 数据　多拷贝 PiZ 小鼠：LNP 递送 PE3 组分，PE 蛋白 3/4/5 呈剂量依赖性编辑，最大纠正率约 53.6% / 52.7% / 51.5%，indel 仅约 0.3%–2.0%；给药 1 周后 LC-MS 证实功能性蛋白纠正——M-A1AT 占所测 A1AT 最高 100%，多个动物 Z-A1AT 降至 0%（1.0–2.5 mg/kg 组）。 阶段　临床前（AATD 项目处 IND 准备阶段）　　交易　Prime Medicine 自有（2025 年与 Bristol Myers Squibb 有先导编辑合作体系） 药物代号　PM-360 系列（AATD 先导编辑项目）　　IPC　C12N 15/11、C12N 15/90、A61K 9/127 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　先导编辑不产生双链断裂，可做精确删除／替换，理论上避免大片段缺失与易位；LNP 肝靶向递送，临床前小鼠精确纠正率最高 72%，与 Beam 的碱基编辑形成「工具精度」上的对位。 竞争位次　AATD 三条路线在 2027 年同时交卷：Prime 的差异化是「能写入任意序列」，Beam 是「效率更高的单碱基转换」，Verve／Lilly 是「已验证的 LNP 平台」。 观察点　与 Beam 的专利仲裁已于 2026-07-06 裁定权属归 Prime，扫清一层法律不确定性；但先导编辑在人体肝的放大效率与 indel 副产物比例，仍是 2027 年数据要回答的核心。 研判｜AATD 是本批次「同一疾病、三种编辑路线」的绝佳样本：Beam 用碱基编辑（ABE）做单碱基转换，Prime 用先导编辑做精准替换，Verve/Lilly 用模板引导编辑做 Z 等位基因纠正。三者的关键区分指标不是纠正率（都在 50% 上下），而是 **indel 副产物比例**——Prime 报告的 0.3%–2.0% 显著低于传统 Cas9 切割方案，这是先导编辑在监管层面最有力的论据。同一适应症上三套编辑器并行，说明 AATD 已成为基因编辑的「标准考卷」。 冲刺 IND  BIC 潜力 　07　WO-2026-194813　2026-09-24 靶向 MUC16 与 CD3 的双特异性抗体及其用途 Fortvita Biologics Inc；Innovent Biologics (Suzhou) Co Ltd（信达生物/福创生物，中国）　|　肿瘤（卵巢癌/胰腺癌）／双特异性 T 细胞衔接器　|　药物组合；制剂；产品（大分子） 试验　临床前／IND 阶段，公司未公开试验编号 读出　对标 REGN4018（ubamatamab）：IGCS 2026 报告 LGSOC ORR 73%，已规划注册队列与 Ph3 机制　抗 MUC16×CD3 双特异性 T 细胞衔接器。MUC16（CA125）在卵巢癌、胰腺癌高表达，其胞外黏蛋白域巨大且高度糖基化，是 TCE 设计的难点靶点；专利覆盖抗 MUC16 抗体、多特异性抗体、免疫偶联物、药物组合及制备方法。 权利要求　① 抗 MUC16 抗体或其抗原结合片段；② 多特异性抗体；③ 编码核酸、表达载体、宿主细胞；④ 制备方法；⑤ 免疫偶联物；⑥ 组合物与含其他治疗剂的药物组合；⑦ 用于肿瘤（卵巢癌、胰腺癌）的用途。 数据　CFPAC-1 人胰腺癌 NOG 小鼠模型：HzS2-193×S2-196-sp34.24 与 HzS2-6×S2-6-sp34.24 在等剂量下抗肿瘤效果优于对照 REGN4018（Regeneron 的 MUC16×CD3），显示更强的肿瘤生长抑制。 阶段　临床前／IND 阶段　　交易　信达生物 2026-05-29 与辉瑞达成 12 个肿瘤早期及源头创新项目全球战略许可合作，首付 $6.5 亿、总额 $105 亿；Fortvita 为其海外创新载体 药物代号　anti-CD3/anti-MUC16 bispecific T-cell engager（Innovent）　　IPC　C07K 16/30、C07K 16/28、A61P 35/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　MUC16 是巨大的黏蛋白，表位选择直接决定肿瘤选择性——选在 SEA 结构域还是远端糖基化区，会同时影响亲和力与正常组织（角膜、胸膜）的交叉反应。 竞争位次　对标 REGN4018（ubamatamab）在 IGCS 2026 报告的 LGSOC ORR 73%，信达在动物模型中做出等剂量抑瘤优于 REGN4018，这是「头对头优于」的唯一支撑，也意味着人体上必须跨过 73% 这道门槛。 观察点　MUC16 TCE 的已知风险是眼毒性（MUC16 在角膜表达），剂量爬坡中的眼科监测会成为剂量上限的决定因素；IND 时点尚未披露。 研判｜MUC16 是卵巢癌最具吸引力的靶点之一，但 REGN4018 之后该赛道长期缺乏突破——原因是 MUC16 胞外域庞大、剪切后游离 CA125 会「吸走」TCE。信达的分子在头对头动物模型中优于 REGN4018，是本批次唯一给出「优于已进入临床的 MNC 竞品」数据的中国专利。更关键的是主体：Fortvita（信达与罗氏旗下成员合资的海外平台）作为共同申请人，说明信达正在把「海外权益」从授权交易升级为独立主体持有，这是中国 Biotech 出海模式的分水岭。 冲刺 IND  FIC 　08　WO-2026-208853　2026-10-08 CD3×CD20×BCMA 三特异性抗体及其用途 VelaVigo (Shanghai) Ltd；VelaVigo Bio Inc（橙帆医药，中国/美国）　|　自免与肿瘤／三特异性 T 细胞衔接器　|　产品（大分子）；药物组合 试验　临床前／IND；同平台 VTS105（BCMA×CD3×GPRC5D）计划 2026H2 递交 IND，可作节奏参照 读出　首个适应症选择与 IND 递交时点，是这条管线最近的两个观察点 机制　CD3×CD20×BCMA 三特异性抗体：CD3 臂为 VH/VL 对或 Fab，BCMA 与 CD20 臂均为 ISVD（单域抗体）结构。设计意图是同时清除早期（CD20+）与终末分化（BCMA+ 浆细胞/浆母细胞）B 细胞谱系，覆盖 SLE、皮肌炎、多发性硬化、重症肌无力、系统性硬化等自免适应症及肿瘤。 权利要求　① 含 CD3、BCMA、CD20 三个抗原结合域的多特异性抗体（CD3 为 VH/VL 或 Fab，BCMA/CD20 为 ISVD）；② 编码多核苷酸、表达载体、宿主细胞；③ 制备方法；④ 组合物与用途。 数据　PBMC 重建 BRGSF 小鼠与 Pristane 诱导早期 SLE 模型：V-F2 在 1 mg/kg 下实现外周血、脾、骨髓中 CD19+ B 细胞近 100% 清除，并有效清除脾与骨髓 CD138+ 浆母细胞/浆细胞；Pristane 诱导 31 天后，治疗组显著降低 B 细胞群体、提高活化 T 细胞比例。 阶段　临床前／IND 准备　　交易　VelaVigo 融资与 BD 并行：2021-11 天使轮 $5,000 万；2024-12 Pre-A $5,000 万（Panacea Venture、上海生物医药基金领投，HighLight 等跟投）；2025-07 Pre-A+ >$6,000 万（顺为资本领投）；对外授权 Avenzo $8 亿（首付 $5,000 万，2024-11）、Ollin $4.4 亿（2025-04） 药物代号　V-F2（候选分子代号）　　IPC　C07K 16/28、C07K 16/46、A61P 37/02 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●○○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　CD20 + BCMA 双锚点覆盖「CD20+ B 细胞」与「CD20− 浆细胞」两群，补上 CD20 单靶点清除不彻底的缺口；三抗在自免里的意义，是把 CAR-T 的深度清除用可重复给药的抗体实现。 