Epcoritamab

抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q8501 抗体药物靶点有哪些类型？ 抗体药物靶点按功能和分布可分为六大类： 免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4），通过调控免疫细胞活性发挥抗肿瘤或免疫调节作用； 肿瘤相关抗原（如HER2、EGFR、CD20），在肿瘤细胞表面高表达，介导抗体依赖的细胞毒性； 细胞因子及受体（如TNF-α、IL-6R、IL-17），中和炎性因子治疗自身免疫病； 血管生成因子（如VEGF），抑制肿瘤血管生成；神经系统靶点（如CGRP、Aβ），治疗偏头痛和阿尔茨海默病； 代谢与心血管靶点（如PCSK9），调节血脂代谢。目前全球已上市抗体药物靶点超过80个，在研靶点超过200个，呈持续拓展态势，覆盖肿瘤、自身免疫、感染、神经、代谢等多个疾病领域，为患者提供了多样化的治疗选择。 ♀抗体君♀ Q8502 PD-1靶点介绍及代表药物？ PD-1（程序性死亡受体-1）是表达于活化T细胞、B细胞、NK细胞表面的抑制性受体，属于CD28家族。其配体PD-L1和PD-L2表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞及正常组织。 PD-1与配体结合后，通过招募SHP-2磷酸酶抑制T细胞受体信号通路，诱导T细胞耗竭和凋亡，是肿瘤免疫逃逸的核心机制。靶向PD-1的抗体通过阻断PD-1与配体结合，恢复T细胞抗肿瘤活性，激活内源性免疫应答。可治疗的疾病包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、肝癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、结直肠癌（MSI-H）等数十种实体瘤和血液肿瘤。 代表药物：帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗（Opdivo）、信迪利单抗（Tyvyt）、特瑞普利单抗（拓益）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、替雷利珠单抗（百泽安）。 ♀抗体君♀ Q8503  PD-L1靶点介绍及代表药物？ PD-L1（程序性死亡配体-1）是PD-1的主要配体，表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种正常组织。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过高表达PD-L1与T细胞表面PD-1结合，传递抑制信号，逃避免疫监视。PD-L1抗体通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除肿瘤对T细胞的抑制作用，同时可能通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）清除PD-L1阳性肿瘤细胞。与PD-1抗体相比，PD-L1抗体保留PD-L2/PD-1通路，理论上可能降低自身免疫副作用的发生率和严重程度。 可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、小细胞肺癌、宫颈癌、黑色素瘤等。 代表药物：阿替利珠单抗（Tecentriq）、度伐利尤单抗（Imfinzi）、阿维鲁单抗（Bavencio）、恩沃利单抗（恩维达）、舒格利单抗（择捷美）。 ♀抗体君♀ Q8504 CTLA-4靶点介绍及代表药物？ CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4）是表达于活化T细胞表面的抑制性受体，与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的B7分子（CD80/CD86）。CTLA-4亲和力显著高于CD28，传递抑制信号，在T细胞活化的早期阶段发挥“刹车”作用，防止T细胞过度活化。CTLA-4抗体通过阻断CTLA-4与B7结合，增强T细胞初始活化，扩增T细胞库，增加肿瘤浸润T细胞数量，作用机制与PD-1抗体互补。由于作用广泛，CTLA-4抗体的免疫相关不良反应发生率较高，需密切监测。 可治疗的疾病包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌（MSI-H）、肝细胞癌、非小细胞肺癌（联合治疗）。 代表药物：伊匹木单抗（Yervoy），常与纳武利尤单抗联合用于多种肿瘤，是首个获批的免疫检查点抑制剂，开创了肿瘤免疫治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8505 LAG-3靶点介绍及代表药物？ LAG-3（淋巴细胞活化基因-3）是表达于活化T细胞、调节性T细胞、NK细胞表面的抑制性受体，结构与CD4同源，主要配体为MHC II类分子。LAG-3与PD-1常共表达于耗竭T细胞，协同抑制T细胞功能，是继PD-1/CTLA-4之后最具潜力的免疫检查点。LAG-3抗体通过阻断LAG-3与MHC II结合，逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抗体联用具有协同增效作用，在PD-1耐药患者中仍可获益。可治疗的疾病包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞癌等实体瘤。 代表药物：瑞拉利单抗（Opdualag），是与纳武利尤单抗联合的固定剂量复方制剂，是全球首个获批的LAG-3抗体，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，标志着免疫检查点抑制剂进入双靶点联合新时代。 ♀抗体君♀ Q8506 TIGIT靶点介绍及代表药物？ TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）是表达于T细胞、NK细胞表面的抑制性受体，主要配体为CD155（PVR）和CD112（PVRL2），表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞。TIGIT与共刺激受体CD226竞争结合CD155，TIGIT结合后通过ITIM基传递抑制信号，抑制T细胞和NK细胞功能，促进调节性T细胞扩增。TIGIT抗体通过阻断TIGIT/CD155相互作用，恢复T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，与PD-1/PD-L1抗体联用具有协同作用。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、食管鳞癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞癌等实体瘤。 代表药物：Tiragolumab（罗氏），在非小细胞肺癌中与阿替利珠单抗联合显示疗效提升，但部分III期研究未达主要终点，该靶点仍在探索中；Vibostolimab（默克）、Domvanalimab（吉利德）等处于临床开发阶段。 ♀抗体君♀ Q8507 HER2靶点介绍及代表药物？ HER2（人表皮生长因子受体-2）是表皮生长因子受体家族成员，无已知天然配体，通过与其他HER家族成员形成异源二聚体激活下游信号通路（PI3K/AKT、MAPK），促进细胞增殖、存活和转移。约15%-20%的乳腺癌、胃癌、食管癌存在HER2基因扩增或蛋白过表达，与预后不良相关。HER2抗体通过双重机制发挥作用：直接阻断HER2二聚化抑制信号通路；通过ADCC诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞。可治疗的疾病包括HER2阳性乳腺癌（辅助、新辅助、晚期治疗）、HER2阳性胃癌/胃食管交界腺癌、HER2阳性结直肠癌（罕见）。 代表药物：曲妥珠单抗（Herceptin），是首个获批的HER2抗体，显著改善了HER2阳性乳腺癌预后；帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗联合增强疗效；伊尼妥单抗（赛普汀）是中国自主研发；马吉妥昔单抗（Margenza）是Fc段优化的新一代抗体。 ♀抗体君♀ Q8508 EGFR靶点介绍及代表药物？ EGFR（表皮生长因子受体）是受体酪氨酸激酶家族成员，配体包括EGF、TGF-α等。配体结合后诱导受体二聚化，激活下游RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，调控细胞增殖、存活、分化和血管生成。EGFR在多种实体瘤中过表达或突变，与肿瘤进展和耐药相关。EGFR抗体竞争性结合EGFR胞外域，阻断配体结合和受体活化，同时诱导ADCC效应。与EGFR小分子抑制剂不同，抗体主要作用于胞外域，对激酶区突变（如T790M）仍有效。可治疗的疾病包括转移性结直肠癌（RAS野生型）、头颈部鳞癌（局部晚期或转移性）。 代表药物：西妥昔单抗（Erbitux），是首个获批的EGFR抗体；帕尼单抗（Vectibix）为全人源EGFR抗体，免疫原性更低；尼妥珠单抗（泰欣生）是中国自主研发，用于鼻咽癌和头颈部鳞癌。 ♀抗体君♀ Q8509 CD20靶点介绍及代表药物？ CD20是表达于B细胞表面的四次跨膜磷蛋白，从前B细胞到成熟B细胞表达，但浆细胞不表达。CD20参与B细胞受体信号传导和钙离子通道调节，是B细胞淋巴瘤的理想靶点，因其在B细胞肿瘤中稳定表达且不内化。CD20抗体通过多种机制清除B细胞：ADCC（NK细胞介导）、CDC（补体依赖细胞毒性）和直接诱导凋亡。不同代次CD20抗体在Fc段改造、糖基化修饰等方面优化，提升效应功能。可治疗的疾病包括非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎（部分药物）。 代表药物：利妥昔单抗（Rituxan）是首个获批的CD20抗体，开创了淋巴瘤免疫治疗时代；奥妥珠单抗（Gazyva）为糖基化修饰的II型抗体，增强ADCC和直接凋亡；奥法木单抗（Arzerra）为全人源抗体；瑞帕妥单抗（安平希）是中国自主研发。 ♀抗体君♀ Q8510 CD38靶点介绍及代表药物？ CD38是表达于浆细胞、NK细胞、髓系细胞表面的II型跨膜糖蛋白，具有ADP-核糖环化酶和cADPR水解酶活性，参与细胞内钙稳态调节和细胞黏附。在多发性骨髓瘤细胞中CD38呈高表达，是治疗浆细胞肿瘤的理想靶点。CD38抗体通过多重机制清除肿瘤细胞：ADCC、ADCP（抗体依赖细胞吞噬）、CDC、直接诱导凋亡，以及通过清除CD38阳性调节性T细胞和髓源性抑制细胞改善免疫微环境。可治疗的疾病包括多发性骨髓瘤（复发/难治、新诊断、维持治疗）、轻链淀粉样变性。 代表药物：达雷妥尤单抗（Darzalex）是全球首个CD38抗体，显著改善了多发性骨髓瘤患者的预后，已成为一线治疗基石；伊莎妥昔单抗（Sarclisa）是第二个获批的CD38抗体，与卡非佐米联合用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 ♀抗体君♀ Q8511 CD19靶点介绍及代表药物？ CD19是表达于B细胞表面的跨膜糖蛋白，从前B细胞到成熟B细胞广泛表达，浆细胞不表达。