Epcoritamab

2014年，Blinatumomab（CD19×CD3）的获批让双特异性T细胞衔接器（TCE）在血液瘤领域一战封神，完全缓解率高达42%。然而，当各大MNC试图将这一"魔法子弹"复制到实体瘤时，却遭遇了史无前例的集体溃败——从PSMA、MSLN到B7-H3靶点，多个重磅管线接连折戟。为什么在血液中大杀四方的T细胞，一进入实体瘤就"原地失灵"？答案并非TCE的药效不够强，而是实体瘤的肿瘤微环境（TME）是一个经过精心设计的"免疫封锁系统"。在这个系统面前，传统2D细胞系和缺乏人类基质的动物模型不仅无能为力，甚至从一开始就将研发导向了歧途。 冰火两重天：TCE在血液瘤与实体瘤中的截然命运 双特异性T细胞衔接器（TCE）无疑是过去十年肿瘤免疫治疗领域最耀眼的明星之一。其设计理念堪称精妙：一端结合肿瘤相关抗原（TAA），另一端结合T细胞表面的CD3，强行将具有杀伤力的T细胞拉拽至癌细胞身边，绕过MHC分子的抗原递呈限制，直接触发免疫突触的形成和靶细胞裂解 [1]。 在血液瘤赛道，这一策略取得了空前的成功。2014年，安进（Amgen）的Blinatumomab（CD19×CD3）获得FDA加速批准，用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。在关键的Phase II临床试验中，其完全缓解率（CR/CRh）达到惊人的42%（95% CI: 34%–49%），且能高频清除微小残留病灶（MRD） [2]。此后，针对BCMA的Teclistamab和Elranatamab，以及针对CD20的Glofitamab和Epcoritamab相继获批，彻底改变了多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗格局。 然而，当行业满怀信心地将TCE推向占人类癌症90%以上的实体瘤时，却遭遇了极其惨烈的"滑铁卢"。除了针对小细胞肺癌（SCLC）的Tarlatamab（DLL3×CD3）在DeLLphi-301全球主要分析中取得40%的客观缓解率（ORR）并获得FDA加速批准外 [3]，绝大多数针对主流实体瘤靶点的TCE管线均以失败告终。 例如，安进针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的半衰期延长型BiTE药物AMG 160，以及针对间皮素（MSLN）的AMG 427，均已终止开发。MacroGenics针对B7-H3的MGD009同样未能逃脱被放弃的命运。即便是联合用药，罗氏针对FAP和CEACAM5的双特异性组合(RO7122290 + Cibisatamab)也因严重的肠道毒性而被迫叫停 [4]。 这种"冰火两重天"的局面迫使整个行业进行深刻反思：为什么在血液中无坚不摧的T细胞，一进入实体瘤就"找不到北"？ 图1：TCE在血液瘤与实体瘤中的疗效差异与TME封锁机制。左侧柱状图展示了已获批TCE在血液瘤中的高缓解率（如Blinatumomab 42% CR）与实体瘤在研管线的低ORR（多在5%-15%徘徊，除Tarlatamab 40%外）；右侧示意图展示了实体瘤TME的三重封锁线。数据来源：Przepiorka et al., 2015; Ahn et al., 2023及各公司临床数据披露。TRiCBIO制图。 寻找失灵的真相：肿瘤微环境（TME）的三重封锁线 血液瘤（如白血病和淋巴瘤）主要存在于血液和淋巴组织中，癌细胞在液体环境中自由漂浮。这意味着T细胞和TCE药物可以毫无阻碍地直接接触靶细胞。然而，实体瘤并非简单的"癌细胞聚集体"，而是一个高度复杂、结构致密的生态系统。 最新的免疫学研究表明，实体瘤的肿瘤微环境（TME）构建了三道极其严密的"封锁线"，使得TCE的疗效大打折扣 [1] [5]。 ▶ 第一重封锁：致密基质构筑的"物理叹息之墙" 在实体瘤中，TCE面临的首要挑战是"进不去"。肿瘤基质中含有密集的细胞外基质（ECM），主要由胶原蛋白、透明质酸和纤连蛋白交织而成。这种致密的网状结构形成了一道坚不可摧的物理屏障，严重限制了TCE药物分子（尤其是分子量较大的IgG样双抗，约150 kDa）的扩散和T细胞的浸润 [6]。 更为致命的是，实体瘤的血管系统往往是异常的。这些血管结构扭曲、通透性高且灌注受损，导致肿瘤内部形成极高的间质液压（IFP）。高间质压力如同一个"向外的泵"，不仅阻碍了药物分子向肿瘤深处的外渗，也让T细胞难以逆流而上进入肿瘤核心区域 [7]。癌症相关成纤维细胞（CAFs）在这一过程中扮演了"筑墙者"的角色，它们不断分泌ECM成分并重塑基质结构，将T细胞无情地拒之门外。