竞争位次　自免领域的 B 细胞清除正被 CAR-T（KYV-101 等）与 TCE 同时进攻，三抗的差异化在「无需清淋、可停药」。同平台 VTS105（BCMA×CD3×GPRC5D）计划 2026H2 递交 IND，可作为节奏参照。 观察点　三臂正确组装率与 CRS 剂量窗是工程难点；首个适应症选择（SLE 还是 RA）与 IND 时点，是这条管线最近的两个观察点。 研判｜自免 TCE 的核心争议是「要不要清除浆细胞」。CD20 单靶（利妥昔单抗）无法清除 BCMA+ 长寿命浆细胞，这是 SLE、肌炎患者复发的主要来源；而单纯 BCMA CAR-T 又无法覆盖 B 细胞池。橙帆把两个 B 细胞谱系标志物同时锚定到同一分子上，并用 ISVD 控制分子量——这是「分子设计直接对应疾病机制」的范例。橙帆的融资-授权双轮模型（$1.6 亿股权 + $12.4 亿授权对价）也是中国 Biotech 在资本寒冬中的标准解法。 冲刺 IND  FIC 方向 　09　WO-2026-208952　2026-09-24 靶向 CD16A 的抗体及其用途 Changchun GeneScience Pharmaceuticals Co Ltd（长春金赛药业，中国）　|　肿瘤免疫／NK 细胞衔接抗体　|　产品（大分子） 试验　临床前／早期；NK 衔接路线，绕开 T 细胞衔接的 CRS 与耗竭 读出　尚无公开 IND 时点；专利价值主要在「CD16A 而非 CD3」的路线期权 机制　靶向 CD16A（FcγRIIIA）的抗体，用于招募/激活 NK 细胞（GenSci-140）。CD16A 是 NK 细胞 ADCC 的核心激活受体，直接靶向可绕过肿瘤抗原限制，实现「通用型 NK 衔接」。 权利要求　抗 CD16A 抗体及其抗原结合片段、组合物与用途（具体权利要求需查全文）。 数据　摘要未提取定量数据。 阶段　临床前／早期　　交易　金赛药业自有（长春高新子公司） 药物代号　GenSci-140　　IPC　C07K 16/28、A61K 39/395、A61P 35/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●○○○○　资本关注 ●●○○○　 技术选择　选择 CD16A 而非 CD3，是把杀伤交给 NK 细胞而非 T 细胞——绕开 T 细胞衔接必然伴随的 CRS 与耗竭，代价是 NK 细胞体内数量与持久性有限。 竞争位次　NK 衔接路线此前由 Affimed 的 AFM13（CD30×CD16A）探路，临床信号存在但商业化未成；金赛的版本更可能定位为「与 ADCC 增强抗体联用」的增强器，而非独立成药。 观察点　尚无公开 IND 时点；专利价值主要在「CD16A 而非 CD3」的路线期权，以及国内 NK 衔接赛道的先占位置。 研判｜当 TCE 赛道因 CRS 与 T 细胞耗竭而进入平台期，「NK 衔接（NK cell engager）」成为自然的替代路线：NK 细胞杀伤不依赖 MHC、CRS 风险更低、可异体使用。CD16A 直接靶向的关键难题是「如何在不被血清 IgG 竞争性占据的前提下保持结合」——这也是该领域专利的核心争点。金赛作为生长激素龙头切入肿瘤免疫，反映中国 Biopharma 在集采压力下向创新生物药转型的普遍路径。 05　平台已临床、资产待发   PLATFORM FIRST 这一组的特殊之处在于：专利对应的分子还没进临床，但同一平台的另一个分子已经在人身上跑。这提供了「平台可信度」的折价或溢价——也是这类早期资产最容易被误判的地方。  平台已临床  差异化平台 　10　WO-2026-198558　2026-09-24 用于治疗 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的 SERPINA1 Z 等位基因纠正性编辑及基因编辑系统 Verve Therapeutics Inc（2025-07 起为 Eli Lilly 全资子公司）　|　遗传病（AATD）／先导编辑与模板引导编辑　|　制剂；产品（大分子） 试验　母平台 VERVE-102（PCSK9 碱基编辑）处 Ph1b；AATD 专利本身仍在临床前 读出　VERVE-102 的 LDL-C 数据（0.6 mg/kg 平均降 53%、最高 69%）是该平台的临床背书 机制　模板引导（template-based）guide nucleic acid：包含与 SERPINA1 正义/反义链原间隔序列相同或基本相同的 spacer、结合模板型基因编辑器核酸结合域的 scaffold、以及 3′ 延伸（杂交序列 + 紧邻其 5′ 端的编辑模板）。LNP 递送实现 Z 等位基因的原位纠正。 权利要求　① 模板引导 guide nucleic acid（spacer + scaffold + 3′ 延伸/编辑模板）；② 含其的组合物；③ 在哺乳动物体内纠正 SERPINA1 Z 等位基因的方法；④ 相关组合物与系统。 数据　食蟹猴及原代食蟹猴肝细胞：先安装人 SERPINA1 Z 等位基因，再行纠正。原代肝细胞在总 RNA 40,000 ng/mL 时安装效率达峰，随后纠正使多数编辑细胞回到正常 M 等位基因，仅约 5% 细胞保留安装的 Z 等位基因；NHP 体内亦观察到纠正。 阶段　临床前（平台验证；Verve 主线 VERVE-102/PCSK9 处于 Ph1b）　　交易　礼来 2025-06-17 宣布、2025-07-25 完成收购：$10.50/股现金（约 $10 亿）+ 每股 1 份 CVR（最高再 $3.00/股），总对价最高约 $13 亿，较 30 日 VWAP 溢价 113% 药物代号　—（Verve 基因编辑平台；主线 VERVE-102）　　IPC　C12N 15/90、C12N 9/22、A61K 31/7088 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●●○○　资本关注 ●●●●● 技术选择　针对 SERPINA1 Z 等位基因做「纠正性编辑」，走的是把突变位点改回正确序列、恢复 M-AAT 分泌的思路，而不是敲低突变蛋白；递送依赖肝靶向 LNP，编辑工具由 Verve 平台提供，Lilly 在 2025 年收购后接手。 竞争位次　AATD 已成基因编辑的「标准考卷」：Beam 走碱基编辑（BEAM-304）、Prime 走先导编辑（PM647）、Verve／Lilly 走模板引导编辑，三条路线的首次人体数据都指向 2027 年。 观察点　判断标准不是编辑效率，而是血清 M-AAT 能否越过保护阈值、以及肝纤维化是否逆转；PiZZ 纯合子的肝病进展缓慢，临床终点设计本身就是一个难题。 研判｜礼来收购 Verve 的实质，是以 $13 亿买下「一次性心血管治疗」的入场券（VERVE-102 靶向 PCSK9，Ph1b，0.6 mg/kg 组 LDL-C 平均降 53%、最高 69%）。本专利则是同一个 LNP 递送平台向 AATD 的横向复制——从「敲低基因」到「纠正点突变」，技术难度显著提高。这类专利的真正价值在于证明平台可迁移性：当 MNC 收购一家基因编辑公司时，它买的不只是先导管线，而是「同一递送系统能装多少种编辑器」的期权。 平台已临床  FIC 　11　WO-2026-194982　2026-09-24 用于预防或治疗心血管疾病的组合物与方法 Accuredit Therapeutics (Suzhou) Co Ltd（锐正基因，中国）　|　心血管／体内 CRISPR 基因编辑　|　生物技术疗法；产品（大分子） 试验　临床前；公司 ATTR／PCSK9 项目已进临床，LPA 编辑尚未 IND 读出　0.5 mg/kg 在人源化小鼠敲低 Lp(a) 约 90%，IND 时点未披露 机制　GalNAc-LNP 递送 spCas9 mRNA + 靶向 LPA 的 sgRNA，在肝内永久性敲除 Lp(a) 生成能力；以「一次给药、终生降 Lp(a)」替代他汀与 PCSK9 之外的第三条路径。 