Epcoritamab

01 引言 肿瘤免疫治疗的发展历程可追溯至19世纪末，当时William Coley尝试使用细菌毒素（“Coley毒素”）激活免疫系统来对抗肿瘤，奠定了癌症免疫治疗的基础。然而，真正的转折点出现在2013年《Science》杂志将癌症免疫治疗评为“年度突破”，随后免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）在临床上取得巨大成功。尽管这些抑制剂在部分患者中展现出持久疗效，但响应率有限（许多肿瘤类型中低于30%），且原发性或继发性耐药常见。因此，科学界亟需开发更精准、高效的免疫治疗新策略，双特异性抗体正是在此背景下应运而生的前沿方向之一。双特异性抗体就是将内源性免疫细胞导向特定靶点的一个例子，在此回顾并总结了所有当前已批准的双特异性抗体的相关研究，并总结了根据当前国家指南的临床应用和适应症，以帮助理解双特异性抗体的当前治疗格局。 02 双特异性抗体药理学 双功能/双特异性抗体是一种抗体分子，其中一个臂靶向T细胞表面分子（如CD3），另一个臂靶向特定的肿瘤抗原。其理论是，抗体的肿瘤特异性臂与肿瘤结合，而T细胞特异性臂与T细胞结合。肿瘤细胞和T细胞的物理并置被认为会导致肿瘤细胞裂解、T细胞活化以及细胞因子的释放，这些细胞因子对肿瘤细胞产生直接的负面影响或招募宿主防御的其他效应细胞进入肿瘤，如图1所示。几种双功能抗体已获得FDA或欧洲药品管理局的批准，其他一些正在开发中。 图1. 双特异性抗体作用机制简图。 Tips：双特异性抗体的概念最早由德国科学家Rolf E. Kontermann和Tobias J. Brinkmann在1990年代初期系统提出，但其技术实现面临巨大挑战。第一代双特异性抗体主要通过化学偶联或“杂交杂交瘤”技术制备，存在稳定性差、产量低、免疫原性高等问题。关键的突破来自于分子工程技术的进步，特别是基因工程技术的应用，使得科学家能够精确设计抗体的轻重链配对，从而产生稳定的双特异性结构。 目前已衍生出超过100种不同的分子格式，主要包括两大类： ·不含Fc段的格式：如双特异性T细胞衔接器（BiTE），其特点是分子量小、穿透性强，但半衰期短，常需连续静脉输注。 ·含Fc段的格式：如对称性IgG样双特异性抗体（通过“Knob-in-Hole(KiH)结构”解决轻链错配问题）及非对称性格式（如DVD-Ig、CrossMab）。Fc段的存在可延长半衰期，并保留抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等效应功能。 抗体是一种糖基化蛋白质复合物，由免疫B细胞合成并分泌，通常是对免疫系统暴露于"外来"或"非自身"分子（如传染源或移植组织）的反应。在结合"外来"分子后，抗体会触发对受感染细胞的免疫反应。一个抗体包含四种蛋白质（或多肽链）：两条重链和两条轻链。这些链构成可变域（结合靶抗原）和恒定域，恒定域介导下游事件，包括补体固定和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。 单克隆抗体是一种具有明确特异性（即它结合特定抗原上的特定表位）并从单个永生化B细胞克隆衍生的抗体，双特异性抗体的细胞毒性源于同时结合肿瘤相关抗原和内源性T细胞，触发T细胞活化并释放毒性颗粒，如颗粒酶B和穿孔素。 双功能抗体主要有两种类型： ·第一种类型的一个臂具有对肿瘤相关抗原的结合特异性，另一个臂具有对T细胞表达的激活受体（通常是CD3）的结合特异性。这些通常被称为双功能T细胞衔接器（BiTEs），Blinatumomab、Glofitamab 和Epcoritamab是其中一些例子。 ·第二种类型靶向单个肿瘤细胞激活通路中的两个抗原（每个臂靶向一个抗原）。一个例子是Amivantamab，它靶向表皮生长因子受体和癌蛋白cMet，用于治疗具有EGFR基因特定突变的非小细胞肺癌。 Tips： 近年来，双特异性抗体的研发已超越经典的BiTE和双靶点阻滞模式，涌现出多种创新设计策略，旨在提高疗效和安全性。例如： ·条件性激活双特异性抗体：此类抗体仅在肿瘤微环境（TME）中特定条件（如蛋白酶水解）下被激活，从而减少脱靶毒性。近期一项发表于Clinical Cancer Research的研究报道了一种靶向CLDN18.2并条件性激活4-1BB的双特异性抗体，其将4-1BB的共刺激信号严格限制在CLDN18.2阳性的肿瘤微环境中，在临床前模型中显著增强了T细胞功能，同时有效规避了系统性免疫毒性。 ·双特异性抗体偶联药物（ADC）：将双特异性抗体与细胞毒性载荷结合，实现免疫激活与直接杀伤的协同。例如，康宁杰瑞开发的JSKN022是一款全球首创的PD-L1/αvβ6双抗ADC。其设计是，药物与任一靶点（PD-L1或αvβ6）结合后，通过内吞进入细胞，在溶酶体中释放拓扑异构酶I抑制剂（T01），直接诱导抗原阳性细胞凋亡，并可发挥“旁观者效应”杀伤邻近的抗原阴性细胞，临床前数据显示其在多种实体瘤模型中具有强效抗肿瘤活性。中国生物制药的TQB2102则是一款靶向HER2两个不同非重叠表位（ECD2及ECD4）的双抗ADC，在I期临床中，对于HER2高表达（IHC 3+）的晚期结直肠癌患者，客观缓解率（ORR）达到34.8%。 ·免疫调节双特异性抗体：同时靶向免疫检查点和肿瘤相关通路。Incyte公司开发的INCA33890是一种TGFβR2×PD-1双特异性抗体，旨在同时解除免疫抑制性的TGF-β信号和PD-1检查点阻断，其I期概念验证研究结果将在2025年ESMO大会上公布，备受关注。 下表概括了双特异性抗体的主要类型及代表性药物： 类型 作用机制 代表药物 (靶点) 关键适应症 T细胞衔接器 (BiTE等) 桥接T细胞（CD3）与肿瘤抗原，诱导T细胞介导的杀伤 Blinatumomab   (CD19×CD3) 急性淋巴细胞白血病 Glofitamab   (CD20×CD3) 弥漫性大B细胞淋巴瘤 双免疫检查点/通路阻滞剂 同时阻断肿瘤细胞上的两个免疫抑制信号或关键通路 Amivantamab   (EGFR×cMet) EGFR外显子20插入突变NSCLC HB0025   (PD-L1×VEGF)  非小细胞肺癌 条件性激活双特异性抗体 在肿瘤微环境特定条件下（如蛋白酶）激活，降低系统性毒性 CLDN18.2/4-1BB双抗  实体瘤 (临床研究阶段) 双特异性ADC 双靶向递送细胞毒性药物，增强精准杀伤与旁观者效应 JSKN022   (PD-L1/αvβ6 ADC)  晚期实体瘤 (临床研究阶段) TQB2102   (HER2 BpAb ADC) HER2阳性晚期结直肠癌 03 双特异性抗体的不良反应 T细胞衔接疗法常见报告的毒性效应是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性效应，尽管CD20 × CD3双特异性药物的这些反应似乎比大多数CAR-T细胞疗法要轻。 3级和4级CRS定义为需要血管加压药或氧气需求 > 40% ftO2、危及生命的状况，通常低于1%，在Glofitamab中高达4%（可能由于有2个CD20结合域）。另一方面，CAR-T细胞疗法的3级和4级CRS发生率可高达28%。 Tips： CRS的病理生理学核心是T细胞被广泛激活后，爆发性释放大量炎症细胞因子，包括白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这些细胞因子激活巨噬细胞和内皮细胞，引发全身性炎症反应、毛细血管渗漏和凝血功能障碍。IL-6信号通路在CRS中扮演关键角色，这为使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗进行靶向治疗提供了理论依据。 对于使用T细胞衔接双特异性药物成功缓解CRS的策略包括：使用前阶段抗CD20单克隆抗体以耗竭非恶性B细胞并减少双特异性药物在非恶性和恶性B细胞上的初始占据，在3周内使用阶梯递增剂量，使用糖皮质激素进行预给药以及皮下给药。 对于3级和4级CRS，应停用BiTEs并开始大剂量类固醇治疗，需要血管加压药和氧气支持的辅助治疗。患者发生4级CRS后不应再次用药，发生3级CRS后可以尝试谨慎的再次用药。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是一种临床和神经精神综合征，可在施用某些类型的免疫疗法（尤其是免疫效应细胞（IEC）和T细胞衔接疗法）后的数天至数周内发生。ICANS通常与CAR-T细胞疗法相关。其发生频率和模式尚不明确。任何级别的ICANS发生率如下文各药物分别所述，均< 10%。 ICANS在CRS背景下发生，通常在发生CRS后3-4天内出现，表现为从精神状态改变到癫痫发作等一系列神经系统症状，治疗主要包括类固醇和抗癫痫药物。 Tips： ICANS的发病机制可能与脑血管内皮细胞活化、血脑屏障破坏以及中枢神经系统中炎症细胞因子（如IL-1、IL-6）水平升高有关。诊断和分级主要依据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）标准，评估工具包括“免疫效应细胞相关脑病（ICE）”评分，用于评估患者的定向力、注意力、书写和语言能力。除了类固醇，针对难治性ICANS，靶向IL-1通路的阿那白滞素等药物也在探索中。 极少情况下，也观察到长期血细胞减少、发热性中性粒细胞减少症和包括Covid-19在内的严重感染。 Tips： 其他值得关注的毒性还包括： ·肿瘤溶解综合征（TLS）：尤其在肿瘤负荷高的患者中。 ·噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）：一种危及生命的全身性炎症综合征。 ·皮肤毒性：特别是靶向GPRC5D的药物（如Talquetamab），可能导致掌跖红肿综合征、指甲变化和味觉障碍。 ·感染：由于B细胞耗竭（靶向CD20或BCMA的药物）或免疫抑制治疗（糖皮质激素），患者机会性感染风险增加，建议进行相应的预防和监测。 04 双特异性抗体 T 细胞衔接器(BiTEs)在不同肿瘤中的应用 4.1BiTEs在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的应用 目前，BiTEs被批准用于二线或后期复发的DLBCL，两种获批的药物是Glofitamab和Epcoritamab，它们都是CD20xCD3双特异性抗体。 Glofitamab在一项2期试验中进行了研究，该试验有154名复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者（71%为DLBCL），他们至少接受过2线治疗，其中1/3的患者接受过CAR-T细胞疗法。患者接受奥滨尤妥珠单抗预处理以减轻细胞因子释放综合征，随后接受固定疗程的glofitamab单药治疗（共12个周期）。Glofitamab的总缓解率（ORR）为52%，其中完全缓解（CR）率为39%，12个月无进展生存期（PFS）为37%。缓解持久——达到CR的患者中有34%在12个月时仍处于缓解状态。62%的患者出现3级或以上不良事件（AEs），包括4%的CRS和3%的ICANS。 Epcoritamab在一项多中心2期试验中进行了研究，157名患有r/r CD20阳性大B细胞淋巴瘤的成人，且至少接受过2线治疗（包括39%接受过CAR-T细胞疗法的患者）接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。总缓解率为63.1%，完全缓解率为38.9%。中位缓解持续时间为12.0个月。≥3级CRS发生率为3%，ICANS为6.4%，其中1例死亡。 Tips： 在DLBCL的治疗格局中，双特异性抗体为接受过多线治疗（包括CAR-T失败）的患者提供了重要的救命选择，其与CAR-T疗法的序贯使用、联合治疗（例如与化疗、免疫调节剂或Polatuzumab Vedotin）是当前研究的热点。III期临床试验（如EPCORE DLBCL-2）正在进行中，以评估Epcoritamab联合疗法在更前线治疗中的地位。 4.2 BiTEs在多发性骨髓瘤中的应用 目前，有3种BiTEs被批准用于多发性骨髓瘤（MM）患者，这些患者在接受抗CD38单克隆抗体、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米治疗后出现进展，这类患者群体也被称为五重难治性。直到最近，这类患者群体通常预后不良，治疗选择有限。现在，BiTEs以及CAR-T细胞疗法可用于这类患者群体。BiTEs似乎具有相似的疗效和更好的耐受性，尽管它们尚未进行比较。与CAR-T细胞疗法不同，BiTEs迄今为止仅在单臂试验中进行过研究。对于快速进展的疾病，由于BiTEs具有即用型特性，而开始CAR-T细胞疗法需要较长时间且仅在三级护理中心可用，因此BiTEs似乎是更好的选择。 Teclistamab和Elranatamab是靶向肿瘤上BCMA和患者T细胞上CD3的双特异性单克隆抗体；Talquetamab是靶向肿瘤上GPRC5D和患者T细胞上CD3的双特异性单克隆抗体。 Teclistamab在一项单臂1/2期多中心试验中进行了研究，该试验涉及165名复发难治性MM患者，他们至少接受过三种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节抑制剂，且未接受过BCMA靶向治疗。观察到ORR为63%，CR为39%。缓解持续时间（DOR）为18个月，估计PFS为11个月，中位总生存期（OS）为18个月。注意到感染性（45%为3级或4级）和血液学（3/4级中性粒细胞减少、贫血和血小板减少分别占64%、37%和21%）不良事件。CRS和ICANS不常见。3级CRS发生率为0.6%，无3/4级ICANS。 Elranatamab在一项2期单臂试验中进行了研究，123名复发或难治性MM患者至少接受过三种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，但未接受过BCMA靶向治疗，他们接受了elranatamab治疗。总缓解率为61%，其中完全缓解率为35%。CRS发生在58%的患者中，均为1级或2级。ICANS仅发生在3.4%的患者中；均为1级或2级。感染毒性更常见，40%为3级或4级。 Talquetamab在一项1/2期非对照试验中进行了研究，100名MM患者接受了Talquetamab治疗，这些患者至少接受过3种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。中位随访14个月后，观察到ORR为73%，中位DOR为9.5个月。 Tips： 多发性骨髓瘤是双特异性抗体研发最活跃的领域之一，除了BCMA和GPRC5D，新的靶点如FcRH5也在探索中（例如Cevostamab）。临床挑战包括应对靶点下调导致的耐药，以及管理GPRC5D靶向药物特有的毒性（如皮肤、指甲和味觉相关不良事件）。未来方向包括探索双特异性抗体与标准疗法（如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂）的联合，以及开发同时靶向BCMA和GPRC5D的双特异性或三特异性分子。 4.3 BiTEs在滤泡性 B 细胞淋巴瘤中的应用 Mosunetuzumab是一种CD20xCD3 BiTE，被批准用于治疗至少接受过2种既往全身治疗的复发滤泡性淋巴瘤患者。它在一项单臂2期研究中进行了研究，该研究有90名复发难治性FL患者，他们至少接受过两种既往全身治疗（中位数3种），包括抗CD20药物、烷化剂和自体造血干细胞移植（21%）。使用mosunetuzumab治疗导致ORR为80%，CR为60%，DOR为23个月，PFS为18个月。CRS主要在第一周期观察到，90名患者中仅有2人出现3级及以上CRS（0.2%）。最常见的3级及以上的不良反应是中性粒细胞减少症、低磷血症。 4.4 BiTEs在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的应用 Blinatumomab是一种CD19xCD3 BiTE，被批准用于治疗复发或难治性pH阴性或pH阳性B细胞ALL。它在一项随机3期试验中进行了研究，其中405名复发难治性pH阴性ALL患者被随机分配接受blinatumomab或基于阿糖胞苷的疗法。与化疗相比，Blinatumomab与更高的OS率（7.7个月 vs 4个月；HR 0.71, 95% CI 0.55–0.93）、CR率（34% vs 16%）和6个月时的EFS率（31% vs 12%，HR 0.55，95% CI 0.43–0.71）相关。两组中3/4级毒性相当。CRS发生率 < 5%。 Tips： Blinatumomab是首个获批的双特异性T细胞衔接器，标志着该领域的里程碑。其主要缺点是需要连续静脉输注，这促进了半衰期更长的CD19×CD3双特异性抗体（如IgG样结构的XmAb14045）的开发，这些抗体可实现皮下或静脉输注，给药更方便。 4.5 BiTEs在小细胞癌中的应用 Tarlatamab是一种靶向Delta样配体3和CD3的双特异性T细胞衔接器，Delta样配体3在90%的小细胞癌中过度表达。它在一项2期研究中进行了研究，该研究涉及220名既往中位接受过2种治疗的小细胞癌患者，结果显示缓解率为40%。在获得客观缓解的患者中，59%的患者缓解持续时间为6个月，中位无进展生存期为4.9个月，9个月时的总生存率为66%。51%的患者出现CRS，主要发生在治疗周期1，1%的患者出现3级CRS，3%的患者因副作用停止治疗。 Tips：Tarlatamab（AMG757）的获批基于DeLLphi-301研究，该研究结果标志着双特异性抗体在实体瘤治疗中的重大突破。DLL3在SCLC中高表达而在正常组织中表达极低，使其成为理想的靶点。这为预后极差的SCLC患者提供了新的免疫治疗选择，改变了既往以化疗为主的治疗模式。 4.6BiTEs在葡萄膜黑色素瘤中的应用 Tebentafusp是一种双特异性gp100肽-HLA导向的CD3 T细胞衔接器，适用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。在一项3期试验中，表达HLA-A*02:01的初治转移性葡萄膜癌患者被随机分配接受Tebentafusp治疗或研究者选择的治疗（帕博利珠单抗、伊匹木单抗、达卡巴嗪）。与研究者选择相比，Tebentafusp治疗显示出更好的总生存期（中位OS 22个月 vs 16个月）和PFS（31% vs 19%），89%的患者发生CRS，仅1%为3级或以上。 Tips： Tebentafusp是首个在实体瘤中显示出总生存获益的双特异性T细胞衔接器，也是首个获批用于治疗葡萄膜黑色素瘤的T细胞受体（TCR）模拟疗法。其独特之处在于它不靶向细胞表面蛋白，而是识别细胞内来源的gp100蛋白肽，该肽由HLA-A*02:01分子呈递在细胞表面。这种机制突破了传统抗体只能靶向细胞表面抗原的限制，为靶向“不可成药”的细胞内癌蛋白开辟了新途径。 