This phase Ib trial tests the safety and effectiveness of epcoritamab in treating patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) that has come back after a period of improvement (relapsed) or has not responded to previous treatment (refractory). Epcoritamab, a bispecific antibody, binds to a protein called CD3, which is found on T cells (a type of white blood cell). It also binds to a protein called CD20, which is found on B cells (another type of white blood cell) and some lymphoma cells. This may help the immune system kill cancer cells. Giving epcoritamab may be safe and effective in treating patients with relapsed or refractory B-cell PTLD.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT06723457 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Combination Epcoritamab-Lenalidomide in Patients With Refractory/Relapsed Immunodeficiency-Related Large B-Cell Lymphoma

This phase II trial tests how well the combination of epcoritamab and lenalidomide work in treating patients with immunodeficiency-related large B-cell lymphoma that does not respond to treatment (refractory) or that has come back after a period of improvement (relapsed). Epcoritamab is an immunotherapy that engages T-cells in the immune system to help redirect their killing effects against lymphoma cells. Lenalidomide can modulate the immune system to enhance killing effects of lymphoma by the immune system as well. Giving patients a combination of epcoritamab and lenalidomide may work better in treating refractory or relapsed immunodeficiency-related large B-cell lymphoma.

开始日期2025-02-18

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT06563596 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Epcoritamab, Zanubrutinib, and Rituximab (EZR) for Treatment of Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma

The purpose of this study is to determine how effective and safe the combination of epcoritamab, zanubrutinib, and rituximab is in treating participants with relapse or refractory Follicular Lymphoma (FL).
* The names of the study drugs involved in this research study are:
* Epcoritamab (a type of antibody)
* Zanubrutinib (a type of Bruton tyrosine kinase inhibitor)
* Rituximab (a type of monoclonal antibody)

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+2]

100 项与艾可瑞妥单抗相关的临床结果

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100 项与艾可瑞妥单抗相关的转化医学

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100 项与艾可瑞妥单抗相关的专利（医药）

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项与艾可瑞妥单抗相关的文献（医药）

2025-02-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

Structural insight into CD20/CD3-bispecific antibodies by molecular modeling

Article

作者: Hou, Jing-Zhou ; Chu, Xiaojie ; Sun, Ze-Yu ; Feng, Zhiwei ; Hou, GanQian ; Liang, Tianjian ; Xie, Xiang-Qun ; Li, Wei ; Zhang, Yiyang

Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) remains a significant challenge in hematology, with chemotherapy and radiation therapy as conventional treatment options, albeit with limitations such as adverse effects. Immunotherapy, particularly bispecific antibodies (BsAbs) T cell engagers (TCEs), has emerged as a promising approach. Despite their potential, TCEs pose challenges, including adverse events like cytokine release syndrome. Understanding the structural details of TCEs and their interactions with target proteins is crucial for optimizing their therapeutic efficacy and toxicity. In this study, we further developed our protocol MCCS-Docker for protein-protein interactions and applied it to investigate the structural intricacies of CD3 interactions with therapeutic antibodies such as OKT3, UCHT1, Mosunetuzumab, Odronextumab, Glofitamab, and Epcoritamab using computational modeling techniques. Our analysis not only approved the effectiveness of our updated MCCS-Docker protocol but also revealed detailed binding interactions between the BsAbs and CD3, elucidating key residues of Tyrosine and Asparagine in the antibodies involved in the binding interface. Molecular dynamics simulations validated the stability of these interactions over time, confirming the reliability of the binding poses generated from docking studies. Overall, our study offered a novel method to predict critical residues in protein-protein interactions and enhanced the understanding of the structural determinants governing BsAb interactions with target proteins, offering valuable insights for designing and optimizing immunotherapeutic agents for NHL and related hematologic malignancies.

2024-12-31·mAbs

Antibodies to watch in 2024

Article

作者: Crescioli, Silvia ; Kaplon, Hélène ; Reichert, Janice M. ; Wang, Lin ; Visweswaraiah, Jyothsna ; Chenoweth, Alicia

The 'Antibodies to Watch' article series provides an annual summary of commercially sponsored monoclonal antibody therapeutics currently in late-stage clinical development, regulatory review, and those recently granted a first approval in any country. In this installment, we discuss key details for 16 antibody therapeutics granted a first approval in 2023, as of November 17 (lecanemab (Leqembi), rozanolixizumab (RYSTIGGO), pozelimab (VEOPOZ), mirikizumab (Omvoh), talquetamab (Talvey), elranatamab (Elrexfio), epcoritamab (EPKINLY), glofitamab (COLUMVI), retifanlimab (Zynyz), concizumab (Alhemo), lebrikizumab (EBGLYSS), tafolecimab (SINTBILO), narlumosbart (Jinlitai), zuberitamab (Enrexib), adebrelimab (Arelili), and divozilimab (Ivlizi)). We briefly review 26 product candidates for which marketing applications are under consideration in at least one country or region, and 23 investigational antibody therapeutics that are forecast to enter regulatory review by the end of 2024 based on company disclosures. These nearly 50 product candidates include numerous innovative bispecific antibodies, such as odronextamab, ivonescimab, linvoseltamab, zenocutuzumab, and erfonrilimab, and antibody-drug conjugates, such as trastuzumab botidotin, patritumab deruxtecan, datopotamab deruxtecan, and MRG002, as well as a mixture of two immunocytokines (bifikafusp alfa and onfekafusp alfa). We also discuss clinical phase transition and overall approval success rates for antibody therapeutics, which are crucial to the biopharmaceutical industry because these rates inform decisions about resource allocation. Our analyses indicate that these molecules have approval success rates in the range of 14-32%, with higher rates associated with antibodies developed for non-cancer indications. Overall, our data suggest that antibody therapeutic development efforts by the biopharmaceutical industry are robust and increasingly successful.

