Epcoritamab

引言双特异性T细胞衔接分子疗法利用双特异性抗体同时靶向CD3分子和肿瘤特异性抗原，以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）限制或T细胞受体特异性的方式重定向T细胞并增强抗肿瘤细胞毒性。近年来，针对多种血液系统恶性肿瘤的双特异性T细胞衔接分子取得了快速发展。首个获得FDA批准的双特异性T细胞衔接分子是blinatumomab，该药物同时靶向B细胞抗原CD19和CD3，于2014年获得FDA加速批准用于治疗费城染色体阴性的复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。此后，多个双特异性T细胞衔接分子相继获得FDA批准，包括用于复发或难治性多发性骨髓瘤的teclistamab（BCMA×CD3）、用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的epcoritamab（CD20×CD3）和glofitamab（CD20×CD3），以及用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的mosunetuzumab（CD20×CD3）。鉴于双特异性T细胞衔接分子在血液系统恶性肿瘤中的成功，人们对其在实体瘤肿瘤学中的潜力产生了极大的热情。Tebentafusp（gp100×CD3）于2022年成为首个获批用于实体瘤的双特异性T细胞衔接分子，在HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出显著的总体生存获益。然而，胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗进展一直较为困难，多种消化道肿瘤对传统免疫检查点抑制剂表现出显著的抵抗性。胰腺癌预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因；尽管50岁以上患者结直肠癌的发病率持续下降，但年轻成人中侵袭性疾病的发病率出现了惊人的增长，胃癌也呈现出类似趋势；肝细胞癌的发病率和死亡率在过去二十年中均显著增加。目前，尚无双特异性T细胞衔接分子疗法获批用于胃肠道癌症，但部分候选药物已开始展现出早期前景。多种双特异性T细胞衔接分子已在胃肠道肿瘤中进行了临床前和临床研究，涵盖多个肿瘤表面抗原靶点。这些靶点包括Claudin18.2、EpCAM、CEA、gpA33、GUCY2C、MUC1、MUC17、EGFR、HER2、LY6G6D、B7-H3、B7-H6及PD-L1等。一、CLDN18.2靶向T细胞衔接器Claudin18属于Claudins蛋白家族的紧密连接蛋白，存在两个不同的异构体，差异源于选择性外显子1a和1b。CLDN18.2异构体在多种胃肠道肿瘤中强烈表达，包括胃癌和胰腺癌。近期，zolbetuximab成为首个获得FDA批准的靶向CLDN18.2的单克隆抗体，用于晚期胃癌或胃食管腺癌患者。紧随zolbetuximab的成功，靶向CLDN18.2的双特异性T细胞衔接器正处于临床和临床前研究阶段。AMG 910（Gresonitamab）是一种半衰期延长的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器，在GSU和SNU-620胃癌异种移植瘤中，AMG 910产生显著的抗肿瘤活性。在Panc4.14原位肿瘤模型中，AMG 910单药治疗以及AMG 910联合抗PD-1治疗均抑制了肿瘤生长并延长了总生存期。一项I期临床试验评估了AMG 910在Claudin18.2阳性胃癌和胃食管交界腺癌患者中的疗效，但该研究因未公开的原因终止。另一项I期研究探索了CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器IBI38在晚期、难治性实体瘤患者中的作用，其中大多数为胃癌/胃食管交界癌或胰腺导管腺癌患者。IBI38在CLDN18.2高表达患者中显示出初步治疗疗效，总体耐受性良好，但约60%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），多数为1-2级。有一例治疗相关死亡，归因于胃肠道出血后的脑血管事件。此外，AZD5863是一种亲和力调节的双特异性T细胞衔接分子，被设计为对CLDN18.2具有高亲和力而对CD3具有低亲和力，旨在降低细胞因子释放综合征风险的同时保持抗肿瘤活性。AZD5863单药以及与化疗和抗PD-1联合使用在胃癌和胰腺癌患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型和患者肿瘤外植体中均显示出有前景的抗肿瘤活性。目前正在进行一项针对晚期CLDN18.2阳性实体瘤患者的I/II期临床试验。尽管这些数据令人鼓舞，但尚无已发表的针对任何胃肠道癌症的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器的II/III期临床试验。二、EpCAM靶向T细胞衔接器EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子已研究近30年，并在多种胃肠道肿瘤中积累了早期数据。最早的研究使用EpCAM×CD3双特异性抗体E3Bi在结直肠癌临床前模型中有效重定向T细胞以根除过表达EpCAM的肿瘤细胞，无论在体外还是体内均取得了积极效果。使用EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子bscEp-CAMxCD3也观察到了类似结果。另一项早期研究在BxPC-3来源的胰腺导管腺癌异种移植瘤中探索了EpCAM×CD3分子（HEA125xOKT3）的作用，发现该药物具有显著的治疗效果，可延长淋巴细胞与肿瘤细胞的接触时间。后续研究使用了EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子MT110（solitomab或AMG110）。在A6L来源的皮下胰腺肿瘤模型中，MT110单药以及与吉西他滨联合均可减少肿瘤生长，但两组之间无显著差异。MT110在SW480和HT-29结肠癌细胞皮下移植瘤以及食管肿瘤细胞模型中同样显示出有效性。鉴于这些鼓舞人心的数据，MT110进入了一项纳入65名难治性实体瘤患者的I期临床试验。尽管纳入了几种肿瘤类型，但54%为结直肠癌，12%为胃癌。约15%的患者出现剂量限制性毒性，最常见的是短暂性转氨酶升高或腹泻，另有一名患者出现室上性心动过速。几乎所有患者（95%）发生3级及以上治疗相关不良事件，≥20%的患者出现脂肪酶升高。