4.7 BiTEs在前列腺癌中的应用 靶向PSMA的BiTEs已在转移性去势抵抗性前列腺癌中进行研究，包括pasotuxizumab、acapatamab在内的药物在1期试验中显示出疗效，目前焦点是AMG 340，尚无任何药物获得FDA批准。 4.8 BiTEs在表达 EpCAM 的实体恶性肿瘤中的应用 Catumaxomab是一种CD3xEpCAM BiTE，由于不可接受的CRS和肝毒性，于2017年撤市。 Tips： 尽管Catumaxomab退市，但针对实体瘤的双特异性抗体研发并未止步。 当前的策略着重于： ·寻找更优靶点：优先选择在肿瘤中均匀高表达、而在关键正常组织中不表达或表达受限的抗原（如MUC17、CLDN18.2）。 ·优化分子设计：采用前药策略、条件性激活或调整亲和力（例如对CD3采用低亲和力）以提高治疗指数。 ·克服免疫抑制微环境：开发同时靶向肿瘤抗原和免疫调节靶点（如PD-L1）的双特异性抗体。例如，华海药业的PD-L1/VEGF双特异性抗体HB0025在2025年ESMO公布的II期研究中，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期非小细胞肺癌患者，联合化疗的客观缓解率（ORR）达到了100%。Merus公司开发的EGFR×LGR5双特异性抗体Petosemtamab在转移性结直肠癌的II期试验中也显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性。 ·联合疗法：与免疫检查点抑制剂、放疗、化疗或靶向药物联合，以协同增强抗肿瘤免疫。 05 结论 在过去十年中，免疫疗法改变了癌症的治疗格局。在各种形式的免疫疗法中，操纵T细胞在过去几年显示出前景。T细胞操纵可以通过CAR-T细胞疗法或双特异性抗体来实现，这两种治疗方式已在复发难治性血液恶性肿瘤中得到研究并显示出疗效。它们尚未在随机对照试验中进行相互比较，因此，适当的序贯使用顺序尚不清楚。尽管跨试验比较并不理想，但现有证据表明，与CAR-T细胞疗法相比，BiTEs具有相似的疗效和更好的耐受性。然而，双特异性抗体具有能够"即用型"使用的优势，考虑到这些抗体不是MHC特异性的，可以用于所有患者，无论其HLA类型如何。此外，BiTEs不需要对患者进行淋巴细胞清除。CAR-T细胞疗法由于物流问题，仅在三级护理中心可用，并且需要大量的社会支持。因此，实际上，对于生活在农村环境的大部分人群以及通常来自较低社会经济背景的患者来说，它是不可用的。由于这些原因，在复发难治性情况下，当疾病通常快速进展且患者没有时间启动像CAR-T细胞疗法这样耗时的治疗时，BiTEs似乎是一种更理想和合乎逻辑的治疗选择。CAR-T细胞疗法是一个强大的工具，但似乎随着最近的发展，BiTEs在我们使用CAR-T细胞疗法之前，为我们在某些复发难治性血液恶性肿瘤中提供了又一条有效的治疗线。 BiTEs在实体恶性肿瘤中的疗效尚未得到证实，肿瘤相关抗原（BiTEs可能靶向的抗原）在脱靶的正常身体组织上广泛表达，这可能带来广泛不良反应的潜在风险。肿瘤肿块/实体恶性肿瘤也往往具有高间质压力，这阻碍了像BiTEs这样的高分子量分子的渗透。 Tips： 展望未来，双特异性抗体领域正朝着以下几个方向飞速发展： ·新型分子设计：如前所述的条件性激活双特异性抗体和双特异性ADC，旨在最大化疗效同时最小化毒性，这些创新设计（如CLDN18.2/4-1BB双抗、PD-L1/αvβ6双抗ADC JSKN022）代表了下一代双特异性抗体的发展方向。 ·攻克实体瘤：尽管挑战巨大，但Tarlatamab在SCLC、Tebentafusp在葡萄膜黑色素瘤的成功，以及靶向CLDN18.2、EGFR×LGR5、PD-L1×VEGF等多种新型分子在临床研究中显示的潜力，证明了双特异性抗体在实体瘤中的应用并非遥不可及。未来的突破可能依赖于发现更特异的靶点抗原、开发能有效穿透肿瘤基质的抗体格式，以及合理的联合治疗策略。 ·联合治疗的探索：双特异性抗体与其他免疫调节剂、靶向药物、放疗甚至CAR-T细胞的联合应用，是克服耐药性和提高响应率的关键策略。 ·给药途径的优化：开发半衰期更长的制剂和皮下注射剂型，将极大改善患者的治疗体验和便利性，并可能使门诊治疗成为现实。 总而言之，双特异性抗体已经从科学概念迅速成长为癌症免疫治疗武器库中不可或缺的一部分。它们在血液肿瘤中已确立地位，并在实体瘤中不断开疆拓土。随着分子工程的持续创新和临床经验的积累，双特异性抗体有望在更早期的治疗线数中发挥重要作用，最终为更多癌症患者带来希望。 参考文献 1. Bispecific antibodies in clinical practice: Understanding recent advances and current place in cancer treatment landscape. Clinical and Experimental Medicine. 2025, 25:11. https://doi.org/10.1007/s10238-024-01520-y 2. 其它信息源于网络搜索 免责声明：推文基于已公开的资料信息撰写，仅用于知识分享和传递，任何情况下本文的信息或所表述意见均不构成对任何人的建议。如因版权等存在疑问，请于本文刊发30日内联系本公众号删除，更多精彩内容欢迎关注和分享公众号。

好文阅读： 摘要： 诊断和治疗标准的进步大大提高了恶性肿瘤患者的生存率。然而，寻求有效的策略来解决耐药性或复发性晚期肿瘤仍然是一个关键且坚定不移的目标。双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个不同的靶点，从而增强特异性，最大限度地减少脱靶毒性，并协同调节抗肿瘤免疫和肿瘤微环境，开启了抗肿瘤治疗的新时代。与两种单克隆抗体的组合相比，BsAbs代表了双重特异性的物理整合，表现出优越的结合功效，降低了耐药风险，并实现了桥接肿瘤细胞和T细胞等独特的生物学功能，以实现精确的细胞毒性。然而，脱靶毒性、耐药性和免疫相关不良反应等局限性需要仔细评估和进一步优化。有必要进一步的研究来探索将BsAb与其他抗肿瘤策略相结合的潜力，平衡疗效和安全性，优化基于门诊的给药工作流程。通过跟踪最近批准的BsAb和临床试验中的BsAb候选药物的研究进展，很明显，BsAbs作为改善患者生存结果的新颖和变革性选择具有巨大的前景。 【NO.1】介绍 癌症仍然是全球最重大的公共卫生挑战之一。最近的统计数据表明，到2025年，美国将诊断出约2041910例新癌症病例，618120人将死于癌症，这表明估计发病率与死亡率约为3.3：1。尽管目前采用了传统的抗肿瘤干预措施，如手术、化疗、放疗和靶向治疗，但开发创新和有效的抗肿瘤策略已成为关键优先事项。 近年来，致力于开发使用双特异性抗体（BsAbs）的抗肿瘤疗法的研究数量大幅增加。BsAb是一种具有两个靶向结合单元的合成抗体，可以同时结合和识别同一抗原上的两种不同抗原或两个表位。BsAb表现出超越两种单克隆抗体（mAbs）叠加的特性，导致超过其各自成分总和的协同结果。与两种mAb的组合相比，BsAbs通过特异性双靶向增强靶向特异性，表现出卓越的结合功效，降低耐药风险，并实现独特的生物学功能，如桥接肿瘤细胞和T细胞，以实现精确的细胞毒性。 天然BsAb分子首先由Aalberse等人观察到，他们证明了双特异性免疫球蛋白G4（IgG4）杂化分子的随机翻译后形成。随后，IgG4抗原结合片段（Fab）臂交换的机制在特定的局部氧化还原条件下发生在体内。在单个分子中人工结合两个抗原结合位点的概念起源于Nisonoff，他使用胃蛋白酶裂解IgG分子以生成单价F（ab'）2，然后用于创建具有混合特异性的抗体。后来，Köhler和Milstein开发了杂交瘤技术，这是一种广泛采用的BsAb生成方法，称为四瘤。然而，各种重（H）链和轻（L）链的多样化组装导致所需双特异性H/L链的产量极低。因此，随后的工作集中在化学交联F（ab'）上2分子以提高产量。 由于基因工程和生物大分子重组的进步，靶向分化簇3（CD3）和上皮细胞粘附分子（EpCAM）Catumaxomab（Removab）于2009年成为第一个获批用于治疗上皮肿瘤恶性腹水的BsAb。直到2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了另一种靶向CD3和CD19的BsAb，用于治疗急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）。自2021年以来，获得监管部门批准的双抗抗体数量显着增加。随着该领域的进展，保持对已批准的BsAb的最新了解并跟踪有前途的BsAb候选药物的开发对于研究人员来说至关重要。然而，关于全球批准的双胞胎抗体和新兴双胞胎抗体候选药物的全面和最新的总结仍然有限。本综述深入分析了截至2025年5月具有抗肿瘤潜力的BsAb的研究进展，涵盖作用机制、临床疗效、安全性和特定治疗适应症。 【NO.2】双抗的类别和机制 鉴于设计和格式的显着差异，BsAbs根据片段可结晶（Fc）结构域的存在大致分为两类，该结构域可以介导额外的效应子功能。几种关键的BsAb格式的经典结构和示意图如图1所示。，包括IgG样BsAb格式（有Fc区）和非IgG样BsAb片段（无Fc区）。 图1 BsAbs的分类和作用机制。从结构设计和形式变异性的角度来看，BsAbs大致可分为两种主要类型：IgG样BsAb形式（有Fc区）和非IgG样BsAb片段（无Fc区）。给出了几种关键BsAb格式的经典结构和示意图。从具体作用机制来看，BsAbs可进一步分为桥接型、抗原交联型和辅因子总和型BsAbs三类。分别说明了这三种BsAb的基本机制。