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礼来7月8日表示，将以32亿美元的价格收购Morphic Holding，后者是一家开发炎症性肠病（IBD，Inflammatory Bowel Disease）治疗方法的生物技术公司，总部位于马萨诸塞州Waltham。礼来以每股57美元的79%溢价收购了Morphic。 礼来这笔不算小的收购针对的是Morphic的核心资产MORF-057，这是一种阻断α4β7整合素（integrin α4β7）的口服小分子。它在两项溃疡性结肠炎的 2 期试验和一项克罗恩病的 2 期试验中进行研究。该公司还拥有针对其他慢性病的临床前药物管线，包括自身免疫性疾病、肺动脉高压疾病、纤维化疾病和癌症。 礼来的这笔收购再度凸显了制药业巨头对于自免疫疾病疗法开发的高度重视。IBD属于自免疾病中的一大类别，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。 炎症性肠病（IBD）是一组引起消化系统炎症的疾病。两种最常见的形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。美国有 120 万成人和 58000 名儿童患有 IBD。 炎症性肠病是指引起胃肠道 （GI） 慢性炎症的疾病（图1）。它的症状可能会突然出现（耀斑），并导致剧烈的胃痉挛和腹泻等问题。但IBD影响的不仅仅是患者的肠道，它会影响人的整体身体健康、情绪健康，甚至心理健康。炎症性肠病是一种无法治愈的终生疾病。但是有一些治疗方法可以控制IBD症状，患者可以采取一些措施来防止IBD扰乱生活。 图1. 溃疡性结肠炎和克罗恩病发病部位及受损组织示意图。 （图片来源：Cleveland Clinic） IBD是免疫介导的疾病，是免疫系统问题所导致的。IBD的确切病因尚不清楚，可能是遗传和环境因素综合诱发的。影响IBD的因素包括： ●年龄：研究表明，溃疡性结肠炎的诊断最常发生在20 至40岁。克罗恩病更常见于10至30岁。16% 的人在 65 岁后被诊断出IBD，4% 的人在 5 岁之前被诊断出来。 ●基因 ●种族：某些地理区域的IBD发病率较高。德系犹太人后裔（主要来自中欧和东欧的犹太后裔）患这种疾病的风险更高。白人被诊断出患有IBD的几率也往往高于其他种族。然而，在非洲、亚洲和南美洲的工业化地区，IBD的发病率也在上升。 ●环境：包括空气污染、过多摄入加工食品、肠道微生物组紊乱、情绪紧张、高海拔、吸烟等。 ●免疫系统紊乱：人们认为免疫系统可能针对肠道中的正常细菌。随着时间的流逝，肠道微生物组的平衡被破坏。这可能是IBD发展的一个因素。 ●药物：改变肠道细菌组成的药物也可能与IBD的发展有关。其中一些包括非甾体抗炎药 （NSAID） 和抗生素。对于某些人来说，经常接触或者在生命早期接触这些类型的药物可能会增加罹患IBD的风险。 常见IBD症状包括：腹痛和痉挛、便血、腹泻、疲劳、发烧、粪便中有粘液等。 治疗 IBD的方法包括药物治疗、生活方式改变和手术。治疗IBD的药物包括5-氨基水杨酸（用于溃疡性结肠炎）、抗生素、生物制品（包括Remicade（infliximab）、Humira（adalimumab）和Simponi（golimumab））、皮质类固醇（例如泼尼松）、免疫调节剂（例如6-mercaptopurine和 azathioprine）、小分子药物（例如Janus激酶（JAK）抑制剂）。 不同于修美乐等单抗药物，礼来收购的MORF-057候选药是一款小分子药物。它靶向的是整合素α4β7（integrin α4β7）。已获FDA批准的IBD药物vedolizumab单抗（Entyvio）靶向的就是integrin α4β7。MORF-057 与vedolizuma一样，阻断血液中循环中的T 细胞表面的 integrin α4β7与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1） 的结合。MAdCAM-1是一种内皮细胞粘附分子，是integrin α4β7的主要配体。免疫细胞表面的整合素、内皮细胞表面的配体以及细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。通过与MAdCAM-1发生黏附，integrin α4β7在活化前后可以分别介导免疫细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附，调控免疫细胞募集到肠道，这与肠道免疫密切相关。这种结合可以导致T细胞从血液循环穿越到肠道，在不断增殖的过程中分泌诸如Inteferon γ, TNFα和IL-17这样的物质，导致胃肠道炎症。 MORF-057通过与integrin α4β7的结合，可以阻断integrin α4β7与其内源性配体 MAdCAM-1的结合，从而显著减少T细胞从血液迁移到肠粘膜组织并避免引发与 IBD 相关的炎症。