Epcoritamab

上回跟各位药圈好友聊到TCE有不同的组成形式（T cell engagers：拓展肿瘤治疗和其他适应症领域），那么对于每个形式的药物到底是什么样子呢？作用机制到底是什么样，本次跟大家一起来进行讨论： 1）1+1 形式：双特异性设计的基础 “1+1”形式指一种 TCE（肿瘤细胞效应器），它有一个与 TAA（肿瘤抗原）结合的臂，一个与 T 细胞抗原（通常为 CD3）结合的臂。通过同时与癌细胞和 T 细胞结合，一个 1+1 型 TCE 会形成一种伪免疫学突触，使 T 细胞与肿瘤细胞紧密接触，从而触发 T 细胞的激活和定向细胞毒性作用。一旦接触，T 细胞会释放穿孔素和颗粒酶来杀死肿瘤细胞，并分泌细胞因子来增强免疫反应。1+1 形式的一个标志性例子是blinatumomab，首个获得FDA批准的 TCE，它针对难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病中的 CD19 。值得注意的是，blinatumomab是一种小型单链 TCE（约 55 kDa），由两个单链可变片段（一个针对 CD19，一个针对 CD3）通过一个灵活的连接体连接而成（图 1a） 近年来的许多 1+1 组合疗法，例如用于 CD20 阳性淋巴瘤的mosunetuzumab和epcoritamab，以及用于多发性骨髓瘤的teclistamab and talquetamab，都基于包含 Fc 结构域的 IgG 主链结构。Fc 结构域通过与 FcRn 之间的循环途径相互作用，极大地延长了循环时间，从而能够实现间歇性给药而非持续输注（图1b）。重要的是，这些含有 Fc 结构域的 TCE 药物通常会通过基因突变或 IgG4 类型的改造来消除 Fcγ 受体和补体结合，从而防止非靶向免疫激活。尽管这些 1+1 组合疗法取得了成功，但它们的疗效很大程度上取决于癌细胞上是否存在单一的靶抗原。在使用针对 CD19 的 TCE 或 CAR-T 细胞治疗后出现复发的情况下，已报道有抗原丢失的情况。 此外，与传统的双价抗体不同，1+1 TCE 与目标抗原单价结合，从而丧失了双抗原结合所具有的高亲和力优势。在传统的 IgG 中，即使是中等亲和力的结合也能在抗原高密度存在的情况下转化为高亲和力的附着。这种高亲和力有助于区分高抗原表达的细胞与低表达的细胞。因此，1+1 TCE 的靶向通常依赖于高亲和力结合，这可能会通过针对低抗原表达的细胞而降低特异性。例如，抗 HER2×CD3 BiTE 就必须使用极高的亲和力的 HER2 结合剂才能有效，但这也存在风险，即可能识别出低 HER2 的正常细胞。因此，1+1 TCE 的单价特性在效力和特异性之间存在权衡。诸如 2+1 形式（接下来将讨论）和双抗原靶向三特异性 TCE 等新设计旨在通过恢复亲和力或要求两个抗原的激活来克服这些问题。 2）2+1 形式：利用高度精准选择 2+1 TCE 形式包含两个针对肿瘤抗原的结合域和一个针对 CD3 的结合域。通过与同一细胞上的两个抗原分子结合，2+1 TCE 能够更强烈地与抗原密度高的细胞结合，而抗原密度低的细胞则结合较弱，从而减少对肿瘤以外的效应。这种“通过亲和力调节来调整亲和力”的方法允许使用低亲和力的肿瘤结合域，这些域单独使用时可能无法与抗原紧密结合，但组合在一起则能产生高亲和力的结合，即在肿瘤抗原高表达的情况下产生这种结合。因此，2+1 TCE 能够更好地区分表达抗原水平较低的肿瘤细胞和正常细胞。这种方法在抗 HER2×CD3 TCE 中已被证明是有效的，其中具有两个低亲和力抗 HER2 结合域的 TCE 选择性地消除了 HER2 过度表达的癌细胞，同时保护了具有生理水平 HER2 的细胞。 