权利要求　① guide RNA（特定序列）；② 编码一个或多个 gRNA 的载体；③ 含 gRNA/核酸或载体的组合物 + RNA 引导 DNA 结合蛋白（或其编码核酸/载体）；④ 编码 gRNA 的核酸分子与表达载体；⑤ 含其的细胞；⑥ 与 LNP 结合或包封的组合物。 数据　LPA 人源化小鼠：包封 spCas9 mRNA 与 LPA-h-41 / LPA-h-34 sgRNA 的 LNP，在 0.5 mg/kg 剂量下实现约 90% 的 Lp(a) 蛋白敲低；给药后 1–2 周 ELISA 证实 Lp(a) 表达显著下降（试验例 14，第 58 页，图 2）。外部：锐正 2026-02 披露完成 $7,500 万 A 轮（2025-09 交割），累计融资 $1.16 亿；ATTR 项目最高剂量 4 周内血清 TTR 降 >90%、稳定 ≥72 周；PCSK9 项目 LDL-C 降近 62%、PCSK9 蛋白降 88%；累计治疗约 40 例心血管适应症患者；另布局体内 CAR-T（LNP 重编程免疫细胞）与 HSD17B13（MASH）项目。 阶段　临床前（LPA 项目）；公司 ATTR/PCSK9 项目已进入 Ph2/Ph1（美国 Ph1 已放行）　　交易　2025-09 完成 $7,500 万 A 轮（2026-02 对外披露），累计 $1.16 亿——中国基因编辑公司纪录级融资 药物代号　LPA CRISPR-based genome editing（GalNAc-LNP）　　IPC　C12N 15/11、C12N 9/22、A61K 9/127 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　GalNAc-LNP 肝靶向 + 基因编辑，把 Lp(a) 从「终身每季注射 siRNA」变成「一次给药」；0.5 mg/kg 在人源化小鼠敲低 Lp(a) 约 90%，是这个平台的核心概念验证。 竞争位次　Lp(a) 赛道已由 pelacarsen（ASO，Ph3）与 olpasiran、lepodisiran（siRNA，Ph3）占据，全部是反复给药。锐正的差异化是给药次数，代价是编辑的不可逆性——对 Lp(a) 这种风险因子而非明确致病基因，监管接受度是未知数。 观察点　IND 时点未披露；ATTR 与 PCSK9 项目已进临床，可作为平台背书，但不能替代 Lp(a) 自身的剂量与安全性数据。 研判｜Lp(a) 是心血管领域最后一个「遗传学证据确凿但药物学未解决」的靶点：siRNA（如 olpasiran、lepodisiran）需每 3–6 个月给药，而基因编辑是「一次终结」。锐正的意义在于它把中国体内基因编辑从「跟做 ATTR」推进到「抢做 Lp(a)」，并且用 $1.16 亿的融资规模证明中国基因编辑公司能以远低于欧美的资本效率推进多管线。风险同样明确：LPA 敲除的长期安全性（Lp(a) 的生理功能尚不完全清楚）需要大规模长期随访，这正是基因编辑商业化最贵的部分。 平台已临床  BIC 潜力 　12　WO-2026-200858　2026-10-08 siRNA、含 siRNA 的偶联物、药物组合物及其用途 Hansoh Bio LLC；江苏翰森制药集团；上海翰森生物医药（中国）　|　补体介导疾病（肾病/神经）／GalNAc-siRNA　|　产品（大分子） 试验　临床前；同族已在日本布局（JP2026521055A） 读出　猴单次 3–9 mg/kg 使 C3 低于基线 40%（优选 <20%）并维持 56 天 机制　靶向补体 C3 的 GalNAc 偶联双链 siRNA，经肝细胞 ASGPR 摄取后在肝脏沉默 C3 合成，从旁路途径枢纽切断补体级联；适应症覆盖非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、C3 肾小球病、IgA 肾病、多灶性运动神经病、重症肌无力、视神经脊髓炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等。 权利要求　① 抑制 C3 表达的 dsRNA/siRNA 试剂；② 含 siRNA、溶剂/递送载体/辅料/载体/盐/稀释剂/缓冲液/防腐剂/其他治疗剂的药物组合物；③ 进一步含靶向配体（优选 GalNAc 偶联）的 siRNA。 数据　食蟹猴单次皮下注射 3 / 4.5 / 9 mg/kg：GalNAc 偶联 siRNA（727MC、734M、729MC、735M）使血清 C3 蛋白降至基线 40% 以下（优选 <20%），维持至 56 天；肝活检 LC-MS 证实高肝内蓄积（试验例 8，第 86 页）。 阶段　临床前（同族已多国布局，含日本 JP2026521055A）　　交易　翰森自有（2026 年 BD 活跃：HS-20118 口服 IL-23 受体拮抗剂授权 Avere，首付 $1.2 亿、总额最高 $23 亿；HS-20093/HS-20089 授权 GSK；HS-20094 授权再生元；近三年累计对外授权总额 >$120 亿） 药物代号　—（C3 siRNA 系列）　　IPC　C12N 15/113、A61K 47/54、A61P 13/12 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　靶向 C3 而非 C5，是把补体级联的上游一刀切断，同时覆盖 C3a／C5a 两条过敏毒素轴与膜攻击复合物；GalNAc 偶联实现肝靶向，因为 C3 主要在肝合成。 竞争位次　补体领域的对照是 pegcetacoplan（C3 抑制剂，已上市）与一系列 C5 抗体／siRNA。siRNA 的差异点是「季度或半年给药」对比每日皮下或输注，依从性优势明确。 观察点　猴单次 3–9 mg/kg 使 C3 降至基线 40% 以下并维持 56 天，但临床目标通常要求低于 20%；敲低深度不足与荚膜菌感染风险，是这条路线要同时解决的两端。 研判｜C3 是补体三大途径的交汇点，抑制 C3 理论上比抑制 C5 覆盖更广（旁路+经典+凝集素）。但 C3 沉默有明确的感染风险窗口，因此「降到多低、维持多久」是临床设计的核心。翰森给出「56 天维持 <20% 基线」的数据，把给药周期推向月级甚至季度级，这正是小核酸相对单抗（如 pegcetacoplan 需频繁给药）的商业优势。中国小核酸已从「跟随」进入「适应症定义」阶段——翰森把 IgA 肾病、重症肌无力、PNH 一并写入权利要求，是典型的「一药多适应症」平台化布局。 06　其余 9 篇：逐篇拆解   THE REMAINING NINE 这九篇不在「12 个月内进临床」的窗口里：两篇已越过早期（Ph3 与已上市），七篇仍在临床前或属平台型资产。但它们决定技术版图的完整性——没有 GSK 的 mRNA 流感 Ph3，就看不出 mRNA 平台化的终点；没有石药同周四件专利的矩阵，也看不出「载荷自研」的战略意义。以下按与前 12 篇完全相同的模板逐篇拆解，不再压缩为一句看点。  后期与已上市  FIC 　13　WO-2026-201991　2026-10-08 流感病毒疫苗 GlaxoSmithKline Biologicals SA（GSK，比利时）　|　疫苗（流感）／mRNA 平台　|　制剂；产品（大分子） 机制　三价 mRNA 流感疫苗：编码优化设计的 B 株血凝素（HA）抗原 + 甲型 H1N1 HA + 甲型 H3N2 HA，LNP（DSPC / ALC-3015 / 胆固醇 / ALC-0159）递送；同时覆盖 HA 与神经氨酸酶（NA）两条表面抗原轴。 权利要求　① 乙型流感病毒（IBV）HA 抗原；② 编码 IBV HA 的 mRNA；③ 含 IBV HA 或核酸的免疫原性组合物；④ 同时编码 IBV HA + 甲型第一株 HA（可选 H1N1）+ 甲型第二株 HA（可选 H3N2）且 LNP 配方的组合物；⑤ 疫苗及其在诱导保护性适应性免疫中的用途。 数据　BALB/c 小鼠、肌注、HAI 法：两剂后 10/10 小鼠在 6 组分野生型 B HA 及 6 种优化 B HA 设计（73/340/341/342/343/347）组均产生针对 A/Georgia/12/2022 的血清 HAI 抗体。