CD19是B细胞受体复合物的共受体，参与B细胞活化、增殖和分化。CD19在大多数B细胞淋巴瘤和白血病中高表达，且不脱落，是CAR-T治疗的经典靶点。CD19抗体通过ADCC、CDC机制清除B细胞肿瘤，与化疗联合用于B细胞淋巴瘤。此外，CD19是CAR-T细胞疗法的核心靶点，通过基因工程改造T细胞表达抗CD19嵌合抗原受体，实现精准杀伤。可治疗的疾病包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病。 代表药物：Tafasitamab（Monjuvi）是CD19抗体，与来那度胺联合用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；贝林妥欧单抗（Blincyto）是CD19/CD3双特异性T细胞衔接器；CD19 CAR-T（Kymriah、Yescarta、奕凯达、倍诺达）在淋巴瘤和白血病中具有突破性疗效 ♀抗体君♀ Q8512 BCMA靶点介绍及代表药物？ BCMA（B细胞成熟抗原）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于浆细胞和成熟B细胞，在多发性骨髓瘤细胞中呈高表达，正常组织表达有限，是骨髓瘤治疗的核心靶点。BCMA与其配体BAFF和APRIL结合，激活NF-κB通路，促进浆细胞存活和增殖。BCMA抗体通过ADCC、CDC机制清除骨髓瘤细胞；BCMA CAR-T通过基因工程改造T细胞靶向BCMA；BCMA双特异性T细胞衔接器（BiTE）同时结合T细胞CD3和骨髓瘤BCMA，实现T细胞介导的精准杀伤。可治疗的疾病包括复发/难治性多发性骨髓瘤、新诊断多发性骨髓瘤（联合治疗）。 代表药物：Belantamab mafodotin（Blenrep）是BCMA ADC，但因毒性问题撤市；Idecabtagene vicleucel（Abecma）和Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）是BCMA CAR-T；Teclistamab（Tecvayli）和Elranatamab（Elrexfio）是BCMA/CD3双抗，均获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 ♀抗体君♀ Q8513 Trop-2靶点介绍及代表药物？ Trop-2（滋养层细胞表面抗原-2）是表达于多种上皮性肿瘤的跨膜糖蛋白，参与钙离子信号传导、细胞增殖、迁移和干性维持，在正常组织中表达有限。Trop-2高表达与肿瘤进展、转移和预后不良相关。Trop-2抗体偶联药物（ADC）通过可裂解连接子将拓扑异构酶I抑制剂（SN-38）递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素发挥强效杀伤，具有“旁观者效应”，可杀伤邻近肿瘤细胞。可治疗的疾病包括三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌、转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌。 代表药物：戈沙妥珠单抗（Trodelvy）是全球首个获批的Trop-2 ADC，在三阴性乳腺癌中显著改善总生存期，获批用于既往接受过至少两种系统治疗的转移性三阴性乳腺癌，以及既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的尿路上皮癌，开启了Trop-2靶向治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8514 Nectin-4靶点介绍及代表药物？ Nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白-4）是细胞黏附分子Nectin家族成员，表达于胎盘、胚胎组织，在多种实体瘤（尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌）中异常高表达，通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖和转移。正常成人组织中表达有限，是理想的ADC靶点。Nectin-4抗体偶联药物（ADC）将微管抑制剂（MMAE）通过可裂解连接子与抗体偶联，精准递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素诱导凋亡，具有旁观者效应。可治疗的疾病包括局部晚期或转移性尿路上皮癌（既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂），以及与帕博利珠单抗联合用于一线治疗。 代表药物：恩诺单抗（Padcev）是全球首个获批的Nectin-4 ADC，与帕博利珠单抗联合已获批为尿路上皮癌一线治疗方案，显著提升客观缓解率和总生存期，成为尿路上皮癌治疗的新标准。 ♀抗体君♀ Q8515 FRα靶点介绍及代表药物？ FRα（叶酸受体α）是糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，介导叶酸内吞。在正常组织中表达受限，而在卵巢癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤中高表达，与肿瘤进展和化疗耐药相关。FRα的高表达使其成为ADC和CAR-T的理想靶点。FRα抗体偶联药物（ADC）通过可裂解连接子将微管抑制剂（DM4）递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素诱导凋亡，具有旁观者效应。可治疗的疾病包括铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌。 代表药物：Mirvetuximab soravtansine（Elahere）是全球首个获批的FRα ADC，在铂耐药卵巢癌中显著改善无进展生存期和总生存期，成为该类患者的新治疗选择，尤其适用于FRα高表达人群，填补了铂耐药卵巢癌治疗的空白。 ♀抗体君♀ Q8516 TNF-α靶点介绍及代表药物？ TNF-α（肿瘤坏死因子-α）是主要由巨噬细胞、T细胞产生的促炎细胞因子，通过结合TNFR1和TNFR2受体激活NF-κB和MAPK通路，诱导炎症反应、细胞凋亡和免疫细胞活化。TNF-α在类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫病中过度产生，是驱动炎症的关键因子。TNF-α抗体通过中和可溶性和膜结合型TNF-α，阻断其与受体结合，抑制炎症级联反应，同时膜结合型TNF-α可被抗体介导的ADCC清除。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎。 代表药物：英夫利西单抗（Remicade）是首个获批的TNF-α抗体；阿达木单抗（Humira）是全球“药王”，适应症最广泛；依那西普（Enbrel）为TNF-α受体-Fc融合蛋白；戈利木单抗（Simponi）、赛妥珠单抗（Cimzia）为新一代产品。 ♀抗体君♀ Q8517  IL-6R靶点介绍及代表药物？ IL-6（白细胞介素-6）是重要的促炎细胞因子，通过结合膜结合型IL-6受体（mIL-6R）或可溶性IL-6受体（sIL-6R）与gp130形成复合物，激活JAK/STAT3通路，介导炎症、急性期反应、B细胞分化和T细胞活化。IL-6在类风湿关节炎、Castleman病、细胞因子释放综合征等疾病中显著升高。IL-6R抗体通过阻断IL-6与受体的结合，抑制下游信号通路，发挥抗炎和免疫调节作用。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、Castleman病、细胞因子释放综合征、大动脉炎、巨细胞动脉炎。 代表药物：托珠单抗（Actemra）是全球首个IL-6R抗体，在COVID-19重症患者细胞因子风暴治疗中发挥了重要作用；萨瑞鲁单抗（Kevzara）为第二个获批的IL-6R抗体，用于类风湿关节炎。 ♀抗体君♀ Q8518 IL-17A靶点介绍及代表药物？ IL-17A是Th17细胞、γδ T细胞产生的促炎细胞因子，通过结合IL-17RA/IL-17RC受体复合物，激活NF-κB和MAPK通路，诱导中性粒细胞募集、促炎趋化因子释放、组织破坏和骨侵蚀。IL-17A在银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中发挥核心致病作用，驱动皮肤和关节炎症。IL-17A抗体通过中和IL-17A，阻断其与受体结合，抑制下游炎症通路，显著改善皮肤和关节症状。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎。 代表药物：司库奇尤单抗（Cosentyx）是全球首个IL-17A抗体，在银屑病治疗中具有突破性疗效，皮损清除率高；依奇珠单抗（Taltz）为第二代产品，给药间隔更灵活；布罗利尤单抗（Siliq）因安全性问题使用受限。 ♀抗体君♀ Q8519  IL-12/23靶点介绍及代表药物？ IL-12和IL-23是共享p40亚基的异源二聚体细胞因子：IL-12由p35和p40组成，促进Th1细胞分化和IFN-γ产生；IL-23由p19和p40组成，促进Th17细胞分化和IL-17产生。两者在银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病中发挥协同致病作用。p40抗体通过同时中和IL-12和IL-23，阻断Th1和Th17通路，发挥抗炎作用，比单靶点抗体具有更广泛的免疫调节效应。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：乌司奴单抗（Stelara）是全球首个IL-12/23 p40抗体，在银屑病和炎症性肠病中均显示出优异疗效，给药间隔为每12周一次，具有便利性优势，是自身免疫病领域的重磅药物。 ♀抗体君♀ Q8520 IL-23靶点介绍及代表药物？ IL-23是由p19和p40亚基组成的异源二聚体细胞因子，主要由巨噬细胞和树突状细胞产生，通过结合IL-23受体促进Th17细胞存活、扩增和效应功能，是银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病的关键驱动因子。与IL-12/23 p40抗体不同，IL-23 p19抗体特异性靶向IL-23，保留IL-12介导的抗感染免疫功能，理论上具有更优的安全性。IL-23抗体通过阻断IL-23与受体结合，抑制Th17通路，显著改善皮肤和肠道炎症。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：古塞奇尤单抗（Tremfya）、瑞莎珠单抗（Skyrizi）、替拉珠单抗（Ilumya）。瑞莎珠单抗在银屑病治疗中显示出极高的皮损清除率（PASI 90/100），给药间隔为每12周一次，是银屑病治疗的新标杆。 ♀抗体君♀ Q8521 IL-4Rα靶点介绍及代表药物？ IL-4Rα是IL-4和IL-13受体的共同亚基：IL-4结合IL-4Rα/γc或IL-4Rα/IL-13Rα1，IL-13结合IL-4Rα/IL-13Rα1，激活STAT6通路，驱动Th2型免疫应答、嗜酸性粒细胞募集、IgE产生、黏液分泌和组织重塑。