疗效有限，仅观察到一例未确认的部分缓解。基于这些数据，MT110的进一步开发被中止。一项初步研究还评估了双条件性激活生物制剂EpCAM×CD3双特异性T细胞衔接分子（BA3182）在25名晚期难治性腺癌患者中的效果（NCT05808634）。22名患者患有胃肠道恶性肿瘤，其中14名为结直肠癌。BA3182总体耐受性良好，研究人员观察到结直肠癌患者出现一定程度的肿瘤缩小，其中两名患者的无进展间隔分别延长至8个月和14个月。EpCAM靶向双特异性T细胞衔接器catumaxomab也已在多项临床试验中得到评估。其中一项研究评估了结肠癌、胃癌或胰腺癌伴EpCAM阳性腹膜癌病患者接受腹腔内catumaxomab输注的安全性和疗效。在入组的24名患者中，17名可评估患者中有11名在两年研究终点时保持无进展。一名患者获得完全缓解，三名患者获得部分缓解。事后配对分析比较了接受常规静脉化疗的患者，显示治疗组中位生存期为502天，而对照组为180天。鉴于catumaxomab与铂类化疗联合可促进免疫介导的细胞死亡，一项II期研究探索了catumaxomab联合化疗在35名胃癌患者中的疗效。患者接受catumaxomab后接受FLOT方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）或仅接受FLOT化疗。尽管catumaxomab总体耐受性良好，但两组的中位无进展生存期和总生存期无显著差异。不幸的是，由于制造商破产，catumaxomab从美国和欧洲市场撤出。然而，2024年欧洲药品管理局推荐catumaxomab作为腹腔内治疗恶性腹水的药物获得上市许可，欧盟于2025年批准其用于医疗用途。Catumaxomab仍在临床研究中，包括一项全球多中心I期试验，探索在至少两种既往标准全身治疗进展后的晚期胃癌伴腹膜转移患者中腹腔内使用catumaxomab。早期结果显示可接受的安全性和令人鼓舞的疗效，计划进行确证性III期研究。随着catumaxomab治疗反应的潜在预测性生物标志物的出现（如可溶性EpCAM的存在），在后续临床试验设计中应予以考虑。三、CEA靶向T细胞衔接器癌胚抗原（CEA）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，在包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中被广泛用作非特异性血清生物标志物。在非恶性组织中，CEA表达相对较低，定位于胃肠道腺上皮的顶端表面，由于紧密连接中的隔离作用，治疗性抗体难以接触到该位点。然而，CEA在多种胃肠道肿瘤组织中强烈表达，多个CEA靶向双特异性T细胞衔接器正在研究中。最早的研究之一在表达CEA的结肠癌细胞中使用CEA×CD3双特异性抗体与B7×抗CEA融合蛋白联合，以增强CD28介导的共刺激信号，成功实现了肿瘤特异性T细胞重定向。后续研究在经治的CEA阳性结直肠癌标本中使用CEA靶向双特异性T细胞衔接分子MEDI-565（MT111或AMG 211），发现该药物可减少肿瘤细胞增殖并增强凋亡，支持MEDI-565作为潜在的二线治疗药物。MEDI-565在一项纳入39名胃肠道腺癌患者的I期临床试验中进行了评估。四名患者（10.2%）出现剂量限制性毒性，五名患者（12.8%）发生3级毒性。遗憾的是没有观察到客观缓解，但十一名患者（28.2%）的最佳反应为疾病稳定。CEA靶向双特异性T细胞衔接分子cibisatamab（当时称为TCB或RO6958688）也已在胃肠道肿瘤中进行了评估。除分析了110种癌细胞系外，cibisatamab还在结直肠癌临床前模型中显示出高效力，且同样独立于已知预测性基因组生物标志物。一项I期试验评估了cibisatamab单药以及与抗PD-L1抗体atezolizumab联合治疗晚期CEA阳性实体瘤患者的效果，其中包括微卫星稳定结直肠癌患者队列。Cibisatamab单药的客观缓解率为4%，与atezolizumab联合时为7%，在结直肠癌患者中上升至14%。单药组36%的患者发生不良事件，联合组为49%，分别有40%和52%的患者产生持续性抗药物抗体。通过使用抗CD20抗体obinutuzumab预处理，可将抗药物抗体频率降至8%。Cibisatamab目前正在研究与nab-紫杉醇和cadonilimab（一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）联合作为晚期胃癌患者的二线治疗。这项II期研究纳入了一线化疗和免疫检查点抑制治疗后进展的不可切除、复发或转移性疾病患者，目前正在进行中，中期数据尚未公布。四、B7-H3靶向T细胞衔接器B7-H3（CD276）是B7家族蛋白的一员，代表一种新型免疫检查点。B7-H3还在调控肿瘤发生的其他方面发挥重要作用，即增殖、转移和治疗抵抗。因此，B7-H3被提议作为潜在的治疗靶点，多种B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子正在开发中。早期B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子B11在多种体外模型中进行了研究，包括结直肠癌和肝细胞癌细胞系，并以剂量依赖性方式诱导T细胞介导的裂解。后续临床前研究探索了一种优化的基于IgG的B7-H3×CD3双特异性抗体（CC-3），用于特定的胃肠道肿瘤，在体外和体内均取得了令人鼓舞的结果。CC-3在体外促进HT-29和Caco-2结直肠癌细胞中剂量依赖性的T细胞介导裂解，并在HT-29异种移植瘤模型中促进了肿瘤消退。后续分析显示CC-3可诱导针对多种胰腺癌、肝癌和胃癌细胞系的T细胞反应性。鉴于这些令人鼓舞的结果，CC-3即将进入临床测试。一项名为CoRe_CC-3的I期试验最近开始招募经过三线治疗的转移性结直肠癌患者。虽然结果尚未公布，但该试验代表B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中推进的重要第一步。五、B7-H6靶向T细胞衔接器B7-H6也是一种免疫检查点，在调节宿主-免疫相互作用中发挥多种作用，特别是自然杀伤细胞功能。B7-H6在结直肠肿瘤中普遍存在，在胃癌和胰腺癌中也常见表达。B7-H6已被提议作为多种癌症的潜在治疗靶点，多种B7-H6双特异性T细胞衔接器正在开发中。一项近期临床前研究在结直肠癌、胃癌和胰腺癌细胞系中探索了B7-H6×CD3双特异性T细胞衔接分子的使用。该策略能有效诱导体外免疫介导的肿瘤细胞裂解。该分子还在结直肠癌细胞异种移植瘤模型以及结直肠肿瘤离体切片培养中显示出治疗功效。鉴于这一方法的成功，目前有一项正在进行的临床试验正在探索B7-H6靶向双特异性T细胞衔接分子BI 765049在B7-H6阳性、晚期实体瘤且进展或不适合标准治疗的患者中的应用。