2024-12-31·mAbs

A pivotal decade for bispecific antibodies?

Article

作者: Surowka, Marlena ; Klein, Christian

Bispecific antibodies (bsAbs) are a class of antibodies that can mediate novel mechanisms of action compared to monospecific monoclonal antibodies (mAbs). Since the discovery of mAbs and their adoption as therapeutic agents in the 1980s and 1990s, the development of bsAbs has held substantial appeal. Nevertheless, only three bsAbs (catumaxomab, blinatumomab, emicizumab) were approved through the end of 2020. However, since then, 11 bsAbs received regulatory agency approvals, of which nine (amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) were approved for the treatment of cancer and two (faricimab, ozoralizumab) in non-oncology indications. Notably, of the 13 currently approved bsAbs, two, emicizumab and faricimab, have achieved blockbuster status, showing the promise of this novel class of therapeutics. In the 2020s, the approval of additional bsAbs can be expected in hematological malignancies, solid tumors and non-oncology indications, establishing bsAbs as essential part of the therapeutic armamentarium.

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项与艾可瑞妥单抗相关的新闻（医药）

2024-12-11

·药智网

中国TCE双抗，走在世界前列

在许多领域中，总有一些挑战能引发人们浓厚的兴趣，就像某些复杂的数学游戏中不足2.7%的单一数字中奖率仍是很多人“以小博大”的最佳选择。而在中国医药产业中，另一场全球300余家企业积极参与的竞争却正在上演，即“TCE双抗”的新药研发。不过，近日关于这场竞争也有了些许阶段性成果，恩沐生物、岸迈生物、同润生物、嘉和生物等多家中国Biotech企业成功拔得头筹，半年超10亿美元的首付款交易，引全球新药行业关注。何为TCE双抗？所谓TCE双抗，简单来说，就是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器疗法，能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。结构上，TCE双抗一端是以CD3 为代表的免疫细胞激活位点，另一端则为肿瘤靶向端，与肿瘤细胞表面抗原结合。作用上，通过TCE双抗，机体内的T细胞可以被有效聚集于肿瘤细胞周围，以T细胞激活实现肿瘤杀伤。机制上，TCE双抗与需要多种免疫过程介导的单抗不同，其不依赖NK细胞、巨噬细胞等机制杀伤肿瘤，而是可以直接激活T细胞。 TCE双抗在临床应用方面的对手主要为单抗、ADC、CAR-T三者：与常规的IgG相比，机制上TCE被认为比传统Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效。与ADC相比，TCE的细胞毒性仅依赖于宿主自身的免疫系统，非化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好。与CAR-T相比，其虽常被称为“低配版CAR-T”，虽是两种完全不同的药物形式，但在作用机制方面有相似性，均依靠T细胞行使主要职能，但TCE不需要利用基因技术对T细胞进行改造，无需定制化且制作成本相对较低，更具有实际应用价值。图注：CAR-T与TCE的作用机制对比图片来源：博药因此，TCE以其独特优势在市场上的关注度越来越高，目前不仅占据了全球双抗研发的半壁江山。并且随着其成药性愈发确定，其相较多种疗法的优势也在进一步放大，甚至在T细胞干预疗法中，对比CAR-T、TCR-T、TIL等机理疗法，也正在脱颖而出。血液瘤 TCE双抗的过去在过去很长一段时间里，TCE双抗的重点方向都是围绕着血液肿瘤在进行（或许现在也是），这一方面是由于血液系统肿瘤细胞可以直接暴露于T细胞之前，使得TCE双抗可以更好地行使作用；另一方面则是由于治疗过程中对B细胞与骨髓细胞造成的误伤，可以通过造血干细胞进行再补充，弱化其副作用。当然，TCE双抗与Car-t类似的作用机制也导致其面临与Car-t相类似的局限性，比如T细胞浸润的局限性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍、非肿瘤组织靶向的毒性风险与T细胞功能耗竭等，这也导致TCE在实体瘤方面的推进相对缓慢。截至目前，全球获批上市的11款TCE双抗（一款退市）中，针对骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤的品种共有8款，占比72.7%（下图）。数据来源：药智数据其中，Lindis的catumaxomab虽是历史上第一款获批上市的TCE双抗，但最终折戟于商业化，无奈退市。因此，严格意义上，安进与百济神州的blinatumomab才是历史上第一款商业化成功的TCE双抗。而从2014年到如今，整整十年的快速发展，血液肿瘤TCE双抗领域内也发生了不少变化，上市血液TCE产品从CD19逐渐演变至CD20、BCMA与Gprc5d的组合。