IL-4Rα在特应性皮炎、哮喘、鼻息肉等2型炎症性疾病中发挥核心作用。IL-4Rα抗体通过阻断IL-4和IL-13双信号通路，全面抑制2型炎症，是Th2通路中靶点最上游、作用最广泛的生物制剂。可治疗的疾病包括中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎。 代表药物：度普利尤单抗（Dupixent）是全球首个IL-4Rα抗体，在特应性皮炎和哮喘治疗中具有里程碑意义，显著改善患者生活质量，已拓展至多个2型炎症适应症。 ♀抗体君♀ Q8522 IL-5靶点介绍及代表药物？ IL-5是Th2细胞、2型固有淋巴细胞产生的细胞因子，主要作用于嗜酸性粒细胞，促进其分化、成熟、活化、存活和募集。IL-5在嗜酸性粒细胞型哮喘、嗜酸性粒细胞增多症等疾病中驱动嗜酸性粒细胞炎症，是2型炎症的关键效应因子。IL-5抗体通过中和IL-5，阻断其与嗜酸性粒细胞表面受体结合，显著降低外周血和组织中嗜酸性粒细胞数量，控制嗜酸性粒细胞相关炎症。可治疗的疾病包括嗜酸性粒细胞型重度哮喘、嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征。 代表药物：美泊利珠单抗（Nucala）是全球首个IL-5抗体，在重度哮喘中显著降低急性发作率，改善肺功能；瑞替珠单抗（Cinqair）为第二代产品，用于重度哮喘的附加维持治疗。 ♀抗体君♀ Q8523 IL-5Rα靶点介绍及代表药物？ IL-5Rα是IL-5受体的特异性α亚基，主要表达于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面，与IL-5结合后招募βc亚基形成高亲和力受体复合物，激活JAK/STAT通路，介导嗜酸性粒细胞增殖、分化和存活。IL-5Rα抗体通过结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα，招募NK细胞通过ADCC作用清除嗜酸性粒细胞，实现快速、持久的嗜酸性粒细胞耗竭，作用机制与IL-5抗体不同，可清除已活化的嗜酸性粒细胞。可治疗的疾病包括嗜酸性粒细胞型重度哮喘。 代表药物：贝那利珠单抗（Fasenra）通过无岩藻糖基化Fc段增强ADCC效应，单次给药后快速清除嗜酸性粒细胞，给药间隔可延长至8周，具有便利性优势，在重度哮喘治疗中显示出快速起效和持久控制的特点。 ♀抗体君♀ Q8524 VEGF靶点介绍及代表药物？ VEGF（血管内皮生长因子）是关键的血管生成因子家族成员（VEGF-A、B、C、D、PlGF），通过结合VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3受体，激活RAS/MAPK和PI3K/AKT通路，促进内皮细胞增殖、迁移、存活和血管通透性。VEGF在肿瘤血管生成、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变中发挥核心作用。VEGF抗体通过中和VEGF，阻断其与受体结合，抑制病理性血管生成和血管渗漏。可治疗的疾病包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌（肿瘤）；湿性AMD、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变（眼科）。 代表药物：贝伐珠单抗（Avastin）是首个抗血管生成抗体药物，广泛用于多种实体瘤；雷珠单抗（Lucentis）用于眼科疾病，为眼科抗VEGF治疗的经典药物；康柏西普（朗沐）是中国自主研发的VEGF受体-Fc融合蛋白。 ♀抗体君♀ Q8525 PCSK9靶点介绍及代表药物？ PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是肝脏分泌的丝氨酸蛋白酶，分泌后与肝细胞表面的LDL受体结合，引导LDL受体进入溶酶体降解，减少LDL受体数量，导致血液中LDL-C清除减少、水平升高。PCSK9功能获得性突变导致家族性高胆固醇血症，功能缺失性突变则与低LDL-C和心血管风险降低相关。PCSK9抗体通过中和PCSK9，阻断其与LDL受体结合，减少LDL受体降解，增加LDL受体数量，从而增强LDL-C清除。可治疗的疾病包括家族性高胆固醇血症（纯合子、杂合子）、动脉粥样硬化性心血管疾病（二级预防）、他汀不耐受的高胆固醇血症。 代表药物：依洛尤单抗（Repatha）、阿利西尤单抗（Praluent），两者均显著降低LDL-C（50%-70%）和心血管事件风险，给药间隔为每2周或每月一次，是高胆固醇血症治疗的重大突破。 ♀抗体君♀ Q8526 CGRP靶点介绍及代表药物？ CGRP（降钙素基因相关肽）是感觉神经元释放的神经肽，广泛分布于三叉神经血管系统，是强效的血管扩张剂和神经炎症调节剂。在偏头痛发作时，CGRP从三叉神经末梢释放，引起颅内血管扩张、神经源性炎症和疼痛信号传导，是偏头痛的关键介质。CGRP抗体通过中和CGRP或其受体，阻断CGRP介导的血管扩张和神经炎症，预防偏头痛发作，而非急性止痛。可治疗的疾病包括发作性偏头痛、慢性偏头痛的预防性治疗。 代表药物：Erenumab（Aimovig）靶向CGRP受体；Galcanezumab（Emgality）、Fremanezumab（Ajovy）靶向CGRP配体；Epinezumab（Vyepti）为静脉制剂。这些药物显著降低偏头痛发作频率，开创了偏头痛特异性预防治疗的新时代。 ♀抗体君♀ Q8527 Aβ靶点介绍及代表药物？ Aβ（β-淀粉样蛋白）是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶酶切产生的多肽片段，在阿尔茨海默病患者脑内聚集成斑块，是阿尔茨海默病的核心病理标志。Aβ寡聚体具有神经毒性，可诱导突触功能障碍、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和神经元死亡，是疾病进展的关键驱动因素。Aβ抗体通过结合Aβ斑块和寡聚体，招募小胶质细胞通过Fc介导的吞噬作用清除Aβ，延缓认知功能下降。可治疗的疾病包括阿尔茨海默病（轻度认知障碍、轻度痴呆）。 代表药物：仑卡奈单抗（Leqembi）是全球首个获得完全批准的Aβ抗体，在III期研究中减缓认知下降27%，标志着阿尔茨海默病治疗进入疾病修饰时代；多奈单抗（Kisunla）为第二个获批的Aβ抗体，靶向Aβ斑块，可有限疗程停药，为患者提供新选择。 ♀抗体君♀ Q8528 CD3靶点介绍及代表药物？ CD3是T细胞受体复合物的核心亚基，表达于成熟T细胞表面，参与T细胞活化和信号传导。CD3抗体通过结合T细胞表面的CD3，激活T细胞，是双特异性抗体中招募T细胞的关键锚点。在双特异性T细胞衔接器（BiTE）中，CD3抗体臂与肿瘤抗原抗体臂融合，将T细胞定向至肿瘤细胞，实现精准杀伤，不依赖MHC呈递。可治疗的疾病包括B细胞急性淋巴细胞白血病（贝林妥欧单抗）、多发性骨髓瘤（Teclistamab、Elranatamab）、弥漫大B细胞淋巴瘤（Epcoritamab、Glofitamab）、滤泡性淋巴瘤等。 代表药物：贝林妥欧单抗（Blincyto）是全球首个CD3/CD19双特异性T细胞衔接器，用于复发/难治性B细胞ALL；Teclistamab（Tecvayli）为CD3/BCMA双抗，用于多发性骨髓瘤；Epcoritamab（Epkinly）和Glofitamab（Columvi）为CD3/CD20双抗，用于弥漫大B细胞淋巴瘤，均显示高缓解率。 ♀抗体君♀ Q8529 CD47靶点介绍及代表药物？ CD47是广泛表达于细胞表面的“别吃我”信号分子，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制吞噬作用，保护正常细胞免受免疫清除。肿瘤细胞通过高表达CD47逃避免疫清除，与不良预后相关。CD47抗体通过阻断CD47/SIRPα相互作用，解除“别吃我”信号，增强巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬，同时可通过ADCC和ADCP协同抗肿瘤。可治疗的疾病包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、实体瘤。 代表药物：Magrolimab（吉利德）是首个进入III期临床的CD47抗体，在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中显示初步疗效，但因贫血等安全性问题部分研究暂停；Evorpacept（ALX Oncology）为CD47抗体-Fc融合蛋白，通过降低红细胞结合减少贫血风险，处于临床开发阶段。 ♀抗体君♀ Q8530 CD73靶点介绍及代表药物？ CD73（胞外-5'-核苷酸酶）是表达于多种细胞（包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞）表面的酶，将AMP转化为腺苷，腺苷通过结合A2A受体抑制T细胞、NK细胞活性，促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞功能，形成免疫抑制微环境。CD73在多种肿瘤中高表达，与免疫治疗耐药相关。CD73抗体通过阻断CD73酶活性，减少腺苷产生，逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1/PD-L1抗体联用具有协同作用。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌等实体瘤。 代表药物：Oleclumab（阿斯利康）处于临床开发阶段，与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌；Mupadolimab（Corvus）为CD73抗体；Uliledlimab（天境生物）为中国自主研发的CD73抗体，在临床研究中显示良好耐受性和初步疗效。该靶点尚无上市药物。 ♀抗体君♀ Q8531 CEACAM5靶点介绍及代表药物？ CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5，又称CEA）是糖基化膜蛋白，在正常成人组织中表达有限，在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中高表达，是经典的肿瘤标志物和治疗靶点。CEACAM5参与细胞黏附、增殖和存活，高表达与预后不良相关。CEACAM5抗体偶联药物（ADC）通过将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素发挥强效杀伤，同时避免全身毒性。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌。 代表药物：Tusamitamab ravtansine（赛诺菲）处于III期临床研究，用于非小细胞肺癌；DS-7300（第一三共）为CEACAM5 ADC，在非小细胞肺癌中显示良好疗效和可控安全性。目前尚无CEACAM5靶点抗体药物获批，多个ADC处于临床开发后期，有望成为泛癌种靶向治疗新选择。 ♀抗体君♀ Q8532 GPC3靶点介绍及代表药物？ GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是锚定于细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在胚胎发育中表达，成人正常组织中表达受限，在肝细胞癌中特异性高表达（约70%-80%），是肝癌诊断和治疗的理想靶点。GPC3参与Wnt信号通路调节，促进肿瘤细胞增殖和存活。GPC3抗体通过ADCC、ADCP机制清除GPC3阳性肿瘤细胞；GPC3 CAR-T和双特异性抗体也处于开发中。可治疗的疾病包括肝细胞癌、肺鳞癌、卵巢癌等GPC3阳性肿瘤。 代表药物：Codrituzumab（罗氏）是首个进入临床的GPC3抗体，但III期研究未达主要终点；目前GPC3靶点的CAR-T（如科济生物CT011）处于临床开发阶段，在肝细胞癌中显示初步疗效和良好安全性；GPC3/CD3双抗也处于早期临床研究。 ♀抗体君♀ Q8533 MUC1靶点介绍及代表药物？ MUC1（黏蛋白1）是跨膜黏蛋白家族成员，在正常上皮细胞表面表达，保护上皮屏障。在多种实体瘤（乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌）中，MUC1异常过度表达、糖基化异常，暴露出肿瘤特异性表位，成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。MUC1参与细胞信号传导、免疫逃逸和转移。MUC1抗体通过ADCC、CDC机制杀伤肿瘤细胞；MUC1 CAR-T和疫苗也在开发中。可治疗的疾病包括三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。 代表药物：Gatipotuzumab（处于临床研究阶段）为MUC1抗体；MVA-MUC1-IL2疫苗（TG4010）用于非小细胞肺癌。目前尚无MUC1靶点抗体药物获批，该靶点开发因MUC1在正常组织表达和免疫原性挑战而进展缓慢，仍处于早期探索阶段。 ♀抗体君♀ Q8534 FAP靶点介绍及代表药物？ FAP（成纤维细胞活化蛋白）是II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）表面高表达，在正常成人组织中表达极低。FAP通过其酶活性降解细胞外基质，促进肿瘤侵袭、转移和免疫抑制，是肿瘤微环境中的关键靶点。FAP抗体可用于肿瘤成像诊断，也可作为ADC或双特异性抗体的靶向臂，将治疗载荷递送至肿瘤微环境，而非直接杀伤肿瘤细胞。可治疗的疾病包括多种实体瘤（乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌），作为泛癌种靶向递送策略。 代表药物：FAP-IL2融合蛋白（RO6874281，罗氏）处于临床开发，将IL-2靶向递送至肿瘤微环境，激活免疫细胞；FAP-ADC（如Bayer的FAP-DM1）处于早期临床。目前尚无FAP靶点抗体药物获批，该靶点主要作为肿瘤微环境递送平台而非直接治疗靶点。 ♀抗体君♀ Q8535 CA9靶点介绍及代表药物？ CA9（碳酸酐酶9）是跨膜金属酶，在缺氧条件下通过HIF-1α诱导表达，参与pH调节，维持肿瘤细胞在酸性微环境中的存活。CA9在正常组织中表达极低，在肾透明细胞癌中近乎100%表达，是肾癌的特异性靶点。CA9高表达与肿瘤侵袭、转移和预后不良相关。CA9抗体通过ADCC、CDC机制杀伤CA9阳性肿瘤细胞；CA9 ADC和CAR-T也在开发中。可治疗的疾病包括肾透明细胞癌、其他缺氧相关实体瘤。 代表药物：Girentuximab（Wilex）是CA9抗体，用于肾癌的成像诊断和治疗探索，但III期研究未达主要终点；目前CA9 CAR-T和ADC处于临床开发阶段，在肾癌中显示初步疗效，该靶点仍需进一步验证。 ♀抗体君♀ Q8536 PSMA靶点介绍及代表药物？ PSMA（前列腺特异性膜抗原）是II型跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞表面高表达（表达量可增加100-1000倍），在前列腺癌转移灶中表达更高，是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点。PSMA具有叶酸水解酶和神经肽酶活性，参与细胞迁移和存活。PSMA抗体可用于前列腺癌成像（PET/CT），也可作为ADC或CAR-T的靶向臂，将治疗载荷递送至前列腺癌细胞。可治疗的疾病包括转移性去势抵抗性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌。 代表药物：Lutetium-177 PSMA-617（Pluvicto）是PSMA靶向放射性配体疗法，非抗体药物；PSMA ADC（如ARX517）处于临床开发阶段；PSMA CAR-T也处于早期临床研究。目前尚无PSMA靶点抗体药物获批，该靶点主要以放射性配体和小分子药物为主。 ♀抗体君♀ Q8537 RSV靶点介绍及代表药物？ RSV（呼吸道合胞病毒）融合蛋白（F蛋白）是RSV病毒包膜上的糖蛋白，介导病毒与宿主细胞膜融合及病毒进入，是RSV中和抗体的主要靶点。F蛋白在RSV A和B亚型中高度保守。RSV抗体通过结合F蛋白的融合前构象（pre-F），阻断病毒与细胞膜融合，中和病毒，预防RSV感染。可治疗的疾病包括RSV感染预防（呼吸道合胞病毒下呼吸道疾病）。 代表药物：帕利珠单抗（Synagis）是全球首个RSV抗体，用于高危婴幼儿（早产儿、先天性心脏病、慢性肺病）的RSV季节性预防；Nirsevimab（Beyfortus）是长效RSV抗体，通过Fc工程延长半衰期，单次给药覆盖整个RSV季节，已获批用于所有婴幼儿的RSV预防，是RSV预防的重大突破。 ♀抗体君♀ Q8538 SARS-CoV-2靶点介绍及代表药物？ SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike蛋白）是病毒表面糖蛋白，通过其受体结合域（RBD）与宿主细胞ACE2受体结合，介导病毒进入，是新冠病毒中和抗体的主要靶点。刺突蛋白在病毒变异过程中不断突变，导致抗体中和活性下降。SARS-CoV-2抗体通过结合刺突蛋白RBD区域，阻断与ACE2结合，中和病毒，预防和治疗COVID-19。 可治疗的疾病包括COVID-19的预防（暴露前/暴露后预防）和治疗（轻中症高风险患者）。代表药物：Casirivimab/imdevimab（REGEN-COV）、Bamlanivimab/etesevimab、Sotrovimab、Tixagevimab/cilgavimab（Evusheld）等，但因病毒变异导致大部分抗体失效，目前多数已撤市或限制使用，仅少数对特定变异株仍有活性。 ♀抗体君♀ Q8539 C5靶点介绍及代表药物？ C5是补体系统级联反应的关键组分，在补体活化后裂解为C5a（强效过敏毒素）和C5b（启动膜攻击复合物形成），介导炎症、细胞溶解和组织损伤。补体过度活化在阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力等疾病中发挥核心致病作用。C5抗体通过结合C5，阻断其裂解，抑制补体级联反应下游通路，减少炎症和细胞损伤。可治疗的疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病。 代表药物：依库珠单抗（Soliris）是全球首个C5抗体，开创了补体靶向治疗新时代；瑞利珠单抗（Ultomiris）为长效C5抗体，给药间隔延长至8周，提高了患者便利性；Crovalimab（派圣凯）是中国自主研发的可皮下给药C5抗体。 ♀抗体君♀ Q8540 CGRP受体靶点介绍及代表药物？ CGRP受体是由降钙素受体样受体（CLR）和受体活性修饰蛋白1（RAMP1）组成的异源二聚体，表达于三叉神经节、脑血管平滑肌等组织。CGRP与其受体结合后，激活cAMP通路，引起血管扩张、神经炎症和疼痛信号传导，是偏头痛的关键介质。CGRP受体抗体通过结合CGRP受体，阻断CGRP与其受体的相互作用，抑制下游信号通路，预防偏头痛发作。可治疗的疾病包括发作性偏头痛、慢性偏头痛的预防性治疗。 代表药物：Erenumab（Aimovig）是全球首个靶向CGRP受体的全人源抗体，通过阻断CGRP与受体结合，显著降低偏头痛发作频率，给药方式为每月一次皮下注射，是偏头痛预防性治疗的里程碑药物，与靶向CGRP配体的抗体共同开创了偏头痛特异性预防治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8541 IL-1RAP靶点介绍及代表药物？ IL-1RAP（IL-1受体辅助蛋白）是IL-1信号通路的关键共受体，与IL-1RI结合形成高亲和力受体复合物，介导IL-1α、IL-1β和IL-1Ra的信号传导。IL-1RAP在多种炎症性疾病和肿瘤中表达上调，是抗炎和抗肿瘤的双重靶点。IL-1RAP抗体通过阻断IL-1RAP与IL-1RI的相互作用，抑制IL-1信号通路，同时可通过ADCC清除IL-1RAP阳性肿瘤细胞。可治疗的疾病包括IL-1相关自身炎症性疾病（如痛风、家族性地中海热）、髓系白血病（临床前）。 代表药物：尚无IL-1RAP抗体获批上市，CAN04处于临床开发阶段，用于非小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤与化疗联合治疗，该靶点尚在探索中，主要作为IL-1通路调控和肿瘤免疫治疗的双重靶点。 ♀抗体君♀ Q8542 GM-CSF靶点介绍及代表药物？ GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）是主要由T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞产生的细胞因子，促进髓系细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞）分化、活化和存活。GM-CSF在类风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫病中驱动炎症反应，尤其是巨噬细胞和中性粒细胞介导的组织损伤。GM-CSF抗体通过中和GM-CSF，抑制髓系细胞活化，减少炎症因子释放，发挥抗炎作用。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、COVID-19相关过度炎症。 代表药物：奥替利单抗（Otilimab，葛兰素史克），在类风湿关节炎III期研究中显示一定疗效但未达主要终点；伦泽鲁单抗（Lenzilumab）用于COVID-19治疗，该靶点抗体药物尚未有重磅产品上市，仍需更多临床验证。 ♀抗体君♀ Q8543 IFN-γ靶点介绍及代表药物？ IFN-γ（干扰素-γ）是Th1细胞、CTL、NK细胞产生的关键促炎细胞因子，通过激活JAK/STAT1通路，诱导M1型巨噬细胞极化、MHC分子上调、T细胞活化和炎症反应。IFN-γ在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、移植物抗宿主病等过度炎症状态中发挥核心致病作用，可导致危及生命的全身性炎症。IFN-γ抗体通过中和IFN-γ，阻断其与受体结合，抑制下游炎症通路，快速控制过度炎症反应。