Epcoritamab

多特异性抗体（msAb）正在改变治疗复杂疾病的方式，通过作用于多个靶点提高治疗精准性和药物效力。它们能靶向不同生物分子或细胞，触发协同效应，有效应对疾病复杂性和耐药性。多特异性抗体包括双特异性、三特异性抗体和融合蛋白，为多种疾病提供新治疗机会。全球已有多种此类抗体进入临床阶段，显示出良好疗效。 例如，双特异性T细胞衔接抗体能提高肿瘤清除率，多特异性抗体通过联合调控免疫系统减少免疫逃逸，突破传统疗法瓶颈。 1 为何开发多特异性抗体？ 自1986年强生推出Muromonab-CD3以来，单抗药物在治疗癌症、炎症和自身免疫疾病方面发挥了重要作用。单抗通过特异性结合目标抗原来阻断病理过程或激发免疫反应。但随着生物医药的进步，单抗药物的局限性也逐渐凸显，特别是在复杂疾病机制面前，单一靶点治疗可能不足以达到理想效果。这些局限包括肿瘤微环境的复杂性、抗药性问题、免疫激活能力不足以及难以全面阻断多种病理机制。 为克服单抗药物的局限性，多特异性抗体的开发成为了生物制药领域的重要方向。多特异性抗体能够同时识别并结合多个靶点，赋予其更强的治疗潜力，特别是在处理复杂疾病时表现尤为突出。 多特异性抗体能同时靶向多个分子或细胞，增强治疗效果，特别是在癌症治疗中，提高肿瘤清除率，减少免疫逃逸。它们通过作用于多个靶点，降低疾病产生耐药的机会，并结合不同免疫细胞，激活多条免疫通路，有效防止肿瘤复发。多特异性抗体还能增强免疫细胞活性，全面激活免疫系统抗肿瘤效应。此外，它们的设计具有高度灵活性，可根据疾病需求进行靶点选择，实现个性化精准治疗，充分发挥在复杂疾病治疗中的潜力。 2 多特异性抗体构件及作用机制 同单抗一样，多特异性抗体的构件也是从天然环境中寻找合适的蛋白质片段。自然构件包括片段抗原结合（Fab）、单链可变片段（scFv）、结晶片段（Fc）、单域抗体（VHH）和细胞因子（图1）。  图1. 多特异性抗体构件示意图。 （图片来源：Antibody Therapeutics） 从模态来看，多特异性抗体可以大致分为基于免疫球蛋白G（IgG）的抗体和基于片段的抗体，后者的结构中通常缺少Fc结构域。目前常见的多特异性抗体类型包括以下几种： 图2. 多特异性抗体模态示意图。 （图片来源：Revvity） 多特异性抗体作用机制包含以下几方面： 激活效应细胞 双特异性抗体一边靶向T细胞上的CD3或T细胞受体（TCR），或者NK细胞受体或FcγRIIIa受体（CD16），另一边靶向肿瘤细胞。通过这种与具有细胞毒作用的免疫效应细胞相互作用，靶向它们的受体蛋白能够使免疫细胞以高度特异的方式执行其细胞毒杀伤程序（图3）。设计用于靶向CD3的双特异性抗体能够招募T细胞，并直接诱导溶解突触的形成，而无需呈现特定的MHC（主要组织相容性复合体）限制性抗原。 图3. a) T 细胞通过特异性 T 细胞受体 (TCR)/CD3 分子识别肿瘤细胞上与 MHC 分子复合的肽抗原(pMHC，peptide-MHC complex)。b) 双特异性抗体被设计为通过 CD3 信号复合物促进肿瘤细胞与 T 细胞之间的相互作用。这种方法通过形成溶解性突触和从活化的 T 细胞释放可溶性细胞毒性因子导致靶向肿瘤细胞死亡。c) 双特异性抗体可以通过 CD16 (FcγRIIIa) 激活NK细胞。（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） NK 细胞是先天防御的第一道防线，包括对抗肿瘤细胞。NK细胞是先天和适应性免疫系统的重要组成部分，并具有多种强大的抗肿瘤功能。NK 细胞通过激活 FcγRIIIa 介导 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicit），从而导致细胞因子和细胞毒性分子（如颗粒酶和穿孔素）的靶向释放。 靶向肿瘤细胞 选择合适的抗原是开发成功的多特异性抗体的关键。这些抗原应主要由肿瘤细胞而不是非恶性细胞表达。 TAA（肿瘤相关抗原）可以来自多种来源，可以是细胞表面的蛋白质，也可以是来源于细胞内蛋白质的肽段，这些肽段通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递到细胞表面。当这些肽段与MHC结合并在细胞表面呈递时，T细胞（特别是CD8+细胞毒性T细胞）可以识别这些肽段，从而对肿瘤细胞产生免疫反应。 肿瘤特异性抗原 (TSA) 仅由肿瘤细胞表达，在个体之间甚至同一患者的不同转移灶之间可能存在很大差异。肽-MHC 复合物 (pMHC) 是肿瘤细胞表面 MHC I 受体中呈递给 T 淋巴细胞的癌症特异性表位。使用免疫动员抗肿瘤单克隆T细胞受体（ImmTAC）可以识别 pMHC。 靶向免疫检查点 肿瘤微环境（TME）富含能够抑制免疫系统的细胞和分子，这可能会显著降低各种癌症免疫治疗的有效性。抗PD-(L)1抗体类型的免疫检查点抑制剂（例如Keytruda和Opdivo）在肿瘤学疗法开发中发挥了极为关键的作用，但它们的活性可能受到TME中抑制性信号上调的限制，以及PD-L1的表达增加，导致对免疫抑制信号的抑制不完全，或是其他抑制性免疫检查点的上调。两种单克隆免疫检查点抑制剂的联合疗法，例如抗CTLA-4和抗PD-1抗体，可以减轻抗PD-(L)1单药治疗所带来的部分耐药性，这为开发双特异性抗体提供了思路和借鉴，可以同时抑制CTLA-4和PD-1，恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应。 