当然，随着越来越多血液肿瘤靶向端的新靶点的发现，在研血液瘤TCE方面则还有更多有潜力的组合亟待验证，比如在AML病例中高表达的关键靶点CD123，目前就有赛诺菲、Xencor、强生、赛诺菲等多家企业布局。 CD3xCD19 作为TCE领域严格意义上的第一款商业化产品，其肿瘤靶向端选择的是CD19，而CD19又高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤（在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低），因此该组合下的主要适应症基本围绕淋巴细胞白血病进行。数据来源：药智数据目前，全球范围内CD3xCD19靶点组合仅有安进与百济神州的Blinatumomab获批上市，适应症为前体B细胞急性淋巴细胞白血病与急性淋巴细胞白血病等，而基于其优异的临床表现，其自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元。数据来源：药智数据而在研药物方面，CD3xCD19双抗的数量则相对较多，并且在该领域内中国Biotech企业占比较大，具有代表意义就有同润生物的CD3xCD19双抗CN201，其通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期，可实现了每周一次输注（Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注），使治疗便捷性大幅提升。而在双抗之外，国内布局CD19多抗的企业同样不少，恩沐生物、博锐生物、惠和生物与百利药业等知名Biotech企业就是显著代表，几乎占据了TCE血液肿瘤多抗的主导地位。 CD3xCD20 如果说CD3xCD19的组合是TCE双抗的先驱，那么CD3xCD20就是TCE双抗的发扬者，同时其也是该领域竞争最激烈的靶点组合，靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原的特点，也导致其适应症清一色集中于淋巴瘤方向（细分领域有所不同）。数据来源：药智数据目前，CD3xCD20是获批上市TCE双抗中数量最多的组合，共有4款获批，包括罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，艾伯维的Epcoritamab以及再生元的Odronextamab。数据来源：药智数据而在研板块，国内领域，相同靶点、相同适应症范围的产品布局不多，进入临床阶段的管线主要有康诺亚（CM-355）、天广实（MBS-303）嘉和生物（GB-261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。 BCMAxCD3 BCMA靶点主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。 BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。数据来源：药智数据目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。数据来源：药智数据国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech亦有不少，其中具有代表意义的有岸迈生物（EMB-06）、智翔金泰（GR-1803）、康诺亚（CM336）等。 CD3xGprc5D GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。数据来源：药智数据目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。数据来源：药智数据国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech主要有维立志博（LBL-034）、齐鲁制药（QLS-32015）、正大天晴（TQB-2029）；布局GRPC5D三抗的Biotech主要有天广实生物（MBS-314）、先祥医药（SIM-0500）等。自免 TCE双抗的现在纵然，对于绝大多数企业而言，等待头部Biotech企业解决了创新技术的“成药性与商业化”问题后再入局，不失为最保险的方式，但同时这种模式下也导致企业很难获得先发优势，尤其是在如今创新药内卷的大行情之下。同时，合适入局绝大多数情况下还需要考虑市场因素，如技术难点能否解决、人才缺口能否满足，融资人市场认可度等，因此选择一个合适时机入局，是绝大多数Biotech企业都在重点思考的内容。今年4月，Georg Schett教授在Nature Medicine期刊发表了一篇TCE应用于自免疾病的研究论文，也正是这篇论文，让TCE双抗的市场导向发生重大转折，TCE双抗在自免疾病的潜力逐渐得到了市场的认可。而从原理上讲，TCE双抗在自免疾病领域能引起市场关注，主要可归因于两者，一者是TCE双抗可更直接、更有效地清除B细胞，另一个则是自免疾病的临床需求正好与TCE双抗在肿瘤的局限性相匹配。对于前者而言，由于自身免疫性疾病可以分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，另一种则是B细胞介导的免疫反应，前者主要为自身免疫反应过度损失自身组织，后者则是B细胞产生的自身抗体介导免疫反应，也是单抗、TCE双抗、CAR-T等疗法的主要作用点，类风湿关节炎就是最常见的疾病代表。而单抗、TCE双抗与CAR-T等多种创新疗法，其作用机制就是通过各种手段清除B细胞，继而减轻自身免疫反应，以此达到疾病缓解的目的。而理论上，TCE双抗的作用更为直接，更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。对于后者而言，由于TCE双抗在肿瘤领域的最大研发难题在于，如何合理控制CD3抗体的亲和力，如何找到最佳靶向杀伤和细胞因子释放之间的平衡。以往经验告诉我们，过高的亲和力会导致对T细胞的招募能力过强，以至于治疗过程中会出现更多的细胞因子风暴，导致药物的安全性下降；而过低的亲和力又会导致药品的有效性不足，难以与多数其他疗法拉开差距，临床价值不够。而自免疾病与肿瘤治疗不同，其现阶段的临床诉求主要围绕控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展进行，并非完全清楚所有的异常细胞，这一点上，正好与TCE双抗在肿瘤治疗上的局限性相匹配，在保证足够安全性的同时，也能让较低有效性的特点发挥作用。