缩写：CDC，补体依赖性细胞毒性;ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性;ADCP，关于抗体依赖性细胞吞噬作用的标准 2.1 IgG样BsAb（具有Fc区域） IgG样BsAb是两种具有不同靶标的mAb的组合，发挥Fc片段提供的Fc介导的效应器功能。由于尺寸较大且新生儿Fc受体（FcRn）介导的回收过程，具有Fc区域的全长BsAb表现出更长的半衰期、更高的溶解度和更高的稳定性。从本质上讲，IgG样BsAb可能通过保留Fc介导的效应器功能（包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来提供显着的临床治疗潜力。可以进一步改造Fc结构域以消除Fc介导的效应器功能，从而通过Fcγ受体介导的CD3交联阻止T细胞激活。 2.2 非IgG样BsAb（无Fc区） 非IgG样BsAb将多个Fab与缺乏Fc区域的分子结合，避免链交联和相关的Fc介导效应。例如，双特异性T细胞接合子（BiTE）是一类独特的BsAb，包括通过柔性肽连接子连接且缺乏Fc结构域的串联单链可变片段（scFv）。一个结合位点识别肿瘤细胞上表达的抗原，而另一个结合位点与CD3特异性相互作用。BiTEs的优点，包括体积小、组织穿透性好、柔韧性高以及效应细胞和靶细胞之间的高亲和力连接，被认为是其优异功效的原因。由于免疫原性较低，半衰期较短，并且避免了与Fc受体介导的效应功能相关的毒性，BiTEs可能表现出增强的安全性。然而，由于快速消散，蛋白质半衰期短，给治疗带来了挑战，这使得维持一致性血清水平变得复杂。的另一个特异性结构是Immunocore开发的免疫动员抗癌单克隆T细胞受体（ImmTAC），它构成了一类双特异性分子，将高亲和力TCR与抗CD3scFv整合在一起。这种设计使该分子能够靶向细胞内内源性抗原，同时招募和激活T细胞以精确消除肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。 目前，在优化双抗体的结构设计以实现更安全的轮廓方面仍存在一些挑战。例如，依赖于灵活链交换的Duobody平台可能会导致受控配对减少并增加脱靶毒性。为了解决这一限制，mosunetuzumab采用了“旋钮入孔”方法，其中一个CH3结构域中的“旋钮”被设计成适合相对CH3结构域中的互补“孔”，从而确保精确的重链配对并最大限度地减少脱靶效应。卡多尼利单抗的四价结构具有4个抗原结合位点，通过增强抗原结合亲和力、最大限度地减少脱靶效应和引发更有效的免疫反应，代表了传统BsAb的重大进步。此外，BsAb的复杂结构、精确工程序列和有限的人源化成分等特征可能会共同增加免疫原性的风险。应实施逆向翻译举措，以指导有关平台和脚手架调整的决策。 根据功能机制，BsAbs可分为三类：（1）桥接免疫细胞和肿瘤细胞，招募和激活免疫细胞以消除肿瘤细胞，（2）调节多种信号通路，发挥协同作用，（3）促进蛋白质复合物形成，发挥生物效应。这三种功能类别的BsAb的机制如图1所示。 2.3 桥接型双抗抗体 桥接型BsAb通常与肿瘤和效应细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）上的抗原结合，激活效应细胞以识别和消除肿瘤细胞。CD3是免疫细胞上常见的表面靶点，以其强大的激活和招募T细胞的能力而闻名。T细胞接合剂（TCE）是靶向CD3的BsAb，可以桥接肿瘤细胞和T细胞形成裂解免疫突触，直接激活效应T细胞，而不需要主要组织相容性复合体（MHC）介导的抗原呈递，从而诱导对肿瘤细胞的细胞毒性。例如，他奎他单抗是一种靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）/CD3的BsAb，可与T细胞上的CD3受体和多发性骨髓瘤（MM）细胞上的GPRC5D结合。此外，与两种单克隆抗体的组合相比，双抗抗体在肿瘤微环境（TME）中独特地连接不同的靶细胞。一项研究表明，卡多尼利单抗可以诱导细胞双峰的形成，并同时结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在不同的细胞上。与卡多尼木单抗一起孵育时，观察到Jurkat-PD-1细胞与中国仓鼠卵巢（CHO）-K1-CTLA-4细胞之间存在强粘附，但当纳武利尤单抗和易匹木单抗联合孵育时则没有。 2.4 抗原交联BsAb 抗原交联BsAbs可以同时结合和识别两种不同的抗原或一种抗原的两个表位，并有效抑制两种疾病相关信号通路。这种双重作用有助于避免单靶点抑制导致的耐药性，从而提供更全面、更持久的治疗效果。例如，表皮生长因子受体（EGFR）的过表达与各种上皮肿瘤的进展有关，如非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌。靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如吉非替尼和厄洛替尼，在过去二十年中取得了临床成功，但也面临着耐药性的挑战。相关研究表明，间充质上皮转化（mesenchymal-epithelialtransition，MET）扩增是EGFR-TKI耐药的关键机制，而MET抑制剂可改善MET扩增患者的临床结局。因此，同时靶向EGFR和MET的BsAbs，如阿米万他单抗和EMB01，可以有效控制MET突变引起的EGFR-TKI耐药性。 2.5 辅因子模拟型BsAb 辅因子模拟型BsAb与不同分子结合形成功能复合物，从而模拟辅因子的功能，增强免疫反应。例如，emicizumab桥接激活的凝血因子IXa和凝血因子X，以替代缺失的活化因子VIII（FVIII），从而促进凝血酶的产生并降低出血风险。先前的一项研究发现，与传统的FVIII治疗相比，预防性艾米珠单抗后，血友病患者的年出血发生率降低了68%。 截至2025年5月，共有17种BsAb获批用于抗肿瘤治疗应用。表1提供了详细信息。在以下部分中，我们将系统地回顾BsAb在各种肿瘤类型（按血液恶性肿瘤和实体瘤分类）方面的研究进展。 表1 截至2025年5月获批用于肿瘤治疗的17种BsAbs的详细信息 【NO.3】血液肿瘤中的BsAb 如前所述，TCEs是一种靶向CD3和肿瘤抗原的BsAb，可以将T细胞募集到肿瘤中并诱导免疫突触的形成。当突触形成时，活化的T细胞释放穿孔素和颗粒酶，导致T细胞依赖性杀伤肿瘤细胞。血液系统癌症特别适合TCE治疗，因为恶性血细胞与T细胞一起循环，以避免物理屏障的阻碍，直接杀伤肿瘤细胞。CD3靶向TCE在R/RALL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）患者中显示出可喜的缓解率。图2显示了9种被批准用于血液肿瘤的TCE的格式和靶点。 图2 已批准的BsAb治疗血液恶性肿瘤的双靶点、形式和作用机制 3.1 B细胞前体ALL 在过去三十年中，新诊断ALL的成人患者的预后有所改善。通过强化化疗方案，85-90%的患者达到了完全缓解（completeresponse，CR），长期生存率为30-50%。然而，B细胞前体ALL（B-CELLPRECURSORALL，BCP-ALL）起源于B淋巴祖细胞，预后较差，生存结局也不太理想。在成人R/RALL患者中，即使采用积极的多药化疗，总缓解率（overallresponserate，ORR）也为18-44%，但缓解持续时间（durofreaction，DoR）通常较短。 3.2 Blinatumomab Blinatumomab（Blincyto）是第一个获批用于治疗CD19阳性R/RBCP-ALL的BsAb，于2014年12月获得FDA批准，于2015年11月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，并于2020年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。Blinatumomab是一种重组鼠蛋白，可作为CD19定向的BiTE。鉴于CD19在超过90%的BCP-ALL原始细胞表面表达，blinatumomab被认为介导肿瘤溶解并促进细胞因子的释放，从而促进T细胞活化和随后的肿瘤细胞消除。一项多中心、随机、III.期TOWER试验（NCT02013167）纳入了经过大量预处理的BCP-ALL患者，结果显示，blinatumomab组的中位总生存期（OS）显著高于化疗组的4.0个月（p=0.01）。两组之间在3级或更高级别的治疗相关不良反应（trae）方面没有显著差异，而blinatumomab导致治疗中断的频率高于化疗（12%vs.8%）。 诱导化疗后达到可测量残留病（MRD）阴性缓解的成年BCP-ALL患者比MRD阳性患者预后更好。随后一项纳入MRD阳性BCP-ALL患者的研究显示，78%的患者在接受blinatumomab治疗一个4周周期后恢复到MRD阴性状态。这些结果促使FDA于2018年3月将blinatumomab的使用范围扩大到达到初次或二次CR且MRD≥0.1%的BCP-ALL患者。然而，MRD阴性缓解的患者仍表示复发。在MRD阴性缓解成年患者的巩固化疗中使用blinatumomab可显著改善临床结局。一项III.期研究（E1910）纳入了224例诱导和强化化疗后MRD阴性的患者，这些患者接受了blinatumomab联合巩固化疗或单独巩固化疗。中位随访43个月后，blinatumomab组的3年OS显著高于化疗组（85%vs.68%，p=0.002）。该结果表明，将blinatumomab纳入巩固化疗可显着增强疗效，并维持更稳定和更深的负MRD状态，从而提高患者的长期生存率。