外部：Flu-028 Ph2（971 例，18–64 岁与 ≥65 岁）显示 FLUm3HA.b-3NA 对所有测试株的免疫应答均高于已上市标准剂量/高剂量灭活疫苗；2026-07 获 FDA 快速通道；2026-09 启动 Ph3——全球首个同时靶向 HA 与 NA 的 mRNA 流感疫苗 Ph3。 阶段　Phase 3（2026-09 启动）　　交易　GSK 自有（mRNA 平台源自与 CureVac 的既有合作体系） 药物代号　FLUm3HA.b-3NA（GSK mRNA 季节性流感候选疫苗）　　IPC　A61K 39/145、A61K 39/39、C12N 7/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●●●○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●●●○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　把抗原谱从 HA 单轴扩到 HA+NA 双轴，并专门优化乙型 HA 序列（73／340–343／347 等 6 种设计），针对的是四价灭活疫苗中 B 株贡献长期受质疑这一流行病学痛点；LNP 脂质组成与序列写进同一条权利要求，形成「配方 + 序列」的联合限定。 竞争位次　mRNA 流感赛道此前最大的问题是「找不到优于传统疫苗的临床理由」：Moderna 的 mRNA-1010 在 Ph3 未达非劣效后调整策略。GSK 选择在 Ph2 就做头对头（971 例，对比标准剂量与高剂量灭活疫苗）并胜出，才拿到 2026-09 启动 Ph3 的位置。 观察点　Ph3 的成败取决于两点：B 株主导季节的相对效力，以及 ≥65 岁人群的反应原性；FDA 2026-07 的快速通道只加速审评，不改变效力门槛。 研判｜mRNA 疫苗在新冠之后的最大挑战是「找不到比传统疫苗更好的临床理由」。GSK 的答案是把抗原谱从 HA 单轴扩展到 HA+NA 双轴，并专门优化乙型 HA（历史上 B 株免疫原性偏弱、且四价疫苗中 B 株贡献常被质疑）。这是一个典型的「用平台优势解决流行病学痛点」的路径：mRNA 的抗原可编程性使多价、多抗原组合的成本远低于鸡胚/细胞培养体系。专利层面的关键卡位是 LNP 脂质组成 + 优化 B HA 序列的组合权利要求，这类「配方+序列」联合限定往往比单纯序列更难规避。 临床前 / 平台  BIC 潜力 　14　WO-2026-201023　2026-10-08 靶向 FRα 的抗体-药物偶联物及其用途 CSPC Megalith Biopharmaceutical Co Ltd（石药集团巨石生物，中国）　|　肿瘤（妇科/实体瘤）／FRα ADC　|　制剂；产品（大分子） 机制　靶向叶酸受体 α（FRα）的抗体-药物偶联物；原始记录同时标注双特异性抗体/双抗 ADC 技术标签，暗示为多表位或双靶向构型（SYS-6041）。FRα 在卵巢癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌中高表达，在正常组织表达受限。 权利要求　摘要字段为空（Novelty/Advantage/Biology 均未提取），需查全文。所属族与同批 WO-2026200855（anti-DLL3/CD3 双抗）、WO-2026200856（anti-CD20/CD3 双抗）、WO-2026199442（喜树碱衍生物）构成石药巨石的多抗+ADC 矩阵。 数据　原始摘要未提取（需查全文）。外部参照：FRα ADC 赛道由 ImmunoGen/AbbVie 的 ELAHERE（mirvetuximab soravtansine）领跑；国内在研者众，差异化取决于载荷（DXd/喜树碱类）、DAR 与双表位设计。 阶段　临床前／早期临床（未标注；SYS-6041 为在研代号）　　交易　石药集团自有；石药 2025–2026 年与 AstraZeneca 等有多笔 ADC/小分子授权（同批次 WO-2026200999 ecteinascidin 衍生物亦为石药） 药物代号　SYS-6041　　IPC　C07K 16/28、A61K 47/68、A61P 35/04 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●○○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　原始记录同时标注双特异性／双抗 ADC 技术标签，暗示多表位或双靶向构型；载荷由石药自家喜树碱衍生物（同批 WO-2026-189442）供应，构成「载荷自给」的闭环。 竞争位次　FRα ADC 已由 ELAHERE（DM4 载荷）确立标杆，后续玩家集中在载荷迭代（TOP1i）与表达分层（PS2+ 阈值）。石药同周抛出 FRα ADC、CD20×CD3、DLL3×CD3、喜树碱载荷四件专利，是矩阵式布局而非单点下注。 观察点　摘要字段全缺，任何关于亲和力、DAR、抑瘤率的判断都必须查全文；FRα 赛道的真正门槛已不是分子，而是「谁能在低表达人群里也做出缓解」。 研判｜这条专利的 摘要极简，恰恰提示一个方法论问题：**摘要字段缺失不等于价值低**。判断依据应转向「申请人矩阵 + 同族布局 + 靶点拥挤度」——石药在同一公开周内同时抛出 FRα ADC、CD20×CD3、DLL3×CD3、喜树碱载荷四件专利，构成完整的「载荷自给 + 多抗平台 + 适应症覆盖」组合。对中国 Biopharma 而言，ADC 竞争的胜负手已从分子转向「载荷专利自有化」，这正是喜树碱衍生物专利的战略意义。 临床前 / 平台  FIC 　15　WO-2026-197433　2026-09-24 化学修饰寡核苷酸 Daiichi Sankyo Co Ltd（第一三共，日本）　|　心血管（心力衰竭）／RNAi　|　产品（大分子） 机制　靶向受磷蛋白（Phospholamban, PLN）mRNA 的化学修饰 RNAi 寡核苷酸；在反义链 5′ 端引入 MP 修饰，增强基因沉默效率。PLN 是 SERCA2a 的抑制蛋白，沉默 PLN 可改善心肌钙循环与收缩功能。 权利要求　① 寡核苷酸（含特定化学修饰模式）；② RNAi 寡核苷酸；③ 组合物与药物组合物；④ 治疗或预防心力衰竭的方法与用途；⑤ 化合物。 数据　小鼠皮下给药：化合物 104–106（反义链 5′ MP 修饰）对靶 Pln mRNA 表达产生强效抑制，证实体内 PLN 敲低活性（试验例 11，第 324 页，图 12）。摘要未给出具体 IC50/ED50 数值。 阶段　临床前（靶点验证阶段）　　交易　第一三共自有；同批次另有 WO-2026211744 anti-Orai1 抗体、WO-2026201951 AZ/Daiichi 的 ILD 生物标志物（ADC 肺毒性监测） 药物代号　—（化合物 104–106）　　IPC　C12N 15/113、A61P 9/04 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●○○○　 技术选择　选 PLN 而非 PCSK9／Lp(a)，是把 RNAi 用在「纠正收缩功能」而非「降脂」——PLN 抑制 SERCA2a，沉默后改善心肌钙循环；反义链 5′ 端 MP 修饰用于提升沉默效率，属于化学修饰层面的增量创新。 竞争位次　心血管 RNAi 已被降脂靶点占满（Lp(a)、ANGPTL3、PCSK9），PLN 几乎是空白，但也因此缺少可参照的临床路径。第一三共同时在做 ADC 与 ILD 生物标志物，这条线是其「多模态」叙事的独立下注。 观察点　PLN 沉默的安全窗口极窄——过度沉默可致扩张型心肌病表型。效率提升与剂量控制在这里是同一枚硬币的两面，也是这类项目最难过的临床前关口。 研判｜第一三共正在把自己从「ADC 公司」重塑为「多模态公司」。选择 PLN 而非更热门的 PCSK9/Lp(a)，说明其心血管策略是「纠正收缩功能」而非「降脂」——这是 RNAi 在心血管领域尚未被占领的分支，且与自家 ADC 无关，属于独立下注。