数据来源：药智数据截至目前，全球进入临床阶段的自免TCE双/多抗超过10款，其中多数适应症集中于系统性红斑狼疮与类风湿关节炎等疾病，而原研企业方面，海外MNC与国内Biotech所占比例将近。数据来源：药智数据海外药企方面，Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences与Xencor是比较具有代表意义的企业。 IGM Biosciences是海外较早布局CD3双抗的企业，早期靶点较分散，同时涉及肿瘤与自免领域，后专注于自免领域，目前，在研管线中进展最快的是CD20xCD3双抗Imvotamab，系统性红斑狼疮与类风湿关节炎适应症均已进入临床I期。 Cullinan 作为海外另一家备受关注的TCE双抗Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法，其疗法最大的特点在于经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。目前，该创新疗法用于系统性红斑狼疮的适应症也已进入临床I期。国内企业方面，神州细胞的SCTB35针对系统性红斑狼疮的适应症已经进入了临床I期，是所有国内在研自免TCE双抗中研究进度最快的产品，其次亿一生物与天劢源和的A-319也已进入了临床I期间，之后还有不少Biotech企业在该领域有所布局，如天广实生物的MBS-303、岸迈生物的EMB-06、惠和生物的CC-312。实体瘤 TCE双抗的未来虽说，自免疾病现阶段被认为是最适合TCE双抗的疾病领域，但最终自免疾病能否成为TCE双抗的最终讨论却并未得出结论，毕竟一方面自免市场适应症多以小而散的情况分布，无论是患者基数还是大适应症数量都没法与肿瘤相比，另一方面自免领域患者临床教育严重不足、支付意愿不高等特点也导致其短期内的市场天花板不高。因此，在TCE双抗在研领域，国内大部分药企还是选择将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域。截至目前，上市产品方面已有两款产品获批实体瘤治疗，分别是Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。数据来源：药智数据其中，Tebentafusp是一款CD3xPMEL组合的双特异性融合蛋白，可以借用T细胞杀伤gp100阳性的黑色素瘤细胞；而Tarlatamab同时靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。而在研TCE双/多抗方面，实体瘤适应症布局企业则数量庞大，虽疗法多处于早期阶段，却难掩其竞争激烈的现有局面。据数据显示，全球领域实体瘤TCE双/多抗在研管线接近100余款。数据来源：药智数据就临床阶段分布而言，该领域最高临床阶段已达III期，共有两款产品，分别是安进与百济神州的AMG-509与友芝友生物与正大天晴的M-701；而实体瘤适应症阶段达临床II期的管线有25款，临床I期管线数量更多，共计65款产品。数据来源：药智数据从适应症方面来看，实体瘤TCE双/多抗中适应症为实体瘤的管线数量最多，其次是非小细胞肺癌、前列腺癌与胃癌，均有超过10款新药涉及；其次还有胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌与卵巢癌等多种大品种肿瘤均有不同数量的新药管线涉及。但与此同时，对于TCE双抗在实体瘤的靶点组合与适应症选择上，海内外却存在一定程度上的差距，全球领域上占比较高的非小细胞肺癌与前列腺癌，国内企业布局并不多，仅有百济神州、岸迈生物、百利药业等几家企业专注于此。反而是在全球领域占比稍低的胃癌、乳腺癌等领域布局较多。这一点上，可以看出国内Bioech的TCE双/多抗脚步显得十分激进，已经在少数癌种中占据了主导地位。齐鲁制药、和铂医药与信达生物等企业选择靶向CLDN18.2与CD3，看重的就是CLDN18.2在胃癌中的高表达特性（在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%），因此这一类管线的适应症也几乎都是针对胃癌、胃食管癌与胰腺癌等上消化道肿瘤，其中齐鲁的QLS-31905与和铂医药的HBM-7022目前正处于临床II期阶段。恩沐生物、友芝友生物与爱思迈生物等企业选择靶向HER2和CD3，主要针对HER2阳性耐药性乳腺癌患者，且均采用CD3低亲和力方式，降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性。时迈药业的CMD011与智康弘义的BC-3448选择靶向EGFR与CD3，是该领域仅有的两家国内Biotech企业，也是全球4家布局企业之一。结语新靶点、新机制回顾最近半年的TCE双抗，为何恩沐生物一款临床II期的管线值得3亿美元的首付款；为何同润生物一款靶向CD19与CD3的双抗也能值得7亿美元现金首付款；为何近来MNC如此频繁地来中国进货TCE双抗？数据来源：药智数据其实，表面的原因是中国创新药事业在全球范围内有了一定的知名度，MNC企业对中国创新药产品有了一定程度认可，但更深层次的原因，则是中国创新药从“中国新”转向“全球新”取得了初步成效，在TCE双抗这些个别领域，具备了探寻新靶点、新机制的能力，比如：在传统血液瘤领域，同润生物可以通过结构优化实现药物半衰期的大幅延长。在自免领域神州细胞可以做到系统性红斑狼疮研发第一梯队。在实体瘤方向，和铂医药、恩沐生物、友芝友生物等企业可以不盲目跟风非小细胞肺癌与前列腺，转而专注胃癌、乳腺癌等还未被占领的市场。或许，上述绝大多数Biotech企业终其一生都无法走向世界舞台与MNC抗衡，但要相信它们的创新疗法现在已经能获得MNC的关注，并且随着未来再生元、安进、艾伯维、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞、强生等跨国药企对该领域的关注持续增长，还会有更多优秀的TCE双抗走向世界舞台。友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 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细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物引进/卖出