可治疗的疾病包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、成人Still病。 代表药物：依帕伐单抗（Gamifant）是全球首个获批的IFN-γ抗体，用于治疗难治性、复发性或进展性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，填补了该罕见病治疗空白，显著改善患者预后。 ♀抗体君♀ Q8544 IL-36R靶点介绍及代表药物？ IL-36R（IL-36受体）是IL-1受体家族成员，其配体IL-36α、β、γ在皮肤中高表达，通过激活NF-κB和MAPK通路，驱动中性粒细胞浸润、角质形成细胞增殖和炎症因子释放。IL-36通路在泛发性脓疱型银屑病中发挥核心致病作用，该病是一种罕见但严重的自身炎症性皮肤病。IL-36R抗体通过阻断IL-36与受体的结合，抑制下游炎症通路，快速控制皮肤脓疱和全身炎症反应。可治疗的疾病包括泛发性脓疱型银屑病（急性发作期）。 代表药物：佩索利单抗（Spevigo）是全球首个IL-36R抗体，获批用于泛发性脓疱型银屑病的急性发作治疗，单次给药可快速清除脓疱，是该罕见病的首个靶向治疗药物，具有突破性临床价值。 ♀抗体君♀ Q8545 CD19靶点介绍及代表药物？ CD19是表达于B细胞表面的跨膜糖蛋白，从前B细胞到成熟B细胞广泛表达，浆细胞不表达。CD19是B细胞受体复合物的共受体，参与B细胞活化、增殖和分化。CD19在大多数B细胞淋巴瘤和白血病中高表达，在自身免疫病中B细胞异常活化也发挥重要作用。CD19抗体通过ADCC、CDC机制清除B细胞，用于治疗B细胞介导的自身免疫病和B细胞肿瘤。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎（自身免疫）；弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（肿瘤）。 代表药物：Inebilizumab（Uplizna）是CD19抗体，用于视神经脊髓炎谱系疾病，通过耗竭CD19阳性B细胞和浆细胞，减少致病性自身抗体产生；Tafasitamab（Monjuvi）用于淋巴瘤治疗。 ♀抗体君♀ Q8546 BAFF靶点介绍及代表药物？ BAFF（B细胞活化因子）是TNF家族成员，由单核细胞、树突状细胞、T细胞产生，通过结合BAFF-R、BCMA、TACI受体，促进B细胞存活、成熟和分化。BAFF过表达与系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫病中B细胞过度活化相关。BAFF抗体通过中和BAFF，减少BAFF介导的B细胞存活信号，促进自身反应性B细胞凋亡，降低自身抗体水平。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、IgG4相关疾病等。 代表药物：贝利尤单抗（Benlysta）是全球首个BAFF抗体，获批用于系统性红斑狼疮，显著改善疾病活动度，减少激素用量，是狼疮治疗的重大突破；泰它西普（泰爱）是中国自主研发的BAFF/APRIL双靶向融合蛋白，也获批用于系统性红斑狼疮。 ♀抗体君♀ Q8547 CD40L靶点介绍及代表药物？ CD40L（CD154）是表达于活化T细胞、血小板表面的TNF家族成员，与B细胞、树突状细胞、巨噬细胞上的CD40结合，介导T细胞与抗原呈递细胞相互作用，促进B细胞活化、抗体类别转换、生发中心形成和记忆B细胞产生。CD40L过表达与系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植物抗宿主病等自身免疫病相关。CD40L抗体通过阻断CD40L/CD40相互作用，抑制T细胞依赖的B细胞活化，减少自身抗体产生，调节免疫应答。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植物抗宿主病、血小板减少症等。 代表药物：Dapirolizumab pegol（UCB）处于临床开发阶段；Ruplizumab（已撤市）因血栓风险受限。该靶点因血栓安全性问题开发受阻，新一代分子通过Fc工程或片段化降低风险。 ♀抗体君♀ Q8548 α4β7整合素靶点介绍及代表药物？ α4β7整合素是表达于T细胞表面的黏附分子，与肠道血管内皮细胞上的MAdCAM-1结合，介导T细胞向肠道组织的归巢。在炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）中，活化的T细胞通过α4β7整合素异常归巢至肠道，驱动肠道炎症。α4β7整合素抗体通过阻断α4β7与MAdCAM-1的相互作用，抑制T细胞向肠道的归巢，减少肠道局部炎症反应，而不影响全身免疫。可治疗的疾病包括中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病。 代表药物：维得利珠单抗（Entyvio）是全球首个α4β7整合素抗体，选择性作用于肠道，具有肠道特异性，避免了全身性免疫抑制的副作用，在炎症性肠病治疗中具有重要地位，是溃疡性结肠炎和克罗恩病的一线生物制剂。 ♀抗体君♀ Q8549 IL-23靶点介绍及代表药物？ IL-23是由p19和p40亚基组成的异源二聚体细胞因子，主要由巨噬细胞和树突状细胞产生，通过结合IL-23受体促进Th17细胞存活、扩增和效应功能。IL-23在银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病中发挥核心致病作用，是驱动Th17通路的上游关键因子。IL-23抗体通过特异性中和IL-23（p19亚基），阻断Th17通路，保留IL-12介导的抗感染免疫功能，具有更优的安全性。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：古塞奇尤单抗（Tremfya）、瑞莎珠单抗（Skyrizi）、替拉珠单抗（Ilumya）。瑞莎珠单抗在银屑病治疗中显示出极高的皮损清除率（PASI 90达80%以上，PASI 100达60%），给药间隔为每12周一次，是银屑病治疗的新标杆。 ♀抗体君♀ Q8550 TSLP靶点介绍及代表药物？ TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是上皮来源的警报素细胞因子，通过结合TSLP受体（TSLPR/IL-7Rα复合物）激活树突状细胞、T细胞、2型固有淋巴细胞，驱动Th2型免疫应答。TSLP是哮喘、特应性皮炎、鼻息肉等2型炎症性疾病的上游关键因子，在气道炎症起始阶段发挥核心作用。TSLP抗体通过中和TSLP，阻断上游炎症启动信号，抑制下游多条炎症通路（Th2、Th17等），具有广泛的抗炎作用。可治疗的疾病包括中重度哮喘（嗜酸性粒细胞型和非嗜酸性粒细胞型）、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。代表药物：Tezepelumab（Tezspire）是全球首个TSLP抗体，获批用于中重度哮喘，无论嗜酸性粒细胞水平均可获益，是首个不限于2型炎症的哮喘生物制剂，拓展了哮喘靶向治疗的适用人群。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识8000问答|| 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-8000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 抗体药研发CMC问答 [4001~4500] 抗体药研发CMC问答 [4501~5000] 抗体药研发CMC问答 [5001~5500] 抗体药研发CMC问答 [5501~6000] 抗体药研发CMC问答 [6001~6500] 抗体药研发CMC问答 [6501~7000] 抗体药研发CMC问答 [7001~7500] 抗体药研发CMC问答 [7501~8000]Q&A 8001-10000 扫码添加“抗体君”微信学习 It always seems impossible until it’s done 更多学习资料请点击下面二维码加入群聊 “抗体君Club” 您的每一次的“关注”，我都认真的当作是爱！

-01- 引言 在过去的一个世纪里，已经开发出化疗和放疗等强效治疗方法来治疗癌症。不幸的是，这些方法通常缺乏足够的选择性，无法在避免不可耐受毒性的情况下使用足以根除癌细胞的高剂量。单克隆抗体能够提供显著扩大治疗窗口所需的高特异性水平，一些抗体甚至能够区分仅相差一个氨基酸或一个翻译后修饰的两个抗原。 几项关键技术的发展使得抗体能够用于治疗目的。首先，20世纪70年代开发的杂交瘤系统允许生产和筛选针对人类抗原的高特异性小鼠单克隆抗体。其次，将人抗体恒定区移植到小鼠抗体可变区的能力产生了具有更好治疗效果和更少不良反应的嵌合抗体。第三，20世纪90年代转基因小鼠模型和噬菌体展示系统的使用使得能够生成针对癌症靶点的全人源抗体。随着这些技术进步和临床需求的增加，过去二十五年见证了基于抗体的新疗法的爆炸式增长。自1997年以来，已有超过五十种用于肿瘤学应用的基于抗体的治疗剂获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。除了基于抗体的治疗剂外，抗体片段还用于生成用于T细胞工程的嵌合抗原受体。 -02- 一、抗体生成 一系列技术被用于识别靶向肿瘤抗原的治疗性单克隆抗体或抗体片段。这些技术包括用靶抗原免疫啮齿动物、噬菌体或酵母展示等展示技术、从人和转基因小鼠中进行单B细胞克隆，以及从骆驼科动物中识别单域抗体。具有临床实用性的抗体的进一步开发涉及抗体工程，使其逐渐与人类免疫系统更加兼容。 嵌合和人源化抗体 单克隆抗体传统上是通过使用1975年Cesar Milstein和Georges Kohler开发的杂交瘤技术生产的。在此过程中，用特定抗原免疫后，从小鼠脾脏或淋巴结中分离B细胞，然后与骨髓瘤细胞系（如Sp2/0）融合，形成称为杂交瘤细胞系的杂交细胞。通常通过酶联免疫吸附测定筛选蛋白质结合，通过流式细胞术筛选细胞结合来筛选杂交瘤克隆。杂交瘤技术稳健且经济高效地产生了一系列小鼠单克隆抗体。然而，注入人体的小鼠抗体会产生人抗鼠抗体免疫反应，限制了其疗效并增加了不良反应。因此，大多数获得监管批准的小鼠抗体后来都被撤市。Blinatumomab是一种使用两个小鼠来源的单链可变片段格式且缺乏Fc片段的双特异性T细胞衔接器，是唯一在临床得到广泛采用的鼠源抗体。 为了减少患者免疫反应的诱导，将小鼠抗体的恒定区替换为其人源对应部分以产生嵌合抗体。利妥昔单抗和西妥昔单抗是最早产生的嵌合抗体之一，通过将小鼠抗体2B8和225的可变区连接到人免疫球蛋白G1重链和人κ轻链恒定区而生成。然而，具有鼠源可变区的嵌合抗体仍可被识别为外来物，导致可能清除治疗性抗体的人抗嵌合抗体免疫反应。这可能会限制嵌合抗体的重复应用并阻碍其临床开发。为了进一步减少不必要的免疫反应，通过20世纪80年代开发的称为“人源化”的过程增加了小鼠单克隆抗体的人源含量。人源化涉及仅将小鼠抗体的互补决定区移植到人抗体的框架区。曲妥珠单抗是最早开发的人源化抗体之一，通过将小鼠HER2抗体mumAb4D5的CDR移植到人抗体框架中而开发，类似的策略被用于开发奥比妥珠单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗。 