该研究纳入了转移性结直肠癌、肝细胞癌、胃癌或胰腺癌以及非胃肠道恶性肿瘤患者，探索BI 765049单药或联合抗PD-1抗体ezabenlimab的治疗方案。亚洲还有一项类似研究也旨在评估BI 765049单独或联合ezabenlimab的安全性，但两项研究的结果尚未公开。六、EGFR靶向T细胞衔接器EGFR是一种酪氨酸激酶受体，在包括结直肠癌和非小细胞肺癌在内的多种癌症中发挥核心作用。目前已有多种FDA批准的EGFR抑制剂，包括osimertinib、erlotinib和dacomitinib等小分子抑制剂，以及cetuximab和panitumumab等单克隆抗体。EGFR抑制剂被批准用于特定胃肠道肿瘤，包括cetuximab和panitumumab，它们被批准作为单药或联合化疗用于难治性或既往治疗过的结直肠癌患者，或作为RAS野生型、BRAF野生型和HER2阴性结直肠癌患者的一线治疗。EGFR靶向双特异性T细胞衔接分子也在开发中，旨在结合EGFR信号抑制的益处同时增强抗肿瘤细胞毒性。尽管携带致癌性KRAS或BRAF突变的患者通常无法从抗EGFR抗体中获得临床获益，但一项开创性临床前研究探索了基于cetuximab和panitumumab的双特异性T细胞衔接分子在KRAS或BRAF突变的结直肠癌中的应用。有趣的是，这些EGFR特异性双特异性T细胞衔接分子在多种结直肠癌细胞系中高效，尽管存在KRAS或BRAF突变，并在体内减少了几种人结直肠癌异种移植瘤的生长。七、GUCY2C靶向T细胞衔接器GUCY2C是一种表面膜糖蛋白，通常在肠上皮的腔面表达。然而，GUCY2C在结直肠癌以及其他胃肠道肿瘤中异位表达，已被提议作为可通过双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在肿瘤特异性抗原。研究最充分的GUCY2C靶向双特异性T细胞衔接分子是PF-07062119。该药物最初在结直肠癌临床前模型中进行了测试，在体外以及在皮下和原位结直肠癌异种移植瘤中通过过继转移人T细胞显示出显著的杀瘤活性。PF-07062119的治疗功效在与免疫检查点抑制剂（抗PD-1或抗PD-L1）或抗VEGF抗体联合时进一步增强。在额外的结直肠癌异种移植瘤中也观察到了类似结果。鉴于这些有前景的数据，启动了一项I期研究以探索PF-07062119在结直肠癌、胃癌和食管癌患者中的治疗功效，但中期结果尚未公布。然而，根据近期临床试验文件，由于战略调整而非安全性问题，辉瑞已终止PF-07062119的开发。八、HER2靶向T细胞衔接器尽管HER2经典上与乳腺癌相关，但HER2常在多种胃肠道癌症中过表达。相应地，HER2抑制剂trastuzumab被批准作为转移性胃癌和胃食管交界腺癌的一线治疗药物，并与tucatinib联合作为HER2阳性转移性结直肠癌的三线治疗药物。更新的药物包括HER2阳性胆道癌中的双特异性抗体zanidatamab。HER2靶向双特异性T细胞衔接分子也已在胃肠道癌症临床前模型中进行了探索。一项早期研究在HER2转染的CT26结直肠癌细胞异种移植瘤模型中使用了HER2×CD3双特异性T细胞衔接分子。HER2-TDB单药治疗既减少肿瘤生长又改善总生存期，与抗PD-L1联合时效果增强。后续研究探索了类似的HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2Bi）。装载HER2Bi的活化T细胞在体外对结直肠癌和胰腺癌细胞具有显著的细胞毒性。输注装载HER2Bi的活化T细胞也在体内抑制了Colo205来源的结肠癌异种移植瘤的生长。一项临床前研究探索了一种新型HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2-BsAb）的应用，该分子在多种胃肠道癌细胞系中显示出活性。同样，HER2-BsAb在对trastuzumab无反应的HER2阳性患者来源胃癌异种移植瘤中高效。九、黏蛋白靶向T细胞衔接器针对多种黏蛋白的双特异性T细胞衔接分子也在研究中。MUC1是一种跨膜糖蛋白，在多种胃肠道肿瘤中过表达。MUC1在肿瘤发生中具有多种作用，正被定位为双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在靶点。尽管MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中的临床前数据有限，但一项开创性研究在TFK-1来源的人胆道癌异种移植瘤中探索了MUC1×CD3双特异性抗体的功效。MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子能够激活淋巴因子激活的杀伤细胞以显著减少体内肿瘤生长。一项I期试验的初步数据显示，在11名晚期肝癌患者中，使用地西他滨预处理后给予MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合细胞因子诱导杀伤细胞输注。只有两名患者完成了四个以上疗程的CIK双特异性抗体治疗，在研究终点时只有两名患者存活。在其余九名患者中，五名患者病情稳定，四名患者病情进展。中位无进展生存期为4个月，中位总生存期为13.2个月。五名患者因严重不良事件不得不停止治疗。多项早期临床试验已公布，探索MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合CIK疗法在晚期结直肠癌、肝癌、胃癌和胰腺癌中的应用。然而，所有试验似乎在完成前就被撤回，未公布任何结果，该策略可能已被放弃。一项临床前研究探索了MUC17靶向双特异性T细胞衔接分子AMG 199在胃癌中的应用。AMG 199在体内已建立的胃肿瘤异种移植瘤模型中高效，并在非人灵长类动物毒理学研究中耐受性良好，在非恶性、表达MUC17的组织中几乎没有发现异常。一项I期试验正在探索AMG 199在晚期、经治的MUC17阳性胃癌或胃食管交界癌患者中的安全性和耐受性，但尚无疗效数据。十、 LY6G6D靶向T细胞衔接器LY6G6D是一种选择性表达的结直肠癌抗原，也正在作为双特异性T细胞衔接分子治疗的靶点进行探索。Genentech开发的一种新型LY6G6D×CD3双特异性抗体在结直肠癌体外模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并在体内抑制了结直肠癌异种移植瘤的生长。LY6G6D-TDB的疗效通过加入抗PD-1得到增强，支持LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子作为结直肠癌患者的潜在治疗选择。