2024-12-11

·药明康德

100%完全缓解率的ADC疗法；总缓解率达96%的双特异性抗体；5年生存率达93%的单抗疗法…… | ASH

▎药明康德内容团队编辑在2024年美国血液学会（ASH）年会上，多项关于血液癌症治疗的研究成果成为行业焦点，展现了双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）以及小分子药物等多种治疗模式的突破性疗效。例如，阿斯利康（AstraZeneca）的双特异性抗体在治疗滤泡性淋巴瘤患者时取得了96%的总缓解率（ORR），而默沙东（MSD）的ADC联合疗法在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者时更是达成了100%的完全缓解（CR）率。这些令人振奋的成果离不开研究与医疗团队的深度协作与努力。药明康德肿瘤和免疫部也通过其专业的生物学能力，以及一流的自动化设备和多学科平台赋能客户新药研发，借由提供从靶点发现，体内外药理学评价，临床前生物标志物开发到临床生物标志物检测的全链条服务，有志协助产业界推进各项血液癌症疗法开发的进展。今日，药明康德内容团队将与读者分享ASH年会上所公布的最新成果，共同见证血液癌症治疗的全新篇章。图片来源：123RF 5年生存率达93%的CD38单抗疗法强生（Johnson & Johnson）公布AQUILA临床3期研究的最新数据。分析显示，其单抗疗法Darzalex Faspro（daratumumab & hyaluronidase）相比现行用于高风险冒烟性多发性骨髓瘤（SMM）的积极监测标准治疗，能够显著延缓疾病进展为活动性多发性骨髓瘤（MM）的时间，并延长患者的总生存期（OS）。新闻稿指出，这是在3期研究中展现出保护终末器官潜力，并显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期的首个皮下注射CD38靶向疗法。在AQUILA研究中，在中位随访时间为65.2个月（范围：0-76.6个月）时，Darzalex Faspro治疗组患者在无进展生存期方面表现出统计学上显著的改善。60个月时，Darzalex Faspro组有63.1%的患者未出现疾病进展，而积极监测组这一比例为40.8%（HR=0.49；95% CI：0.36-0.67；P<0.001）。Darzalex Faspro还显著延长了患者的总生存期，患者的5年生存率为93%，而积极监测组为86.9%（HR=0.52；95% CI：0.27-0.98）。这些数据进一步支持了Darzalex Faspro作为高风险SMM患者治疗选择的重要性，并显示其在推迟疾病进展和改善生存期方面的潜力。 100%患者达缓解的CD20 x CD3靶向双特异性抗体艾伯维（AbbVie）公布其和Genmab共同开发的CD20 x CD3靶向双特异性抗体Epkinly（epcoritamab）两项进行中的临床试验结果。在1b/2期EPCORE NHL-2多臂试验的第1组中，研究评估了固定疗程的epcoritamab联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）用于初治高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的疗效。结果显示，患者的ORR达100%，完全缓解率达87%。在达到CR的患者中，预估有83%的患者在两年后仍保持缓解状态。而在2期EPCORE NHL-1试验中则检视了epcoritamab单药治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的三年随访结果，这些患者均接受过至少两线系统性治疗。结果显示，患者的ORR为59%，CR率为41%，中位缓解持续持久时间（DOR）达20.8个月（95% CI：13.0-32.0），中位CR持续时间达36.1个月（95% CI：20.2-尚未达到[NR]）。 CD19 x CD3靶向双抗展现高达96%的总缓解率阿斯利康公布其CD19 x CD3靶向双特异性T细胞接合器AZD0486用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的积极数据。截至2024年3月15日，在接受≥2.4 mg剂量治疗的可评估患者（n=27）中，ORR为96%，CR率达85%。在基线CD20阴性患者中，6/7（86%）达到CR，其中包括两名之前接受过CD20靶向T细胞接合器治疗后出现进展的患者。而在2.4 mg和7.2 mg组中，可评估最小残留病灶（MRD）的患者共19例，其中89%（17/19）在治疗12周后达到MRD未检出状态。整体数据显示，AZD0486在剂量递增阶段表现出令人鼓舞的疗效和安全性，特别是在高暴露剂量组中展现出较强的临床潜力。 CD123 x CD16A靶向先天免疫细胞接合剂公布首次人体试验结果 Affimed公布了其双特异性先天免疫细胞接合器（ICE）AFM28的首次人体1期试验最新数据。结果显示AFM28在复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者中表现出令人鼓舞的临床疗效。在经过大量既往治疗的R/R AML患者中，AFM28在每周最高剂量300 mg时实现了40%的复合完全缓解率（CRcR）。此外，AFM28的安全性良好，1级和2级输注相关反应（IRRs）是最常见的不良反应，发生率为45%；未观察到神经毒性或免疫相关副作用。基于其良好的安全性和可能的剂量效应关系，该公司计划进一步评估更高剂量的疗效和安全性。 AFM28为一款靶向CD123和CD16A的双特异性四价ICE。它通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用激活NK细胞杀伤白血病细胞，即使在CD123表达水平较低的情况下依然有效。AFM28目前正在开发用于R/R AML患者的单药治疗方案。 ROR1靶向ADC疗法临床2期试验达100%完全缓解率默沙东（MSD）公布了2期waveLINE-007试验的首次数据结果，该试验评估其在研ADC疗法zilovertamab vedotin联合环磷酰胺、阿霉素和泼尼松加利妥昔单抗（R-CHP）用于DLBCL初治患者的疗效。预定分析结果显示，接受1.75 mg/kg zilovertamab vedotin治疗的患者（n=15）达到了100%的CR率。基于这些数据，已确定1.75 mg/kg为zilovertamab vedotin的推荐3期试验剂量。 Zilovertamab vedotin是一种靶向ROR1的在研ADC药物。ROR1是一种跨膜蛋白，在多种血液恶性肿瘤中过表达。默沙东致力于以zilovertamab vedotin为基础，推进B细胞恶性肿瘤的研究，并制定了名为waveLINE的全面临床试验计划。该计划包括针对复发或难治性DLBCL患者的2/3期研究waveLINE-003，以及针对初治DLBCL患者的3期研究。预测中位总生存期达7年！BCMA靶向ADC疗法显著延长患者生存时间 GSK公布了DREAMM-7试验的预定中期分析结果，表明其B细胞成熟抗原（BCMA）靶向ADC疗法Blenrep（belantamab mafodotin）联合硼替佐米和地塞米松（BVd）与daratumumab联合硼替佐米和地塞米松（DVd）相比，在复发或难治性多发性骨髓瘤的二线或后续治疗中，显著延长了患者的OS，差异具有统计学显著性和临床意义。数据显示，在中位随访39.4个月时，接受Blenrep联合治疗的患者（n=243）与活性对照组患者（n=251）相比，其死亡风险降低了42%（HR=0.58；95% CI：0.43-0.79；p=0.00023）。尽管两个治疗组的中位OS均未达到，但预测显示，Blenrep联合治疗组的中位OS为84个月，而活性对照组为51个月。此外，Blenrep联合治疗组的三年生存率为74%，显著高于活性对照组的60%。值得一提的是，在治疗后的第4个月，Blenrep联合治疗组已显现出明显的生存优势，且此优势随着时间推移持续扩大。