不同于修美乐等单抗药物，MORF-057是口服小分子药物，在递送手段和患者依从性上具有优势。 在 1 期研究中，在多个剂量队列中观察到 integrin α4β7占有率超过 99%，超过了预先设定的靶点。此外，一系列临床前结果强烈支持MORF-057作为integrin α4β7抑制的潜在口服方法，结果显示其活性和机制模式与vedolizumab相似。 MORF-057的2 期临床EMERALD 在中度至重度溃疡性结肠炎 （UC） 患者中进行评估。EMERALD-1 2a期研究达到了其主要终点，显示出具有临床意义的患者改善，并且耐受性良好，未观察到安全问题。在 EMERALD-1 开放标签 2a 期研究中，MORF-057 在第 12 周的 Robarts 组织病理学指数 （RHI） 评分较基线显着降低 6.4 分 （p=0.002），而且改良的梅奥诊所评分 （mMCS） 测量达到 26% 的临床缓解。 MORF-057 在中度至重度溃疡性结肠炎患者中的 EMERALD-2 全球 2b 期随机、双盲、安慰剂对照试验于 2022 年 11 月启动，预计2025年上半年读数。 礼来的这笔收购与目前制药行业大力投资自免疫疗法的大背景相吻合。在肥胖症药物Zepbound和T2D药物Mounjaro带来巨额收入的同时，礼来在积极地扩展其资产的适应症领域，自免疫疾病就是他们高度看中的未来发展方向。 去年10月，FDA批准了礼来的中重度溃疡性结肠炎药物Omvoh（mirikizumab），这是一种阻断IL-23p19的抗体。IL-23p19是一种免疫信号分子，在导致IBD疾病方面起着关键作用。Omvoh是溃疡性结肠炎中第一个针对这一特定途径的治疗方法。Omvoh有两种递送方式， 静脉注射制剂每月标价9593 美元，皮下注射制剂美元标价为10360 美元。Omvoh面临着强生的Stelara的激烈竞争，后者靶向IL-23和IL-12（另一种炎症免疫信号），已被批准用于治疗溃疡性结肠炎。强生也正在开发自己的IL23p19抗体Tremfya，该抗体与Omvoh一样会选择性阻断IL-23，并且已被批准用于牛皮癣关节炎。艾伯维发布的3期试验数据显示，他们的同类抗体Skyrizi帮助溃疡性结肠炎患者达到临床缓解。阿斯利康还拥有brazikumab，也属于同一类别。面对如此多的竞争，礼来开发其它作用机制的动机也就容易理解了。 炎症及免疫系统疾病在目前的药物开发中所占的地位越来越重要。2023年全球销售额前20名的药物中，炎症和免疫系统药物占据了20%（4款），与肿瘤和代谢疾病并驾齐驱。从销售额角度来看，排名前20的药物中，炎症和免疫疾病药物销售总额达到446.1亿美元，仅次于肿瘤学药物的526.5亿美元（图2）。 图2. 2023年全球销售额前20名药物适应症分类图。 2023年销售额排在前20名的炎症和免疫类药物包括排名第2的Humira（144亿美元）、排名第6的Dupixent（116亿美元）、排名第8的Stelara（109亿美元）和排名第15的Skyrizi（78亿美元）。其中修美乐、Stelara和Skyrizi获批的适应症中都包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。 IBD市场不仅被礼来这样的后来者看重，就连深谙其道的自免疫王者艾伯维也选择继续深耕。在修美乐市场独占到期的危局前，艾伯维的两款新生代自免疫药物Skyrizi和Rinvoq扭转了艾伯维看似不可避免的销售下跌。在修美乐去年销售额骤降32.6%的情况下，艾伯维依靠Skyrizi和Rinvoq的强势崛起取得了2024年第一季度同比销售额增加0.7%的业绩。Skyrizi和Rinvoq都获得了多项自免疫适应症的监管批准，其中包括溃疡性结肠炎和克罗恩病这两项IBD疾病。它们在2024年第一季度分别为艾伯维带来了20.1亿和10.9亿美元的销售收入，完美地填补了修美乐式微的亏空。 6月27日，艾伯维又宣布2.5亿美元收购Celsius Therapeutics，其主要临床资产为CEL383，是针对髓样细胞触发受体1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的单抗。TREM1的过度激活与多种炎症性疾病有关，如败血症、肺炎、IBD等。它也被认为在一些慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，可能为溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者选择精确的方法。除此之外，艾伯维近期还于与中国 FutureGen Biopharm 达成价值 1.5 亿美元的协议，获取FutureGen的靶向TL1A（肿瘤坏死因子超家族成员 15 的一部分）的临床前抗体候选药FG-M701的授权。