Clear Cell Sarcoma of Kidney

“在FDA审批过程中，大品种肿瘤要想单臂审评、没有OS数据的情况下上市是绝无可能的，但罕见肿瘤或肿瘤罕见亚型却有可能做到。”在上个月开展的2023年中国罕见病大会分论坛上中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁这样说道，其言外之意或许是：中国创新药要想赶超海外，甚至引领国际，罕见肿瘤或许会是一个很好的方向。确实，根据北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳在报告中提到，过去35年里FDA的审批数据中，已经有超过70%的孤儿药适应症集中在了肿瘤学领域，截至2023年10月，FDA孤儿药认定的肿瘤相关药物已达652项，预计2024年全球销量前20位的孤儿药中会有超过60%的属于肿瘤治疗药物。数据来源：公开数据整理、药智数据如此，对于研发端来讲，未来FDA批准新药或将更重点考量新药的“临床需求”，更加注重罕见病或孤儿药的新药研究，无论是临床需求、还是政策扶持、亦或是市场增值前景上来看，罕见肿瘤都将越来越被全球医药产业重视。而对于患者端，临床上“无药可用”，或常年依靠超适应症用药满足治疗需求的局面也将在未来得到极大的改善，如之前等待半世纪才用上“米托坦片”的情况或许也将不会再出现。第二批罕见病目录是“罕见肿瘤”的起始地回想中国罕见病新药发展历程，自2019年开始，中国药企才开始申请FDA孤儿药的认定，相对海外药企而言，起步较晚。但好在其增速极快，5年以来已共计申请了35项，几乎均为特殊肿瘤亚型，近2年更是显著增长。从中国罕见病政策倾向上看，CDE对于罕见肿瘤药物的审批，是在中国特色临床罕见病需求之上制定的特殊的审评规则，同时考虑到罕见肿瘤患者对于“海外有药、国内无药”的急迫需求，几乎是做到了进口罕见肿瘤药免临床试验即可上市（豁免境内试验与桥接试验），极大的缩短了中外上市时间差，同时鼓励国内药企海内外同步开展临床研究，足见我国从顶层设计上对于罕见病新药支持以及其特殊的地位。如今，从第一批罕见病目录到今年的第二批罕见病目录，从4个罕见病肿瘤入选到近16种恶性肿瘤纳入其中，可不仅仅是数字的增长，其背后细节更是国内“产学研”三界的共同努力结果。比如，入组疾病种类的确定，都是根据中国特殊临床数据详细制定，如黑色素瘤等海外发病率高，国内发病率较低的疾病，也在国外非罕见病基础上，纳入了第二批罕见病目录，突出了国家对中国罕见病临床真实的需求重视。排序疾病名称药品1肾透明细胞肉瘤贝组替凡2皮肤神经内分泌癌(梅克尔细胞癌 )阿维鲁单抗3皮肤T细胞淋巴瘤维布妥昔单抗4隆突性皮肤纤维肉瘤伊马替尼5上皮样肉瘤他泽司他6胃肠胰神经内分泌肿瘤兰瑞肽7胃肠间质瘤瑞派替尼8骨巨细胞瘤地舒单抗注射液9胶质母细胞瘤替莫唑胺10炎性肌纤维母细胞瘤克唑替尼11恶性胸膜间皮瘤培美曲塞二钠12黑色素瘤达拉非尼、维莫非尼13神经母细胞瘤达妥昔单抗β注射液14神经纤维瘤病司美替尼15骨肉瘤Mepact16华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤泽布替尼数据来源：公开数据整理、药智数据而名单上16款罕见肿瘤中，几乎均为近年来临床界呼声最高肿瘤亚型，也是目前临床上相关新药最容易落地的疾病类型。不过，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳认为，尽管目前第二批目录中罕见肿瘤入选比例大幅上涨，但对于部分肿瘤罕见亚型的甄别，仍未能如愿进入名单着实可惜。但考虑到肿瘤细分之下会进一步稀释患病与发病数据，导致挤占了原有罕见病的资源，或许在未来社会关注与资源上涨后，有望受到更多国家政策的支持。罕见肿瘤新药研发需要各界共同促进在2023年中国罕见病大会上，复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科主任严望军谈到上皮样肉瘤得以进入第二批罕见目录，其主要的原因在于“他泽司他（Tazverik）”的诞生。作为全球首款获批上市的EZH2抑制剂，虽于2020年1月通过FDA加速审评获批，用于上皮样肉瘤治疗，成为了美国第一个治疗上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的药物。但“他泽司他”最开始的临床试验项目却并非是上皮样肉瘤适应症。“他泽司他”部分临床试验重要时光轴数据来源：药智数据至于原因，其实也很简单，上皮样肉瘤作为罕见的间叶源性软组织恶性肿瘤，占软组织肉瘤比重不足1%，患者基数过小，一定程度上并不能满足他泽司他的研发市场期望。