2024年，FDA将适应症扩展至巩固化疗阶段，标志着blinatumomab从“抢救治疗”向“全疗程治疗”的演变。然而，该试验排除了无法达到CR的患者，可能高估了其现实世界的有效性。此外，需要对blinatumomab和巩固治疗后造血干细胞移植（HSCT）的必要性进行进一步分析。探索blinatumomab时代的无HSCT方案仍然是一个重要的研究领域。尽管取得了成功，blinatumomab在临床应用方面仍面临一些挑战。首先，其半衰期短，需要持续给药才能达到最佳治疗效果。其次，中枢神经系统表现出更高的复发风险。第三，据报道，blinatumomab组的神经精神事件发生率高于仅化疗组，这可能归因于免疫系统的过度激活。 目前，无化疗和无造血干细胞移植的精准治疗是关键的研究重点。Blinatumomab已被广泛用于治疗B-ALL，为对传统化疗或HSCT反应不佳的患者提供替代选择。展望未来，将blinatumomab与BCL-2抑制剂、PD-1抑制剂和其他方案联合使用有望减少移植需求。 3.3 B细胞非霍奇金淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是两种最常见的NHL亚型。FL是一种惰性B细胞淋巴瘤，起源于滤泡生发中心。在FL患者中，30-40%最终发展为侵袭性DLBCL，这种DLBCL更难治愈，预后较差。此外，高达50%的高危DLBCL患者在接受标准一线治疗后出现疾病进展，该治疗包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP方案）加抗CD20单抗（利妥昔单抗）。在R/RDLBCL患者中，尽管实施了HSCT和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗，但复发率仍然显着升高。因此，对改善R/RB-NHL患者肿瘤控制和临床生存率的新疗法的需求仍未得到满足。 CD20是一种参与调节B细胞活化、增殖和分化的分子，在超过95%的B细胞恶性肿瘤中特异性表达。最近，针对CD20和CD3的BsAbs在R/RB细胞恶性肿瘤中的研究已经被研究，即使在多难治性患者中也显示出良好的活性和可控的安全性。 3.4 莫舒妥珠单抗（Mosunetuzumab） Mosunetuzumab是一种IgG1样人源化BsAb，能够同时靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3抗原，从而重定向T细胞以消除恶性B细胞。Budde等人提出了一项剂量递增的Ib期研究，显示接受莫苏妥珠单抗治疗的侵袭性B-NHL患者的ORR为34.9%（19.4%CR），所有应答者的DoR分别为16.8个月和CR患者的20.4个月。此外，27.3%的患者患有细胞因子释放综合征（CRS），只有1%的患者患有3级。这些有希望的结果激发了该BsAb的进一步扩展。 一项单臂多中心II.期研究（NCT02500407）纳入了90例既往接受过2线或2线以上治疗（包括抗CD20治疗和烷化剂）的R/RFL患者。CR显著高于PI3K抑制剂对照组（60%vs.14%，p<0.0001）。CRS发生在44%的患者中，但主要是1级或2级。最常见的3级或更高级别的TRAE是中性粒细胞减少或中性粒细胞计数减少（27%）、低磷血症（17%）、高血糖（8%）和贫血（8%）。最近更新的三年随访数据显示，中位随访37.4个月后，CR和ORR率分别为60.0%和77.8%。在达到CR的54例患者中，49例在治疗结束时仍处于CR状态。估计36个月OS为82.4%，mPFS为24.0个月。未报告新的CRS事件或3级或更高级别的TRAE。因此，mosunetuzumab具有良好的CR诱导率和安全性，使其有可能用于R/RFL患者。2022年6月，EMA批准mosunetuzumab用于接受过两线或多线全身治疗的R/RFL成年患者。随后，2022年12月，mosunetuzumab也被FDA批准用于同一适应症。 3.5 依可利单抗（Epcoritamab） Epcoritamab（Tepkinly）是一种基于LGG1的人源化小鼠BsAb，使用DuoBody技术创建。作为第一个通过皮下注射治疗DLBCL的CD3×CD20TCE，epcoritamab通过独特的表位与CD20抗原结合，这与其他常见的抗CD20mAb不同。 EPCORENHL-1试验的两年随访数据强调了R/RDLBCL患者对epcoritamab单药治疗的深刻而持久的反应。估计24个月PFS和OS分别为27.8%和44.6%，24个月时ORR为63.1%，CR率为40.1%，估计24个月PFS和OS分别为27.8%和44.6%。EPCORENHL1II期扩展队列的最新数据证实了epcoritamab在R/RFL中的作用，中位随访时间为14.8个月后，ORR为82%，60%达到CR，22%达到部分缓解（PR）。最常见的TRAE为CRS（66%），且多为低级别（65%为1级或2级）。Epcoritamab最初于2023年5月获得FDA批准，并于2023年9月获得EMA批准，用于治疗接受两线或多线全身治疗的R/RDLBCL患者。随后，2024年6月，FDA批准epcoritamab用于治疗R/RFL患者，随后于2024年9月获得EMA批准。因此，epcoritamab是第一个获得R/RDLBCL和R/RFL批准的BsAb。 3.6 格洛非他单抗（Glofitamab） Glofitamab（RO7082859）是一种新型的基于IgG1的全人源化小鼠BsAb，其特征为2：1结构，即二价CD20和单价CD3结合。在一项包括不同经过大量预处理的B-NHL亚型患者的I期研究中，观察到格洛非他单抗在R/RDLBCL中具有相当大的疗效：ORR为55%（CR42.1%），mDoR为5.5a。在63例CR患者中，53例（84.1%）CR持续，观察时间最长为27.4个月。CRS发生在50.3%的患者中（3.5%，3级或4级）。这项关键的II期研究纳入了155例接受格洛非他单抗治疗的R/RDLBCL患者，结果显示持久缓解，ORR为51.6%（CR为39.4%），mDoR为12.6个月。总之，格洛非他单抗在以难治性侵袭性B-NHL为主的患者中显示出良好的活性，具有频繁而持久的CR以及可预测和可管理的安全性。III.期、随机、开放标签的STARGLO试验评估了格洛非他单抗联合化疗在接受1线或多线治疗后不符合HSCT条件的成人复发/再发DLBCL患者中的应用。入组患者被随机分为两组：格洛非他单抗加吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）和利妥昔单抗加GemOx（R-GemOx）。中位随访20.7个月后，Glofit-GemOx始终显示出明显长于R-GemOx组的OS（25.5个月vs12.9个月，p<0.0001）。Glofit-GemOx在安全套装中耐受性良好，安全性与每种药物的已知风险一致。这些结果支持在接受一线或多线治疗后，在不符合HSCT条件的R/RDLBCL患者中使用glofitamab。2023年6月，FDA批准Columvi（glofitamab-gxbm）用于治疗两线或多线全身治疗后的R/RDLBCL成人患者，随后于2023年11月获得NPMA批准。 3.7 奥德隆司单抗（Odronextamab） Odronextamab（Ordspono）是一种铰链稳定的、基于全人源IgG4的CD20×CD3BsAb。ELM-2研究表明，在以21天为周期接受静脉注射odronextamab的R/RFL患者中，随访20.1个月时ORR为80%，73%的患者达到CR。CR患者mDoR为25个月，mPFS为20.7个月。16%的患者因Odronextamab相关不良事件而停药。最常见的TRAE为CRS（56%）、中性粒细胞减少（39%）和发热（38%），其中大多数为1-2级。共有127名患者入组于DLBCL队列。中位随访时间为26.2个月，ORR和CR分别为52%和31%。在CR患者中，mDoR为18个月。达到24个月CR的概率为48%。由于其良好的临床疗效和可控的TRAEs，odronextamab于2024年8月被EMA批准用于治疗2线或2线以上全身治疗后的R/RFL和R/RDLBCL成人患者。 3.8 多发性骨髓瘤（MM） MM是一种恶性疾病，其特征是骨髓中单克隆浆细胞大量增殖。作为第二常见的血液系统肿瘤，MM多发生在老年人中，至今仍无法治愈。随着新药的出现和检测方法的改进，MM的诊疗不断完善。免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38mAb已成为新诊断疾病和早期R/RMM的治疗中流砥柱。然而，三级难治性（PI/IMiD/抗CD38难治性）难治性患者的临床结局较差，mPFS为3.9个月，mOS为11.1个月。尽管这三类药物的长期结局有显著改善，但事实证明，三类难治性和五药难治性疾病（来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米和抗CD38单抗）的治疗困难，治疗选择有限，生存期短。 3.9 BCMA×CD3BsAb B细胞成熟抗原（BCMA）是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的膜蛋白，在MM细胞中广泛表达，使其成为R/RMM患者的有前途的免疫治疗靶点。 3.10 泰利司单抗（Teclistamab） Teclistamab（Tecvayli）是一种人源化IgG4BsAb，由DuoBody技术创建，靶向CD3和BCMA。