TL1A已经成为各大制药商关注的靶点。它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。靶向TL1A或其受体DR3的抗体药物和小分子抑制剂正在开发中，可以减轻过度的免疫反应，治疗如克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病。 分析师预测，IBD市场将呈现强劲扩张的态势，市场体量将以5.5%的复合年增长率从2023 年的 199.1 亿美元增加到 2032 年的约 331.9 亿美元。包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的患病率在全球范围内呈上升趋势。这一趋势对医疗保健系统具有重大影响。 巨大的市场份额、对于自免疫疾病机制深入的认知，以及更多靶点的确定，成就了目前包括IBD在内的自免疫疾病的开发热情，相信未来仍然会不断涌现出更多更好的临床结果和相关的企业资产并购。 Ref. Tresca, A. J. Inflammatory Bowel Disease (IBD): Everything You Need to Know. Verywell Health. 24. 01. 2024. Wosen, J. FDA approves Lilly ulcerative colitis treatment with a new approach to tamping down inflammation. STAT. 26. 10. 2023. Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023. Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024. MORF-057. Morphic. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

维生素C是人体必需的水溶性维生素，作为抗氧化剂和多种酶的辅因子在各种生理过程中起重要作用。 维生素C可用于预防和治疗多种疾病，包括维生素C缺乏症、缺铁性贫血、动脉粥样硬化、新型冠状病毒感染等。 维生素C在动物体内的生物合成路径 由于人类缺乏维生素C生物合成反应的关键酶，L-古洛糖酸-1， 4-内酯氧化酶 (GLO)的缺乏，失去了合成内源性维生素C的能力，因而需要从食物中摄取维生素 C。同时，肿瘤患者重度营养不良的发病率为58. 2%，常常摄入不足。 关于维生素C是否可以预防和治疗肿瘤，自从1976 年 Cameron E 和 Pauling L报道大剂量维生素C(HVC)治疗延长肿瘤患者生存期以来，关于HVC治疗肿瘤的争论不断。 作为一种相对安全和廉价的肿瘤治疗方法，大剂量维生素 C(HVC)抗肿瘤一直是研究热点之一。 近日，《肿瘤代谢与营养电子杂志》发布了两篇文章：“肿瘤大剂量维生素 C 精准强化治疗”和“肿瘤大剂量维生素C精准强化治疗”，对维生素C抗肿瘤进行了全面的描述。 今天，医世象就跟大家聊聊维生素C抗肿瘤的哪些事儿。 一、大剂量维生素 C（HVC ）治疗肿瘤的临床优势方案 HVC 治疗肿瘤效果依赖于细胞内维生素C浓度和滞留时间。生理剂量维生素C血浆浓度为 26 ~ 84 μmol / L，发挥抗氧化作用;；100 μmol / L ~ 0. 5 mmol / L 维生素C调控表观遗传失调；而超过 0. 5 mmol / L 主要通过促氧化反应抑制肿瘤。 口服 200 mg 后血浆浓度可达到 80 μmol / L，口服剂量超过 200 mg 时，吸收率下降、尿排泄增加，维生素C血药浓度仍无法达到毫摩尔级，只有通过静脉注射才能达到促氧化血药浓度。如在剂量达到 75 g 时表现出一级药物动力学特征，在100 g 时血浆最大浓度趋于稳定。由于维生素C半衰期仅 为 2 h，较为科学的静脉给药方案是75 g，2 次/ d。 经静脉注射 HVC治疗后继续口服10 g / d 的维生素C可预防突然停药后发生的急性维生素C缺乏症，口服维生素C使患者维生素C血浆浓度能达到 100 μmol / L ~ 0. 5 mmol / L 发挥表观遗传调控作用进而加强维生素C的抗肿瘤作用。  二、大剂量维生素 C（HVC ）治疗肿瘤的多项研究成果 1. 静脉输注大剂量 VitC（1g/kg）联合射频局部深部热疗（mEHT）治疗晚期非小细胞肺癌 2020年3月，Journal of Advanced Research（影响因子：5.05）发表了暨南大学附属祈福医院区俊文团队的临床研究论文“A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small cell lung cancer”。 