但另一方面，上皮样肉瘤病理上又具有较强的侵袭性，易发生局部复发和远处转移，常规手术治疗并不能很好地满足其临床需求。选择上皮样肉瘤作为首发适应症可以在未完成临床III期的条件下，率先上市，无论是对于患者还是企业端都是重大利好。如今，Tazverik在上皮样肉瘤的适应症基础上，布局了超过30种大品种肿瘤适应症，并且从2020年1月到6月，“他泽司他”仅仅间隔6个月就第二次获FDA加速批准用于治疗复杂或难治性滤泡性淋巴瘤，连全球审批难度天花板的FDA都在一味给其“绿色通道”。国内方面，Tazverik的的审批也是刷新了新药的引进的记录，高效为相关患者提供全新治疗方式。2021年8月，和黄医药与Epizyme宣布开展合作，负责TAZVERIK在大中华区的开发及商业化。2021年9月，Tazverik正是引入中国；2022年2月，获批在国内开展相关桥接临床试验；2022年6月，Tazverik临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”）使用；同时，价格方面，从最开始引入时超过100万的年治疗费用，到如今不足30万的年治疗费用，不仅让更多患者有能力优先用上Tazverik，也让上皮样肉瘤患者的整体治疗负担大幅下降。凭借ES和FL这两项适应症，2021年Tazverik全球销售额合计约为3090万美元，为上万名上皮样肉瘤患者延长了生命，避免了反复的手术治疗，也给全球超过10万的相关患者带来了新的希望。不过，随着越来越多如Tazverik的罕见肿瘤新药诞生，一个更尴尬的问题被发现，即如今的新药研发主体上较为依靠药企发起，但药企作为一个商业性质的公司，需要考虑药物研发成本与市场空间的平衡，这就导致如罕见肿瘤方面的新药研发动力明显不足，甚至部分在罕见肿瘤表现效果较好的项目，由于在其他适应症上表现不好而被药企放弃。这既不利于医学事业的发展，也不利于患者端临床需求的满足。但倘若，未来能在政策、伦理上放开对“研究者发起的临床研究”限制，即罕见肿瘤/罕见病的临床研究可以考虑适应症外进行。那么这样一来，研究者得到了对推动医学事业进步的成就感、企业端减轻了罕见肿瘤新药研究中的成本负担、患者端的临床需求也得到了更高效的满足。唯此，才能从根本上真正推动罕见肿瘤新药研究的蓬勃发展，才能让中国罕见肿瘤与国际临床实践之间的差距进一步缩小，才能让中国本土独立知识产权生产的罕见肿瘤药物出口实现“零的突破”，才能改变临床上罕见病患者“无药可用”的紧迫局面。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

据国际罕见病日官网数据显示，全球罕见病患者超过3亿人，约占全球总人口的3.5%至5.9%，严格意义上来讲“罕见病或许并不罕见”，而如此巨大的临床需求之下，全球研发管线中也有超过1/3比例属于了“罕见病新药”研究，令人震惊。近来，时隔五年的《第二批罕见病目录》公布，不仅对国内大量罕见病患家庭来讲是盼望已久的好消息，也令无数罕见病家庭重拾了希望。并且，目录的发布从另一方面来讲也为我国加强罕见病管理、提高罕见病诊疗水平、维护罕见病患者健康权益提供了充分的法律依据，对于未来罕见病诊疗保障事业的推动、促进药物可及、健全患者保障体系具有重要指导意义。细节上，此次发布的《第二批罕见病目录》中共涉及了86个罕见病种，叠加第一批目录下的121种罕见病，两批目录目前已收录了207种罕见病。同时，在第二批罕见病目录中，也有不少重点内容值得提及，即有超过29种罕见病的40+创新药已经在国内获批上市，10+种罕见病新药即将上市，更有超过18种罕见病领域国内尚无一家药企布局。0129种罕见病国内新药已上市首先，针对《第二批罕见病目录》中公布的疾病种类，统计相关疾病的海内外新药获批情况，发现至少有29种罕见病国内目前已有新药上市（不完全统计），其中不仅有肢端肥大症、新生儿肺动脉高压、幼年特发性关节炎等遗传学疾病，更有皮肤T细胞淋巴瘤、骨巨细胞瘤、神经母细胞瘤等高发“罕见肿瘤”疾病。数据来源：药智数据、公开数据整理（手动统计，错误望指正）在全球3亿罕见病患者的巨大市场驱动下，海内外虽不断有罕见病新药成功上市，但整体上仍超过90%的罕见病尚无治疗方法，这也导致“罕见病新药研究”成为了现阶段医药探索和疗法研发的重点领域之一。而事实上，有关资料也显示近年来FDA药物评估与研究中心（CDER）批准的新药中，有超过50%的比例均为罕见病，罕见病适应症研究占据了全球新药临床管线的3成，足见其重大趋势。对比之下，国内获批上市的罕见病新药与其巨大的临床需求仍处于失衡状态，反而任重而道远。不过，好在有关机构对于上述问题非常重视，未来也会有越来越多罕见病新药逐步面市，值得期待。