于2022年8月获得EMA、2022年10月FDA和2024年6月NMPA批准，是首个用于治疗重度预处理MM患者的BsAb。三级难治性MM患者（77.6%）入组了一项II期研究，每周皮下注射泰利司单抗。中位随访时间为14.1个月，ORR为63.0%，39.4%的患者达到CR。CR或更好的患者的MRD阴性率为46%。mDoR为18.4个月。mPFS为11.3个月。常见的TRAE包括CRS、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少症。Teclistamab治疗在三类难治性MM患者中产生了高比例的深度和持久反应。该治疗耐受性良好，血液学毒性和CRS（主要是1级或2级）是最常见的TRAE。 一项治疗模式的真实世界分析纳入了501例MM患者，这些患者在2024年7月的数据截止日之前至少接受了1个疗程的teclistamab治疗。接受teclistamab治疗的患者的中位治疗持续时间为3.9个月。泰利司单抗治疗患者的mOS为22个月。研究表明，teclistamab的剂量表现出很大的异质性，个体患者的治疗间隔从每周给药到超过每四个星期一次不等。这些发现表明，需要做出更多努力来优化给药策略，特别是通过完善剂量递增和维持治疗方案，以提高治疗效果和生活质量。 3.11 埃拉那玛单抗（Elranatamab） Elranatamab是一种靶向BCMA的TCE，是一种基于IgG2a的人源化BsAb。MagnetisMM-3（NCT04649359）是一项开放标签、多中心、单臂、II期研究，评估了elranatamab在R/RMM患者中的安全性和有效性。共入组123名患者，并在两次递增给药后接受依那他单抗QW。更新结果显示，中位随访28.4个月后，ORR为61.0%，37.4%的患者达到CR，24个月ORR为66.9%。mPFS为17.2个月，mOS延长至24.6个月。3级和4级TRAE分别报告为100%和74.8%的患者。 elranatamab（Elrexfio）具有良好的活性和可控的毒性特征，于2023年8月获得FDA批准，并于2023年12月获得EMA批准，用于治疗既往接受过至少4线治疗的成年复发/难治MM患者。 3.12 林沃赛他单抗（Linvoseltamab） Linvoseltamab（REGN5458）是一种靶向BCMA和CD3的IgG4κTCE。林伏司他单抗的II期临床试验LINKER-MMI研究纳入了既往接受过≥3线治疗的R/RMM患者。在这项研究中，接受linvoseltamab治疗的患者表现出71%的ORR，其中46%的患者在中位随访11个月时达到CR或更高。在达到CR的患者中，MRD阴性率为41%（24/58名患者）。mDoR为29个月。85%的患者经历了3级或4级TRAE。46%的患者经历过CRS，其中35%被归类为1级。与其他同类药物相比，linvoseltamab表现出相对较低的CRS发生率。74.4%的患者发生感染，其中35.9%为3级或更高级别。基于这些有希望的结果，EMA于2025年4月批准linvoseltamab（Lynozyfic）用于治疗至少三线治疗后进展的成年复发/共发MM患者。 linvoseltamab的ORR是类似疗法中观察到的最高水平之一，将其定位为一种有前途的靶向BCMA和CD3的“同类最佳”BsAb。一项开放标签、随机III期LINKER-MM3试验（NCT05730036）正在进行中，以比较linvoseltamab与elotuzumab、泊马度胺和地塞米松的组合。 3.13 GPRC5D×CD3 BsAb 鉴于BCMA靶向疗法在MM中溢出，可降低BCMA表达或导致抗原完全丢失，从而导致耐药性，因此需要额外的靶点。GPRC5D（一种孤儿G蛋白偶联受体）在MM细胞中的细胞表面表达水平显著高于正常浆细胞。而在正常组织中，GPRC5D仅在产生硬角蛋白的细胞中表达，例如毛囊，这解释了特定的靶向、肿瘤外相关不良反应，如味觉障碍、皮肤病和指甲变化。目前，两种靶向GPRC5D的双抗产品的安全性和有效性已被报道为有前途的患者的免疫治疗靶点，许多靶向药物正在临床前试验中进行研究。 3.14 塔克单抗（Talquetamab） Talquetamab（JNJ-64407564）具有脯氨酸-丙氨酸-丙氨酸支架，旨在最大限度地减少Fc受体结合，是第一个同时与GPRC5D和CD3结合以诱导杀伤表达GPRC5D的MM细胞的BsAb。Talquetamab显示出前所未有的治疗潜力，并且对既往接受过多次治疗的患者仍然非常有效。一项I/II期MonumenTAL-1研究纳入了232例R/RMM患者，发现中位随访时间为11.7个月，ORR患者比例为70%，mDoR为10.2个月。最常见的3/4级TRAE与血液学相关，包括贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。最常见的非血液学TRAE是皮肤相关事件、指甲相关事件和味觉障碍，而皮肤病学事件大多为1/2级。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上受到谴责的II期MonumenTAL1研究的最新结果表明，即使在之前接受过T细胞重定向治疗的患者中，talquetamab也能保持其疗效。在该队列中，71%的患者既往接受过CAR-T治疗，35%的患者既往接受过BsAb治疗，6%的患者接受过两种治疗。在既往接受过BsAb或CAR-T治疗的患者中，他克多单抗的中位随访11.8个月时，ORR为63%，mPFS为5.1个月。基于这些结果，FDA于2023年8月批准talquetamab-tgvs（talvetab-tgvs，TALVEY）用于治疗成年R/RMM患者。 正在进行的研究正在评估他克单抗与其他抗MM药物的联合使用，例如CD38抗体（例如达雷妥尤单抗）和其他BsAb。TRIMM-2研究的早期数据表明，在经过大量预处理的MM患者中，teclistamab可以有效地与达雷妥尤单抗联合使用，而不会产生重叠的毒性。talquetamab和teclistamab的联合治疗可以进一步增强治疗效果，最大限度地根除异质细胞群中的肿瘤，防止肿瘤抗原逃逸引起的耐药性，并延长DoR。RedirecTT-1是一项多中心、非随机、开放标签的Ib/II期临床研究，旨在评估talquetamab联合teclistamab的疗效和安全性，纳入了94例经过大量预处理的MM患者。在接受推荐II期剂量（RP2D）0.8mg/kgtalquetamab+3.0mg/kgteclistamabQ2W的44名患者中，ORR为80%。此外，34名患者（77%）达到非常好的部分缓解（VGPR），23名患者（52%）达到CR。12个月PFS为74%。值得注意的是，三名患者出现了剂量限制性毒性。这些发现表明，talquetamab和teclistamab的组合在大多数R/RMM患者中表现出强大的抗肿瘤活性，TRAE与单药治疗期间观察到的一致。一项评估talquetamab和teklistamab联合治疗接受4线治疗的R/RMM患者的疗效和安全性的III期研究正在进行中（NCT05552222）。 3.15 处于临床阶段的BsAb候选药物 几种有前途的双抗候选药物目前正在进行III期临床试验，但尚未获得监管部门的批准。因此，跟踪这些大规模关键试验的结果至关重要，因为它们可能为新的治疗范式铺平道路并改善患者的治疗效果。在以下部分中，我们将研究这些有前途的BsAb治疗血液肿瘤的具体示例，详细介绍其作用机制、适应症和研究进展。表3总结了这些BsAb候选药物。 3.16 ABBV-383 ABBV-383（Etentamig）是一种BCMAxCD3TCE，结合了二价高亲和力BCMA结合结构域和低亲和力CD3结合结构域，旨在降低CRS的风险。此外，ABBV-383还具有静音Fc尾部，旨在延长其半衰期，从而实现每4周（Q4W）一次的给药计划。该方案提高了患者的便利性，同时减少了门诊就诊的频率和总体治疗负担。 在R/RMM患者中，ABBV-383在首次人体I期研究（NCT03933735）中表现出强大的安全性和有效性。这项研究的结果表明，ABBV-383单药治疗可引起持久的反应，mPFS为13.7个月，12个月DoR为70%。值得注意的是，ORR为65%，大约53%的患者达到MRD阴性。关于ABBV-383有效性和安全性的进一步Ib期研究（NCT05650632）结果在2024年美国血液学会（ASH）年会上公布。这些数据显示，在剂量优化和扩展队列中接受ABBV-383治疗的患者（n=70）中，ORR达到69%，其中56%达到VGPR。在这项研究中，在第一个周期中引入改良的、更高剂量的地塞米松预处理成功地将任何级别CRS的发生率从71%降低到43%，只有1%的人经历了3-4级CRS。 2024年6月，启动ABBV-383（CERVINO）的III期临床试验，以全面评估每月给药ABBV-383与现有标准疗法相比，在既往接受过至少两线治疗的R/RMM患者中的疗效和安全性。CERVINO试验的进一步临床结果备受期待，因为它们有可能重新定义R/RMM患者的护理标准，并为那些需要有效且耐受性良好的治疗方案的人带来新的希望。 3.17 阿努克多单抗 Alnuctamab是一种具有2：1结构的TCE，靶向BCMA和CD3。它结合了低亲和力CD3结合结构域和修饰的Fc区域，以实现与BCMA的二价结合，从而减少所需剂量并降低CRS的风险。在一项评估皮下注射alnuctamab治疗R/RMM的I期研究（NCT03486067）中，73名可评估患者的ORR为53%，VGPR率为47%。