重要的是，使用双特异性抗体同时抑制CTLA-4和PD-1有潜力模拟这种协同效应，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应，并在TME中消耗调节性T细胞（Treg）。例如康方生物的cadonilimab就是一种同时结合PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，这两种受体在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中共表达。Cadonilimab同时靶向它们可以增强肿瘤部位的免疫活性，并已在中国获得临床使用批准。针对多种抑制性免疫检查点的双特异性抗体靶向的受体包括PD-(L)1, CTLA-4, LAG-3,TIM-3和TIGIT。 靶向共刺激受体 共刺激信号通路对T细胞的初始激活、增殖、分化和效应功能至关重要。双特异性抗体通过交叉连接肿瘤细胞上呈递的肿瘤相关抗原与共刺激分子，可以激活共刺激信号通路，从而促进肿瘤细胞的识别、T细胞的初始激活以及增强抗肿瘤活性。 同时靶向肿瘤细胞表面多重受体 恶性细胞可能存在多种信号通路。当单一相关信号通路受到抑制时，替代信号通路的上调或激活通常使癌细胞能够生存。这种情况凸显了双特异性抗体的优势。它们能够靶向与肿瘤生长和进展相关的多个受体。另外，由于这些化合物需要同时作用于两个靶受体才能发挥细胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的发生率。例如强生的双特异性抗体amivantamab（商品名Rybrevant）能够同时抑制MET和EGFR信号通路，被FDA批准用于非小细胞肺癌。 连接肿瘤细胞受体与细胞因子 促炎性细胞因子疗法能够抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制，并促进抗肿瘤免疫反应。然而，促炎性细胞因子的全身给药受到严重的非靶向毒性的限制。但如果将促炎性细胞因子（如IL-2和IL-12）与抗体或抗体片段连接，就可能实现对肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞的更精确靶向，潜在地改善药代动力学，并在局部实现具有治疗意义的细胞因子浓度，同时降低全身性毒性的风险。 与促炎性细胞因子相反的是，免疫抑制性细胞因子（例如如TGFβ）可以抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞的可塑性，使得肿瘤持续进展。Bintrafusp alfa是一种新型的抗PD-L1/TGFβ受体II融合蛋白，同时抑制PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，并且减少肿瘤微环境中的TGFβ水平。 3 多特异性抗体疗法的应用 许多不同的多特异性抗体正在临床开发中，其中已有11种双特异性抗体获得FDA的临床使用批准，大多数被批准用于治疗癌症： · Blinatumomab（Blincyto，安进）于2014年获批用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。Blinatumomab是一种双特异性T细胞接合抗体（BiTE），可结合癌细胞上的CD19，并通过结合CD3招募T细胞。 · Amivantamab（Rybrevant，强生）于2021年获批用于治疗转移性非小细胞肺癌。Amivantamab是一种duobody，可结合癌细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）和c-Met，阻断下游生长和信号传导，并通过其Fc结构域与免疫细胞上的CD16结合，诱导免疫细胞介导的细胞毒性。 · Tebentafusp（Kimmtrak，Immunocore）于2022年获批用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp是一种可溶性TCR/scFv融合蛋白，或称为ImmTAC，能够结合癌细胞上由HLA（HLA-A*02:01）呈现的gp100肽，并通过结合CD3招募T细胞。 · Mosunetuzumab（Lunsumio，Genentech）于2022年获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤。Mosunetuzumab是一种“knobs-into-holes”结构的双特异性抗体，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。 · Elranatamab（Elrexfio，辉瑞）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Elranatamab能够结合癌细胞上的BCMA，并通过结合CD3招募T细胞。 · Talquetamab（Talvey，强生）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Talquetamab能够结合癌细胞上的GPRC5D，并通过结合CD3招募T细胞。 · Glofitamab（Columvi，Genentech）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。Glofitamab是一种CrossMab，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。 · Epcoritamab（Epkinly，艾伯维）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。Epcoritamab能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。 还有两种双特异性抗体被批准用于非癌症类疾病： · Emicizumab（Hemlibra，Genentech）于2017年获批用于治疗A型血友病。Emicizumab是一种类IgG的双特异性抗体，能够替代A型血友病患者缺乏的凝血因子VIII，通过结合和连接凝血因子IXa和X发挥作用。 · Faricimab（Vabysmo，Genentech）于2022年获批用于治疗新生血管性老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞和糖尿病性黄斑水肿。Faricimab是一种CrossMab双特异性抗体，能够结合并中和Ang-2和VEGF-A。 虽然癌症是迄今为止的主要治疗焦点，但多特异性抗体也逐渐扩展到了其他适应症，包括感染（HIV、COVID-19、乙型肝炎和人巨细胞病毒）、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）、血管疾病（如动脉粥样硬化），以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）。 多特异性抗体作为新一代生物治疗工具，展现了巨大的前景。凭借其同时靶向多个分子或细胞的能力，多特异性抗体可以在复杂疾病中发挥更精准和多维的治疗作用。尤其是在癌症治疗中，它们不仅能增强抗肿瘤免疫反应，还能克服传统单抗的耐药性问题。 此外，随着多特异性抗体在自身免疫性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等领域的探索，未来的治疗领域将更加广泛。随着技术的进步和临床研究的深入，这类抗体有望为难治性和复杂性疾病带来新的治疗方案，并推动个性化和精准医学的发展，成为生物制药领域的下一个创新热点。 根据Precedence Research的数据，2023年全球双特异性抗体市场为86.5亿美元，预计在未来10年内将增长至约4850亿美元。 Ref. Daniel, K. et al. Next generation of multispecific antibody engineering, Antibody Therapeutics. 2024, 7, 37–52. https://doi.org/10.1093/abt/tbad027 Goebeler, M. et al. Bispecific and multispecific antibodies in oncology: Opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology. 2024. 21, 539-560. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00905-y Exploring the strengths, challenges, and therapeutic applications of multispecific antibodies. Revvity. Retrieved on 07. 10. 2024. Goodwin, K. With Myriad Recent Approvals in Cancer, The Era of Bispecifics Is Here. Biospace. 14. 10. 2024. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在许多领域中，总有一些挑战能引发人们浓厚的兴趣，就像某些复杂的数学游戏中不足2.7%的单一数字中奖率仍是很多人“以小博大”的最佳选择。  而在中国医药产业中，另一场全球300余家企业积极参与的竞争却正在上演，即“TCE双抗”的新药研发。 不过，近日关于这场竞争也有了些许阶段性成果，恩沐生物、岸迈生物、同润生物、嘉和生物等多家中国Biotech企业成功拔得头筹，半年超10亿美元的首付款交易，引全球新药行业关注。  何为TCE双抗？  所谓TCE双抗，简单来说，就是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器疗法，能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。  结构上，TCE双抗一端是以CD3 为代表的免疫细胞激活位点，另一端则为肿瘤靶向端，与肿瘤细胞表面抗原结合。  