已有数种 2+1 组合疗法在临床上取得了进展，其中包括最近获批的glofitamab（CD20×CD3），用于治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。glofitamab由两个针对 CD20 的 Fab 段和一个针对 CD3 的单段组成，呈 IgG 类似的形式的异二聚体结构。在一项针对淋巴瘤的 III 期临床试验中，接受glofitamab联合吉西他滨-奥沙利铂治疗的患者中位总生存期为 25.5 个月，而接受利妥昔单抗联合吉西他滨-奥沙利铂治疗的患者为 12.9 个月。除了 CD20 之外，这种 2+1 的组合疗法还在探索其他肿瘤抗原方面得到应用，因为在这种情况下，亲和力可能具有积极作用。 在 TCE 设计中，有必要明确“2+1”与“1+2”这两种术语的含义。按照惯例，“2+1”或“2:1”指的是两个肿瘤结合单元和一个 CD3 结合单元。而“1：2”这种反向形式（指一个肿瘤结合器和两个 CD3 结合器）在实际应用中通常会被避免，因为二价的 CD3 结合可能会导致细胞交联或激活，而此时可能并没有肿瘤存在。因此，大多数 TCE 采用单一的 CD3 结合臂。而“2+1”形式仍然是利用亲和力来增强对肿瘤细胞的选择性，同时又不会增加非特异性 T 细胞交联风险的首选方式。 3）1+1+1 三重特异性形式：应对复杂性和抗性 三特异性TCE（1+1+1形式）包含三个不同的结合结构域，可以同时识别三种不同的抗原。在此TCE的情况下，其中一个靶点通常是CD3，另外两个要么是两种不同的肿瘤抗原，要么是一个肿瘤抗原加上一个额外的T细胞共刺激 受体。这种形式代表了传统双特异性的进步，为肿瘤抗原异质性和T细胞激活不足等几个挑战提供了解决方案。有两种主要的三特异性TCE设计：双肿瘤靶向和共刺激TCE。 4）双肿瘤靶向三特异性 T 细胞衔接器： 在这种构造中，TCE 会针对两种不同的肿瘤抗原以及 CD3。其目的在于提高对异质性肿瘤的识别能力，并防止抗原逃逸。如果癌细胞失去了一个抗原，仍可能表达另一个抗原，从而使 TCE 能够通过剩余的臂段与其结合并将其杀死。相反，如果肿瘤细胞同时表达两个目标抗原，TCE 可以同时与两者结合，实现对该细胞的更高亲和力结合。如，ISB 2001 是一种三特异性 TCE，它针对多发性骨髓瘤细胞上的 BCMA 和 CD38 以及 CD3 。在临床前研究中，即使其中一个抗原（BCMA 或 CD38）缺失，ISB 2001 仍能有效地杀死多发性骨髓瘤细胞。如果两个抗原都存在，双重结合会产生更出色的肿瘤细胞杀伤效果。另一个双靶点的例子是针对 B-ALL 的 CD19×CD22×CD3 TCE。通过靶向两种不同的 B 细胞抗原（CD19 和 CD22），它在小鼠模型中延迟了抗原丢失介导的复发，并提高了总体白血病清除率。这些发现强调了 1+1+1 双靶点 TCE 可以解决肿瘤异质性问题，并降低免疫逃逸的可能性。 5）共刺激三特异性TCE： 三特异性T细胞接合器（TCE）的第二大类别涉及在靶向CD3和肿瘤抗原的同时，靶向另一种T细胞受体（TCR），通常是共刺激分子。这种设计直接解决了T细胞完全激活、增殖和维持杀伤功能不仅需要TCR信号（通常称为“信号1”），还需要共刺激信号（“信号2”，例如通过CD28）的问题。在肿瘤中，尤其是在具有免疫抑制环境的实体瘤中，T细胞可能无法获得最佳的共刺激，导致T细胞耗竭或无反应。具有共刺激臂的三特异性TCE可以提供缺失的第二信号，其中CD28是最常见的选择之一。一个例子是靶向前列腺癌中CD3、CD28和PSMA（前列腺特异性膜抗原）的TCE。