值得注意的是 PLN 沉默的心脏安全性窗口极窄（过度沉默可致扩张型心肌病表型），因此 5′ MP 修饰带来的「效率提升」同时也意味着必须精确控制剂量，这往往是这类项目最难的临床前关口。 临床前 / 平台  FIC 　16　WO-2026-210451　2026-10-08 用于 CD45 基因修饰的组合物与方法 Regeneron Pharmaceuticals Inc（美国）　|　血液肿瘤／通用型细胞治疗与抗体　|　生物技术疗法；产品（大分子） 机制　对 CD45 基因进行编辑，改变 CD45 表位以规避 CD45 靶向治疗（CAR-T 或 TCE）的「在靶/脱瘤」自相残杀，同时保留 CD45 磷酸酶功能；供体造血干细胞（HSC）与 CAR-T 细胞同时表位编辑，可实现移植物保护 + 泛白细胞清除。 权利要求　① 编辑 CD45 基因的组合物；② 编辑后的细胞（HSC/T 细胞）；③ 治疗方法（血液系统肿瘤）；④ 与 CD45 靶向 CAR-T 或 TCE 联用。摘要未给出逐条权利要求，需查全文。 数据　摘要未披露。外部支撑（宾大 TCEHSC 项目，Regeneron 与该方向高度相关）：腺嘌呤碱基编辑在 CD45 特定位点引入保留功能的突变后，编辑后 CAR-T 抗自相残杀，且对患者来源 AML、B 细胞淋巴瘤、T 细胞急性白血病有效；编辑后 HSC 可在体内植入、存续并分化。 阶段　临床前　　交易　Regeneron 自有（同批次还有 anti-TfR1×Aβ 脑递送 WO-2026201046、DUX4 siRNA WO-2026198559、mtHTT 等位基因偏好 RNAi WO-2026198854） 药物代号　—　　IPC　C12N 15/90、C12N 5/0789、A61K 35/17 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　不改 CD45 的表达、只改其表位，保留磷酸酶功能的同时让 CD45 靶向药物「认不出」正常细胞；HSC 与 CAR-T 同时编辑，可实现移植物保护 + 泛白细胞清除，是通用型细胞治疗最优雅的解法之一。 竞争位次　CD45 是造血系统的泛标志物，理论上覆盖几乎所有血液肿瘤，长期因「连正常 HSC 一起杀」而无法成药。Regeneron 在此布局，与其 TfR1 脑递送、DUX4／mtHTT 等位基因偏好 RNAi 共同构成「按细胞类型建工具箱」的策略。 观察点　双等位编辑效率、编辑后 HSC 的植入与长期重构能力，是两个尚未在人体回答的问题；专利本身无数据，价值主要在路线期权。 研判｜CD45 是造血系统的「泛标志物」，理论上可覆盖几乎所有血液肿瘤，但一直因「连正常造血干细胞一起杀」而无法成药。表位编辑把问题从「靶点选择」转成「靶点与移植物同时脱敏」，这是通用型细胞治疗最优雅的解法之一。Regeneron 在此方向同时布局 CD45 编辑、TfR1 脑递送与 DUX4/HTT 等位基因偏好 RNAi，显示其基因医学策略是「按器官/细胞类型建递送与编辑工具箱」，而非追逐单一热门靶点。 临床前 / 平台  BIC 　17　WO-2026-198556　2026-09-24 寡核苷酸组合物及其用途 Regeneron Pharmaceuticals Inc（美国）　|　心血管（Lp(a)）与神经肌肉（FSHD）／siRNA　|　产品（大分子） 机制　含正义链与反义链的 RNAi 试剂（siRNA / 反义寡核苷酸），通过特定化学修饰模式同时覆盖两个独立靶点：Lp(a)（Apo(a)/LPA）与 DUX4（面肩肱型肌营养不良症 FSHD 的致病转录因子）。 权利要求　① 含正义链与反义链的寡核苷酸（RNAi 试剂）；② 含其的组合物与药物组合物；③ 向系统递送寡核苷酸的方法；④ 用于降低靶 RNA（Lp(a) 或 DUX4）水平、多肽水平与/或蛋白活性的用途；⑤ 用于心脏疾病、胃病、免疫疾病、炎症、代谢、肿瘤、神经、眼科疾病等的用途。 数据　小鼠：特定修饰模式的寡核苷酸实现体内 hLp(a) mRNA 与 hLp(a) 蛋白敲低（实施例 11，第 261 页，图 38–39）。姊妹专利 WO-2026198559（DUX4）：RT2703.4、RT2789.5、RT2809.5 在工程化 3D 肌肉组织构建体中敲低 DUX4 转录本及 DUX4 调控转录本，并改善离体肌肉组织功能（实施例 7，第 449–451 页）。 阶段　临床前　　交易　Regeneron 自有（2026 年其遗传医学条线密集布局：CD45 编辑、TfR1 脑递送、mtHTT 等位基因偏好 siRNA） 药物代号　—（RT2703.4 / RT2789.5 / RT2809.5 为 DUX4 候选）　　IPC　C12N 15/113、A61K 31/713、A61P 9/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●○○○　规避难度 ●●●●●数据成熟度 ●○○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　权利要求保护的不是某个序列，而是一套化学修饰配方，可迁移到 Lp(a)、DUX4 等任意靶点——这类「修饰模式专利」不指向具体产品，却能封锁对手在相同化学空间里的设计自由。 竞争位次　Regeneron 同时在 mtHTT 做等位基因偏好 RNAi（只敲突变型、保留野生型），三条线共同构成「如何安全地长期沉默神经／心血管靶点」的方法论体系。 观察点　真正的价值在「可迁移到任意序列」的工艺模板，而非 Lp(a) 本身；Lp(a) siRNA 已进入 Ph3，Regeneron 若不在临床进度上追赶，专利只能形成 FTO 壁垒而非产品壁垒。 研判｜把 Lp(a) 与 DUX4 放进同一件专利，本质是「修饰模式专利」——权利要求保护的不是某个序列，而是一套化学修饰配方，可迁移到任意靶点。这类「平台型权利要求」在专利价值评估中最容易被低估，因为它不指向具体产品，却能封锁竞争对手在相同化学空间内的设计自由。Regeneron 同时在 mtHTT 上做「等位基因偏好 RNAi」（只敲突变型、保留野生型），三条线共同构成「如何安全地长期沉默神经/心血管靶点」的方法论体系。 临床前 / 平台  FIC 　18　WO-2026-213003　2026-09-24 PPP1R15B RNA 干扰剂 Eli Lilly & Co（美国）　|　代谢（肥胖/糖尿病/MASH）／RNAi + 肠促胰素联用　|　产品（大分子） 机制　靶向 PPP1R15B（CREP/Constitutive Repressor of eIF2α Phosphorylation）的 siRNA；PPP1R15B 抑制 eIF2α 去磷酸化，沉默后可缓解内质网应激介导的代谢功能障碍，与 GLP-1R 激动剂产生协同减重。 权利要求　① PPP1R15B RNAi 剂（正义链 + 反义链）；② 含其的组合物；③ 用于治疗 PPP1R15B 相关代谢紊乱（肥胖、T2D、NASH、NAFLD、血脂异常、代谢综合征）的用途；④ 降低细胞中 PPP1R15B 表达的方法。 数据　DIO 小鼠：单剂 RNAi 或每日 GLP-1R 激动剂，11 天后体重分别降 13% 与 8%；两者联用降 32%（试验例 4，第 231 页，图 1）——协同而非简单叠加。 阶段　临床前　　交易　礼来自有（与 Novo×恒瑞 HRS-1596 的 $26 亿授权形成正面对照） 药物代号　—　　IPC　C12N 15/113、A61K 38/26、A61P 3/04 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●●○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●●○　 技术选择　靶向 PPP1R15B（eIF2α 去磷酸化的组成型抑制因子），通过缓解内质网应激改善代谢功能，与 GLP-1R 激动剂形成机制上的互补而非叠加——这正是 32% 对 13%／8% 这一协同倍数的来源。 