所有剂量组的mPFS均为10.1个月，12个月PFS为53%。与静脉给药相比，皮下给药表现出更高的安全性和作便利性。然而，感染仍然是整体安全性中的一个值得注意的问题，因为59%的患者经历了感染，主要是1至2级，3/4级的发生率较低（17%）。此外，55%的患者出现CRS，均为1至2级，表明总体安全性是可控的。一项III期、随机、多中心、开放标签研究（ALUMMINATE试验）目前正在进行中，旨在评估alnuctamab与标准方案相比对R/RMM参与者的疗效和安全性，预计将为alnuctamab作为一种新型治疗选择的潜力提供重要的见解。 【NO.4】实体瘤中的BsAb 4.1 BsAbs在妇科肿瘤中的应用 子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤。这些肿瘤的主要治疗策略包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。然而，频繁的术后复发或转移往往发生在疾病的晚期。需要新兴的治疗策略来提高晚期疾病患者的生存结果。表2和图3概述了目前可用的各种BsAb在妇科肿瘤临床研究中的研究进展。 表2 BsAbs在妇科肿瘤中的临床研究详情 图3 BsAbs在妇科癌症临床试验中的结构及作用机制 4.2 子宫颈癌 MSI-H宫颈癌（CC）患者的比例相对较低，为2.62%，而TMB-H患者的比例为14.9%。然而，PD-L1在CC中的表达量很高，范围为34.4%至96.0%，这表明免疫检查点抑制剂（ICI）可能是转移性或复发性CC的突破性治疗方法。然而，ICI单药治疗的反应率相对较低。根据KEYNOTE研究，接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1转移性或复发性CC患者的ORR为14.3%−17.0%。此外，多项临床研究表明，纳武利尤单抗可有效治疗转移性或复发性CC，ORR范围为4.0-26.0%。因此，有必要采取针对免疫检查点的新策略来改善晚期CC患者的预后。 卡多尼利单抗（AK104） 卡多尼利单抗（AK104）是利用康希诺生物的四价抗体技术平台开发的四价双抗抗体。它具有2+2对称的IgG-scFv结构，其中靶向CTLA-4的scFv与重链的C末端融合。在不与Fc受体结合的情况下，卡多尼利单抗显示出极少的ADCC、ADCP和白细胞介素6（IL-6）/IL-8的释放，这有助于显着降低毒性。卡多尼利单抗在PD-1和CTLA-4高密度的环境中表现出更高的结合亲和力，可能增强肿瘤部位的浸润和保留。临床研究表明，与单独使用PD-1mAb相比，联合靶向CTLA-4和PD-1的ICI可显著改善临床获益。然而，其广泛应用受到毒性的限制。除了模拟抗CTLA-4和PD-1联合的生物活性外，卡多尼利单抗在高密度PD-1和CTLA-4的TME中比在低密度TME中具有更高的结合亲和力。与传统单克隆抗体不同，卡多尼利单抗对高PD-1水平具有更高的亲和力，而在低PD-1水平下表现出相对较低的结合亲和力。这一特性可能会增加卡多尼利单抗在以高PD-1表达为特征的TME中的活性，同时降低正常组织中的结合活性，从而降低与PD-1/CTLA-4阻断相关的毒性。先前的一项研究证实，与纳武利尤单抗和易普利木单抗联合使用相比，卡多尼利单抗显着降低了Fc介导的效应子功能和促炎细胞因子的释放。 AK104-201试验是一项I/II期多中心临床研究（NCT04380805）。共有111名既往铂类化疗失败的晚期CC患者被纳入研究，并接受了卡多尼利单抗单药治疗。综合阳性评分（CPS）为1的PD-L1阳性患者的ORR为33%，而综合阳性评分（CPS）为1的PD-L1阳性患者的ORR为1≥5%，PD-L1阴性患者的ORR为16.7%。mPFS为3.75个月，mOS为17.51个月。开展了一项II期研究（COMPASSION-13），以评估AK104联合标准疗法一线治疗复发或转移性CC的疗效和安全性（NCT04868708）。卡多尼利单抗+化疗组的ORR为66.7%，贝伐珠单抗组的ORR为92.3%。无论PD-L1的表达如何，卡多尼利单抗联合铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗都显示出令人惊讶的抗肿瘤作用。29例（64.4%）患者发生任何级别的免疫相关不良事件（irAE）;然而，3级irAE仅发生在9例（20.0%）患者中。结果显示，卡多尼利单抗联合标准治疗比PD-1阻断和CTLA-4阻断联合治疗表现出良好的耐受性不良反应和增强的抗肿瘤疗效。NMPA于2022年6月批准卡多尼利单抗用于既往对铂类化疗无反应的复发或转移性CC患者。然而，进一步的研究对于长期安全监测和OS结果至关重要。一项III期临床研究于2021年启动，研究卡多尼利单抗联合铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为持续性、复发性或转移性CC的一线治疗（NCT04982237）。我们预计从这项随机临床试验（RCT）中获得最终的生存数据和安全性。 卡多尼利单抗是唯一获批用于妇科肿瘤的双抗抗体。然而，多家初创制药和生物技术公司最近获得了资助，以继续这项令人兴奋的研究，并促进双抗抗体从实验室到床边的转化。将双抗抗体转化为临床适用药物非常耗时且需要付出相当大的努力。 4.3 卵巢癌 铂类耐药或难治性上皮性OC是一个严重的问题，临床干预有限，中位生存期仅为12-15个月。PD-1/PD-L1抑制剂的ORR小于10%，而纳武单抗联合贝伐珠单抗在铂类耐药OC患者中的ORR为16.7%，提示PD-1抑制与抗血管生成之间存在协同作用。 一种创新的人源化四价双抗艾沃西单抗（AK112）可以作为单一药物同时与PD-1和血管内皮生长因子（VEGF）结合。由于VEGF和PD-1在TME中共表达，易沃西单抗富集于肿瘤部位，以高亲和力靶向PD-1和VEGF，抑制PD-1/PD-L1结合和VEGF-A介导的血管生成，从而促进T细胞肿瘤侵袭，恢复免疫抑制，更有效地增强抗肿瘤活性。19例铂类难治性OC患者参与了ivonescimab（NCT04047290）的I.期研究。中位随访4.5个月后，ORR为29.4%，疾病控制率（DCR）为76.5%。63.2%的患者出现TRAE，而仅15.8%的患者观察到3级TRAE。最常见的TRAE是高血压（15.8%）、关节痛（15.8%）和疲劳（15.8%）。初步结果表明，ivonescimab在治疗铂类耐药或难治性上皮性OC方面变得越来越重要。目前正在进行一项关于伊沃内西单抗联合化疗和/或奥拉帕尼治疗OC的II期试验（NCT06686030）。 4.4 肺癌中的BsAbs 图4列出了已批准的BsAbs在实体瘤（包括肺癌）中的详细信息。肺癌主要起源于支气管粘膜或腺体组织，是最常见的恶性肿瘤之一。肺癌在组织学上分为两种亚型：小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC。NSCLC是更常见的亚型，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等变体。SCLC是一种更具侵袭性的亚型，其特征是快速生长和绝望的生存结果。 图4 其余已批准的BsAb在其他实体瘤中的详细形式和作用机制 阿米万他单抗 基于致癌驱动突变的晚期NSCLC分子分割改善了具有可作驱动突变和固化实体瘤靶向治疗的患者的OS和生活质量。EGFR基因的突变组成型激活下游生长和生存信号通路，导致肿瘤生长依赖EGFR通路。近50%的亚洲晚期NSCLC患者存在EGFRTKI结构域中的激活体细胞突变。因此，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等几种EGFR靶向药物覆盖了多种第一代至第三代TKI。其中，第三代EGFR靶向药物奥希替尼直接刷新了NSCLC患者的生存记录。 所有EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI和化疗的耐药是不可避免的。外显子20插入占所有EGFR突变NSCLC病例的12%，5年OS为8%。由于激酶活性位点的构象改变限制了TKI的结合，插入EGFR外显子20（EGFR20英寸）的NSCLC对批准用于治疗常见EGFR突变NSCLC患者的TKI基本不敏感。因此，EGFR外显子20插入的局部晚期或转移性NSCLC的一线标准治疗是铂类化疗，其ORR为23-29%，mPFS为3.4-6.9个月。除了EGFR依赖性耐药外，MET受体的改变也是常见的耐药途径。此外，EGFR和MET二聚化促进致癌信号传导和TME重塑。同时靶向EGFR和MET的BsAb可能通过抑制这两种途径并减少MET和/或EGFR介导的耐药性的发生来改善临床结果。 阿米万他单抗（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和MET突变和扩增的全人源IgG1BsAb。这些机制包括抑制配体结合、内吞作用和受体降解，以及巨噬细胞、单核细胞和NK细胞通过Fc结构域的结合。总的来说，这些机制可以绕过EGFR20ins突变的NSCLC患者对TKI的配体位点耐药，将MET作为旁路耐药机制，并招募效应细胞发挥抗肿瘤作用。 根据CHRYSALIS的I期试验结果，阿米万他单抗于2021年5月获得FDA批准，并于2021年12月获得EMA批准，用于治疗铂类化疗后进展后的EGFR20ins患者。在这项试验中，接受阿米万他单抗治疗的患者ORR为40%，mDoR为11.1个月，mPFS为8.3个月，mOS为22.8个月。