与CD3xPSMA TCE相比，它触发了更强的T细胞激活、细胞因子产生（例如IL-2和TNF-α）以及效应记忆T细胞的形成。除了CD28之外，还可以靶向其他共刺激或免疫调节受体。例如，当靶向共刺激结构域4-1BB时，也观察到了与靶向CD28时类似的免疫反应。有趣的是，当靶向OX40时，TCE触发了CD4+中央记忆T细胞的扩增，同时诱导的调节性T细胞（Tregs）较少，这突显了选择靶向的共刺激分子的重要性。虽然共刺激三特异性TCE仍处于早期临床试验阶段，但它们代表了一种有前景的策略，可以提高T细胞的效力和持久性，从而改善实体瘤的治疗效果，因为在实体瘤中T细胞通常受到免疫抑制。 6）通过 HLA 展示靶向细胞内抗原的 T 细胞受体/扩大靶抗原的范围 传统的肿瘤细胞靶向疗法（TCE）针对的是肿瘤细胞表面存在的抗原。然而，许多肿瘤特异性抗原，如癌蛋白和病毒抗原，都是存在于细胞内的蛋白质，无法通过传统的 TCE 方法进行靶向。为了使 T 细胞针对细胞内的抗原发挥作用，新的 TCE 方式采用了能够识别肽-HLA 复合物的结合域。简而言之，它们将 TCR 的特异性与 CD3 与 TCE 原理相结合。 一个很好的例子是tebentafusp，它是首个获批用于葡萄膜黑色素瘤的基于 TCR 的 TCE 。它包含一种针对由 HLA-A02：01 递呈的 gp100 黑色素瘤抗原所产生肽段的高亲和力 TCR，该 TCR 与抗 CD3 双特异性片段融合在一起。只有当肿瘤细胞在 HLA-A2 分子上呈递 gp100 肽段时，这种分子才会与肿瘤细胞结合。在一项针对转移性葡萄膜黑色素瘤的随机试验中，tebentafusp显著将中位总生存期延长至 21.6 个月，而对照组（pembrolizumab帕博利珠单抗, ipilimumab,伊匹木单抗or dacarbazine达卡巴嗪）的中位总生存期为 16.9 个月（p < 0.05），这验证了针对peptide-HLA 复合物的靶向策略的有效性。 除了tebentafusp之外，还有许多模仿 TCR 的 TCE 正在研发中。这些技术要么使用经过改造的人TCR，要么使用能够识别特定peptide-HLA 复合物的抗体片段。例如，一种针对细胞内癌基因 WT1 的双特异性 TCE 是通过一种类似 TCR 的抗体构建而成，该抗体与 WT1 肽/HLA-A02：01 复合物结合。同样，针对像 KRASG12D 这样的突变性新抗原（在胰腺癌和结肠癌中常见的一种突变）的高亲和力可溶性 TCR 也已被发现，这种突变性新抗原对应着 KRASG12D 肽/HLA-A02：01 复合物。一项基于 TCR 的生物制剂研究，它靶向由 HLA-A11：01 表达的 KRASG12D 肽，结果显示 T 细胞能够有效杀死 KRAS 突变的肿瘤细胞。针对 p53 热点突变 R175H 的研究也在进行中。最近的一种 TCE，它结合了 p53R175H 肽的 HLA-A*02：01 复合物和 CD3，能够在体外选择性地裂解 p53 突变的肿瘤细胞。这些例子突显了 TCE 技术所触及的细胞内靶点的不断增多。 靶向peptide-HLA 复合物的主要局限性在于 HLA 限制性。人类群体的 HLA 类型差异很大，因此由某一等位基因（如 HLA-A*02:01）呈现的肽，在另一名缺乏该等位基因的患者体内可能不会被呈现。这意味着此类 TCE（肿瘤特异性效应细胞）需要以等位基因特异性的方式进行开发。尽管如此，这一策略开辟了大量癌症抗原的广阔领域，包括癌基因、肿瘤抑制基因、癌睾抗原以及病毒驱动型癌症中的病毒抗原，这些抗原此前一直无法被抗体所靶向。 仅为个人观点，仅供参考~ 欢迎关注“药圈Talk药”~