除了小鼠杂交瘤技术外，还开发了兔杂交瘤用于生产针对肿瘤抗原（如间皮素）的兔单克隆抗体。CDR移植方法已被用于人源化兔单克隆抗体，例如针对间皮素的YP218，用于临床开发。监管机构批准的大多数治疗性抗体都是使用杂交瘤方法生成，然后工程化为嵌合或人源化形式，并广泛用于癌症治疗。 人源抗体 借助20世纪90年代开发的两项技术，即人抗体噬菌体展示和人抗体表达转基因小鼠模型，实现了生成全人源抗体的最后一步。为了生成产生人源抗体的转基因小鼠，将人Ig基因座或可变区插入小鼠基因组，同时破坏小鼠Ig基因。从用靶抗原免疫的小鼠中分离B细胞用于单B细胞克隆和测序。转基因小鼠平台XenoMouse、VelocImmune和HuMab产生了九种获批的靶向癌症的人源抗体：达雷妥尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗、替索妥单抗和瑞拉利单抗。这些抗体成功的临床开发导致了多个转基因小鼠平台的迅速兴起，例如KyMouse、OmniRat、H2L2 Mouse、Trianni Mouse和RenMab。 展示技术为人源抗体开发提供了替代平台。使用噬菌体展示，可以从多样性超过10¹⁰的大型文库中分离人scFv或Fab片段。噬菌体展示技术通常使用M13丝状噬菌体来表达与噬菌体pIII外壳蛋白融合的抗体片段，如scFv。用固定在微孔板或珠子上的靶抗原筛选噬菌体文库。洗去非特异性噬菌体结合物，收获剩余的特异性结合物用于下一轮筛选。通常需要三到五轮筛选来分离特异性结合物。这个过程称为噬菌体淘选，它模拟了体外的免疫选择。使用下一代测序的新方法有助于快速识别稀有结合物。 Dyax的噬菌体展示系统产生了三种获得监管批准的全人源抗体：雷莫西单抗、奈西妥珠单抗和阿维鲁单抗。此外，由Dyax、Cambridge Antibody Technology、MorphoSys等公司产生的多种噬菌体展示来源的人源抗体目前正在进行临床试验。转基因小鼠和噬菌体展示技术都有其独特的优势。通常，转基因小鼠平台倾向于产生具有更理想生物物理特性和在临床试验中表现更好的抗体，而噬菌体展示允许选择靶向特定表位的抗体。除了噬菌体展示外，细胞表面展示、核糖体展示和mRNA展示技术也已用于抗体生成。酵母和哺乳动物细胞表面展示允许在真核细胞表面表达重组抗体片段。这使得能够通过流式细胞术分离抗原特异性细胞并发现高亲和力结合物。 比较嵌合、人源化和人源抗体 嵌合、人源化或全人源抗体生产的目标是减少针对抗体的免疫反应，这种反应带有重复给药导致中和和不良反应的风险。对各种抗体疗法进行的大型人类临床试验分析显示，使用嵌合、人源化和人源抗体时，免疫原性逐渐下降。然而，该研究未检验较低的免疫原性是否会导致更优的肿瘤消退或患者生存期。几种FDA和EMA批准的嵌合、人源化和人源抗体靶向常见的癌症抗原，如CD20、HER2和EGFR，尽管表位不同且结合特性不同。比较靶向CD20、HER2和EGFR的抗体的III期临床试验已证明相似的总生存期和相似的治疗相关停药率，表明治疗效果相当。然而，显著的HAMA免疫反应阻碍了靶向双唾液酸神经节苷脂GD2的小鼠抗体的开发，并且在自身免疫性疾病患者中使用利妥昔单抗观察到了强烈的HACA免疫反应。对HACA免疫反应的担忧，加上简化人源化和人源抗体生成的技术进步，增加了这两种格式的利用。进入当前临床试验的抗体要么是人源化产品，要么是全人源产品，并且根据之前的试验结果，人源化和人源抗体在患者中往往表现出相似的治疗效果。 -03- 二、抗体疗法的不同形式 根据其结构和功能机制，抗体疗法可分为三大主要格式：单特异性抗体、双特异性抗体以及与载荷偶联的抗体。 单特异性抗体格式 单特异性抗体格式涉及结合靶抗原的全长免疫球蛋白。在五种免疫球蛋白同种型中，只有IgG与新生儿Fc受体结合，导致半衰期较长。靶向癌症的抗体利用IgG同种型来利用这种延长的半衰期，并且通常每21天给药一次。大多数FDA和EMA批准的抗体以及开发中的抗体都使用单特异性IgG抗体格式。IgG抗体以四种亚类存在，大多数治疗性抗体使用IgG1亚类。单特异性抗体格式的靶抗原是细胞表面蛋白，主要是实体瘤中过表达的生长因子受体。对于血液系统恶性肿瘤，抗体通常靶向由不同免疫细胞亚群表达的细胞表面糖蛋白。 作用机制：抗体与癌细胞结合通过多种机制导致癌细胞死亡。直接阻断来自生长因子的生存信号和阻断血管生成导致肿瘤血供破坏是这些抗体导致实体瘤消退的两个主要机制。相比之下，血液系统恶性肿瘤中靶向的CD标记物通常在促进癌细胞存活方面没有实质性作用，相反，抗体通过募集和激活免疫效应细胞来诱导细胞毒性。 每个IgG抗体亚类赋予抗体不同的效应功能。IgG1亚类Fc段与巨噬细胞和自然杀伤细胞表达的激活Fcγ受体具有强亲和力。FcγR结合导致巨噬细胞和NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用，直接杀死癌细胞。最早获得FDA批准的两种抗体是靶向恶性B细胞表达的CD20的利妥昔单抗和靶向乳腺癌细胞过表达的HER2的曲妥珠单抗，这两种抗体都使用常见的IgG1同种型。IgG1诱导ADCC和ADCP的能力最终导致癌细胞死亡，并且可以通过Fc工程进一步增强。IgG1亚类还结合补体蛋白C1q，通过补体依赖性细胞毒性导致癌细胞死亡。目前，市售的单克隆抗体主要由IgG1组成。除了效应功能外，IgG亚类的选择还基于结构稳定性、循环半衰期、制造和监管批准经验、缺乏免疫原性或意外副作用，以及公司开发组合中特定IgG亚类的可用性。 单特异性抗体Fc工程化：大多数IgG1抗体效应功能由Fc结构域介导。数十年的研究增加了我们对Fc结构域与不同Fc受体相互作用的理解，并帮助设计了具有理想效应功能的抗体。在临床前研究中显示活性增加的常见Fc结构域修饰包括去岩藻糖基化或关键残基的氨基酸取代，两者都导致增强的ADCC和ADCP。 免疫检查点抑制剂 在过去十年中，一类完全不同的靶向免疫细胞调节检查点的单特异性抗体显示出显著的临床疗效。目前有11种FDA和EMA批准的免疫检查点抑制抗体正用于治疗超过二十种不同类型的癌症，包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌，预计未来还会有更多此类抑制抗体获得批准。免疫检查点抑制剂在大多数癌症类型中显示出20-30%的反应率。然而，某些恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和皮肤癌、微卫星不稳定性高癌症、PDL1表达升高的癌症、或高突变负荷的癌症，以及一些与病毒相关的癌症，反应率显著更高。 作用机制：免疫检查点阻断抗体抑制负向调节T细胞的通路，从而重振细胞毒性T细胞以杀死癌细胞。在临床试验中正在研究的超过20个免疫检查点中，治疗性抗体已获得FDA或EMA批准的三个蛋白质或通路是CTLA4、PD1-PDL1和LAG3。CTLA4、PD1和LAG3的表达在T细胞刺激后被诱导，其主要目的是限制T细胞活化的程度。 PD1阻断抗体是迄今为止使用最广泛的免疫检查点抑制剂。七种获批的PD1阻断抗体和两种目前正在进行临床试验的抗体使用IgG4格式，与IgG1同种型相比，该格式不能有效激活补体级联反应且Fc受体结合较弱。因此，IgG4格式可能保护表达PD1的效应T细胞免于被ADCC或CDC意外杀死。类似的IgG4格式也用于靶向LAG3的抗体瑞拉利单抗。所有IgG4抗体都携带S228P突变以防止Fab臂交换。 免疫检查点抑制剂毒性：免疫检查点阻断抗体通过一般免疫激活介导癌细胞杀伤，这有时可能会错误地针对健康组织。免疫检查点抑制抗体具有非常独特的不良反应谱，称为免疫相关不良事件。这些irAE包括各种表现，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌、肺部、神经和心脏事件。虽然不常见，但偶尔可能因免疫检查点抑制而产生严重且可能致命的毒性。在许多情况下，需要使用糖皮质激素、肿瘤坏死因子拮抗剂、霉酚酸酯或其他免疫调节剂进行临时免疫抑制来控制irAE。 双特异性抗体格式 第二种格式包括多样化的双特异性抗体类别。与单特异性抗体不同，双特异性抗体结合两种不同的抗原或表位。抗原可以位于同一靶细胞上或不同细胞上。靶向两种不同细胞的双特异性抗体大多是T细胞衔接器，将癌细胞与效应T细胞交联；因此，它们被称为T细胞衔接器。交联后，效应T细胞被激活，通过释放细胞毒性颗粒和淋巴因子杀死结合的靶癌细胞。另一类双特异性抗体参与同一靶细胞表达的两种不同抗原，例如两种不同的生长因子受体。此类双特异性抗体通过阻断靶生长因子受体的增殖信号以及激活针对癌细胞的NK细胞和巨噬细胞来杀死靶细胞。 双特异性T细胞衔接器：博纳吐单抗在2014年获得监管批准，导致了此类基于抗体的治疗剂的爆炸性增长。原型TCE双特异性博纳吐单抗是一种小的54 kDa融合蛋白，大小约为IgG抗体的三分之一。博纳吐单抗由双特异性抗体所需的最基本元件组成；一个靶向癌症的scFv通过甘氨酸-丝氨酸肽连接子与一个结合T细胞的scFv连接。博纳吐单抗通过抗CD19 scFv结合B细胞，同时通过抗CD3 scFv连接并激活T细胞，导致B细胞死亡。博纳吐单抗在一系列B细胞恶性肿瘤中显示出活性，并获得批准用于治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病。 博纳吐单抗的基本设计被后续获得监管批准的TCE双特异性抗体所采用。制药公司通常对使用独特架构和方法组装双特异性抗体的独特TCE格式进行商标注册。常见格式包括双特异性T细胞衔接器、Duobody、DART和Xmab，博纳吐单抗使用BiTE格式。Tebentafusp是一种独特的TCE双特异性格式，名为ImmTAC，它将靶向黑色素瘤细胞表达的gp100-HLA-A02复合物的亲和力增强的TCR与抗CD3 scFv连接起来。Tebentafusp在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出优越的总生存期，于2022年获得批准。在过去2年中，六种靶向血液系统恶性肿瘤的新双特异性抗体获得监管批准。这些包括teclistamab和elranatamab、talquetamab用于多发性骨髓瘤，以及mosunetuzumab、epcoritamab和glofitamab用于B细胞淋巴瘤。然而，TCE双特异性抗体在实体瘤中的批准滞后。然而，针对实体恶性肿瘤的TCE双特异性抗体临床试验激增，为这一策略将扩大其应用范围带来了希望。最近关于TCE双特异性抗体靶向DLL3在小细胞肺癌中的阳性I期试验报告令人鼓舞，表明实体瘤障碍将被打破。 靶向同一细胞上不同抗原的双特异性抗体：双特异性抗体也被设计为结合靶癌细胞上的两种不同抗原或表位，而不参与效应T细胞。它们的抗癌作用是通过阻断两个增殖信号通路介导的，从而最大化抗肿瘤活性。除了其受体阻断活性外，这些双特异性抗体还可以被工程化以包含功能性的IgG1 Fc结构域，使它们能够通过非T细胞基础的免疫效应通路（如ADCC、ADCP和CDC）杀死癌细胞。阿米万他单抗是第一个靶向癌细胞表达的EGFR和MET的受体阻断双特异性抗体，并获得监管批准用于治疗具有外显子20插入突变的非小细胞肺癌。阿米万他单抗比单受体结合抗体的组合更有效地阻断驱动肺癌亚群的EGFR和MET通路信号传导。此外，阿米万他单抗的IgG1 Fc结构域被工程化为具有低岩藻糖水平，这增强了FcγRIIIa结合和NK细胞介导的ADCC。类似的双特异性设计被扎尼达他单抗采用，该抗体用每个Fab臂结合两个不同的HER2表位。