从机制上看，CAFs通过TGF-β信号通路维持其激活状态，并分泌CXCL12等趋化因子，将T细胞排斥在肿瘤实质之外，形成所谓的"免疫排斥型"（immune-excluded）表型。 ▶ 第二重封锁：免疫抑制细胞编织的"化学迷魂阵" 即便少数T细胞成功突破了物理屏障，它们也会立刻陷入TME精心布置的"化学迷魂阵"。实体瘤内招募了大量免疫抑制性细胞，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） [8]。 这些细胞通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白介素-10（IL-10）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等抑制性因子，直接削弱细胞毒性T细胞的活性。例如，MDSCs不仅高表达PD-L1，还会通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的必需氨基酸（如L-精氨酸），让T细胞陷入"代谢饥饿"状态，导致T细胞受体（TCR）的ζ链下调，从而丧失杀伤能力 [9]。在这个充满敌意的微环境中，TCE强行拉拽过来的T细胞，往往在真正开火前就已经被"缴械"。 ▶ 第三重封锁：代谢压力驱动的"T细胞终极耗竭" 除了细胞和因子的抑制，实体瘤本身还是一个极度恶劣的生存环境。由于血管异常和癌细胞的快速增殖，TME通常处于严重的缺氧和酸性状态。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的积累会促进肿瘤细胞糖酵解，产生大量乳酸，导致微环境pH值降低。这种代谢压力会迫使T细胞进行代谢重编程，抑制其氧化磷酸化，加速其功能衰竭 [10]。 值得注意的是，TCE的作用机制本身也可能成为"双刃剑"。TCE通过CD3持续、高强度地激活T细胞，这种非生理性的过度刺激在TME的恶劣环境下，会加速T细胞表面抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3）的上调。研究表明，共表达PD-1、TIM-3和LAG-3的T细胞极易受到TME的抑制，其转录因子TOX和NR4A水平显著升高，最终陷入不可逆的终极耗竭状态，彻底丧失清除肿瘤的能力 [11]。 传统临床前模型的"系统性失明" 面对TME如此复杂的封锁机制，为什么这些在临床试验中注定失败的TCE管线，当初能够顺利通过临床前评估？答案在于，我们用来筛选和评估TCE的传统模型，从一开始就是"盲"的。 长久以来，新药研发高度依赖于2D培养的肿瘤细胞系和免疫缺陷小鼠模型。然而，在评估TCE等依赖免疫微环境的疗法时，这些模型的缺陷被无限放大： 1. 完全丢失TME结构：2D细胞系培养皿中只有纯粹的肿瘤细胞，没有CAFs、没有Tregs、没有致密的ECM。在这个"真空"环境中，TCE可以轻易地将T细胞拉到癌细胞身边并完成击杀，制造出"药效极佳"的假象。 2. 无法模拟物理屏障与浸润动态：平面培养无法重现实体瘤的三维致密结构和高间质压力。在2D体系中，T细胞与肿瘤细胞的接触是人为设定、均匀分布的，完全忽略了T细胞在真实实体瘤中需要"翻山越岭"才能到达靶细胞的艰难过程。 3. 代谢环境的极度失真：标准培养箱提供的是20%的氧气和充足的营养，这与实体瘤内部缺氧、酸性、营养剥夺的残酷环境天差地别。在温室中表现优异的T细胞，一旦进入真实的TME战场，往往会迅速耗竭。 4. 物种差异的不可逾越：虽然人源化小鼠（如PBMC重建或HSC重建的NSG小鼠）被广泛使用，但小鼠的基质细胞（如CAFs）分泌的趋化因子和细胞因子往往无法与人类T细胞上的受体发生交叉反应。这意味着，小鼠的"城墙"根本无法模拟人类TME对人类T细胞的真实排斥作用。 当我们用一个没有城墙、没有守军、粮草充足的"演习场"（2D细胞系），去评估一种需要攻克坚固堡垒的武器（TCE）时，临床转化的系统性失败也就成为了必然。 重构评估底座：全息类器官如何破局TCE研发困境 要突破TCE在实体瘤中的研发困境，行业亟需一种能够真实还原人类肿瘤微环境的临床前评估平台。在这一背景下，类器官技术，特别是保留了完整TME结构的全息类器官(Holographic Organoids™),正在成为打破僵局的唯一答案。 在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，多项研究展示了类器官在双特异性抗体评估中的巨大潜力 [12]。研究者利用患者来源的肿瘤类器官与自体外周血单核细胞（PBMCs）共培养，成功模拟了BiTE介导的T细胞细胞毒性反应，并通过高分辨率显微镜和细胞因子分泌分析，实时捕捉了T细胞的浸润和杀伤动态。 