作用上，通过TCE双抗，机体内的T细胞可以被有效聚集于肿瘤细胞周围，以T细胞激活实现肿瘤杀伤。  机制上，TCE双抗与需要多种免疫过程介导的单抗不同，其不依赖NK细胞、巨噬细胞等机制杀伤肿瘤，而是可以直接激活T细胞。  TCE双抗在临床应用方面的对手主要为单抗、ADC、CAR-T三者：  与常规的IgG相比，机制上TCE被认为比传统Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效。  与ADC相比，TCE的细胞毒性仅依赖于宿主自身的免疫系统，非化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好。 与CAR-T相比，其虽常被称为“低配版CAR-T”，虽是两种完全不同的药物形式，但在作用机制方面有相似性，均依靠T细胞行使主要职能，但TCE不需要利用基因技术对T细胞进行改造，无需定制化且制作成本相对较低，更具有实际应用价值。 图注：CAR-T与TCE的作用机制对比 图片来源：博药  因此，TCE以其独特优势在市场上的关注度越来越高，目前不仅占据了全球双抗研发的半壁江山。并且随着其成药性愈发确定，其相较多种疗法的优势也在进一步放大，甚至在T细胞干预疗法中，对比CAR-T、TCR-T、TIL等机理疗法，也正在脱颖而出。  血液瘤 TCE双抗的过去  在过去很长一段时间里，TCE双抗的重点方向都是围绕着血液肿瘤在进行（或许现在也是），这一方面是由于血液系统肿瘤细胞可以直接暴露于T细胞之前，使得TCE双抗可以更好地行使作用；另一方面则是由于治疗过程中对B细胞与骨髓细胞造成的误伤，可以通过造血干细胞进行再补充，弱化其副作用。  当然，TCE双抗与Car-t类似的作用机制也导致其面临与Car-t相类似的局限性，比如T细胞浸润的局限性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍、非肿瘤组织靶向的毒性风险与T细胞功能耗竭等，这也导致TCE在实体瘤方面的推进相对缓慢。  截至目前，全球获批上市的11款TCE双抗（一款退市）中，针对骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤的品种共有8款，占比72.7%（下图）。  数据来源：药智数据  其中，Lindis的catumaxomab虽是历史上第一款获批上市的TCE双抗，但最终折戟于商业化，无奈退市。因此，严格意义上，安进与百济神州的blinatumomab才是历史上第一款商业化成功的TCE双抗。 而从2014年到如今，整整十年的快速发展，血液肿瘤TCE双抗领域内也发生了不少变化，上市血液TCE产品从CD19逐渐演变至CD20、BCMA与Gprc5d的组合。  当然，随着越来越多血液肿瘤靶向端的新靶点的发现，在研血液瘤TCE方面则还有更多有潜力的组合亟待验证，比如在AML病例中高表达的关键靶点CD123，目前就有赛诺菲、Xencor、强生、赛诺菲等多家企业布局。  CD3xCD19 作为TCE领域严格意义上的第一款商业化产品，其肿瘤靶向端选择的是CD19，而CD19又高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤（在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低），因此该组合下的主要适应症基本围绕淋巴细胞白血病进行。 数据来源：药智数据 目前，全球范围内CD3xCD19靶点组合仅有安进与百济神州的Blinatumomab获批上市，适应症为前体B细胞急性淋巴细胞白血病与急性淋巴细胞白血病等，而基于其优异的临床表现，其自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元。 数据来源：药智数据 而在研药物方面，CD3xCD19双抗的数量则相对较多，并且在该领域内中国Biotech企业占比较大，具有代表意义就有同润生物的CD3xCD19双抗CN201，其通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期，可实现了每周一次输注（Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注），使治疗便捷性大幅提升。  而在双抗之外，国内布局CD19多抗的企业同样不少，恩沐生物、博锐生物、惠和生物与百利药业等知名Biotech企业就是显著代表，几乎占据了TCE血液肿瘤多抗的主导地位。  CD3xCD20 如果说CD3xCD19的组合是TCE双抗的先驱，那么CD3xCD20就是TCE双抗的发扬者，同时其也是该领域竞争最激烈的靶点组合，靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原的特点，也导致其适应症清一色集中于淋巴瘤方向（细分领域有所不同）。 数据来源：药智数据 目前，CD3xCD20是获批上市TCE双抗中数量最多的组合，共有4款获批，包括罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，艾伯维的Epcoritamab以及再生元的Odronextamab。 