这些臂靶向HER2亚结构域2和亚结构域4，分别是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合位点，这两种靶向HER2的抗体被批准用于治疗HER2+乳腺癌。临床前研究表明，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比，扎尼达他单抗增强了HER2聚集、受体下调并增加了CDC介导的HER2+癌细胞杀伤。在一项I期试验中，扎尼达他单抗在一系列HER2+实体瘤中显示出鼓舞人心的活性。 双特异性抗体毒性：TCE双特异性抗体具有相似的不良反应，因为它们使用通过T细胞活化杀死靶细胞的共同抗癌机制。毒性水平与携带TCE双特异性抗体靶点的细胞的总身体负担有些相关。TCE双特异性抗体诱导以发热、不同程度的缺氧、低血压和偶尔多器官衰竭为特征的全身性炎症，统称为细胞因子释放综合征。神经毒性是与TCE双特异性抗体相关的另一种独特不良反应，表现为意识模糊和震颤，以及言语和行为的改变。CRS和神经毒性的病理生理学不完全清楚，可能与细胞因子水平升高有关。接受TCE双特异性抗体治疗的患者需要密切监测，并可能需要使用糖皮质激素或抗细胞因子药物（如IL-6中和抗体托珠单抗）进行免疫抑制。此外，已经实施了几种策略来预防或减少CRS和神经毒性，包括逐渐上调TCE双特异性抗体剂量、预防性使用糖皮质激素，以及在开始TCE双特异性抗体治疗前使用化疗减少肿瘤负荷。受体阻断双特异性抗体不能激活T细胞，因此不会诱导通常在TCE双特异性抗体中观察到的CRS或神经毒性。受体阻断双特异性抗体与单特异性抗体对应物的不良反应相似，例如阿米万他单抗引起的皮疹以及扎尼达他单抗引起的心力衰竭。 偶联抗体形式 第三种主要格式涉及与毒性载荷连接的抗体，例如细胞毒性药物、细菌或植物毒素，或放射性同位素，这增强了抗体杀死癌细胞的能力。在该组中，ADC是迄今为止使用最广泛的格式，而毒素偶联和放射性同位素偶联抗体尚未被广泛采用。 抗体药物偶联物：ADC是通过将肿瘤靶向抗体与细胞毒性药物连接而构建的。ADC分子与细胞表面抗原的结合导致其内化，随后在细胞内释放细胞毒性药物。这使得细胞毒性药物能够选择性地递送至癌细胞，同时保留大部分健康组织。ADC的关键组成部分包括肿瘤靶向抗体、细胞毒性药物和连接抗体与细胞毒性药物的连接子。ADC的成功取决于这些关键组成部分的最佳选择，以及用于将连接子连接到抗体的偶联方法，这通常决定了药物抗体比。 大多数ADC使用人源化或人源IgG1作为肿瘤靶向抗体。如上所述，使用IgG1的流行是由于其约21天的长血浆半衰期，以及其结合Fc受体导致通过ADCC和ADCP增强靶细胞杀伤的能力。两种ADC，吉妥珠单抗和奥英妥珠单抗，使用IgG4，其对FcγRII和FcγRIII的亲和力较低，从而限制了ADCP，同时可能由于通过Fc受体非特异性摄取ADC进入免疫细胞减少而降低毒性。 大多数连接子将细胞毒性药物连接到IgG1抗体骨架上的随机赖氨酸或半胱氨酸残基。有效的连接子最大限度地减少细胞毒性药物在血流中的早期释放，同时促进活性药物在优选靶向位置的受控释放。连接子大致分为可裂解和不可裂解。多数ADC中使用可裂解连接子，例如肽连接子、腙连接子、二硫键连接子或CL2A连接子。为药物连接开发的第一个连接子之一是使用腙键的可裂解连接子。该连接子用于将抗肿瘤抗生素卡奇霉素连接到ADC吉妥珠单抗和奥英妥珠单抗。腙键被设计为在靶细胞溶酶体内的酸性条件下分解以释放卡奇霉素。然而，腙键可以在血浆中发生水解，导致药物分子意外释放，引起全身毒性。第二种可裂解连接子是肽连接子，需要溶酶体内组织蛋白酶B介导的选择性裂解。四种ADC使用mc-VC-PABC二肽连接子，该连接子由Seagen首次开发用于生成ADC Brentuximab，该ADC使用与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E连接的靶向CD30的抗体。Brentuximab联合化疗在几种不同淋巴瘤亚型的患者中显示出显著疗效，被认为是霍奇金淋巴瘤和CD30+外周T细胞淋巴瘤的标准一线治疗。Brentuximab的成功导致了mc-VC-PABC二肽连接子的广泛采用。Seagen与罗氏、安斯泰来和Genmab合作，使用mc-VC-PABC二肽连接子分别开发靶向CD79B、nectin-4和TF的ADC。第三种可裂解连接子是二硫键连接子，其中连接子裂解由细胞内高浓度的谷胱甘肽介导。具有二硫键连接子的ADC包括mirvetuximab，该药在卵巢癌患者的III期试验中显示出生存获益。与可裂解连接子相比，不可裂解连接子对各种分解机制具有抵抗力。载荷在靶细胞溶酶体内抗体降解后释放。两种ADC，曲妥珠单抗美坦新和belantamab mafodotin，使用不可裂解连接子进行药物连接。临床前研究表明，由于不可裂解连接子的血浆稳定性增加，对非靶细胞的毒性较低。然而，可裂解和不可裂解连接子尚未在临床试验中进行直接比较，一种相对于另一种的优势仍不清楚。 肿瘤细胞杀伤过程由连接到肿瘤靶向抗体的细胞毒性药物执行。该药物通常是一种具有高细胞杀伤效力的小分子，通过三种机制之一诱导细胞死亡：直接DNA损伤、破坏微管网络或抑制拓扑异构酶活性。目前使用的药物具有广泛不同的IC₅₀，从5 nM到5 pM。然而，ADC的效力取决于药物的IC₅₀和DAR。因此，具有高效力PBD载荷和相对较低DAR的loncastuximab tesirine与具有较低效力载荷Dxd但相对较高DAR的曲妥珠单抗德鲁替康都能够在几种体内模型中诱导完全肿瘤消退。具有高DAR和新型连接子设计的ADC的益处也在临床试验中观察到。曲妥珠单抗美坦新和曲妥珠单抗德鲁替康共享相同的靶向HER2抗体。然而，曲妥珠单抗美坦新携带通过不可裂解连接子连接的微管抑制剂DM1，而曲妥珠单抗德鲁替康利用通过可裂解连接子连接的药物Dxd。在比较两种ADC的III期试验中，曲妥珠单抗德鲁替康显示出更高的反应率和总生存期。此外，曲妥珠单抗德鲁替康延长了表达低水平HER2的乳腺癌患者的生存期，使其成为第一个对HER2低乳腺癌有效的ADC。最近，fam-trastuzumab deruxtecan在一系列具有高HER2表达的实体瘤中显示出肿瘤消退，并获得了首个FDA批准的肿瘤不可知HER2导向疗法。 ADC毒性：ADC被认为是靶向药物，比传统细胞毒性化疗耐受性更好。然而，大多数患者在使用ADC时会出现某种形式的毒性。大多数ADC共有的毒性包括输注反应、血细胞减少、感染、肝酶升高、胃肠道症状和胚胎-胎儿毒性。某些毒性与特定载荷的使用有关，例如微管抑制剂引起的周围神经病变和卡奇霉素引起的肝毒性。其他毒性在靶向共同抗原的ADC中普遍存在。例如，靶向HER2的ADC可引起心力衰竭并介导间质性肺病。 抗体-毒素偶联物或免疫毒素：免疫毒素有两个组成部分，一个靶向抗体或抗体的Fv，以及一个通常来自细菌或植物毒素的细胞毒性蛋白质。靶向抗体或Fv结合靶细胞，允许选择性递送毒素。毒素来自细菌，如假单胞菌外毒素A和白喉毒素，或来自植物，如蓖麻毒素。理论上，任何用于生成ADC的靶向抗体都可用于免疫毒素。然而，尽管过去几年有12种ADC获批，但只有一种免疫毒素莫昔妥莫单抗帕苏多托获得FDA和EMA批准用于治疗毛细胞白血病。 莫昔妥莫单抗是一种融合蛋白，将CD22结合的Fv与截短的假单胞菌外毒素A组合，由美国国家癌症研究所的I. Pastan开发。进入靶细胞后，PE38毒素与延伸因子2结合并阻断蛋白质合成。莫昔妥莫单抗在毛细胞白血病患者的临床试验中显示出41%的高完全缓解率，并于2018年获得监管批准。然而，由于临床使用率低，莫昔妥莫单抗的生产于2023年停止。 莫昔妥莫单抗和其他研究中的免疫毒素面临若干挑战，包括导致治疗效果丧失的高免疫原性，以及导致毛细血管渗漏综合征和溶血性尿毒症综合征等毒性的狭窄治疗窗。莫昔妥莫单抗采用率低也可能是因为给药的复杂性，包括毒性预防、治疗前和治疗后水化、需要安全监测以避免不良反应以及毛细胞白血病替代疗法的可用性。尽管过去有几项临床试验评估了靶向BCMA、间皮素和其他癌症相关抗原的免疫毒素的疗效，但目前没有一种处于监管审查阶段，也没有预计在不久的将来获得批准。 抗体-放射性同位素偶联物：抗体-放射性同位素偶联物由与放射性同位素连接的靶向抗体组成。放射性同位素发射α粒子或β粒子，导致靶细胞中的DNA链断裂，从而导致细胞死亡。抗体-放射性同位素偶联物不需要内化即可诱导细胞死亡，这提供了相对于ADC和免疫毒素的独特优势，包括旁观者效应。α粒子是大的带正电粒子，由两个质子和两个中子组成，有效范围相对较短。相比之下，β粒子是小的带负电电子，有效范围更长，但DNA损伤能量较低。β粒子发射体的例子包括碘-131、镥-177和钇-90。两种FDA和/或EMA批准的抗体-放射性同位素偶联物，⁹⁰Y-替伊莫单抗和¹³¹I-托西莫单抗，将β粒子发射放射性核素连接到靶向CD20的抗体上，用于治疗B细胞淋巴瘤。⁹⁰Y-替伊莫单抗和¹³¹I-托西莫单抗在临床试验中显示出65-80%的总体反应率和20-30%的完全反应率。两项研究都观察到一些可预测的治疗相关不良反应，包括健康骨髓暴露于辐射导致的长期和严重血细胞减少、¹³¹I-托西莫单抗中放射性碘导致的甲状腺功能减退，以及继发性恶性肿瘤，如骨髓增生异常综合征和白血病。尽管反应率高，但这些药物并未实现广泛的临床应用，2012年只有75名患者接受了¹³¹I-托西莫单抗。结果，¹³¹I-托西莫单抗于2013年自愿撤市。⁹⁰Y-替伊莫单抗仍可用于复发或难治性低级别B细胞淋巴瘤患者，但报告表明只有少数患者接受这种治疗。批准数量有限和临床采用率低可能是因为需要多学科团队来开发和在临床部署这些分子。很少有中心具备这种能力，因此，抗体-放射性同位素偶联物的使用落后于ADC。 -04- 三、挑战与未来展望 肿瘤学药物开发是一个艰巨的过程，成功率为3-7%。缺乏针对肿瘤学基于抗体的治疗剂成功率的具体数据，但进入I期试验的治疗性抗体中约有18%会进入药物上市阶段。这些低数字反映了药物开发过程中遇到的许多障碍。治疗性抗体开发是一项资源密集的多步骤操作。它需要生成针对靶抗原的多种抗体，然后选择少数具有理想结合和生物物理特性的先导候选物。然后使用小鼠模型在体内测试先导抗体的疗效，使用非人灵长类动物测试毒性和药代动力学，然后进行首次人体临床试验。多种在小鼠模型中显示出有前景疗效的抗体由于在非人灵长类动物或首次人体试验中的毒性而未能进入临床开发。尽管存在这些障碍，但一些抗体正在显示出鼓舞人心的临床前和临床数据，并可能在未来几年改变患者护理。 新靶点：实体瘤占新发癌症患者的大多数。很大比例的实体瘤患者出现需要全身治疗的转移性疾病，而这很少能治愈。因此，转移性肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌共同导致了大多数癌症死亡。然而，与血液系统恶性肿瘤相比，针对实体瘤的抗体开发滞后，主要是由于缺乏可靶向的抗原。不同的淋巴瘤亚型约占所有癌症死亡的3%，但有五个肿瘤抗原被治疗性抗体靶向。相比之下，导致约21%癌症死亡的肺癌只有一个可靶向的肿瘤抗原。此外，胰腺癌、前列腺癌和脑癌完全缺乏FDA和/或EMA批准的治疗性抗体。这种差异主要是因为淋巴瘤和骨髓瘤起源于正常的B细胞，后者表达独特的可靶向抗原。此外，根除正常B细胞不会导致不可耐受的后果。不幸的是，靶抗原发现在实体瘤中产生的线索很少。因此，新靶点的识别可能需要涉及对大量患者样本进行单细胞测序，以寻找在癌症和正常组织中差异表达的抗原。