一项平行研究也证明了LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子在患者来源结直肠癌切片培养物以及异种移植结直肠癌小鼠模型中的功效。重要的是，该研究还利用LY6G6D表达和不表达细胞的共培养来证明LY6G6D阳性细胞激活T细胞后对LY6G6D阴性细胞的旁观者杀伤。十一、 PD-L1靶向T细胞衔接器免疫检查点抑制剂已彻底改变了实体瘤肿瘤学领域，大多数药物靶向PD-1或其配体PD-L1。相应地，靶向PD-L1的双特异性T细胞衔接分子已被提议作为潜在的治疗途径，特别是在对ICIs为基础的免疫治疗反应不佳的胃肠道癌症中。例如，一项近期研究使用了表达PD-L1×CD3双特异性T细胞衔接分子的溶瘤单纯疱疹病毒。该分子足以在体外诱导DLD-1结直肠癌细胞发生T细胞介导的裂解，并在多种来自胃癌、胰腺癌、结直肠癌和胆管癌患者腹水的原代细胞中显示出类似功效。十二、gpA33靶向T细胞衔接器尽管数据有限，但也有孤立的研究探索了靶向gpA33的双特异性T细胞衔接分子的使用，gpA33在结直肠癌中广泛表达。与gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（MGD007）共孵育可导致多种表达gpA33的肿瘤细胞系发生T细胞介导的裂解，包括结直肠癌干细胞模型。同样，MGD007在结直肠癌异种移植瘤中具有显著的治疗功效。有趣的是，作者发现长时间暴露于MGD007会导致T细胞上调PD-1和LAG-3并损害细胞毒性，但未评估MGD007与免疫检查点抑制的联合使用。另一种gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（huA33-BsAb）也已被开发出来，在体外对结肠癌和胃癌细胞表现出强效的T细胞介导细胞毒性。此外，huA33-BsAb抑制了结肠癌和胃癌异种移植瘤的生长，进一步支持gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子作为潜在的治疗方法。结语双特异性T细胞衔接器代表了胃肠道癌症潜在治疗的一个令人振奋但仍处于新兴阶段的途径。尽管许多双特异性抗体在临床前和临床研究中显示出早期前景，但免疫治疗在胃肠道肿瘤中的进展一直困难重重，双特异性T细胞衔接分子在临床试验中可能面临几个障碍。这不仅涉及治疗功效问题，还涉及毒性问题，特别是在更脆弱的患者群体中。未来的发展方向应包括更深入地理解影响双特异性T细胞衔接分子疗效的障碍机制，包括肿瘤微环境的免疫抑制特性、肿瘤抗原表达的异质性，以及T细胞耗竭等问题。同时，随着条件性激活生物制剂、蛋白酶可激活的前体分子、mRNA编码的递送系统等新型技术的不断成熟，以及空间生物学和人工智能方法在患者筛选和联合策略优化中的应用，双特异性T细胞衔接分子在胃肠道癌症中的治疗潜力有望得到进一步释放。双特异性T细胞衔接分子值得在胃肠道癌症中继续探索，无论是作为单药还是与其他治疗联合，特别是对于治疗选择有限的患者群体。通过在未来的临床试验中系统地纳入空间生物学方法、合理的联合治疗策略以及先进的技术平台，我们有望为胃肠道癌症患者开发出更有效、更安全的免疫治疗方案。参考文献：Bispecific T-cell engager therapy for gastrointestinal cancers. Cancer Lett. 2026 May 28:646:218417. 转自：小药说药

双特异性抗体——尤其是基于T细胞重定向机制的T细胞衔接器（TCE）——已成为肿瘤免疫治疗中最具活力的方向之一。从早期卡妥索单抗（Catumaxomab）到里程碑式的贝林妥欧单抗（Blinatumomab），再到近年来密集获批的特立妥单抗（Teclistamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）和艾可瑞妥单抗（Epcoritamab），TCE药物的上市节奏明显加快。推动这一浪潮的，既有Knobs-into-Holes、Duobody等抗体工程平台在工业化和稳定性上的突破，更有临床端对克服单抗耐药、重塑肿瘤微环境的深层需求。 本期信熹研究聚焦共刺激TCE这一新代际方向，从第一代TCE的机制特征与安全性改良、耐药机制与药效瓶颈出发，系统梳理新一代TCE在CD28、4-1BB、CD2等共刺激信号整合下的理性设计逻辑与研发挑战，并对全球在研管线格局与未来技术走向作一全景呈现。由于篇幅较长，分为上下两篇发送。 突破T细胞耗竭：新一代共刺激TCE开启实体瘤免疫治疗新范式（上） 四、全球在研共刺激TCE管线概览 当前，共刺激TCE的全球研发已进入爆发期。一批创新药企围绕各自的差异化大分子平台，在血液瘤、实体瘤和自身免疫病三个赛道上排布了高度分化的多抗管线。 4.1 | 整合CD28的共刺激TCE管线 表3 | 整合CD28的共刺激TCE管线研发格局 （来源：信熹资本整理） 在整合CD28的共刺激TCE抗体药物开发领域的临床转化进程中，惠和生物研发的CC312作为首款进入临床阶段的CD19×CD28×CD3三特异性（TriTCE）抗体，为自身免疫性疾病及血液肿瘤的治疗提供了重要数据支撑。该分子结构包含靶向CD19的抗体臂以及结合CD3和CD28的抗体臂，通过CD28共刺激信号克服T细胞耗竭，增强T细胞的活化、分化与增殖。该分子目前处于针对系统性红斑狼疮（SLE）的临床研究阶段。 在安全性评价方面，所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）、ICANS或≥2级的CRS，所有CRS均为1级。细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放水平在各剂量组均保持较低水平，且后续给药时释放更少，显示出良好的安全性特征。在药效与临床活性方面，CC312在所有剂量组均诱导了快速且近乎完全的外周血CD19+ B细胞耗竭，并在20 µg和30 µg剂量组实现了骨髓中CD19+ B细胞的深度清除。B细胞耗竭呈剂量依赖性，恢复时间随剂量增加而延长；恢复后的B细胞亚群以初始B细胞（Naïve B cells）为主，致病性B细胞亚群明显减少。SRI-4（SLE反应指数-4）响应率在24周达到100%（7/7），36周为83.3%（5/6），52周仍保持100%（2/2）。此外，自身抗体（如抗dsDNA抗体）水平在治疗后持续下降并维持阴性，补体C3、C4水平保持稳定，免疫球蛋白IgA、IgG在部分患者中有所改善。这些结果表明CC312通过深度且持久的B细胞耗竭，快速降低疾病活动度并改善相关生物标志物。 图8 | SLE患者经治疗后，SLEDAI-2K和PGA评估得分均显著下降，且在11个月内保持稳定 （来源：AACR 2026 CC312 poster） Zymeworks公司依托其Azymetric和EFECT平台开发的TriTCE Co-stim管线，重点布局CLDN18.2与DLL3两大实体瘤靶点。