数据来源：药智数据  而在研板块，国内领域，相同靶点、相同适应症范围的产品布局不多，进入临床阶段的管线主要有康诺亚（CM-355）、天广实（MBS-303）嘉和生物（GB-261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。 BCMAxCD3  BCMA靶点主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。  BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。 数据来源：药智数据 目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。 数据来源：药智数据  国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech亦有不少，其中具有代表意义的有岸迈生物（EMB-06）、智翔金泰（GR-1803）、康诺亚（CM336）等。  CD3xGprc5D GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。 数据来源：药智数据 目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 数据来源：药智数据  国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech主要有维立志博（LBL-034）、齐鲁制药（QLS-32015）、正大天晴（TQB-2029）；布局GRPC5D三抗的Biotech主要有天广实生物（MBS-314）、先祥医药（SIM-0500）等。 自免 TCE双抗的现在  纵然，对于绝大多数企业而言，等待头部Biotech企业解决了创新技术的“成药性与商业化”问题后再入局，不失为最保险的方式，但同时这种模式下也导致企业很难获得先发优势，尤其是在如今创新药内卷的大行情之下。  同时，合适入局绝大多数情况下还需要考虑市场因素，如技术难点能否解决、人才缺口能否满足，融资人市场认可度等，因此选择一个合适时机入局，是绝大多数Biotech企业都在重点思考的内容。  今年4月，Georg Schett教授在Nature Medicine期刊发表了一篇TCE应用于自免疾病的研究论文，也正是这篇论文，让TCE双抗的市场导向发生重大转折，TCE双抗在自免疾病的潜力逐渐得到了市场的认可。  而从原理上讲，TCE双抗在自免疾病领域能引起市场关注，主要可归因于两者，一者是TCE双抗可更直接、更有效地清除B细胞，另一个则是自免疾病的临床需求正好与TCE双抗在肿瘤的局限性相匹配。  对于前者而言，由于自身免疫性疾病可以分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，另一种则是B细胞介导的免疫反应，前者主要为自身免疫反应过度损失自身组织，后者则是B细胞产生的自身抗体介导免疫反应，也是单抗、TCE双抗、CAR-T等疗法的主要作用点，类风湿关节炎就是最常见的疾病代表。  而单抗、TCE双抗与CAR-T等多种创新疗法，其作用机制就是通过各种手段清除B细胞，继而减轻自身免疫反应，以此达到疾病缓解的目的。而理论上，TCE双抗的作用更为直接，更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。  对于后者而言，由于TCE双抗在肿瘤领域的最大研发难题在于，如何合理控制CD3抗体的亲和力，如何找到最佳靶向杀伤和细胞因子释放之间的平衡。  以往经验告诉我们，过高的亲和力会导致对T细胞的招募能力过强，以至于治疗过程中会出现更多的细胞因子风暴，导致药物的安全性下降；而过低的亲和力又会导致药品的有效性不足，难以与多数其他疗法拉开差距，临床价值不够。  而自免疾病与肿瘤治疗不同，其现阶段的临床诉求主要围绕控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展进行，并非完全清楚所有的异常细胞，这一点上，正好与TCE双抗在肿瘤治疗上的局限性相匹配，在保证足够安全性的同时，也能让较低有效性的特点发挥作用。 数据来源：药智数据 截至目前，全球进入临床阶段的自免TCE双/多抗超过10款，其中多数适应症集中于系统性红斑狼疮与类风湿关节炎等疾病，而原研企业方面，海外MNC与国内Biotech所占比例将近。 数据来源：药智数据 海外药企方面，Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences与Xencor是比较具有代表意义的企业。  IGM Biosciences是海外较早布局CD3双抗的企业，早期靶点较分散，同时涉及肿瘤与自免领域，后专注于自免领域，目前，在研管线中进展最快的是CD20xCD3双抗Imvotamab，系统性红斑狼疮与类风湿关节炎适应症均已进入临床I期。  Cullinan 作为海外另一家备受关注的TCE双抗Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法，其疗法最大的特点在于经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。