该II期临床研究共纳入97例IIIB-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，既往接受多种治疗方法，对化疗、靶向治疗、免疫治疗无反应或耐药。 上述患者接受静脉输注大剂量VitC（1g/kg）与射频局部深部热疗（modulated electrohyperthermia,mEHT）同步治疗25次后，相比单纯最佳支持治疗组，显著改善其生活质量，能显著延长该类患者的无疾病进展生存期（PFS）与总生存期（OS）（PFS: 3个月 vs. 1.85个月; OS: 9.4个月vs. 5.6个月）（图1），3个月疾病控制率达42.9%（单纯最佳支持治疗组为16.7%）。 大剂量VitC（1.0g/kg）对97例IIIB-IV期NSCLC患者治疗效果的影响 2. 大剂量维生素 C（HVC）增强胃癌化疗敏感性 2018年2月，Theranostics（影响因子2016:8.712）发表了中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队的一项研究“Pharmacological Ascorbate SuppressesGrowth of Gastric Cancer Cells with GLUT1 Overexpression and Enhances theEfficacy of Oxaliplatin Through Redox Modulation”。 研究证明：大剂量维生素C可以选择性杀死GLUT1高表达胃癌细胞，并提高传统化疗敏感性，其机制与诱导肿瘤细胞氧化应激和DNA损伤相关；并且肿瘤组织中GLUT1表达水平很可能作为其敏感性的预测标记之一。 这项研究结果为大剂量维生素C成为肿瘤治疗临床辅助用药奠定了基础。 3.口服维生素C可恢复血液恶性肿瘤患者的血浆维生素C的水平 在丹麦骨髓癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的试验（NCT02877277），在DNMTi治疗的3个周期（5-氮杂环丁，100mg/m2/d，5天，28天周期）中进行，在最后2个周期中每天口服500mg维生素C（n=10）或安慰剂（n=10）补充剂。 结果显示，14名患者(70%)血浆维生素C不足(<23μM)，其余6名患者中有4名在纳入时正在服用维生素补充剂。严重缺乏维生素C的患者的整体DNA甲基化显著较高（<11.4μM；相对于脱氧鸟苷，4.997 vs 4.656% 5mC，95% CI [0.126，0.556]，P = 0.004）。口服补充剂使维生素C组的所有患者的血浆维生素C水平恢复到正常范围（平均增加34.85±7.94μM，P = 0.0004）。 研究显示，与安慰剂相比，接受口服维生素C的患者单核骨髓细胞中的总体5hmC/5mC水平显著增加（0.037% vs - 0.029%，95% CI [- 0.129，- 0.003]，P = 0.041），通过口服补充维生素C使血浆维生素C的水平正常化，导致5hmC/5mC比值增加，可能会增强DNMTis的生物效应。 虽然维生素C是我们人体不可或缺的，但也不可以贪多。 根据中国营养学会推荐：成人每天应摄入100毫克维生素C；若想达到预防慢性病的效果，推荐摄入200毫克。 维生素C分解代谢的最终重要产物是草酸，若长期过量摄入维生素C，可出现草酸尿，长年累月便会形成泌尿道结石，也容易对胃肠道产生刺激，诱发腹泻、胃痉挛现象；同时还可能会导致皮肤发红发亮、头痛、尿频、恶心、呕吐等症状。 虽然多项临床已经证明，静脉输注大剂量维生素C在抗肿瘤治疗过程中确有疗效，但在国内外尚未获，不可盲目私自进行大剂量维生素C静脉输注，具体的治疗方案仍需与医生沟通，遵医嘱。 声明：本文仅作为资讯传播与学习，不能作为用药指导，诊疗请遵医嘱。 本文作者：医世象 佐罗，转载请联系授权。 参考文献： 1. 王欣,饶本强. 肿瘤大剂量维生素 C 精准强化治疗[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2023, 10(3): 307-312. 2. 刘苗苗,戴静,周福祥. 大剂量维生素 C 抗肿瘤治疗的研究进展[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2023, 10(3): 313-318. 3. Ou JW, Zhu XY, Chen PF, et al. A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small-cell lung cancer[J]. J Adv Res. 2020,4:175-182. 