这一趋势在Kaplan-Meier曲线中得到了清晰展现。 ▲DREAMM-7试验的总生存期结果（图片来源：参考资料[5]）降低疾病进展或死亡风险近半！BTK小分子抑制剂3期试验达主要终点礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布了BRUIN CLL-321临床3期试验的积极结果。该试验评估了可逆性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib用于先前接受过共价BTK抑制剂治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的疗效。独立审查委员会（IRC）的初步分析显示，试验达到其主要终点PFS，显示pirtobrutinib在疗效上优于活性对照药物。试验结果表明，截至2024年8月29日，与idelalisib联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗相比，pirtobrutinib将疾病进展或死亡的风险降低了46%。在中位随访时间约19个月时，pirtobrutinib组的PFS为14.0个月，对照组为8.7个月（HR=0.54，95% CI：0.39-0.75）。PFS结果在多个与不良预后相关的关键患者亚群中均表现出一致性。此外，pirtobrutinib还显著延长了患者接受下一次治疗或死亡的时间，中位时间为23.9个月，而对照组为10.9个月。根据新闻稿，BRUIN CLL-321是专门针对先前接受BTK抑制剂治疗的CLL患者进行的首个随机3期临床试验。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Two Data Analyses From Clinical Trials Show Epcoritamab (DuoBody® CD3xCD20) Induces Durable Complete Reponses As Monotherapy and Combination Treatment in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Retrieved December 9, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/two-data-analyses-from-clinical-trials-show-epcoritamab-duobody-cd3xcd20-induces-durable-complete-reponses-as-monotherapy-and-combination-treatment-in-patients-with-diffuse-large-b-cell-lymphoma-302325678.html [2] 341 Escalating Doses of AZD0486, a Novel CD19xCD3 T-Cell Engager, Result in High Complete Remissions with Rapid Clearance of Minimal Residual Disease in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma. Retrieved December 9, 2024 from https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper193589.html [3] Merck’s Investigational Zilovertamab Vedotin in Combination With R-CHP Demonstrates Complete Response Rate of 100% at 1.75 mg/kg Dose in Phase 2 Trial of Previously Untreated Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Retrieved December 9, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20241208871516/en [4] Affimed Reports Promising Phase 1 Efficacy and Safety Data for AFM28 in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia (R/R AML). Retrieved December 9, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/09/2994033/0/en/Affimed-Reports-Promising-Phase-1-Efficacy-and-Safety-Data-for-AFM28-in-Relapsed-Refractory-Acute-Myeloid-Leukemia-R-R-AML.html [5] Blenrep shows significant overall survival benefit, reducing the risk of death by 42% in multiple myeloma at or after first relapse. Retrieved December 10, 2024 from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-shows-significant-overall-survival-benefit-reducing-the-risk-of-death-by-42-in-multiple-myeloma-at-or-after-first-relapse/ [6] Phase 3 results for Lilly's Jaypirca® (pirtobrutinib) in covalent BTK inhibitor pre-treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma to be presented at the 2024 ASH Annual Meeting. Retrieved December 10, 2024 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/phase-3-results-lillys-jaypircar-pirtobrutinib-covalent-btk [7] DARZALEX FASPRO® (daratumumab and hyaluronidase-fihj) shows 51 percent reduction in risk of progression to active multiple myeloma for patients with high-risk smoldering multiple myeloma. Retrieved December 10, 2024 from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/darzalex-faspro-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-shows-51-percent-reduction-in-risk-of-progression-to-active-multiple-myeloma-for-patients-with-high-risk-smoldering-multiple-myeloma 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床3期临床结果抗体药物偶联物