作为类器官技术的领跑者，泽维生物(TRiCBIO)凭借其独创的全息类器官(类器官2.0)技术，为TCE的研发提供了革命性的解决方案。与仅仅培养肿瘤上皮细胞的传统类器官不同，TRiCBIO的全息类器官不仅保留了肿瘤细胞的三维结构和抗原异质性，更关键的是，它在空间和时间维度上精确重现了包含CAFs、免疫细胞和原生ECM的完整肿瘤微环境。 这意味着，当我们在TRiCBIO的全息类器官平台上评估一款新型TCE时： ● 我们不仅能看到它是否能结合靶点，更能看到它能否穿透致密的基质屏障； ● 我们不仅能测试T细胞的杀伤力，更能评估T细胞在面对Tregs和MDSCs的化学封锁时，是否会迅速陷入耗竭； ● 我们甚至可以在这个高度拟真的微环境中，精准测试下一代"条件激活型TCE"（仅在TME特定蛋白酶存在时激活）或"武装型TCE"（携带细胞因子以对抗免疫抑制）的真实疗效。 图2：下一代TCE突围策略与评估平台能力矩阵。左侧热图对比了2D细胞系、免疫缺陷小鼠、人源化小鼠与TRiCBIO全息类器官在评估TCE各项关键指标（如T细胞浸润、基质重塑、免疫抑制）上的能力差异；右侧流程图展示了下一代TCE的四大破壁策略如何依赖全息类器官进行精准评估。数据来源：TRiCBIO内部研发数据及文献综述。TRiCBIO制图。 破壁之战：下一代TCE的突围策略与类器官的评估价值 在认识到TME的强大封锁能力后，行业并未放弃TCE在实体瘤中的应用，而是开始转向更为复杂的"破壁"策略。这些新一代的TCE设计理念，无一不指向对TME的精准干预，而这也对临床前评估模型提出了更高的要求。 ▌靶向基质：从"消灭敌人"到"摧毁城墙" 既然致密的细胞外基质和CAFs构成了第一道物理屏障，那么将攻击目标转向基质本身就成为了一个合乎逻辑的选择。例如，靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的策略正在兴起。FAP在绝大多数上皮性实体瘤的CAFs中高表达，而在正常组织中表达极低。 研究人员开发了FAP×CD3双特异性抗体，旨在引导T细胞优先杀伤CAFs，从而"拆毁"肿瘤的保护墙，改善随后其他免疫疗法的浸润。然而，要评估这种策略的有效性，传统2D细胞系（仅含肿瘤细胞）显然无能为力。只有包含原生CAFs和完整ECM结构的全息类器官，才能真实反映FAP-TCE对基质的破坏效果以及由此带来的T细胞浸润改善。 ▌引入共刺激信号：为耗竭的T细胞"充电" 面对TME中强烈的免疫抑制信号，单靠CD3的激活往往不足以维持T细胞的长期战斗力。因此，新一代TCE开始引入共刺激信号（如4-1BB/CD137或CD28），形成三特异性甚至多特异性抗体。 这种设计旨在模拟完整的免疫突触，在提供第一信号（CD3）的同时提供第二信号（共刺激），以防止T细胞过早耗竭并增强其在恶劣代谢环境下的存活能力。在TRiCBIO全息类器官共培养系统中，研究人员可以清晰地对比双抗（仅CD3）与三抗（CD3+4-1BB）在面临Tregs和MDSCs抑制时的差异化表现，通过流式细胞术检测耗竭标志物（PD-1、TIM-3、LAG-3）的动态变化，从而筛选出最具抗耗竭潜力的分子结构。 ▌ 条件激活设计：在TME中"精准引爆" 为了降低全身毒性（如细胞因子释放综合征，CRS）并提高在实体瘤中的特异性，条件激活型TCE（Conditionally Activated TCEs）应运而生。这类分子通常被设计为"前体药物"（Probody），其结合域被一个掩蔽肽（Masking Peptide）遮挡，只有在遇到TME中特异性高表达的蛋白酶（如uPA或MMPs）时，掩蔽肽才会被切割，释放出具有活性的TCE分子。 这种精妙的设计对评估模型提出了极其苛刻的要求：模型必须能够真实表达并分泌这些特定的蛋白酶。传统动物模型由于物种差异，其蛋白酶的切割效率往往与人类大相径庭；而2D细胞系又缺乏基质细胞（MMPs的重要来源）。全息类器官凭借其完整的人类TME组分，成为了评估条件激活型TCE切割效率和靶向特异性的理想平台。 ▌ 克服抗原异质性：多靶点与"旁观者效应" 除了TME的封锁，实体瘤的另一个致命弱点是抗原异质性。在血液瘤中，B细胞通常均一地表达CD19或CD20，这使得Blinatumomab或Glofitamab能够实现"全歼"。但在实体瘤中，由于克隆进化和表观遗传修饰，靶抗原（如HER2、PSMA、CEACAM5）的表达往往是不均匀的——有些细胞高表达，有些细胞低表达甚至不表达。 当TCE只针对单一抗原时，那些不表达该抗原的癌细胞就会成为"漏网之鱼"，并迅速引发耐药复发。为了克服这一难题，新一代TCE正在探索双靶点甚至多靶点策略，试图通过同时覆盖多种抗原，最大限度地减少逃逸克隆。 