4. Lu YX, Wu QN, Chen Dl, Chen LZ, WangZX, Ren C, Mo Hy, Chen Y, Sheng H, Wang YN, Wang Y, Lu JH, Wang Ds, Zeng Zl,Wang F, Wang FH, Li YH, Ju HQ, Xu RH. Pharmacological Ascorbate SuppressesGrowth of Gastric Cancer Cells with GLUT1 Overexpression and Enhances theEfficacy of Oxaliplatin Through Redox Modulation. Theranostics 2018;8(5):1312-1326. 5. Linn Gillberg, Andreas D Ørskov, et al., Oral vitamin C supplementation to patients with myeloid cancer on azacitidine treatment: Normalization of plasma vitamin C induces epigenetic changes. Clin Epigenetics. 2019 Oct 17;11(1):143. doi: 10.1186/s13148-019-0739-5. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

“不节食不运动，轻轻松松瘦20斤，每周仅注射一次”，这样的宣传语怎能让人不心动？于是乎，司美格鲁肽成为了众多减肥人士梦寐以求的神药，甚至多国陷入了供应短缺的状态。司美格鲁肽的减肥效果究竟有多“神”？“网红减肥神药”的一炮而红，还要回溯到特斯拉CEO 埃隆·马斯克在社交媒体上晒出的自己“暴瘦”的图片——在度假照被嘲笑肥胖后，马斯克仅用了一个月的时间就成功减去20磅（约9kg）！而他自曝成功减肥的秘诀是：禁食与Wegovy（活性成分：司美格鲁肽 Semaglutide）。马斯克减肥前后对比图事实上，司美格鲁肽最初被批准用于降血糖。作为新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，司美格鲁肽能有效地抑制胰高血糖素的释放，从而间接发挥降低血糖的作用。该药物的一大优点在于：体内半衰期在1周左右，因此能实现一周给药一次。凭此，“一周打一次”的司美格鲁肽迅速取代了上一代降糖药，并于2021年4月在我国上市。图源：网络司美格鲁肽能“跨界”减肥的原理并不复杂，或者说其控制体重的作用算是“顺带”——因其能够模拟胰高血糖素的作用，增加了人体对胰岛素的敏感性；在此基础上，饭后的饱腹感提升了，胃排空的速率减慢了，自然能够减少饥饿感、热量摄入以及体重。不可否认的是，司美格鲁肽用于减肥的效果，短时间来说确实是显著的。早在2021年，NEJM发布的全球性重磅临床试验显示：仅需每周给药一次2.4mg，在68周的持续用药之后，司美格鲁肽使得肥胖者的体重降低了15.3kg！此外，JAMA上的研究还将司美格鲁肽的减肥效果与另一常见减肥药“利拉鲁肽”进行了对比，结果发现，使用司美格鲁肽的参与者的体重平均降低了15.8%，显著优于利拉鲁肽组的6.4%。试验组与对照组的体重变化情况(图源：NEJM）人们使用抗肥胖药物的持久性如何？但除了药效之外，一个更令人在意的问题是：类似于司美格鲁肽的抗肥胖药物（AOM）持久性如何？为什么人们无法坚持服用减肥药呢？为了回答这一问题，来自美国克利夫兰医学中心的研究人员调查了多种AOMs的用药持久性以及无法坚持用药的原因。结果显示：随着随访时间的延长，坚持服用AOMs的比例显著下降，从3个月的44%降低到1年时的19%。为什么还有一大半的人放弃服用该药物呢？这是本研究试图回答的问题。https://doi.org/10.1002/oby.23952研究者从俄亥俄州和佛罗里达州的大型卫生系统中2015年至2023年的电子健康记录里筛选出符合纳入标准的研究对象——最终确认了1911名患者，体重指数（BMI）≥30kg/m^2，且在该时间段内首次使用AOM。其中，AOMs为FDA批准的、用作慢性体重管理的药物以及剂型，包括芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他、司美格鲁肽注射液2.4mg和利拉鲁肽注射液3mg。整个队列的统计显示，有34%服用纳曲酮-安非他酮，26%服用芬特明-托吡酯，25%注射了司美格鲁肽，14%注利拉鲁肽以及0.9%的奥利司他。研究者在随访期间观察到，3个月时，整个队列中仍有44%的受试者在坚持使用AOM药物；到了6个月，该比例降低至33%；而在1年之后，仅剩19%的患者还在坚持服用AOM。具体来说，不同药物的持续率差异很大。比如，在3个月和6个月时，司美格鲁肽有着最高的持续率，分别为63%和56%，其次是利拉鲁肽的52%和37%。但在服用药物一年后，纳曲酮-安非他酮的持续率仅为10%，即使持续率最高的司美格鲁肽，也下滑一半以上，降至40%。不同药物的坚持用药占比为什么人们会停止使用AOM呢？