2024-12-09

·新药前沿

新药商业化成功之道：满足未满足临床需求or成熟市场的丰富经验

Trinity Life Sciences最近发布了一份报告，对 2023 年新药上市情况进行了分析，结果显示，针对未满足临床需求疾病的药物以及由具有复杂商业运营经验丰富的公司推出的药物最有可能在上市第一年销售超出预期。高度未满足临床需求药物在高度未满足临床需求领域，无论将产品推向市场的公司类型/规模如何，也无论市场类型/规模如何，在未得到满足的高需求领域推出的产品在第一年都取得成功的机会都是最大的。这些上市产品包括对没有现有治疗方法的疾病具有强大临床价值的产品，如RSV疫苗、弗里德里希共济失调症、地理萎缩症、雷特综合症和睑缘炎。特别是对于罕见病公司来说，通过早期发现/识别患者和快速获得治疗机会进行早期市场开发工作，可开辟一条成功之路。如三项成功的RSV疫苗上市，每一项都大大超出了预期。这些疫苗包括葛兰素史克的Arexvy、辉瑞的Abrysvo、赛诺菲和阿斯利康的Beyfortus。GSK的Arexvy超越了2023年推出的所有新产品，销售额达到15亿美元，大大超出了分析师的一致预测。高度未满足临床需求药物商业化最成功的的案例还有Reata的治疗罕见退行性疾病弗里德赖希共济失调(FA)药物Skyclarys，Tarsus Pharmaceuticals首次推出蠕形螨性睑缘炎眼病药物Xdemvy、Apellis推出地理萎缩(GA)治疗药物Syfovre和IvericBio推出GA治疗药物Izervay。在更成熟或更复杂市场中的上市经验和良好记录对于在成熟市场或竞争更激烈的市场推出的产品，在治疗领域拥有丰富经验的“老手”比首次推出药物的“新手”表现更好。这种趋势在肿瘤领域药物的上市中表现得尤为明显。礼来推出Jaypirca就是一个很好的例子，该药物最初被批准用于治疗套细胞淋巴瘤，随后获得了用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。 Genmab和艾伯维针对弥漫性大B细胞淋巴瘤患者推出的Epkinly表现也超出了预期。另一方面，有三个肿瘤药物的例子是由经验不足的公司带来的，表现不佳。它们是Gamida的细胞疗法Omisirge、BioLineRx的多发性骨髓瘤治疗药物Aphexda和Coherus/Junshi的头颈癌药物Loqtorzi。尽管不是在肿瘤学领域，Sarepta利用其治疗领域的专业知识推出新产品杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法Elevidys，这是该公司自2016年以来向市场推出的第四种DMD治疗药物。虽然近年来基因疗法的上市普遍举步维艰，但Elevidys仍能获得市场认可。值得注意的是，首次（或第二次）推出肿瘤药物的公司（如Gamida、BioLineRx、Coherus）在上市第一年的市场表现较为有限。除了商业上的复杂性，新兴肿瘤公司还经常遇到生产/供应方面的挑战。如果尽快解决这些问题，起步缓慢也有可能获得成功。如ZEPOSIA®(BMS)在2020年缓慢起步后，ZEPOSIA稳步增长，2022年的年同比销售额增长了79%，2023年又增长了83%。参考资料：Trinity Life Sciences 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

疫苗细胞疗法基因疗法临床研究

100 项与艾可瑞妥单抗相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	加拿大	AbbVie, Inc.	2023-10-13
复发性 3b 级滤泡性淋巴瘤	加拿大	AbbVie, Inc.	2023-10-13
纵隔大b细胞淋巴瘤	日本	Genmab A/S	2023-09-25
复发性滤泡性淋巴瘤	日本	Genmab A/S	2023-09-25
难治性滤泡性淋巴瘤	日本	Genmab A/S	2023-09-25
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	欧盟	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	冰岛	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	列支敦士登	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	挪威	AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG	2023-09-22
弥漫性大B细胞淋巴瘤	美国	Genmab, Inc.	2023-05-19
高级别B细胞淋巴瘤	美国	Genmab, Inc.	2023-05-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	奥地利	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	比利时	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	法国	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	匈牙利	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	以色列	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	意大利	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	新西兰	AbbVie, Inc.	2022-09-20
滤泡性淋巴瘤	临床3期	韩国	AbbVie, Inc.	2022-09-20