此外，研究人员还寄希望于TCE介导的"旁观者效应"（Bystander Effect）。当T细胞被TCE激活并杀伤带有靶抗原的癌细胞时，它会释放大量的穿孔素、颗粒酶以及IFN-γ等细胞因子。这些强效的杀伤性分子不仅能摧毁直接接触的靶细胞，还能波及并杀死周围不表达靶抗原的"旁观者"癌细胞。 然而，要准确评估"旁观者效应"的有效半径和杀伤效率，传统2D模型依然无能为力。因为在2D培养中，细胞因子的扩散是均匀且无阻碍的；而在真实的实体瘤中，致密的ECM会严重限制细胞因子的扩散距离。只有在全息类器官构建的真实3D空间中，研究人员才能通过高分辨率荧光追踪，精确测量TCE激活的T细胞究竟能将"旁观者效应"辐射到多远，从而为抗原异质性极高的实体瘤找到最有效的杀伤策略。 破除"盲人摸象"：全息类器官与药物发现的底层逻辑重构 从Blinatumomab的辉煌到众多实体瘤TCE管线的折戟，整个行业正在经历一次痛苦的觉醒：在复杂的实体瘤面前，我们不能再用"盲人摸象"的方式进行药物发现。 当我们使用2D细胞系时，我们摸到的是"肿瘤的象牙"——纯粹的癌细胞，认为只要药效够强就能杀死它们；当我们使用缺乏人类免疫系统的小鼠模型时，我们摸到的是"肿瘤的象腿"——一个有基质但免疫反应完全失真的躯壳。 只有全息类器官(Holographic Organoids™),才是一头完整的大象。它将肿瘤细胞、免疫抑制细胞（Tregs、MDSCs、TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）以及原生的细胞外基质（ECM）完美地融合在一个微缩的三维空间中，在时间与空间维度上精确重现了那道横亘在TCE与癌细胞之间的"叹息之墙"。 对于药企而言，这意味着研发底座的彻底重构： ◆ 从"能不能杀"到"能不能进"：在将数亿美元投入临床试验之前，先在全息类器官中测试TCE能否穿透ECM屏障。 ◆ 从"单兵作战"到"体系对抗"：在微环境中实时观察T细胞的耗竭过程，优化共刺激信号和条件激活策略。 ◆ 从"盲目试错"到"精准筛选"：利用患者来源的全息类器官库，捕捉抗原异质性，筛选出真正具备"旁观者效应"的下一代分子。 在这个从"靶向癌细胞"向"重塑微环境"转变的免疫治疗2.0时代，拥有一个能够真实反映TME复杂性的平台，不再是"锦上添花"的加分项，而是决定管线生死的"必答题"。泽维生物（TRiCBIO）的全息类器官技术，正是为了解答这道时代命题而生，它不仅是评估工具的升级，更是对实体瘤药物发现底层逻辑的彻底重构。 关于泽维生物 (TRiCBIO)  泽维生物是一家致力于通过源自人类的先进生物模型，加速新药研发的平台型生物技术公司。我们利用全息类器官（Holographic Organoids™）等前沿技术，为全球制药企业提供更精准、更高效的临床前药物筛选和转化医学研究服务，旨在解决新药研发中长期存在的模型失真和临床转化率低等核心痛点。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1] Cao L, Leclercq-Cohen G, Klein C, Sorrentino A, Bacac M. Mechanistic insights into resistance mechanisms to T cell engagers. Front Immunol. 2025;16:1583044.  https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1583044 [2]Przepiorka D, Ko CW, Deisseroth A, et al. FDA approval: blinatumomab. Clin Cancer Res. 2015;21(18):4035-4039.  https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0612[3]Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med . 2023;389(22):2040-2051.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307980[4]Garcia-Lorenzo E, Dorta M, Doger B, Pedregal M, Moreno V. Landscape of T-cell engagers in solid tumors. The Oncologist . 