竞争位次　减重赛道的护城河正从「受体激动」迁移到「第二个组分」：amylin（eloralintide）、myostatin、Activin 都在争这个位置。PPP1R15B 是其中唯一以「ER 应激」为切口的靶点，机制差异化明显，也意味着没有同类可参照。 观察点　长期抑制 eIF2α 去磷酸化对肝与胰腺的影响尚不清楚；更现实的问题是它必须与 incretin 绑定开发才有商业意义，单独成药的减重幅度（13%）不足以竞争。 研判｜礼来在减重领域的专利布局已从「多做几个受体激动剂」转向「找增敏剂」：GLP-1 类药物减重进入平台期后，真正的增量来自「让同样剂量的肠促胰素多掉几斤肉」。PPP1R15B 沉默带来 32% vs 单药 13%/8% 的联用数据，是本批次中唯一在动物模型上给出明确协同倍数的代谢专利。其商业逻辑与礼来 2026-09-30 公布的 eloralintide（amylin）+ 替尔泊肽 Ph2（最高 23.3% vs 替尔泊肽单药 14.8%）完全一致：未来的减重药是组合，而组合的护城河在「第二个组分的专利」。 临床前 / 平台  差异化平台 　19　WO-2026-207281　2026-10-01 用于进行混合基因组筛选的方法与系统 Genentech Inc（罗氏集团，美国）　|　药物发现／CRISPR 功能基因组学 + AI　|　生物技术疗法；药物发现与筛选 机制　双慢病毒 CRISPR 系统：一个载体递送 gRNA 与细胞表面报告蛋白，另一个独立递送 Cas 蛋白，通过「扰动时间可控」实现难转染、终末分化细胞（如 iPSC 来源神经元）的高通量混合筛选；以磁珠偶联表面蛋白抗体富集成功编辑细胞。 权利要求　① 基因组筛选方法：提供细胞群 → 双慢病毒转导（gRNA+表面蛋白 / Cas）→ 磁珠富集表达表面蛋白与 gRNA 的细胞；② 所述细胞群为神经细胞或癌细胞；③ 相关系统与试剂组合。 数据　A549 细胞目标 T1 敲除率 95.6%；iNeuron 中 T2/T3 敲除 >80% 与 >90%，T4 在两类神经元中 87.8% / 60.0%；DIV7 转导编辑效率 54% vs DIV14 的 28%，证明扰动时间窗口对终末分化细胞的关键作用。 阶段　平台技术（内部研究工具，无临床阶段）　　交易　罗氏/Genentech 内部；同批次伙伴专利 US-20260290493（机器学习构象感知蛋白结构预测） 药物代号　—（平台）　　IPC　C12N 15/11、C12N 15/90、C12Q 1/6886 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●●○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　双慢病毒分工（一载体送 gRNA + 表面报告蛋白，另一载体送 Cas）把「编辑」与「读出」解耦，使扰动起始时间可编程；磁珠富集替代流式分选，避免终末分化神经元在分选过程中的应激损伤。 竞争位次　同类混合筛选多依赖单载体全功能慢病毒或 RNP 电转：前者难以控制时序，后者对 iPSC 来源神经元毒性大。Genentech 的差异化不在编辑效率，而在「能在疾病相关细胞里做因果筛选」。 观察点　DIV7 转导效率 54%、DIV14 降至 28%，说明神经元成熟度直接吃掉编辑窗口；这既是方法学卖点也是限制——筛选必须卡在分化早期，与「成熟神经元表型」之间存在时间上的矛盾。 研判｜这条专利与同批 US-20260290493 共同构成 Genentech「数据工厂」的两端：一端用可编程筛选在真实细胞（尤其是神经元这类难操作细胞）中生成大规模因果数据，另一端用机器学习做构象感知的结构预测。对专利分析的意义在于——当功能基因组学数据成为内部资产，其价值会沉淀在「如何生成数据」的方法专利上，而非单个靶点。这也是 MNC 与 AI 制药公司争夺的关键地带。 临床前 / 平台  BIC 思路 　20　WO-2026-190687　2026-09-17 疫苗组合物及其使用方法 BioNTech SE（德国）　|　肿瘤免疫／mRNA 与 TCR-T 联合　|　药物组合；产品（大分子） 机制　多表位（multiepitopic）PRAME 多肽（非全长 PRAME）或其编码核酸／负载细胞，用于驱动 PRAME 特异性 T 细胞扩增，与 TCR 工程化 T 细胞（TCR-T）或细胞治疗联用，提升细胞疗法持久性与杀伤力。 权利要求　① 治疗方法：给予受试者 (i) 多表位多肽、(ii) 编码其的重组核酸 或 (iii) 含该多肽/核酸的细胞；多表位多肽不含全长 PRAME，含第一与第二 PRAME 表位序列；② 用 PRAME 多表位组合物治疗并联合细胞治疗的方法。 数据　HLA-A*02:01 转基因小鼠：在输注 PRAME 特异性 TCR-T 后第 7/14/21 天给予 20 μg 编码 vl.2b 变体的 mRNA 脂质复合物，即使起始 T 细胞剂量低至 100,000 个，仍能驱动 PRAME 特异性 T 细胞显著扩增与活化。 阶段　临床前（配合已进入临床的 PRAME TCR-T 项目）　　交易　BioNTech 自有（个体化新抗原 mRNA 与 FixVac 平台的延伸） 药物代号　PRAME 多表位 mRNA（vl.2b 变体）　　IPC　A61K 39/00、C07K 14/47、A61P 35/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●●○○　规避难度 ●●●○○　数据成熟度 ●●○○○　资本关注 ●●●○○　 技术选择　用「多表位、不含全长 PRAME」的抗原设计，避开全长蛋白带来的中枢耐受与黑色素细胞交叉反应风险；同时把场景锁定为「TCR-T 输注后的体内加强」，而不是独立疫苗——这决定了它的临床路径必须依附于细胞治疗。 竞争位次　PRAME 是 TCR-T 最成熟的公共靶点之一（Immatics 的 IMA203 已进入注册方向），但「输注后衰减」始终未解。BioNTech 的切入点不是做另一个 TCR-T，而是给所有 PRAME 细胞疗法做加强针，理论上可与非自有细胞产品联用。 观察点　10 万起始 T 细胞剂量即可驱动扩增，是这条路线的核心卖点；但人体内已输注 T 细胞的表位竞争、以及 mRNA 反复给药后的免疫清除，都还没有临床数据。 研判｜细胞治疗最大的商业痛点之一不是初始缓解率，而是持久性——TCR-T/CAR-T 输注后往往 3–6 个月即衰减。BioNTech 的思路是把 mRNA 疫苗变成细胞产品的「体内加强针（in vivo boost）」：用多表位抗原反复刺激已输注的 T 细胞。这个构想在专利上以「多表位不含全长蛋白」+「与细胞治疗联用」双重限定，既避开全长抗原的免疫耐受问题，也锁定了组合使用场景。对 BD 的含义是：mRNA 公司与细胞治疗公司之间存在结构性的联姻动机。 后期与已上市  BIC 　21　WO-2026-208876　2026-10-08 用于肿瘤治疗的生物标志物与方法（依沃西单抗） Akeso Biopharma Co Ltd（康方生物，中国）；Summit Therapeutics　|　肿瘤免疫／PD-1×VEGF 双抗伴随诊断　|　诊断；方法/用途 机制　依沃西单抗（ivonescimab，AK112/SMT112）——PD-1×VEGF 双特异性抗体（协同结合：同时存在 PD-1 与 VEGF 时亲和力更高）的疗效生物标志物与用药方法。 权利要求　生物标志物筛选方法、患者分层与肿瘤治疗方法（具体权利要求需查全文）。 数据　摘要未披露数据。外部：2026-09-28 阿斯利康以 $20 亿战略股权投资 Summit（可转换优先股，折算普通股价 $18.36/股，持股约 12.0%），并签署临床合作，推进依沃西单抗联合 Sone-Ve（CLDN18.2 ADC）用于胃肠道肿瘤；另与第一三共/Summit 三方合作探索联合 Datroway（TROP2 ADC）。2026-09 康方公布 HARMONi-GI1（依沃西+化疗一线胆道癌 OS 优于度伐利尤单抗+化疗）。 