首先，AOM并不平价，甚至算得上高昂，从每月200美元（芬特明-托吡酯）到1300美元（3.0mg利拉鲁肽和2.4mg司美格鲁肽）不等。而这些AOMs大多不属于医保报销的范畴，尤其是昂贵的新一代减肥药——胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），相当于要“自费”减肥。此外，随着减肥神药的“一炮而红”，某些国家的司美格鲁肽甚至出现了短缺的现象，一定程度上也限制了患者获取药物的能力，导致AOMs的停用。其次，除了现实因素之外，司美格鲁肽等GLP-1药物可能引起的不良反应，也受到了越来越广泛的关注。此前，JAMA上刊登的、由哥伦比亚大学医学院科研人员开展的研究，给了大众“当头一棒”——包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂恐存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关。该研究发现，与使用安非他酮+纳曲酮药物进行减肥的相比，两种GLP-1激动剂司美格鲁肽和利拉鲁肽诱发的4种胃肠道不良反应的发病率均更高，包括胆道疾病（比如胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆结石性胰腺炎）、肠梗阻和胃痉挛。GLP-1激动剂与安非他酮-纳曲酮使用者的胃肠道疾病发生风险FDA通报的最常见胃肠道不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等等，更有甚者可能会出现肠梗阻、胃轻瘫等更为严重的疾病。JAMA上刊登的另一项研究也对司美格鲁肽的副作用进行了报道，结果显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。第三，也是很关键的一点是，司美格鲁肽并非一打就瘦的“傻瓜针”，而需要配合饮食以及生活方式的管理。在停药之后，很容易出现反弹的现象——一项临床试验显示，在接受司美格鲁肽治疗的参与者停药一年后，减轻的体重恢复了超过50%。也就是说，坚持使用司美格鲁肽，确实可以保证体重的减轻；但一旦干预停止，反弹的可能性恐怕会更高。事实上，人体产生的内源性GLP-1与这些注射的人造GLP-1具有一定的差异。前者会在餐后释放，但不会持续很长时间，且会被身体迅速代谢掉；相比之下，后者的活性往往更高（甚至是内源性GLP-1的10倍），持续时间也会更长，让患者在注射后维持更长久的饱腹感。“吃得少、不易饿”，自然也会更瘦。然而，由于人为的干预，即外源性GLP-1的增加，身体检测到更高水平的“假”GLP-1后，合成的内源性GLP-1会随之减少。在突然停药之后，体内原本高水平的GLP-1骤然下降，饥饿和食欲会“报复性回归”，导致体重的迅速反弹。看来“坐躺瘦”的美梦在现阶段还是很难实现的，在用药之后的体重维持才是更大的考验！参考资料：[1] Gasoyan H, Pfoh ER, Schulte R, Le P, Rothberg MB. Early- and later-stage persistence with antiobesity medications: A retrospective cohort study. Obesity (Silver Spring). 2023 Dec 6. doi: 10.1002/oby.23952. Epub ahead of print. PMID: 38053443.[2] Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):e4.[3] Rubino DM,et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Jan 11;327(2):138-150.[4] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. Published online October 05, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学精彩推荐：1、仅限男性！BMJ：「单身太久」或「分手频繁」容易引发高水平炎症风险2、想聪明多运动！斯坦福大学Nature发文：运动对大脑有保护作用，“换血”可升级抗炎能力，对神经发生和记忆大有裨益3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、延寿新方法！Nature Aging证实：抑制特定自噬基因可以延长寿命、改善健康！5、首个！Cell Stem Cell：美国南加州大学开发出具备功能性小脑细胞的人脑类器官！本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！