2026;31(5):oyag129.  https://doi.org/10.1093/oncolo/oyag129 [5]Lamplugh ZL, Wellhausen N, June CH, et al. Microenvironmental regulation of solid tumour resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Immunol. 2025.  https://doi.org/10.1038/s41577-025-01229-3 [6]Klabukov I, et al. Tumor-Associated Extracellular Matrix Obstacles for CAR-T Cell Therapy: Approaches to Overcoming.  Curr Oncol. 2025;32(2):79.  https://doi.org/10.3390/curroncol32020079 [7]Chung SW, et al. Overcoming physical stromal barriers to cancer immunotherapy. Adv Drug Deliv Rev. 2021.  https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.113940[8]Haist M, Stege H, Grabbe S, Bros M. The functional crosstalk between myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells within the immunosuppressive tumor microenvironment. Cancers . 2021;13(2):210.  https://doi.org/10.3390/cancers13020210 [9]Shi H, Li K, Ni Y, Liang X, Zhao X. Myeloid-derived suppressor cells: implications in the resistance of malignant tumors to T cell-based immunotherapy. Front Cell Dev Biol. 2021.  https://doi.org/10.3389/fcell.2021.707198  [10] Li M, Duan D, Liu C, Xiong Q. Research progress on the molecular mechanisms of PD-1 and LAG-3 synergy in regulating T cell exhaustion and immunotherapy. Ann Med. 2026.  https://doi.org/10.1080/07853890.2026.2643042 [11]Li X, et al. Dissecting the role of T cell exhaustion in cancer progression. Front Immunol. 2025.  https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1646292  [12]Oyarce C, Mucuk S, Frias J, et al. Organoid-T cell co-cultures: A robust platform for bispecific antibody immunotherapy development. Cancer Res. 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5544.  https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2026-5544 THE END 长按关注泽维生物 获取更多精彩资讯