其分子结构通过低亲和力的CD3与CD28结合臂实现均衡激活，CD28结合为条件性激活，仅在CD3同时被接合时才起作用，并采用“顺式”结合模式，避免T细胞之间的自相残杀；TAA结合位点驱动靶抗原依赖性T细胞应答，防止外周T细胞非特异性激活。相较于第一代TCE，该分子具备更强的肿瘤靶抗原依赖性抗肿瘤活性，可维持T细胞存活与细胞毒作用长效稳定，在各类临床前肿瘤模型中展现出更优异的抗肿瘤疗效。 对TriTCE Co-stim的研究揭示，该平台分子在低效靶比（E:T）条件下表现出显著优于双抗对照组的持久杀伤效力。在10 pM抗体浓度下，肿瘤细胞存活率降至约10%，而BiTCE对照的杀伤活性显著减弱。TriTCE Co-stim还显著增强了T细胞增殖与存活，表现为Bcl-xL表达水平升高。在连续刺激实验中，TriTCE Co-stim保持了极高的肿瘤细胞杀伤率。免疫记忆与T细胞亚群分析显示，TriTCE Co-stim处理第5至7天后，CD4+与CD8+ T细胞中TEM亚群比例分别达65%–90%，TCM亚群也显著扩增，表明该分子能促进持久性免疫记忆形成。体内药效研究中，针对CLDN18.2阳性肿瘤模型，0.01 mg/kg剂量的TriTCE Co-stim有效抑制肿瘤生长。同时，肿瘤内活化T细胞（hCD69阳性）浸润数量及活化水平显著增加，而外周血中T细胞数量无异常升高，提示肿瘤局部靶向激活。安全性评价方面，其在人源化小鼠模型与NHP中均表现出良好的耐受性。在食蟹猴实验中，仅观察到一过性、低水平的细胞因子（如IL-6、IFNγ）升高，且在CLDN18.2天然表达的胃组织中也未观察到明显的病理损伤。 复宏汉霖研发的HLX3902精准靶向在前列腺癌中高度表达的STEAP1抗原，并采用了CD3×CD28×STEAP1的TriTCE分子结构。在分子的药效学表现层面，HLX3902具有极强的靶标依赖性细胞毒性（TDCC），即便在低效靶比（E:T）的环境下，依然能维持高效的肿瘤细胞杀伤活性。HLX3902显著促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，并扩增TCM和TEM亚群，有效逆转了传统CD3双抗易导致的T细胞提前耗竭现象。HLX3902在体内肿瘤模型中利用C4-2/hPBMC异种移植模型以及临床上极难处理的阿比特龙耐药PDX模型进行了深度验证。结果显示，HLX3902不仅能引起剂量依赖性的肿瘤生长抑制，更在肿瘤组织内部驱动了大量的T细胞浸润与功能性活化。安全性方面，HLX3902在食蟹猴体内展现了良好的耐受性，且其安全性特征处于可控范围，未观察到非特异性的全身免疫过度激活。 图9 | HLX3902在C4-2/hPBMC异种移植模型中的抗肿瘤活性 （来源：AACR 2026 HLX3902 poster） 药明生物则通过其噬菌体展示或免疫文库等单域抗体发现技术，获得了多个针对人CD28的VHH，并进一步设计为BiTCE或TriTCE抗体分子。实验数据显示，所获得的CD28靶向VHH以不同的亲和力结合CD28，但不具备超级激动剂活性。在仅有CD28抗体存在而无T细胞受体信号时，不会诱导IL-2释放；仅在CD3抗体（OKT3）共刺激下才能剂量依赖性地激活T细胞，这与已知单纯超激动型抗体TGN1412的行为明显不同，表明使用这些VHH进行共刺激信号增强时不会引起系统性CRS风险。在TriTCE分子设计中，筛选出的CD3×ROR1×CD28 TriTCE分子能以TAA依赖的方式激活T细胞，而在靶抗原阴性的细胞中几乎不引起T细胞非特异性激活和杀伤，保证了安全性。在表达ROR1的PANC-1胰腺癌细胞系中，与仅靶向CD3和ROR1的BiTCE分子相比，CD3×ROR1×CD28 TriTCE可更强地上调T细胞抗凋亡标志物Bcl-xl表达，并且在连续杀伤实验中，经TriTCE处理的T细胞在转移至新鲜肿瘤细胞后仍保持较高的杀伤能力，表明T细胞获得了更持久的抗肿瘤功能。体内研究则利用输注了人PBMC的NPG小鼠模型，针对PANC-1等难治性肿瘤进行了药效观察。数据显示，CD28共刺激信号的介入不仅诱导了更深度的肿瘤缩小，且实验组小鼠体重未出现明显变化，提示该分子在有效剂量下具有良好的耐受性。 菲鹏制药研发的FPE021是一款基于VHH结构、处于临床前研发阶段的TriTCE，其同时靶向T细胞活化第一信号组分CD3、共刺激信号受体CD28以及肿瘤相关抗原CDH17（钙粘蛋白17）。分子构建中，抗CD3与抗CD28的VHH序列分别源自Ablynx NV和TeGenero AG的已知框架，抗CDH17 VHH序列源自Boehringer Ingelheim，并通过亲和力优化与结构筛选降低T细胞非特异性激活和自相残杀风险，旨在提升实体瘤治疗中T细胞的持久性与安全性。FPE021的三个靶向模块均能有效结合相应抗原，且在人与猴之间具有交叉反应性，支持后续转化研究。 相较于阳性对照分子（如Cabotamig/Arbele），FPE021在无靶细胞条件下不诱导HEK293hCD28或HEK293hCD3/TCR细胞交联，亦不引起T细胞自身活化，呈现良好的安全性特征。体外药效评价结果显示，在低效应靶比（E:T=1:5）下，FPE021对CDH17高、中、低表达的肿瘤细胞系均表现出明显优于BiTCE及阳性对照的细胞毒性；同时，FPE021更显著地促进T细胞增殖、减少T细胞凋亡，并在多达6轮的反复刺激后依然维持较高的T细胞存活率与杀伤能力，提示其能延缓T细胞耗竭。在NOGdKO小鼠的AsPC1和LS1034异种移植瘤模型中，FPE021较同靶点BiTCE展现出更为优越的肿瘤抑制效果，肿瘤体积显著缩小。 图10 | TriTCE在促进T细胞增殖（A）和存活（B）方面比BiTCE展现出更优的疗效。 （来源：AACR 2026 FPE021 poster） 4.2 | 整合4-1BB的共刺激TCE管线 表4 | 整合4-1BB的共刺激TCE管线研发格局 （来源：信熹资本整理） 百奥赛图研发的BCG024是由基于RenMice和RenNano®平台开发的一款DLL3×CD3×4-1BB TriTCE，靶向DLL3、CD3及共刺激分子4-1BB。其分子结构由抗DLL3全人源抗体、抗4-1BB VHH激动剂以及临床验证的抗CD3单链可变区通过头尾融合组装而成。该设计旨在提供肿瘤抗原依赖的4-1BB共刺激，增强T细胞持久性，同时利用空间位阻优化CD3结合以扩大治疗窗口。 图11 | DLL3xCD3x4-1BB TriTCE （来源：AACR 2026 BCG024 poster） 体外实验中，经过多次反复刺激后，BCG024能够维持T细胞的高活力和细胞毒性，而BiTCE对照在刺激3-4次后细胞数量和功能显著下降。