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05660967 (EPCORE DLBCL-3, ASH2024) 人工标引	临床2期	大B细胞淋巴瘤一线	44	Epcoritamab SC (arm A)	製夢鏇簾簾願鏇願齋選(鏇憲遞衊鑰餘構構憲顧) = 窪鑰廠選獵簾範觸鹽鏇廠衊獵顧鹽選選繭網鑰 (顧壓齋膚鬱構襯蓋夢顧 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT04623541 (ASH2024) 人工标引	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病	40	Epcoritamab (expansion cohort (EXP))	鹹餘鏇構選鏇壓醖願鏇(醖廠艱襯夢襯窪獵醖鹹) = 襯顧網夢鏇齋繭簾築願鏇蓋糧築夢簾築鹽餘築 (鏇襯鑰鏇願淵範窪遞襯 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT04623541 (ASH2024) 人工标引	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病	40	Epcoritamab (TP53 aberrations)	鹹餘鏇構選鏇壓醖願鏇(醖廠艱襯夢襯窪獵醖鹹) = 憲簾願餘鏇窪窪衊憲顧鏇蓋糧築夢簾築鹽餘築 (鏇襯鑰鏇願淵範窪遞襯 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	-	-	Epcoritamab monotherapy	淵憲築積顧鹹餘選製淵(鏇觸壓壓積衊憲艱範憲) = 51% (32% G1, 16% G2, 3% G3) 鏇憲糧齋繭壓夢積選襯 (鏇繭衊醖憲簾夢蓋醖獵 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Epcoritamab	範壓膚蓋襯夢鑰簾鏇範(鏇衊膚壓積醖觸選齋鏇) = 膚鬱醖襯鏇夢鹽鏇積夢製鹹繭鏇鏇鬱願選蓋膚 (襯醖餘獵窪襯鹽願艱範, 42.1 ~ 75.2) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Bendamustine	範壓膚蓋襯夢鑰簾鏇範(鏇衊膚壓積醖觸選齋鏇) = 艱壓鹽襯餘窪顧鹹顧齋製鹹繭鏇鏇鬱願選蓋膚 (襯醖餘獵窪襯鹽願艱範, 52.6 ~ 72.1) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Epcoritamab + R-CHOP	製襯夢簾壓鬱壓廠廠蓋(膚襯糧憲顧顧鹽糧夢觸) = 60% 鏇製選夢觸遞廠製廠廠 (餘獵鹹鏇醖鬱鹹膚製簾 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Epcoritamab 48 mg + R-mini-CHOP	壓壓選淵鬱範糧獵醖繭(製淵觸製鹹繭鏇醖鬱顧) = All CRS events were low grade (25% grade 1, 29% grade 2), and most events were observed after the first full dose of epcoritamab. All CRS events resolved, and 1 pt (4%) discontinued epcoritamab due to CRS. No ICANS or clinical tumor lysis syndrome events were reported. 範窪廠鬱餘醖簾衊壓齋 (繭膚積遞淵憲壓淵衊願 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Epcoritamab + Lenalidomide	觸鹹夢願遞鹽蓋構網壓(憲淵醖遞築糧鏇鏇鬱顧) = grade 3-4 treatment-emergent adverse events (TEAEs) were CRS (10%) 製夢遞遞襯繭鏇憲憲獵 (遞齋網淵衊觸網積糧積 ) 更多	-	2024-12-08
NCT04663347 (EPCORE NHL-2, ASH2024) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤二线 \| 末线 \| 三线	111	Epcoritamab + rituximab + lenalidomide (R2)	餘選襯構夢夢襯築製積(淵廠齋遞鏇網蓋鹹衊糧) = 廠簾顧鹹餘鹹鏇艱鹽糧鏇積衊鹽廠獵鏇觸膚鏇 (網簾積鹽築壓膚積廠糧 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT04663347 (EPCORE NHL-2, ASH2024) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤一线	25	Epcoritamab + Bendamustine + Rituximab	窪獵鏇積獵構襯願繭齋(網顧繭艱簾選齋廠醖艱) = 簾獵觸鬱積膚窪範鬱淵鏇鹽壓鹹鑰鏇醖廠顧蓋 (衊艱獵鑰鹹蓋繭壓獵衊 ) 更多	积极	2024-12-07
ASH2024	N/A	-	-	Epcoritamab	憲襯糧願餘糧遞鏇鑰願(築鬱觸齋淵廠艱網繭網) = 壓夢鏇簾壓顧糧齋築衊築鑰衊鹽膚膚願糧憲觸 (蓋窪製淵餘鹽願廠觸糧 ) 更多	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	-	-	Glofitamab	憲襯糧願餘糧遞鏇鑰願(築鬱觸齋淵廠艱網繭網) = 淵製憲衊遞廠憲願膚遞築鑰衊鹽膚膚願糧憲觸 (蓋窪製淵餘鹽願廠觸糧 ) 更多	-	2024-12-07