在细胞与基因治疗这一全球生物医药竞逐的最前沿，韩国终于迎来了属于自己的“CAR-T时刻”。2026年4月29日，韩国食品医药品安全处（MFDS）正式批准Curocell公司开发的RIMQARTO®（通用名：anbalcabtagene autoleucel）上市。RIMQARTO由此成为韩国首款自主研发并实现商业化的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，标志着韩国正式跻身美国、欧洲和中国之后具备自主CAR-T开发能力和产业基础设施的国家行列，开启了“K-CAR-T”时代。 从进口依赖到国产突破： 韩国CAR-T市场的十年博弈 CAR-T疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，单次输注即可带来近乎治愈的疗效。对于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）等恶性血液肿瘤患者而言，CAR-T往往是最后一线希望。然而在RIMQARTO问世之前，韩国市场上的所有CAR-T疗法均为进口产品，患者长期依赖海外制造，承受着因细胞运输、跨境生产和生产周期带来的治疗延迟。 2022年4月，诺华公司开发的全球首款CAR-T疗法Kymriah被正式纳入韩国国民健康保险报销范围。每次注射的药剂费从此前的约3亿韩元降至个人仅需负担500万至1,000万韩元，极大缓解了患者的治疗压力。然而Kymriah的适应症仅限于三线治疗情境，且尽管后续又有强生旗下Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）获批用于多发性骨髓瘤等适应症，但Carvykti一直未能获得健康保险覆盖。在RIMQARTO获批前，韩国CAR-T市场上真正获得报销并实际用于处方的，实际上只有Kymriah一款产品。 全球CAR-T市场的竞争格局也在快速演变。截至2025年，吉利德旗下Yescarta（axicabtagene ciloleucel）凭借更广泛的适应症范围——覆盖从二线到三线的DLBCL及PMBCL——在全球CAR-T销售额排行榜上已超越Kymriah，其2024年全球销售额为16亿美元，而Kymriah仅为4.43亿美元。与此同时，百时美施贵宝的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在美欧韩等市场也获批了相同的三线DLBCL及PMBCL适应症，构成了与RIMQARTO直接竞争的产品矩阵。 市场研究数据显示，韩国CAR-T细胞疗法市场规模预计将从2025年的约2.866亿美元增长至2035年的11.25亿美元，年复合增长率高达14.6%。面对这一快速扩容并有望在2026年超过2,000亿韩元的DLBCL三线治疗市场，Curocell的入局恰逢其时。 从零到一： RIMQARTO研发之路与政策护航 RIMQARTO的成功获批并非一日之功，而是韩国近十年来在细胞与基因治疗领域持续投入、从零构建产业能力的缩影。“2017年诺华Kymriah获批全球首款CAR-T疗法时，韩国没有任何相关基础设施和经验。Curocell是从零开始的，”Curocell首席执行官金建洙坦言，“我们即使在‘后来者’之中都属于起步最晚的那一类，但这反而使我们可以专注于解决CAR-T现有限制”。 Curocell切入的正是CAR-T疗法公认的一大痛点——T细胞耗竭（T-cell exhaustion）。常规CAR-T疗法在长期攻击癌细胞的过程中，T细胞因持续受刺激而功能逐渐衰退，抗癌能力和持久性随之下降。金建洙观察到，CAR-T细胞激活时会启动多个免疫“刹车”系统，而癌细胞恰恰利用这些刹车来逃避免疫攻击。基于这一洞察，Curocell开发了自有的OVIS™（Overcome Immune Suppression）平台技术，通过在基因层面同时抑制PD-1和TIGIT两个免疫检查点受体，阻止T细胞耗竭并长期维持抗癌效能。公司于2018年基于这一双重抑制策略获得专利，并在2020年代持续推进产品开发与临床试验。 在商业化路径上，韩国政府为RIMQARTO的获批提供了全方位政策护航，这也是韩国致力于推动本地先进生物制药发展与建立生物产业生态系统的缩影。RIMQARTO的研发与审批历程见证了多个关键节点的协同发力。 启动：从实验室到临床（2017-2021年） 2017年Kymriah获批后，韩国在CAR-T领域仍是空白。Curocell在零基础之上搭建团队、建立研发设施，以T细胞耗竭为核心突破口。公司聚焦于通过基因编辑技术同时抑制多个免疫抑制信号，确立了两大免疫检查点受体PD-1和TIGIT的双重阻断策略，并于2018年完成专利布局。2019-2021年间，Curocell完成了早期研发和临床前概念验证，为进入临床阶段奠定基础。 临床准入与政策入选（2021-2022年） 2021年11月，Curocell以其下一代CD19 CAR-T候选药物CRC01（后更名为RIMQARTO）入选MFDS的“生物挑战者”计划（Bio Challenger）。