BCG024处理还显著上调抗凋亡标志物Bcl-xL的表达，表明4-1BB共刺激可抑制T细胞凋亡、增强持久性。在低效靶比共培养体系中，BCG024仍能有效杀伤DLL3阳性小细胞肺癌（SCLC）细胞系，并以剂量依赖方式促进T细胞增殖。 体内药效评价中，在SHP-77 SCLC异种移植小鼠模型中，单次给予0.2 mg/kg BCG024后，外周血CD4+和CD8+ T细胞数量在21天内维持稳定，而BiTCE引起剂量依赖性的T细胞减少；BCG024组肿瘤内T细胞浸润也更高。在NCI-H889 SCLC异种移植模型中，4 mg/kg BCG024（单价抗原结合形式）展现出强大的肿瘤抑制作用，显著优于AMG 757类似物及二价抗原结合形式，体现了适当价态对抗肿瘤活性的重要性。 安全性评价显示，在CD3ε×4-1BB双人源化小鼠中，BCG024在1、10、50 mg/kg剂量下均未引起明显体重下降或全身性细胞因子释放，IL-2、IFN-γ和IL-6水平与溶媒对照组相近，而非特异性TriTCE对照则导致这些细胞因子大幅升高，证实了其肿瘤依赖性共刺激设计避免了非特异激活。在食蟹猴中，1 mg/kg剂量后仅观察到轻微一过性的IL-6和MCP-1升高，整体耐受性良好。 艾科联生物（Excalipoint Biotechnology）开发的TriTCE分子EXP012，以CDH17为靶点，同时结合T细胞上的CD3和4-1BB共刺激分子，旨在克服胃肠道肿瘤的免疫“冷”微环境。CDH17在结直肠癌（98%阳性）、胃癌（72%）、食管癌（72%）及胰腺癌（52%）中广泛过表达，而正常肠道组织中的严格侧膜定位限制了抗体的可及性，使其成为理想的治疗靶点。EXP012的结构为CDH17×CD3×4-1BB三特异性分子，通过同时桥接肿瘤细胞与T细胞，形成免疫突触，协同触发TCR信号与4-1BB共刺激通路，驱动持久且完全的T细胞活化、增殖、细胞因子分泌及记忆T细胞形成，从而实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。 体外共培养实验显示，EXP012在多种胃肠道肿瘤细胞系（AsPC-1、LoVo、COLO-205）中均表现出浓度依赖性的强效细胞毒性，且在不同效应细胞与靶细胞比例（E:T=10:1至0.2:1）下仍保持活性。在CDH17阳性AsPC-1细胞的刺激下，EXP012诱导CD4+和CD8+ T细胞显著增殖，并促进大量IL-2（约800 pg/mL）、TNF-α（约600 pg/mL）和IFN-γ（约2000 pg/mL）的释放。当使用敲除CDH17的AsPC-1细胞时，IFN-γ分泌降至约200 pg/mL，证实该活化严格依赖于靶细胞上的CDH17表达，体现了良好的靶点依赖性。 在NCG-MHC-dKO小鼠中移植人PBMC和LoVo（中度表达CDH17）肿瘤，0.5 mg/kg和2 mg/kg EXP012剂量组的肿瘤生长抑制率分别达86.28%和91.22%，优于阳性对照分子。EXP012处理组中CD4+和CD8+ T细胞浸润显著增多，TEM和TCM细胞亚群比例升高，表明其能有效重塑肿瘤微环境并促进免疫记忆形成。在多个GI肿瘤模型中（高度、中度、低度CDH17表达），EXP012的疗效与CDH17表达水平正相关，高水平表达模型甚至实现肿瘤完全清除。经EXP012治疗后达到无瘤状态的小鼠再次接种肿瘤细胞后表现出完全抗肿瘤能力，证明EXP012诱导了CDH17特异性的长期免疫记忆。 图12 | EXP012诱导的长期肿瘤消退 （来源：AACR 2026 EXP012 poster） 安全性评价方面，在无靶细胞条件下，EXP012刺激人PBMC后产生的IL-6水平极低，与已临床验证的CD3抗体相当，且显著低于同类型对照，提示其具有可控的细胞因子释放风险。在食蟹猴中给予EXP012替代分子，检测到IL6在给药后6小时仅轻度升高（峰值约100200 pg/mL），且IL-2、IL-10、IL-13、TNF-α和IFN-γ均无明显变化，表明该分子在NHP中具有良好的耐受性和低细胞因子释放风险。 4.3 | 整合CD2的共刺激TCE管线 表5 | 整合CD2的共刺激TCE管线研发格局 （来源：信熹资本整理） EvolveImmune Therapeutics开发了整合CD2的共刺激TCE的EVOLVE平台，该平台通过构建TriTCE，在靶向肿瘤抗原的同时协同激活CD3信号和CD2共刺激信号，以解决传统双特异性TCE仅依赖第一信号导致的T细胞活化不足和抗肿瘤应答有限的问题。相较于第一代TCE，以及依赖CD28或4-1BB（在肿瘤微环境中易被下调）的共刺激路径，EVOLVE靶向的CD2分子在免疫突触形成中至关重要且不易被肿瘤微环境抑制，因此具有潜在更佳的T细胞活化、增殖、肿瘤细胞杀伤能力，并减少了T细胞耗竭与非特异性活化。EVOLVE分子采用三特异性设计，包含抗TAA结合域、抗CD3单链可变区（scFv）以及CD2激动结构域，通过“杵臼结构”实现重链异源二聚化，并引入Fc效应功能无效突变以避免非特异性免疫激活。该平台的关键特征在于CD3亲和力可调（亲和力调节型弱于野生型），从而平衡信号强度。 图13 | EVOLVE平台及CD3亲和力调节 （来源：AACR 2026 EvolveImmune poster） 体外的T细胞活化与分化实验显示，EVOLVE分子可更大幅度上调CD25、CD69、CD137、OX40、CD38、PD1、LAG3、KLRG1等活化/共抑制标志物，且IL7RA维持高表达。长期培养后，EVOLVE组产生更多的CD45RO+CD45RA-效应记忆型CD8+T细胞，高于BiTCE。使用来源于肿瘤组织的CD8+T细胞（TIL）进行体外板结合刺激，EVOLVE分子（亲和力调节型与野生型）诱导CD25、CD137、Ki-67阳性比例较对应BiTCE升高约2–4倍。体外肿瘤杀伤效力研究中，在低E:T比（1:5、1:10）下，EVOLVE仍维持显著杀伤，而BiTCE效力大幅下降。体内NCIH292肺癌小鼠模型中，亲和力调节型EVOLVE处理的小鼠肿瘤体积抑制程度优于野生型和亲和力调节型BiTCE。综合比较显示，亲和力调节型EVOLVE在T细胞活化与增殖、持久性（避免终末分化和活化诱导的细胞死亡AICD）以及肿瘤生长抑制（尤其在低E:T比条件下）三个方面均达到最优平衡；相比之下，野生型EVOLVE因信号过强易导致活化诱导的细胞死亡（AICD），而BiTCE分子（无论亲和力高低）均存在活化不足或低E:T比下效力丢失的问题。 EVOLVE104是EvolveImmune公司基于其EVOLVE平台开发的一种TriTCE。同时，分子中引入了效应子功能沉默突变以消除ADCC、ADCP及CDC效应，并结合CD3亲和力调节来进一步控制CRS风险。 