阶段　已上市（中国 NMPA）；多项全球 Ph3 进行中　　交易　阿斯利康 × Summit：$20 亿股权投资 + 临床合作（2026-09-28/29）；康方为分子原研方，Summit 持有美/欧/日等授权区域权益 药物代号　ivonescimab（依沃西单抗 / AK112 / SMT112）　　IPC　C07K 16/28、G01N 33/574、A61P 35/00 分析师评级　权利要求宽度 ●●○○○　规避难度 ●●○○○　数据成熟度 ●●●●●资本关注 ●●●●● 技术选择　依沃西单抗的协同结合机制（PD-1 与 VEGF 同时存在时亲和力更高）使其在肿瘤微环境中具有「条件性」阻断特征；这份专利保护的是疗效生物标志物与患者分层方法，而非分子本身。 竞争位次　分子权益已在 Summit 手中（美／欧／日），康方保留中国与部分区域。AZ 以 $20 亿入股 Summit、并推动依沃西联合自家 CLDN18.2 ADC 与 TROP2 ADC，说明买方真正要的是「联合疗法的接口」，不是单一分子。 观察点　生物标志物专利能否被监管接受为伴随诊断、以及联合 ADC 的推进节奏，是这条资产价值链能否延伸的关键；HARMONi 系列的中国数据能否外推到全球，仍是最大变量。 研判｜这份专利本身是方法/生物标志物类，但其战略含义远超权利要求范围：阿斯利康用 $20 亿买下的不是分子（分子权益在 Summit），而是「把依沃西单抗变成自家 ADC 管线免疫骨架」的优先权。2026 年的行业范式已从「买分子」转向「买联合疗法的接口」。对中国 Biotech 的启示是：当分子本身已被授权出去，仍可通过生物标志物与联合方案专利保留价值链上的位置。 附表一　30 条 ｜ 与第一章同一批评分结果，前 12 条为临床早期资产（★），其余 18 条按主题补齐技术版图 专利号 简称 / 主题 一句话说明 关键活性数据 临床阶段 交易金额 标签 WO-2026-192887 ★ Janssen CD79b×CD20×CD3 三抗 双 B 细胞抗原锚定 + CD3 招募，结构性阻断抗原逃逸；Fc 杵臼 + FcγR 沉默双工程 摘要未披露 EC50（以特异性/亲和力/表达量为差异化主张） Ph1（NCT05424822，167 例，已停止入组） — FIC WO-2026-194813 ★ 信达/福创 MUC16×CD3 双抗 针对 MUC16 巨大黏蛋白域的 TCE，动物模型头对头优于 REGN4018 CFPAC-1 胰腺癌 NOG 模型等剂量抑瘤优于 REGN4018 临床前/IND 辉瑞×信达 $6.5 亿首付、$105 亿总额（2026-05） BIC WO-2026-201991 GSK mRNA 流感疫苗（FLUm3HA.b-3NA） 首个同时靶向 HA 与 NA 的 mRNA 流感疫苗，专攻乙型 HA 免疫原性短板 小鼠 2 剂后 10/10 HAI 阳转；Ph2 免疫应答优于标准/高剂量灭活疫苗 Ph3（2026-09 启动） — FIC WO-2026-195046 ★ 康宁杰瑞 PD-L1×VEGFR2 双抗 ADC（JSKN027） VHH+ Fab 非对称构型 + 糖基定点偶联 DXd，靶向杀伤/抗血管/免疫三重机制 EBC-1 抑瘤率 95.90%@40mpk；RKO 98.65%@20mpk Ph1（2026-03 首例给药） — FIC WO-2026-192929 ★ Beam PKU 碱基编辑（BEAM-304） ABE 修复 PAH 内含子剪接位点 c.1066-11A，扩展至非编码区致病突变 编辑率最高 98.97%，EC50 4.4–9.9 ng/well Ph1/2（IND 2026-06 清除） — FIC WO-2026-201023 石药巨石 FRα ADC（SYS-6041） FRα 靶向 ADC，标注双抗/双表位构型，衔接卵巢癌与内膜癌 摘要字段未提取（需查全文） 临床前/早期 — BIC 潜力 WO-2026-198556 Regeneron Lp(a) 寡核苷酸 化学修饰模式平台化，Lp(a) 与 DUX4 双靶点并行，可迁移至任意序列 小鼠体内 hLp(a) mRNA/蛋白双敲低 临床前 — BIC WO-2026-207281 Genentech 双慢病毒 CRISPR 混合筛选 扰动时间可控，攻克 iPSC 神经元等终末分化细胞的高通量筛选 A549 敲除 95.6%；iNeuron >80–90%；DIV7 54% vs DIV14 28% 平台技术 — 差异化平台 WO-2026-198528 ★ Artiva AlloNK + 抗 CD20（自免） 非基因修饰异体 NK 实现深度 B 细胞清除与「B 细胞重置」，门诊可给药 51 例 Day13 全部深度清除；RA 6 个月 ACR50 71%；55 例零 CRS/ICANS Ph2a；Ph3 2026H2 启动 GC Biopharma 战略合作 FIC WO-2026-190687 BioNTech PRAME 多表位 mRNA 把 mRNA 疫苗做成细胞疗法的「体内加强针」 10 万起始 T 细胞剂量即可驱动 PRAME 特异性 T 细胞扩增 临床前 — BIC 思路 WO-2026-197433 第一三共 PLN siRNA（心衰） 沉默受磷蛋白改善心肌钙循环，反义链 5′ MP 修饰提效 小鼠皮下给药显著抑制 Pln mRNA 临床前 — FIC WO-2026-210451 Regeneron CD45 基因修饰 表位编辑使泛白细胞靶向成为可能，HSC 与 CAR-T 双重脱敏 摘要未披露（宾大表位编辑体系可支撑） 临床前 — FIC WO-2026-200858 ★ 翰森 C3 GalNAc-siRNA 补体枢纽沉默，56 天长效，覆盖 IgA 肾病/PNH/重症肌无力 猴单次 3–9 mg/kg，C3 <40% 基线（优选 <20%）持续 56 天 临床前（同族含 JP2026521055A） 翰森近三年对外授权 >$120 亿 BIC 潜力 WO-2026-198558 ★ Lilly/Verve SERPINA1 Z 等位基因纠正 模板引导编辑实现点突变原位纠正，LNP 平台横向复制 原代肝细胞纠正后仅 ~5% 保留 Z 等位基因；NHP 体内验证 临床前（VERVE-102 处 Ph1b） 礼来 $10 亿现金 + CVR 最高 $13 亿收购 Verve 差异化平台 WO-2026-208853 ★ 橙帆 CD3×CD20×BCMA 三抗（V-F2） 同时清除 CD20+ B 细胞与 BCMA+ 浆细胞，覆盖全 B 细胞谱系 1 mg/kg 外周血/脾/骨髓 CD19+ 近 100% 清除；CD138+ 显著减少 临床前/IND Pre-A+ >$6,000 万；Avenzo $8 亿 + Ollin $4.4 亿授权 FIC WO-2026-213003 Lilly PPP1R15B RNAi 沉默 ER 应激抑制因子，与 GLP-1R 激动剂协同减重 单药 -13% / GLP-1 -8% / 联用 -32%（11 天，DIO 小鼠） 临床前 —（对照 Novo×恒瑞 $26 亿） FIC WO-2026-208952 ★ 金赛 CD16A 抗体（GenSci-140） NK 细胞衔接而非 T 细胞衔接，绕开 CRS 与 T 细胞耗竭 摘要未提取定量数据 临床前/早期 — FIC 方向 WO-2026-194982 ★ 锐正 LPA 基因编辑（GalNAc-LNP） 一次给药终生降 Lp(a)，替代高频 siRNA 给药 人源化小鼠 0.5 mg/kg 敲低 ~90% Lp(a) 蛋白 临床前（公司 ATTR/PCSK9 已入临床） A 轮 $7,500 万，累计 $1.16 亿 FIC WO-2026-198578 ★ Prime Medicine AATD 先导编辑 PEgRNA「搜索-替换」式纠正 Z 等位基因，indel 极低 纠正率 51.5–53.6%，indel 0.3–2.0%；M-A1AT 最高 100% 临床前/IND 准备 — FIC/BIC WO-2026-207095 ★ Crossbow TERT