针对获批罕见病新药细节，以神经母细胞瘤为例，据药智数据－全球药物分析系统以及公开消息显示，全球范围内已有超过70种新药涉及了该适应症，初步统计有13款药品海外获批上市，15款药品处于Ⅱ期临床，23款药品处于Ⅰ期临床，还有22款新药处于临床前与临床申请阶段。数据来源：药智数据、公开数据整理（手动统计，错误望指正）而另一款重点罕见病“神经纤维瘤病”也值得一提，其备受期待的硫酸舍美替尼（selumetinib sulfate） 已于2023年5月8日在国内获批用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者，改变了一直以来相关病患依靠超适应症用药治疗的局面，开启了I型神经纤维瘤病治疗的新篇章。当然，诸如上述类似的新药案例不止于此，对于罕见病领域而言，临床需求的任何一项满足相比其他疾病领域或许更显弥足珍贵，也更值得庆贺。当然新药上市也并非罕见病治疗终点，在第二批罕见病目录的助力之下，获批罕见病新药也更有希望得到医保等核心政策的加持，进一步加强罕见患者的用药可及性与成本优化。0218种罕见病“境外有药，境内无药”除了上述罕见病目录中的“有药可用”的情况，其实罕见病目录中更多仍是“境外有药，境内无药”的情况，据药智数据显示，不完全统计之下，目录中至少有18种罕见病在国内尚无相关适应症的研究布局，其中不乏梅克尔细胞癌、早衰病、巨细胞动脉炎、神经元蜡样质沉积症等临床新药需求迫切的领域。数据来源：药智数据、公开数据整理（手动统计，错误望指正）对于这部分罕见病而言，海外上市情况多为局部地区（不仅限于美国FDA，也包括欧盟、日本、韩国等），在此基础上，虽然国内领域的罕见病适应症并未获批，但仍可以依靠相关获批药品的超适应症用药来曲线救国。但整体来讲，这部分的临床需求相对迫切，对于国内药企而言，借此次纳入第二批罕见病目录，或许也可以选择在避开愈发同质化愈发严重的常规创新药市场，转而积极拓展罕见病适应症的新药开发。数据来源：药智数据、公开数据整理（手动统计，错误望指正）以巨细胞动脉炎为例，目前全球范围内涉及适应症药品共有10款，其中托西利珠单抗2010年美国获批用于治疗巨细胞动脉炎，司库奇尤单抗、西鲁库单抗、乌帕替尼、萨瑞鲁单抗处于临床Ⅲ期，68Ga-HA-DOTATATE、巴瑞替尼、古塞奇尤单抗、玛弗利木单抗、英夫利西单抗五款创新药处于临床Ⅱ期间，为国内领域尚无任何相关适应症布局，主要依靠以上产品国内其他适应症超适应症用药，对于相关企业，不可谓不是一个大好机会。0310+种罕见病“新药”国内即将上市最后，在罕见病目录中还有更值得一提的，即有超过10款罕见病新药或将在未来短时间内在国内获批上市。数据来源：药智数据、公开数据整理（手动统计，错误望指正）细节上，以慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病中的“巴托利单抗”为例，在和铂医药与HanAll签署战略合作协议，获得了HL161（巴托利单抗）在大中华地区的授权之后，目前其药品研发已临近了收获期，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）也或将成为巴托利单抗继“重症肌无力”适应症申报上市之后，第二个紧跟而上的适应症，目前已经处于了临床Ⅲ期阶段。巴托利单抗适应症进展图片来源：药智数据另一个备受关注的罕见病领域，腱鞘巨细胞瘤（TGCT）作为一种罕见的局部浸润性软组织肿瘤，病理上可分为弥漫性和局限型。根据相关文献报道，超过50%的弥漫性TGCT患者在手术切除后仍会复发，目前国内同样也尚无针对无法手术的腱鞘巨细胞瘤患者的治疗药物上市。而自从首款CSF-1R 抑制剂“盐酸培达替尼”在海外获批治疗腱鞘巨细胞瘤后，其国内也于2020年已进入临床Ⅲ期，但目前，国内领域和誉医药的ABSK021也同样位于了临床Ⅲ期阶段，并且其在治疗晚期腱鞘巨细胞瘤的Ib期数据ORR达到了68%，高于“盐酸培达替尼”，且有1例完全缓解，对比之下似乎优势更大，也更有希望能率先夺下领域内国内首款。ABSK021的适应症进展图片来源：药智数据当然，除了上述例子外，名单中还有针对肾透明细胞肉瘤的贝组替凡、嗜酸性粒细胞性胃肠炎的贝那利珠单抗、Lennox-Gastaut综合征的索替司他、天疱疮的艾加莫德、多发性大动脉炎的乌帕替尼等等，其无一不是国内非常值得期待的罕见病新药，跟有希望在近期就给相关病患带来新的治疗曙光。04罕见肿瘤纳入罕见病目录最后，在针对第二批罕见病目录的具体分析下，可以看出其罕见病新药研发方面，肿瘤新药所占比例较大，如此情况也是在此次目录中首次出现，据统计，第一批罕见病目录中肿瘤领域的纳入比例仅3%左右，而此次目录直接提高至了28%，超过20余种罕见病肿瘤被纳入。