图14 | EVOLVE104的作用机制 （来源：AACR 2026 EVOLVE104 poster） EVOLVE104的靶点为ULBP2/5/6，这是一类药物诱导的NKG2D受体配体家族。临床前数据显示，ULBP2/5/6在多种鳞癌（SCC）及尿路上皮癌的恶性细胞表面呈现高频表达（如膀胱SCC 71%、宫颈SCC 90%、食管SCC 77%、肺SCC 63%、舌SCC 79%、肛门生殖器区域SCC 83%~89%），而在人体重要脏器（如心脏、肺实质等）中基本检测不到，仅在某些黏膜上皮存在低表达。这一差异化的表达模式为其在实体瘤中的靶向治疗提供了良好的安全性窗口。EVOLVE104在临床前研究中展现出比BiTCE更强的T细胞活化和肿瘤细胞清除能力，并在临床前毒理学研究中未发现安全性问题。EVOLVE104正在美国进行临床I期开放标签研究，已于2025年10月正式启动,入组局部晚期或转移性实体瘤患者。 MP0632是Molecular Partners基于Switch-DARPin技术平台开发的一种多特异性、逻辑门控的TCE，旨在解决卵巢癌免疫治疗中因缺乏特异性TAA而导致的on-target/off-tumor毒性问题。该分子采用AND门控设计，同时靶向间皮素（MSLN）和上皮细胞粘附分子（EpCAM），仅在两种TAA共表达时才能通过低亲和力CD3结合激活T细胞，并整合了CD2共刺激结构域以增强T细胞功能。研究显示，MSLN和EpCAM在卵巢癌组织中呈现高共表达，而在正常组织中多为单表达或低共表达，为逻辑门控策略提供了基础。 在体外杀伤实验中，MP0632能够选择性杀伤MSLN和EpCAM双阳性的OVCAR-3卵巢癌细胞，对单阳性（如MSLN阳性的NCI-H226和BT-474、EpCAM阳性的MDA-MB-468）或正常原代间皮细胞几乎无杀伤作用；相比之下，第一代的MSLN×CD3或EpCAM×CD3 TCE对单阳性细胞亦表现出显著杀伤。MP0632在杀伤OVCAR-3细胞时，T细胞活化标志（CD25、CD69）水平较低，IL-6、IFN-γ、TNF-α等细胞因子释放显著低于第一代TCE，且在健康人全血中几乎不诱导细胞因子释放，提示其安全性更优。进一步研究表明，CD2共刺激域可在维持低细胞因子释放谱的同时提升杀伤效率。 体内药效学验证中，在OVCAR-3（MSLN+/EpCAM+）异种移植模型中人源化小鼠接受MP0632治疗后肿瘤体积显著缩小，与MSLN×CD3 TCE疗效相当；而在NCI-H226（MSLN+/EpCAM-）模型中，MP0632几乎无抗肿瘤活性，体现了其靶向特异性。安全性评价显示，MP0632组小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α水平显著低于第一代TCE组，且人源CD4+和CD8+ T细胞数量维持更好，未见明显的T细胞损耗或CRS相关毒性。MP0632目前已被确定为临床开发候选化合物，并已进入IND-enabling研究阶段，计划用于卵巢癌及其他MSLN和EpCAM共表达的实体瘤治疗。 图15 | Switch-DARPin技术平台作用机制 QL535是由齐鲁制药子公司QLSF Biotherapeutics开发的一种TriTCE，采用2+1+1的结构设计。其技术平台通过二价结合域靶向PSMA，实现高亲和力肿瘤细胞桥连；同时分别通过独立结合域激活T细胞上的CD3和CD2。该设计旨在稳定免疫突触、增强T细胞的细胞毒性，并通过精细调控CD3亲和力以降低CRS的风险。 体外药效实验显示，QL535在LNCaP和22Rv1肿瘤细胞杀伤试验（TDCC）中的效力与包含CD28共刺激的TriTCE以及阳性对照分子（如REGN4336、AMG 212）相当，但其诱导的IL-2、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子释放水平显著更低。在多次连续杀伤实验中，QL535能够维持T细胞细胞毒功能，且利用前列腺癌患者PBMC作为效应细胞时，其持久性优于缺乏CD2共刺激的双特异性PSMA TCE与阳性对照REGN4336。QL535的活性严格依赖肿瘤抗原及CD3，与缺乏PSMA的HUVEC细胞共孵育时无T细胞激活，去除CD3结合域后也无法激活T细胞或介导靶细胞杀伤。 体内药效在多个模型中得到证实。在低PSMA表达的22Rv1异种移植模型中，QL535（0.1 mg/kg）显示出优于双特异性PSMA TCE和REGN4336的抗肿瘤效果。在前列腺癌PDX模型中，QL535以0.1 mg/kg和1 mg/kg的剂量给药后显示出显著的肿瘤抑制，1 mg/kg剂量组实现肿瘤消退。 图16 | 在低PSMA表达的22Rv1异种移植模型中的抑瘤作用 （来源：AACR 2026 QL535 poster） 安全性评价方面，体外的人PBMC细胞因子释放实验中，QL535在缺乏PSMA阳性靶细胞时未诱导IL-6、TNF-α及IL-8的释放，表明CD2结合臂未引入额外风险。NHP GLP毒理学研究中，QL535在重复给药剂量下耐受性良好，未观察到临床异常或显著组织病理学发现，HNSTD为10 mg/kg。一过性细胞因子（IL-2、IL-6、IFN-γ）升高仅在首次给药后出现，24小时内恢复至基线，后续给药未见再次升高。QL535的临床I期试验预计于2026年第二季度末启动。 从以上管线分布中可以看出两条代际演进趋势。其一，靶点选择正在从血液瘤（CD19）加速渗透到临床需求更大、壁垒也更高的实体瘤领域（DLL3、PSMA、CDH17、MSLN等）。这背后的驱动力，是实体瘤的免疫环境特征与共刺激TCE机制之间的天然契合。其二，共刺激模块的选择出现了明显的场景分化：CD28凭借极强的活化能力，被优先用于需要“彻底清除靶细胞”的场景——血液瘤和自身免疫病中的B细胞重置；而4-1BB和CD2则凭借出色的抗耗竭效能和高安全窗，正逐渐成为实体瘤赛道的共刺激新势力。 五、 共刺激TCE的未来走向 从当前的研发格局看，CD28、4-1BB和CD2三条路线各有其优势阵地。CD28路线的爆发性激活能力最强，临床推进上的关注度也最高。但强激活与高毒性是同一枚硬币的两面，前药设计、空间位阻、亲和力调控这些精细的工程化手段，成了这条路线上所有玩家必须重视的关键技术环节。4-1BB路线虽然早期因传统单抗的肝毒性而受到困扰，但靶细胞依赖性交联设计的引入，让它重新找到了自己的生态位——在实体瘤中专注于T细胞的长效存活和记忆分化。CD2路线是近两年崛起的后浪，它的优势是系统安全性更好、表达谱均一，还同时能动员NK细胞。未来的格局绝非单一路线全面胜出，更可能是这三条路线在不同临床痛点上各司其职，长期并存。 