随后，周等开展了一项III期国际随机PAPILLON试验，以评估阿米万他单抗联合化疗与单独标准化疗作为EGFR20ins的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。本研究总共招募了308名患者。中位随访时间为14.9个月，阿米万他单抗化疗组的mPFS明显长于化疗组（11.4个月vs.6.7个月，p<0.001）。据报道，两组的ORR分别为73%和47%（p<0.001）。基于这些令人印象深刻的结果，FDA于2024年3月批准阿米万他单抗联合化疗作为EGFR20ins成人患者局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。随后，阿米万他单抗于2025年2月获得NMPA在中国的首次批准。 2024年8月，FDA批准阿米万他单抗联合拉泽替尼一线治疗EGFR19del或EGFR21858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的第三个适应症。MARIPOSA是一项随机、国际、多中心III期试验，旨在评估阿米万他单抗联合拉泽替尼（A+L）与第三代EGFR-TKI单药治疗（奥希替尼和拉泽替尼）作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。局部晚期或转移性NSCLC中EGFR突变（Exon19del或Exon21L858R）患者以2：2：1的比例随机分配至A+L组、奥希替尼组和拉泽替尼组。中位随访22.0个月时，A+L组mPFS为23.7个月，奥希替尼组为16.6个月（p<0.001）。A+L组和奥希替尼组的ORR分别为86%和85%。A+L组的mDoR为25.8个月，为16.8个月。与奥希替尼相比，A+L方案可进一步改善PFS和DoR，并有OS获益的趋势。然而，A+L组EGFR和MET相关不良反应的发生率高于奥希替尼组。 2024年9月，FDA批准了阿米万他单抗的第四个适应症：联合化疗（卡铂加培美曲塞[CP]），用于EGFR-TKI治疗后仍进展的EGFR19del或21858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，随后于2025年4月获得NMPA在中国的批准。MARIPOSA-2是一项随机、开放、对照、国际性、多中心III.期试验，旨在评估阿米万他单抗+拉泽替尼+卡铂+培美曲塞（LACP）与CP治疗EGFR突变（Exon19del/Exon21L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。该研究还建立了阿米万他单抗+卡铂+培美曲塞组（ACP）来评估拉泽替尼在接受LACP治疗的患者中的疗效。MARIPOSA-2研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次发表。共有657名患者以2：2：1的比例随机分配到LACP、CP或ACP组。在中位随访时间为8.7个月时，ACP和LACP的mPFS显着长于CP组（分别为6.3个月和8.3个月vs.4.2个月;两者的p<0.001）。与CP组相比，ACP和LACP的ORR显著升高（分别为64%和63%对36%;两者的p<0.001）。在2024年ESMO大会上发布的第二次中期分析结果显示，与化疗相比，ACP组的OS有所改善，mOS分别为17.7个月和15.3个月（p=0.039）。 总体而言，阿米万他单抗联合拉泽替尼成为首个被证明优于奥希替尼的多靶点、免化疗联合方案，并获批用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，标志着EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进入无化疗时代。 艾沃西单抗 在临床前研究中，发现抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗PD-（L）1单克隆抗体具有协同活性。抗VEGF不仅抑制血管生成，还能增加免疫效应细胞的运输和浸润到TME，调节T调节细胞和髓源性抑制细胞，从而形成免疫反应环境，从而增强抗PD-（L）1抑制剂的疗效。 依沃西单抗（AK112）是一种人源化IgG1-scFvBsAb，是一种采用四抗体BsAb开发技术设计的创新型四价抗体。它可以同时靶向PD-1和VEGF-A，在免疫和抗血管生成中发挥双重治疗作用。HARMONi-5试验纳入了108例未接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，他们接受艾沃西单抗作为一线或二线单药治疗。中位随访时间为10.4个月。所有患者的ORR和DCR分别为39.8%和86.1%。24名患者（22.2%）观察到3/4级TRAE。4例患者（3.7%）发生导致治疗中断或死亡的TRAE。 比较依沃西单抗联合化疗与单独化疗对EGFR-TKI治疗后进展的复发或转移性NSCLC患者的疗效。HARMONi-A（AK112-301）是一项双盲、随机、III.期试验，涉及322例患者。艾沃西单抗组的mPFS显著高于对照组（7.1个月vs.4.8个月，p<0.001）。依沃西单抗的ORR为50.6%，单独化疗的ORR为35.4%（p=0.006）。ivonescimab组61.5%的患者发生3级或更高级别的TRAE，而对照组为49.1%的患者，最常见的是化疗相关。ivonescimab组6.2%的患者和2.5%的患者发生3级或更高级别的irAE。艾沃西单抗联合化疗显着改善了既往接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的PFS，并具有可耐受的安全性，并可能为TKI耐药患者提供新的治疗选择。基于这些结果，伊沃西单抗联合CP于2024年5月在中国获得首次批准，用于治疗TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。 在中国，一项III期临床研究（HARMONi-2/AK112-303）比较了ivonescimab或pembrolizumab单药治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。结果表明，与帕博利珠单抗相比，艾沃西单抗在PD-L1中高表达患者的PFS方面表现出临床显着改善（分别为11.14个月和5.82个月;p<0.001）。基于这些令人印象深刻的中期结果，NMPA于2025年4月批准了ivonescimab的新适应症。获批适应症为PD-L1阳性（TPS≥1%）、EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线单药治疗。等待中国以外的OS结果和验证性研究，无驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗格局可能会发生变化。 塔拉多单抗 SCLC是一种预后不良的侵袭性疾病，约占所有新诊断肺癌的15%。尽管大多数广泛期SCLC患者对初始治疗有反应，但进展通常在数月内发生。二线治疗选择有限，DoR短（3.6-5.3个月），OS很少超过8个月。Delta样配体3（Delta-likeligand3，DLL3）是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常位于正常细胞的细胞内，但在SCLC细胞表面表达异常。 Tarlatamab是一种与IgGFc片段融合的BiTE抗体。外部scFv特异性靶向DLL3，而内部scFv与CD3结合，从而促进T细胞介导的癌细胞裂解。2023年，一项涉及既往接受过治疗的SCLC患者的II期试验（DeLLphi-301）表明，tarlatamab表现出抗肿瘤活性和持久反应。ORR为40%，mPFS为4.9个月。9个月时的估计OS为68%。此外，与I期试验相比，这项研究没有发现新的安全性问题。基于该临床研究的良好结果，FDA于2024年5月迅速批准tarlatamab作为广泛期SCLC的创新疗法，适用于铂类化疗后进展的患者。这一批准也标志着首批靶向DLL3的BsAbs的推出，用于SCLC治疗。tarlatamab治疗晚期SCLC的II期DeLLphi-301试验的最新数据已在2024年WCLC上报告。在平均随访20.7个月时，患者的mOS为15.2个月，估计18个月的OS为46%。在无化疗间隔队列中，6、12和18个月时的OS分别为73.4%、57.0%和46.0%。这表明化疗间隔不再是判断治疗效果的关键因素，患者可以更灵活地接受tarlatamab治疗。 未完，接下一篇…… 更多学习干货欢迎关注“艺药荟”知识星球！ 经典系列阅读推荐： 1好文阅读 2.FDA官方课程 3.《生物制药CMC法规合规性》阅读笔记 4.《生物制药质量源于设计QbD》阅读笔记 5.《干细胞生产：过程、实践和监管》阅读笔记 6.《生物制药工艺：工艺开发、设计和实施》阅读笔记 7.《抗体-药物偶联物》阅读笔记 8.《生物制药生产工艺验证》阅读笔记 9.《生物制药灌流细胞培养工艺：工艺开发、设计和放大生产》完整编译版 经典分享持续更新中……，敬请关注“梓树艺药荟“！ 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“梓树艺药荟”立场，亦不代表“梓树艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。