目前，该创新疗法用于系统性红斑狼疮的适应症也已进入临床I期。  国内企业方面，神州细胞的SCTB35针对系统性红斑狼疮的适应症已经进入了临床I期，是所有国内在研自免TCE双抗中研究进度最快的产品，其次亿一生物与天劢源和的A-319也已进入了临床I期间，之后还有不少Biotech企业在该领域有所布局，如天广实生物的MBS-303、岸迈生物的EMB-06、惠和生物的CC-312。  实体瘤 TCE双抗的未来  虽说，自免疾病现阶段被认为是最适合TCE双抗的疾病领域，但最终自免疾病能否成为TCE双抗的最终讨论却并未得出结论，毕竟一方面自免市场适应症多以小而散的情况分布，无论是患者基数还是大适应症数量都没法与肿瘤相比，另一方面自免领域患者临床教育严重不足、支付意愿不高等特点也导致其短期内的市场天花板不高。  因此，在TCE双抗在研领域，国内大部分药企还是选择将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域。  截至目前，上市产品方面已有两款产品获批实体瘤治疗，分别是Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。 数据来源：药智数据 其中，Tebentafusp是一款CD3xPMEL组合的双特异性融合蛋白，可以借用T细胞杀伤gp100阳性的黑色素瘤细胞；而Tarlatamab同时靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。  而在研TCE双/多抗方面，实体瘤适应症布局企业则数量庞大，虽疗法多处于早期阶段，却难掩其竞争激烈的现有局面。  据数据显示，全球领域实体瘤TCE双/多抗在研管线接近100余款。 数据来源：药智数据 就临床阶段分布而言，该领域最高临床阶段已达III期，共有两款产品，分别是安进与百济神州的AMG-509与友芝友生物与正大天晴的M-701；而实体瘤适应症阶段达临床II期的管线有25款，临床I期管线数量更多，共计65款产品。 数据来源：药智数据  从适应症方面来看，实体瘤TCE双/多抗中适应症为实体瘤的管线数量最多，其次是非小细胞肺癌、前列腺癌与胃癌，均有超过10款新药涉及；其次还有胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌与卵巢癌等多种大品种肿瘤均有不同数量的新药管线涉及。  但与此同时，对于TCE双抗在实体瘤的靶点组合与适应症选择上，海内外却存在一定程度上的差距，全球领域上占比较高的非小细胞肺癌与前列腺癌，国内企业布局并不多，仅有百济神州、岸迈生物、百利药业等几家企业专注于此。反而是在全球领域占比稍低的胃癌、乳腺癌等领域布局较多。  这一点上，可以看出国内Bioech的TCE双/多抗脚步显得十分激进，已经在少数癌种中占据了主导地位。  齐鲁制药、和铂医药与信达生物等企业选择靶向CLDN18.2与CD3，看重的就是CLDN18.2在胃癌中的高表达特性（在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%），因此这一类管线的适应症也几乎都是针对胃癌、胃食管癌与胰腺癌等上消化道肿瘤，其中齐鲁的QLS-31905与和铂医药的HBM-7022目前正处于临床II期阶段。 恩沐生物、友芝友生物与爱思迈生物等企业选择靶向HER2和CD3，主要针对HER2阳性耐药性乳腺癌患者，且均采用CD3低亲和力方式，降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性。  时迈药业的CMD011与智康弘义的BC-3448选择靶向EGFR与CD3，是该领域仅有的两家国内Biotech企业，也是全球4家布局企业之一。 结语 新靶点、新机制  回顾最近半年的TCE双抗，为何恩沐生物一款临床II期的管线值得3亿美元的首付款；为何同润生物一款靶向CD19与CD3的双抗也能值得7亿美元现金首付款；为何近来MNC如此频繁地来中国进货TCE双抗？ 数据来源：药智数据  其实，表面的原因是中国创新药事业在全球范围内有了一定的知名度，MNC企业对中国创新药产品有了一定程度认可，但更深层次的原因，则是中国创新药从“中国新”转向“全球新”取得了初步成效，在TCE双抗这些个别领域，具备了探寻新靶点、新机制的能力，比如：  在传统血液瘤领域，同润生物可以通过结构优化实现药物半衰期的大幅延长。  在自免领域神州细胞可以做到系统性红斑狼疮研发第一梯队。 在实体瘤方向，和铂医药、恩沐生物、友芝友生物等企业可以不盲目跟风非小细胞肺癌与前列腺，转而专注胃癌、乳腺癌等还未被占领的市场。  或许，上述绝大多数Biotech企业终其一生都无法走向世界舞台与MNC抗衡，但要相信它们的创新疗法现在已经能获得MNC的关注，并且随着未来再生元、安进、艾伯维、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞、强生等跨国药企对该领域的关注持续增长，还会有更多优秀的TCE双抗走向世界舞台。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 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