该计划是韩国推进先进生物制药产业化的核心项目，被视为扶持本土创新生物药的“引水工程”。入选该计划需要满足韩国国内首创、未满足的医疗需求、创新性以及显著有效性潜力等严格标准，每年仅遴选2-3项，是一项含金量极高的资格。 加速审评与优先通道（2022-2024年） RIMQARTO在入选Bio Challenger后即进入研发加速轨道。2023-2024年间，RIMQARTO先后被指定为MFDS旗下“全球创新产品快速通道”（GIFT）机制的第33号产品，并被纳入保健福祉部的“审评、报销评估与定价并行试点项目”。值得注意的是，RIMQARTO还于2024年12月24日获得了“发展阶段孤儿药”资格认定。这意味着RIMQARTO获批后享有长达10年的市场独占期保护（常规为5年）、审批费用减免、10年的数据保护期（常规4-6年）以及简化的报销评估流程，对一家年轻生物技术公司而言是极具价值的保障。在法规层面，2025年2月21日正式生效的韩国《先进再生生物法》（Advanced Regenerative Bio Act）修订案，将原本仅限于临床试验的先进再生医学扩展至治疗用途，为RIMQARTO的商业化铺平了制度道路。 产出与上市（2024-2026年） 经过政策支持周期和多项监管加速通道的叠加，RIMQARTO于2024年12月30日正式向MFDS提交上市许可申请，并在此前的二期临床试验中交出了一份亮眼的成绩单。MFDS基于二期数据做出完全批准决定，豁免了三期临床试验要求，这反映了监管层在三线治疗且替代选择有限的背景下对其数据稳健性的充分认可。最终，2026年4月29日RIMQARTO获得MFDS完全批准，成为韩国第42个根据《先进再生医学及先进生物制品安全与支持法》获批生产和销售的药品。 竞争格局与医保挑战： RIMQARTO面临的多重角逐 RIMQARTO获批后，韩国CAR-T市场从Kymriah“单极格局”演变为进口产品（Kymriah、Yescarta、Carvykti）与本土产品（RIMQARTO）共存的多元竞争格局。然而CAR-T市场的真正竞争场域，在很大程度上并非适应症审批范围的宽窄，而是是否获得国民健康保险的报销资格。在韩国，获批与报销之间的落差往往是决定一款药品能否真正惠及患者的关键。 在RIMQARTO之前，Kymriah是韩国唯一进入报销体系的CAR-T疗法。2022年4月Kymriah被纳入国民健康保险报销后，患者每次注射的治疗费用从约3亿韩元大幅降低至500万至1,000万韩元。与之形成对比的是，Carvykti尽管在韩国获批用于复发或难治性多发性骨髓瘤，但迄今未获得保险覆盖，因此几乎没有实际处方记录。Yescarta的情况则更为复杂——该产品已在韩国获批了二线以内和二三线两大适应症，但实际处方中被纳入报销的仅有第三线及以后治疗。韩国制药业观察人士指出，尽管Yescarta拥有二线适应症的审批优势，但由于尚未实现该批适应症的报销，在临床实践中的实质竞争力有限。 这对RIMQARTO而言恰恰是一个突破口。RIMQARTO获批的适应症为三线及以后DLBCL及PMBCL，与当前报销的Kymriah同处同一治疗线数。然而与Kymriah竞争的可能性则与价格、能否通过卫生技术成本效益考验、医保谈判结果以及医院选择偏好密切挂钩。此外RIMQARTO已在保健福祉部并行审评试点项目中预先启动，审批与报销评估同步进行，有望大幅缩短从获批到正式可处方的窗口期。Curocell已于2025年初正式向健康保险审查评价院提交了RIMQARTO的报销申请，为商业化做好准备。 RIMQARTO同时间接面临的另一类竞争，来自近年来在韩国市场快速升温的双特异性抗体（Bi-specific Antibody）类新型抗癌药。以罗氏的Columvi和艾伯维的Epkinly为代表的CD20×CD3双特异性抗体采用现货型“即取即用”给药模式，相比CAR-T疗法无需等待数周进行细胞个性化制备。目前双特异性抗体正在韩国加速进入报销轨道，已有产品通过了“癌症疾病审查委员会”的首轮报销门槛。这将对CAR-T疗法在韩国DLBCL市场占据的优先级与市场份额带来一定的冲击。 OVIS平台的技术护城河： RIMQARTO的临床数据优势 在一个已有多款进口CAR-T产品同台竞技的市场中，RIMQARTO的核心竞争力体现在其优异的临床数据和安全性表现上，而这些优势的根源正是Curocell独有的OVIS™平台技术。 支持RIMQARTO获批的关键二期临床试验（CRC01-01研究）数据显示：在成人复发或难治性DLBCL及PMBCL患者中，客观缓解率（ORR）达75.3%，完全缓解率（CR）高达67.1%。在CAR-T疗法最为关注的疗效终点上，这一完全缓解率已达到或超越了诸多已在全球上市的同靶点产品水平。 