TCRm TCE（CBX-663） TCR 模拟抗体读取 HLA-TERT540，把胞内抗原变为可及靶点 18 只食蟹猴仅 2 只低滴度 ADA IND 准备（2026Q3 入 Ph1） B 轮 $7,700 万，累计 >$1.57 亿；辉瑞/礼来持股 FIC WO-2026-208876 康方/Summit 依沃西单抗生物标志物 PD-1×VEGF 双抗的伴随诊断与联合方案接口 HARMONi-GI1 OS 优于度伐利尤单抗+化疗（一线胆道癌） 已上市（中国）+ 全球 Ph3 AZ × Summit $20 亿股权投资 BIC WO-2026-201161 恒瑞 蛋白酶可激活蛋白（CD3） MMP9/Matriptase 切割激活的 EGFR×CD3 TCE，把活性限制在肿瘤微环境 IC50 由 2411–2392 pM（未激活）降至 190.2–279.3 pM（激活后） 临床前 （恒瑞×BMS 首付 $6 亿、总额约 $152 亿，2026-05） 差异化设计 WO-2026-208808 信达 TL1A×IL-23p19 双抗 单分子同时阻断 Th17 与 Th1 炎症轴，长效皮下给药 抑制 IL-17 优于 TL1A 单抗 PRA023；同步抑制 IL-17/IFN-γ/TNF-α 临床前/IND （诺诚健华 ICP-B161 同靶点于 2026-10-11 获 CDE 临床批准） FIC 潜力 WO-2026-202809 Novartis 双链 RNAi 剂 Novartis siRNA 管线延伸（具体靶点需查全文） 摘要未提取 临床前 — — WO-2026-189442 恒瑞 喜树碱衍生物（载荷） 拓扑异构酶 I 抑制剂载荷自有化，支撑 ADC 载荷自给 Beagle 犬 0.15 mg/kg：AUC0-t 58.1、T1/2 0.667 h、Cl 41 mL/min/kg 临床前 — 载荷平台 WO-2026-200999 石药巨石 海鞘素（ecteinascidin）衍生物 新型载荷化学空间，用于差异化 ADC 摘要未提取 临床前 — 载荷平台 WO-2026-200855 石药巨石 DLL3×CD3 双抗 DLL3 靶向 TCE，小细胞肺癌/神经内分泌肿瘤 摘要未提取 临床前 — — WO-2026-200856 石药巨石 CD20×CD3 双抗 B 细胞恶性肿瘤与自免 TCE，与 FRα ADC 形成矩阵 摘要未提取 临床前 — — WO-2026-213000 Lonza CHO 内源增强子 提升并调控重组蛋白表达，改善生物药 CMC 产能 摘要未提取 平台技术 — CMC 平台 WO-2026-202772 BioNTech 表位筛选方法 计算/实验结合的表位筛选，支撑个体化新抗原疫苗 摘要未提取 平台技术 — AI 平台 注：★ 为第 2–5 章拆解的 12 个临床早期资产；专利号均可回溯至原始公报记录，编号已与数据集逐条校验。「摘要未披露」指公报未提取该字段，不代表专利本身无数据。 MNC 交易全景表 附表二　14 笔 ｜ 含股权融资、许可、收购三类；首付占比是判断「确定性定价」的粗指标 首付占总额比例：3.9%（BMS×恒瑞，13 个早期项目打包）→ 5.2%（翰森×Avere）→ 6.2%（Pfizer×信达，12 个项目）→ 11.5%（Novo×恒瑞，单一资产 HRS-1596）→ 18.8%（MSD×思璞锐，单一资产）。越靠近「一个分子、一个时点」，首付占比越高；越接近「一堆早期项目、一个平台」，占比越低。 日期 合作双方 金额 交易类型 标的 / 机制 与本批次专利的关联 2026-09-28/29 AstraZeneca × Summit Therapeutics $20 亿（股权投资，约 12.0% 普通股权益） 战略股权投资 + 临床合作 依沃西单抗（PD-1×VEGF）联合 Sone-Ve（CLDN18.2 ADC）及 AZ 其他 ADC WO-2026-208876（康方/Summit 依沃西单抗生物标志物） 2026-09-29 Novo Nordisk × 恒瑞医药 首付 $3 亿；总额最高 $26 亿 全球独家许可（大中华区外） HRS-1596，每周一次口服 GLP-1/GIP 双受体激动剂 同批恒瑞 TfR1×Aβ（WO-2026-201046）、可激活蛋白（WO-2026-201161） 2026-05-29 Pfizer × 信达生物 首付 $6.5 亿；总额 $105 亿 全球战略许可与合作协议 12 个肿瘤早期/源头创新项目 WO-2026-194813（Fortvita/信达 MUC16×CD3） 2026-05-12 Bristol Myers Squibb × 恒瑞医药 首付 $6 亿；总额约 $152 亿 全球战略合作及许可 肿瘤、血液、免疫 13 个早期项目 恒瑞 9 件同批专利（含 anti-A2AP、喜树碱衍生物） 2025-06-17 / 07-25 Eli Lilly × Verve Therapeutics $10 亿现金 + CVR 最高 $3 亿（合计最高约 $13 亿，溢价 113%） 收购（已完成） VERVE-102（PCSK9 体内碱基编辑，Ph1b）+ 基因编辑平台 WO-2026-198558（SERPINA1 Z 等位基因模板引导编辑） 2026-06 翰森制药 × Avere Therapeutics 首付 $1.2 亿；里程碑最高 $21.8 亿（总额约 $23 亿） 全球独家许可（大中华区外）+ Newco HS-20118，口服 IL-23 受体拮抗剂（环肽） WO-2026-200858（C3 siRNA） 2024-11 / 2025-04 橙帆医药 × Avenzo / Ollin Avenzo $8 亿（首付 $5,000 万）；Ollin $4.4 亿 对外授权（两项） 多抗/ADC 早期资产 WO-2026-208853（CD3×CD20×BCMA 三抗） 2026-03-18 Crossbow Therapeutics B 轮 $7,700 万（累计 >$1.57 亿） 股权融资（Taiho Ventures / Arkin 领投） T-Bolt TCRm TCE 平台（CBX-250 / CBX-663） WO-2026-207095（TERT TCRm TCE） 2025-09（2026-02 披露） 锐正基因（AccurEdit）A 轮 $7,500 万（累计 $1.16 亿） 股权融资 体内基因编辑平台（ATTR / PCSK9 / LPA / HSD17B13 / 体内 CAR-T） WO-2026-194982（LPA 基因编辑） 2024-12 / 2025-07 橙帆医药 Pre-A 及 Pre-A+ Pre-A $5,000 万；Pre-A+ >$6,000 万（顺为领投） 股权融资 多抗与 ADC 管线 WO-2026-208853 2026 上半年 Artiva Biotherapeutics 未披露（用于推进 RA Ph3） 股权融资 + GC Biopharma 战略合作 AlloNK（AB-101）+ 抗 CD20 WO-2026-198528（AlloNK 自免适应症扩展） 2026-02 / 04-28 Gilead × Arcellx 未披露（已完成收购） 收购 anito-cel（BCMA CAR-T） 同批 Kite WO-2026-193010（CD58/FAS 编辑异体 CAR-T）反映 Gilead 细胞治疗双线布局 2026-02 / 04 Eli Lilly × Orna / Kelonia $24 亿 / $70 亿（首付 $32.5 亿） 收购 体内 CAR-T（LNP / 慢病毒两条路线） 同批未见对应专利，作为体内 CAR-T 资本定价基准 2026-09-28 Merck（MSD）× 思璞锐 首付 $4 亿；总额最高 $21.3 亿 全球独家许可 SPR2015 —（作为交易环境参照） 注：金额与结构以公司公告／监管文件为准；「未披露」为公告未给出具体数字，非缺失。交易与专利的关联列仅标注本批次内可对应的文件，不代表交易标的即为该专利。