此情况下，导致部分肿瘤创新药无意间即涵盖了部分罕见病适应症，也是导致目录中出现大量罕见病新药即将上市的原因之一。对此，行业人士表示了一定程度的担心，毕竟对于肿瘤领域而言，无论是其疗法还是支付保证机制似乎已相对完善，而对于更多遗传性质的罕见疾病疗法的欠缺才应该是罕见病目录最应该考虑的内容。再者，肿瘤+罕见病的政策重叠以及罕见病适应症快速审批下的投机行为或许也会成为未来新的问题所在。不过，无论情况如何，就目前罕见病目录整体而言，罕见病+肿瘤的结合模式始终会是未来绕不开的坎，尝试之下或许更有希望推进产业进步，况且至少就目前罕见病目录中相关创新药的布局情况看，无论是对于病患的用药可及性，还是未来更多药企的研发积极性上，其推动作用都无疑是肯定的。未来，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 万叶责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

2023年9月20日，国家卫健委发布第二批罕见病目录，共86种罕见病被纳入，其中还包含21种肿瘤相关疾病。距离第一批罕见病目录发布已5年有余，至此国家罕见病目录共207种。随着国内医药监管水平的提高，每年获批罕见病药品数量逐年上升，相关疗法也被逐渐纳入国家医保目录。自国家医保局成立以来，已累计将26种罕见病用药纳入医保目录，平均降价超50%。叠加其他药品准入方式，目前获批在我国上市的75种罕见病用药已经有50余种纳入医保药品目录，切实提高了罕见病用药保障水平。截至2023年6月底，全国已有22.9万家定点医院和药店配备了包括罕见病用药在内的目录谈判药品，有效提升了包括罕见病用药在内的谈判药品的供应保障水平。然而业内有一条不成文的规定，药品适应证必须在罕见病目录中，才能以罕见病的资格进入国家医保目录。罕见病药申报进入国家医保目录没有时间限制，因此第一批罕见病目录发布之后，第二批罕见病的目录呼声日渐高涨。此次发布目录中，不乏近期获批的重磅药品，比如：泛发性脓疱型银屑病，已有勃林格殷格翰佩索利单抗获批上市；皮肤T细胞淋巴瘤，已有协和发酵麒麟莫格利珠单抗获批上市（适应证为皮肤T细胞淋巴瘤的两种最常见类型——蕈样真菌病、塞扎里综合征）；Lennox-Gastaut综合征，人福医药和赛诺菲的氯巴占均已获批（用于Lennox-Gastaut 综合征患者癫痫发作的联合治疗），另外武田和Ovid Therapeutics联合开发的Soticlestat（TAK-935）也在中国被认定为治疗Lennox-Gastaut 综合征的突破性疗法；肢端肥大症，益普生醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）已获批等等。值得注意的是，本批罕见病目录中有21种肿瘤相关疾病，而第一批罕见病目录只有2种。这某种程度上归功于2021年中国罕见病定义的明确：新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万的疾病划入罕见病。肿瘤相关疾病包括：肾透明细胞肉瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、家族性腺瘤性息肉病、胃肠胰神经内分泌肿瘤、胃肠间质瘤、骨巨细胞瘤、胶质母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、黑色素瘤、多发性内分泌腺瘤病、神经母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨肉瘤、嗜铬细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、肿瘤相关骨软化症和华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤。基于此，拜耳、安进、再鼎医药、基石药业、百济神州等核心产品布局上述适应证的企业将从中受益。近期内容推荐GBI洞察 | 挤破头的“纳入医保”，是新药之“获”还是“祸”GBI：我国药品专利链接执行至今的回顾与分析市值顶2.5个辉瑞，超整个国家GDP？减肥药狂飙后的“冷”思考Yes or No? The Pros and Cons of NRDL EntryPatent Linkage Litigation in China: A Two-year Review\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 订阅全球行业新闻