在安全性层面，RIMQARTO同样表现出显著优势。接受其治疗的患者中，细胞因子释放综合征（CRS）的报告发生率为10%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为5%。这两个指标均处于行业较低水平，而CRS和ICANS恰是CAR-T疗法公认的最为棘手的不良事件谱系。在对安全性要求极高的肿瘤治疗决策中，这种差异化的安全性特征为RIMQARTO在临床上提供了重要的优势，有利于医生与患者的双向接受。 上述疗效结果背后，蕴藏着层层深入的技术创新：传统CAR-T疗法面临的一个重要障碍，是经过基因改造的T细胞在肿瘤微环境中长期难以维持功能，即“T细胞耗竭”——这也是导致许多患者疗效无法持久的主要原因。OVIS™平台的技术核心在于：通过同时下调CAR-T细胞中PD-1和TIGIT两大免疫检查点受体的表达，从基因层面移除T细胞表面这些导致疲惫的“免疫刹车”。 Curocell自主开发的OVIS™基因盒将负责攻击癌细胞的CAR基因与抑制PD-1、TIGIT的调控基因串联在同一表达盒中，一并导入T细胞。这种基于基因层面同时下调两个关键免疫检查点的策略，使OVIS CAR-T细胞在不牺牲特异性和安全性的同时获得了明显的差异化特征：延长了细胞在体内的增殖周期，使CAR-T细胞保持未衰老状态，协同增强了对肿瘤的长期杀伤活性。 OVIS™平台的设计具有高度通用性。原则上可以适用于任何靶点的CAR-T以及多种免疫细胞疗法，这意味着RIMQARTO未来在实体瘤和自身免疫病领域的拓展具有重要的技术基础。尽管公司已在公开表态中计划将平台扩展至实体瘤和自身免疫疾病领域，但目前尚未有注册试验在这些领域启动。 商业化进程与中国市场的对位思考 获批后，Curocell已快速启动商业化部署。在医保准入方面，RIMQARTO在申请审批的同时已进入并行审评项目，如能顺利通过健康保险审查评价院的药效经济学评估并完成与国民健康保险公团的价格谈判，有望在2026年年内或2027年实现保险报销放行，个人自付比例有望参考Kymriah模式显著降低。 在供应体系方面，Curocell已着手与国内12家主要医院进行产品供应初步协商，并力争在2026年底前将供应网络扩展至全韩国30家医院。金建洙强调，“现阶段的核心任务不是收入规模，而是构建让学生们安心接受治疗且可及性有保障的稳定供应系统”。 RIMQARTO的商业化落地也是韩国细胞和基因治疗生态建设能力的集中体现。随着2025年《先进再生生物法》的正式生效，韩国政府已经明确了构建先进再生医学与细胞基因治疗完整产业链的政策导向。在此框架下，RIMQARTO获批不仅仅象征着一款新药的诞生，更预示着韩国生物医药产业突破从“技术追赶”到“产业领先”的结构性转型。 参照中国CAR-T市场的发展历程——自2021年奕凯达获批以来，国内CAR-T产品已进入多个适应症审批通道，但医保覆盖面的局限和高昂治疗费用依然是患者可及性的最大制约因素。在韩国，Kymriah保险报销后个人自付约2.6万至5.3万元人民币，而韩国CAR-T完全自费时约为3.6亿韩元（约合人民币190万元），这一高额与自付后的极大降幅所形成的参照路径，为RIMQARTO的价格谈判与患者管理提供了宝贵经验。韩国通过孤儿药制度和加速通道将RIMQARTO迅速推进到市场端，为亚洲其他新兴生物医药市场提供了一个动态参照样本，特别是在调节创新药的快速准入与医保支付能力的微妙平衡问题上提供了多方位评估视角。 展望 RIMQARTO的成功获批标志着韩国在细胞与基因治疗领域实现了从“零基础”到“首个国产CAR-T”的跨越。从2017年零产业基础起步，到2026年凭借OVIS™平台核心技术和稳健的临床数据跻身自主CAR-T国家行列，Curocell的研发之路本身就是韩国生物医药从技术追随到技术引领战略的一个缩影。 然而对韩国CAR-T市场而言，RIMQARTO的商业化竞争才刚刚开始。在供给端，RIMQARTO需要与Kymriah（已纳入报销）、Yescarta（适应症范围更广）等全球成熟产品正面竞争；在支付端，它需要在医保价格谈判中与双特异性抗体等新兴疗法争夺有限的国家医保预算；在制造端，大田工厂与临床试验医院生产批次的生物等效性保障，是满足CAR-T细胞疗法严格规范的核心基础条件。在技术和战略层面，RIMQARTO未来有望通过OVIS™平台的通用性向实体瘤和自身免疫性疾病领域扩展，这也是Curocell的长线竞争力所在。 无论如何，RIMQARTO的获批已经书写了韩国细胞治疗史上最重要的一页。在“K-CAR-T”的号角声中，韩国生物医药正朝着下一个目标挺进：用自主创新为更多疑难重症患者，提供最前沿的治疗选择。