在自身免疫病领域，治疗的核心诉求在于在保证绝对安全的前提下，对致病性B细胞或浆细胞进行深度的清除，随后让免疫系统重建。在此临床场景下，调控低CD3亲和力并结合CD28共刺激的路线（如CC312）有望将其确立为自身的优势领域，通过安全地将骨髓等深部组织中的潜伏B细胞彻底清除，实现病理状态的免疫重置，并且满足治疗自免病患者的低CRS毒性的诉求。 在治疗复杂的实体瘤场景时，共刺激TCE的开发必须采取深度结合肿瘤及患者个体微环境特征的精细化调控逻辑。产品的适配性需要依赖对两个关键指标的交叉评估：一是患者肿瘤病灶内部TIL表面，不同共刺激受体的实际表达密度与耗竭深度；二是TAA在外周正常组织中的“背景表达”水平。如果面对的是一个TIL已经处于重度耗竭边缘、CD28表达大量丢失而4-1BB呈特异性高表达的免疫环境，那么优先选择4-1BB或CD2路线、辅以中低强度的CD3刺激，可能是兼顾T细胞激活效力和安全性的首选策略。反之，若肿瘤靶点在正常组织中具有一定程度的表达水平，则必须严厉限制共刺激模块的活性，通过提升TAA的结合价数并采用空间位阻设计的共刺激路线，确保只有在抗原表达丰富的肿瘤核心区域才能达到激活阈值，从而降低药物的安全性风险。 无论选择哪条路线，分子结构的具体设计都决定着其开发之路最终能走多远。抗体的分子量、各抗原臂在空间上的三维几何排布——IgG样异二聚体也好，串联scFv也好，DARPin等非抗体骨架的紧凑设计也好——这些选择直接决定了免疫突触的物理间距和机械张力。在TCE的演进中，CD3亲和力调控已经形成了行业共识。新一代TCE彻底抛弃了早期一昧追高亲和力的做法，转而把CD3的亲和力控制在适度偏低的区间（纳摩尔级到微摩尔级），同时靠高亲和力或多价的TAA臂把分子牢牢锚定在肿瘤表面，再把T细胞的受体复合物空间上拉到一起。TCE肿瘤依赖性的激活特征由此确立，全身性的细胞因子释放也大幅减轻。 新一代TCE的未来，正在指向一个更宏大的蓝图：把“防抗原逃逸”（多靶点协同）和“防功能衰竭”（共刺激整合）融合为一的终极平台。早期的技术探索中，由于能力所限，研发者不得不二选一——要么做双靶点的三抗，堵死抗原丢失的退路；要么做单靶点加共刺激，给T细胞续航。但肿瘤在长期的治疗压力下，从来不会只走一条逃逸路线。“抗原表达下调”和“微环境抑制加深”往往是同时启动的双重防线。 基于这一深层演进本质，当“防抗原逃逸”与“防功能衰竭”这两种策略均实现突破后，将其整合至单一多特异性大分子（如四特异性抗体）将成为必然的选择。这种工程化抗体将同时搭载： 1. 双重或三重针对肿瘤不同表位的TAA结合臂，构建多样的抗原识别能力以广泛封锁肿瘤通过抗原丢失逃逸的路径； 2. 一路经过亲和力精确调控的CD3激活臂，用于扣动T细胞杀伤的初始扳机； 3. 一路经过亲和力精确调控的共刺激臂（如CD28、4-1BB或CD2），在突触内部物理性地提供强效第二信号。 这种集防逃逸与防衰竭于一身的超级多抗，不再依赖免疫疗法多药联用的复杂方案和毒性叠加，它自己就是一个自给自足的“微型免疫治疗工厂”。进入肿瘤后，它能同时完成精准识别、突破抑制、长效增殖、旁观者杀伤，四步走完一套完整的免疫循环。当这一平台完成工业化落地的时刻，或许就是T细胞重定向疗法真正跨过血液瘤的藩篱，在人类最难攻克的晚期实体瘤中，写下自己的学术与临床分水岭的时刻。 参考资料： Singh R, Kim Y-H, Lee S-J, et al. 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2024, 56(1): 32-39. Zhang Y, Liu Q, Yang S, et al. CD58 immunobiology at a glance[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 705260. Niederfellner G, et al. CD2 BiTco: A novel, effective and safe costimulatory bispecific antibody platform for enhancing anti-tumor efficacy of CD3 T cell engager-based cancer immunotherapy[C]. AACR Annual Meeting 2025, Abstract 3501. Sergeeva O A, Jin G, Sarkar M, et al. EVOLVE platform, a trispecific T cell engager with integrated CD2 costimulation, for the treatment of solid and hematologic tumors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2025, 122(47): e2510829122. Zymeworks Inc. Trispecific T cell engagers incorporating conditional CD28 co-stimulation (TriTCE Co-stim) to improve treatment responses in oncology[C]. PEGS Europe Protein & Antibody Engineering Summit, November 2024, Lisbon, Portugal. WuXi Biologics. 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END 延伸阅读 信熹洞见 · 研究 骨科医学产业研究报告 新一代ADC研发技术：双抗ADC 表观遗传编辑技术研究报告 过敏性行业研究 激光行业研究报告 感存算一体技术 eVTOL行业研究报告 遥感行业研究报告 信熹对话 谱域科技创始人解安亮：以终端破局，打通卫星互联网的“最后一公里” 中昊芯英杨龚轶凡：打造后摩尔时代的TPU国产“芯”势力 陈熹博士：坚守长期主义，寻求“内生成长” 李蔚林：解码从合规“守门人”到战略“协同者”的非线性成长 禾元生物创始人杨代常：以稻为媒，创生奇迹 赵姝：从“兵荒马乱”到“精耕细作”，“一号员工”的跨界转型之路 信熹伙伴 祝贺禾元生物科创板上市 兆芯科创板IPO申请获受理 信熹资本领投谱域科技、震巽科技 祝贺九目化学成功挂牌新三板创新层  睿跃生物通过反向并购赴美国纳斯达克上市 祝贺国际复材创业板成功上市 北外滩科创会客厅 低空起飞：中国航空产业的未来之路 商业航天新时代下的机遇和挑战 中美竞争下的先进封装突围战 硬科技突围：从芯片到场景，AI的商业临界点 如何进行科技创新和构建技术竞争力 走进大湾区 | 光子技术与机器人