此外，最近的临床试验显示，靶向claudins、HER3、FGFR2B、DLL3、CTGF和STEAP1的抗体显示出令人鼓舞的结果。 最后，规避缺乏肿瘤特异性抗原的一种创新方法是组合靶向多种抗原。大多数癌症缺乏在健康组织中不存在的真正特异性抗原的表达。因此，靶向仅在肿瘤中共表达而在健康组织中不共表达的抗原组合可能提供可行的治疗途径。利用需要两个或三个靶点激活细胞毒性机制的布尔逻辑AND门的临床前研究已证明肿瘤消退，但它们尚未在临床试验中进行测试。 一些细胞表面蛋白聚糖，如硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素，是癌症和其他人类疾病中信号通路的重要调节剂。硫酸软骨素蛋白聚糖已被证明可促进肿瘤血管化并调节与肿瘤生长相关的信号转导通路，并且在多种癌症类型中表达。Glypicans是糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面HSPG。几种glypicans如GPC1、GPC2和GPC3在癌症中过表达，表明它们是潜在的肿瘤相关抗原。针对GPC1、GPC2和GPC3的抗体和CAR T细胞已分别开发用于治疗胰腺癌、神经母细胞瘤和肝癌。 肿瘤特异性抗原：目前大多数获批的基于抗体的治疗剂靶向肿瘤相关抗原或组织特异性抗原。肿瘤相关抗原，如HER2，由癌细胞过表达，但也由一部分正常组织表达，尽管水平较低。癌症和正常组织之间表达水平的差异提供了治疗窗口。组织特异性抗原，如CD20，在癌细胞和正常细胞中以相似的水平表达。靶向此类组织特异性抗原的疗法旨在消除正常细胞和癌细胞，因为正常B细胞的耗竭在临床上是可耐受的。靶向CD19、CD20、CD38和BCMA的B细胞谱系癌症疗法代表了最成功的组织特异性治疗性抗体实例。 肿瘤特异性抗原的主要例子是新抗原，这些是由MHC分子呈递的突变肽。突变肽是携带氨基酸变化的蛋白质的短蛋白水解产物，这些变化源于突变，这是癌细胞的标志。来自突变癌症驱动基因（如BRAF、RAS、PIK3CA、TP53和异柠檬酸脱氢酶）的公共新抗原提供了对癌细胞极为独特的靶点，可用于造福患者。这些公共新抗原目前正被双特异性抗体靶向，并在临床前研究中显示出针对携带TP53和RAS突变的癌症的令人鼓舞的活性。 细胞内抗原：抗体无法穿透细胞膜，因此只能靶向细胞表面抗原。细胞内抗原可以与MHC分子结合呈递在细胞表面，使其可靶向。通过这种方式，tebentafusp靶向细胞内抗原gp100，该抗原在黑色素瘤中过表达，并与HLA-A*02:01结合呈递在细胞表面。现在正在开发抗体以靶向类似癌症特异性过表达的细胞内蛋白，如hTERT、MUC1、NY-ESO1、TARP、p53、WT1和PRAME，其中靶向PRAME在临床试验中显示出令人鼓舞的初步结果。 肿瘤微环境中的抗原：癌症在复杂的免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质混合物中发展，这被称为肿瘤微环境。目前的研究正在检查肿瘤微环境中免疫细胞的作用，如肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞和髓源性抑制细胞，这些细胞已知会驱动对免疫检查点抑制剂的耐药性。因此，耗竭或阻断这些免疫抑制细胞的功能可能使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。 早期临床试验证明了通过靶向CSF1R、TREM1和TREM2进行抗体介导的TAM抑制的安全性和可行性。临床前研究还表明，使用激动性CD40单克隆抗体增强肿瘤微环境中树突状细胞的功能可以增强T细胞介导的肿瘤消退。所有对抗肿瘤微环境内免疫抑制状态的抗体目前正在II/III期试验中进行测试，这将决定它们的最终效用。 靶向低密度抗原：目前批准的ADC和双特异性抗体靶向相对丰富的抗原，如CD19、CD20和BCMA，每个癌细胞约有1,000至50,000个拷贝。靶向新抗原的主要挑战源于它们在癌细胞表面的低丰度，一些细胞表达1-10个靶抗原拷贝。除了新抗原外，有效靶向肿瘤相关或组织特异性抗原也可能受到其可变细胞表面密度的影响。此外，治疗压力也可以选择具有低靶抗原表达的癌细胞克隆。临床前研究表明，双特异性抗体能够杀死每个细胞表达低至1-10个抗原的癌细胞，而ADC需要1,000个或以上的拷贝才能杀死细胞。未修饰的全长抗体可能需要更高的靶抗原表达。靶向此类低密度抗原仍然是一个挑战，优化的抗体工程正在使其在临床前研究中有效靶向个位数水平的新抗原成为可能。 新型免疫检查点抑制剂：伊匹木单抗在2011年的批准迎来了免疫治疗时代。免疫检查点阻断剂具有前所未有的能力，可以在一些复发性实体瘤患者中诱导长期缓解，这导致了一系列临床试验的激增。FDA和EMA已批准11种不同版本的靶向CTLA4、PD1和PDL1的抗体，用于超过20种癌症类型的超过65种不同适应症。在CTLA4、PD1和PDL1靶向取得初步成功后，一系列额外的免疫检查点被探索，以诱导一系列癌症类型的缓解。 除了在黑色素瘤中靶向LAG3的瑞拉利单抗外，其他所有药物尚未在III期试验中证明获得监管批准所需的治疗活性。类似地，阻断CD47的巨噬细胞检查点抑制剂magrolimab在早期试验中显示出令人鼓舞的活性，但由于缺乏疗效，在MDS和AML患者中的III期试验被终止。目前新型免疫检查点阻断剂的表现低于预期，导致制药行业将重点放在PD1-PDL1领域。 新型抗体格式：所有全长治疗性抗体都使用IgG同种型。临床前研究和早期试验正在探索五聚体IgM格式，与IgG格式中的两个结合位点相比，它具有十个抗原结合位点。与靶向相同表位的IgG抗体相比，这提供了更高的结合亲合力。一个例子是IGM-8444，一种高亲合力五聚体IgM激动抗体，靶向死亡受体5，该抗体已在小鼠模型中显示出肿瘤消退，并已进入I期试验。 新型双特异性格式：TCE双特异性格式通过提高疗效同时减少不良反应而不断发展。目前有超过200种双特异性抗体处于临床开发阶段，其中大多数使用TCE方法靶向实体瘤。Glofitamab和xaluritamig在临床试验中均显示出疗效，并共享独特的2:1 T细胞衔接双特异性格式，具有对靶点的二价结合和对CD3的单价结合。与传统的1:1靶点与CD3结合设计相比，这种格式可能提供更高的肿瘤细胞杀伤能力。IgM格式TCE双特异性抗体由于使用五聚体IgM而具有更令人印象深刻的10:1靶点与CD3结合比。高靶点与CD3结合比设计允许高亲合力靶点结合，可能产生更高的靶点细胞毒性，同时减少细胞因子分泌。Imvotamab的I期试验已证明在晚期B细胞恶性肿瘤患者中具有几个完全缓解。 双特异性免疫检查点阻断剂：双特异性格式也被用于同时抑制两个免疫检查点，以增强T细胞活化，超越两种单特异性免疫检查点阻断剂组合所能达到的效果。靶向PD1xLAG3、PD1xCTLA4和PDL1xCTLA4的双特异性免疫检查点阻断剂在早期临床试验中显示出令人鼓舞的疗效。虽然最初的双特异性免疫检查点阻断剂组专注于抑制临床已确立的免疫检查点，但临床前研究正在调查类似的双特异性免疫检查点阻断剂是否可以通过靶向新型免疫受体来诱导抗肿瘤免疫。 三特异性抗体：三特异性抗体具有同时与三种不同抗原相互作用的能力。这种功能使三特异性抗体能够与两种不同的癌症相关抗原相互作用，同时在B细胞恶性肿瘤的背景下使用第三个结合域与细胞毒性T细胞结合。这种创新方法有助于减轻由于单一抗原丢失而引起的治疗耐药性，因为癌细胞必须同时下调两种抗原以逃避杀伤。或者，三特异性抗体被设计为与两个T细胞受体相互作用，从而向癌细胞传递更有效的激活信号。 纳米抗体：可能导致抗体工程重要范式变化的一个研究领域是单域抗体的开发。纳米抗体主要来源于骆驼科重链抗体，体积小，易于生产，稳定，并且能够穿透肿瘤或病毒抗原中的隐藏位点。纳米抗体通常从骆驼科来源的噬菌体展示文库中分离，最近也从转基因小鼠中分离。纳米抗体具有长的CDR3环，可以穿透抗原表面的空腔。第一个基于纳米抗体的靶向BCMA的CAR T细胞已获得FDA批准，并且与基于抗体的CAR T细胞相比显示出更高的疗效。靶向CD19或CD20和HER2的纳米抗体来源药物目前正在淋巴瘤和乳腺癌患者的临床试验中进行测试。纳米抗体是否会提供比当前基于抗体的药物更高的疗效仍有待观察。 可激活抗体：肿瘤微环境通常表现出较低的pH，含有活性蛋白酶酶，并具有正常组织缺乏的特定抗原组合。这些独特的特性被用来选择性地靶向癌细胞，使用可激活抗体，这些抗体根据环境条件的变化获得或失去功能。在抗体序列的某些位置添加组氨酸残基使其能够与靶抗原进行pH依赖性结合。具有这种掩蔽机制的抗体通常被称为前体药物疗法，正被用于改善PDL1、CTLA4、EGFR、CD166和CD71在一系列实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的靶向。 新型偶联抗体：调节连接子设计和增加DAR可能会增强治疗益处。例如，具有高DAR的靶向细胞表面糖蛋白TROP2的ADC是第一个改善三阴性乳腺癌患者生存期的ADC。第一三共开发的创新四肽连接子用于曲妥珠单抗德鲁替康，掩盖了载荷DXd的疏水性，并允许均匀连接大量药物，同时保持良好的药代动力学并最大限度地减少药物在血浆中的过早释放。这种连接子-载荷组合现在正被几种接近批准或处于临床试验阶段的ADC采用。最后，新型药物载荷，如蛋白质降解剂、RNA聚合酶抑制剂、BCL-xL抑制剂、Toll样受体激动剂和干扰素基因刺激剂激动剂，预计将通过使用新型杀伤机制来改进ADC。 免疫毒素偶联物：免疫毒素的一个明显限制是抗毒素免疫反应的产生，这会缩短半衰期并降低疗效。目前的工作重点是去除被宿主免疫细胞识别的表位，以降低假单胞菌外毒素的免疫原性。这种修饰的免疫毒素可能会提高疗效，并允许免疫毒素靶向一系列恶性肿瘤。白介素-毒素偶联物的生成是该领域的另一项发展，并利用了癌细胞中白介素受体的过表达。Tagraxofusp是一种靶向IL3RA的细胞毒素，由IL-3与白喉毒素融合而成，在母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者中显示出有效性。类似地，denileukin diftitox是一种IL-2R靶向细胞毒素，由IL-2与白喉毒素融合而成，在皮肤T细胞淋巴瘤患者中有效。然而，这些IL-毒素偶联物不被视为基于抗体的药物，因为它们使用受体配体而非scFv进行肿瘤靶向。 放射性同位素偶联物：在基于小分子和肽的放射性同位素偶联物在实体瘤中取得成功后，人们对放射性同位素偶联物重新产生了一些兴趣。将镥-177与结合前列腺特异性膜抗原的小分子或与结合生长抑素受体的肽类似物偶联，分别在前列腺癌和神经内分泌肿瘤患者中显示出显著的肿瘤消退，从而获得FDA批准。此类肿瘤靶向小分子-放射性同位素或肽-放射性同位素偶联物的行为类似于抗体-放射性同位素偶联物，但具有不同的结构和药代动力学。 -05- 结语 总之，基于抗体的治疗剂因其抗体与靶点结合所能提供的精确水平而在肿瘤学领域具有巨大前景。主要挑战仍然存在，但新靶点和各种新颖的设计和工程策略有望为许多这些挑战提供解决方案。获得监管批准的更有效的基于抗体的治疗剂的爆炸式增长可能会延续过去二十五年显示的趋势。 参考文献： Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer. 2024 Jun;24(6):399-426. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。