Schistosomiasis

据 Insight 数据库统计，本周（10 月 13 日—10 月 19 日）全球共有 96 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款申报上市，26 款启动临床，15 款获批临床，16 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 24 款药物研发阶段推进，包括 1 款首次获批上市、2 款首次申报上市、3 款首次启动 III 期临床、6 款首次启动 I 期临床、4 款首次获批临床。 Insight 新药周报将介绍重点项目的审评审批进展、临床试验进展和审评通道进展。全球医药交易及投融资周报可点击链接跳转阅读周六专栏。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 4 项新药/新适应症在全球主要国家/地区（中国内地、美国、日本、EMA）获批上市。数据详见下图： 截图来自：Insight 数据库网页版 1、安斯泰来：CLDN18.2 单抗在美国获批上市 10 月 18 日，安斯泰来宣布，CLDN18.2 单抗 zolbetuximab（佐妥昔单抗）已获 FDA 批准上市，用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN-18.2 阳性、HER2 阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。 此项申请于 2024 年 5 月 31 日获 FDA 受理，原 PDUFA 日期为 2024 年 11 月 9 日。本次批准也使该药成为了美国首款 CLDN18.2 靶向疗法。 截图来自：PR Newswire 该项批准是基于 3 期临床试验 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究数据，前者探索了 zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，而后者探索了 Zolbetuximab 联合 CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）一线治疗胃癌的疗效。 两项注册临床试验结果 截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/home/) Zolbetuximab 是 CLDN18.2 这一热门靶点的领先者，也是该靶点首个申报上市的新药。安斯泰来最早于 2023 年 6 月在日本递交该药上市申请，同年 7 月、8 月又陆续在欧洲、美国、中国申报上市。 今年 3 月，Zolbetuximab 在日本获得了全球首个上市批准，9 月又获得欧 EMA 批准。不过该药在美国的上市进程则略有小波折：1 月，安斯泰来收到 FDA 发出的 CRL，主要基于第三方生产设施缺陷，而非临床数据；在解决这一问题后，5 月该药又在美国申报上市，被纳入优先审评通道。本次获批，意味着其全球商业化版图正在缓缓铺开。 2、Novocure/再鼎：肿瘤电场疗法在美国获批 NSCLC 适应症 10 月 16 日，再鼎医药合作伙伴 Novocure 宣布，美国 FDA 已批准 Optune Lua® 与 PD-1/PD-L1 抑制剂或多西他赛同时使用，用于治疗转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的成人患者，这些患者在接受含铂的治疗方案期间或之后出现了疾病进展。 这是一款肿瘤电场治疗（TTFields），对正在分裂的癌细胞的带电组施加物理外力，导致细胞死亡。2018 年 9 月，再鼎从 Novocure 公司获得肿瘤电场治疗在大中华区独家授权许可。 截图来自：Businesswire 这项批准基于 III 期 LUNAR 临床试验结果。LUNAR 是一项随机、开放标签、中心 III 期研究，评估 TTFields 与免疫检查点抑制剂（ICI）或多西他赛（实验组）联合使用相较于单独使用这些疗法在含铂治疗期间或之后进展的转移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。 结果显示，相较于单独使用 PD-1/PD-L1 或多西他赛，联用 Optune Lua® 使中位 OS 提升了 3.3 个月（P=0.04），具有统计学显著性和临床意义。具体而言，联用组 OS 为 13.2 个月（95% CI, 10.3 - 15.5 个月），而对照组为 9.9 个月（95% CI, 8.2 - 12.2 个月）。 此次新适应症的获批，意味着这款肿瘤电场疗法成功将适应症拓展到了肺癌这一广大市场。受此带动，Novocure 股价也随之大涨 10.71%，盘后大涨 24.02%。    申报上市 1、恒瑞：PD-1 单抗联合疗法重新在美国提交上市申请 10 月 15 日，恒瑞宣布已重新向美国 FDA 提交了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼（Rivoceranib，中文商品名：艾坦®）（「双艾」组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理。 截图来源：Clinicaltrials 官网 本次申报上市，是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心 III 期临床研究（CARES-310 研究）的积极结果。该研究由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授牵头开展，全球 13 个国家/地区的 95 家中心共同参与。 CARES-310 研究是全球首个免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的 Ⅲ 期关键性临床试验，其期中数据于 2023 年 7 月重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9），成为中国中国肿瘤领域学者主导的首次问鼎主刊的临床研究。 基于该研究结果，「双艾」组合于 2023 年初获得 NMPA 批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。2021 年 4 月，该适应症获得美国 FDA 孤儿药资格认定。 期中研究结果显示， mPFS 为 5.6 个月，将疾病进展及死亡风险降低 48.0%，mOS 为 22.1 个月，死亡风险显著降低 38%。此外，「双艾」治疗组 ORR 为 25.4%（RECIST v1.1 标准），mDoR 为 14.8 个月。安全性方面，「双艾」组合整体未出现新的不良事件信号，安全性可控，耐受性良好。 2024 年 6 月的 ASCO 年会上，CARES-310 研究最终分析数据重磅公布，经随后 16 个月的进一步随访，「双艾」组合治疗组的中位总生存期达到 23.8 个月（对照组仅为 15.2 个月；HR=0.64，单侧 p＜0.0001），逼近 2 年。、所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，「双艾」方案成为迄今为止获得最长中位 OS 研究数据的治疗方案。    其他重要监管资讯 1、Trop2 靶点再遭打击，吉利德撤回尿路上皮癌适应症 10 月 18 日，吉利德表示，经过与 FDA 的协商，将自愿撤回 Trop2  ADC 药物 Trodelvy 用于先前已接受过含铂化疗以及 PD-1/PD-L1 抗体治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者在美国的加速批准。这项适应症撤销不会影响该药的其他获批适应症。 截图来源：企业官网 Trodelvy 最初在 2021 年基于 2 期单臂临床研究 TROPHY-U-01 的 ORR 和 DoR 数据获得 FDA 的加速批准，而 TROPiCS-04 则是获批后的确证性 3 期临床试验，将决定这项适应症的最终批准。然而在今年 5 月，吉利德宣布 TROPiCS-04 研究未能在 ITT 人群中达到 OS 主要终点，相应结果将在后续的临床会议中予以披露。 Trodelvy 是全球首款获批上市的 Trop2 ADC 药物，在 2023 年度，该药的全球销售额已经突破了 10 亿美元，成为赛道领跑者。不过近期，该药的适应症开发不算顺利，不光这项尿路上皮癌适应症，年初针对 NSCLC 的 3 期临床试验 EVOKE-01 研究也未能达到 OS 主要终点。    重要临床结果 1、强生：FcRn 单抗 Ⅱ/Ⅲ 期研究取得积极结果 10 月 15 日， 强生宣布尼卡利单抗（Nipocalimab）在治疗患有全身性重症肌无力 (gMG) 的抗 AChRa 阳性青少年（12-17 岁）患者的 2/3 期研究中取得积极结果。接受尼卡利单抗加标准治疗 (SOC) 治疗的患者实现了持续的疾病控制。 这项 2/3 期研究结果是首次公布，与尼卡利单抗治疗 gMG 成人患者的关键研究结果一致。强生新闻稿指出，这是首个在 12 - 17 岁抗体阳性青少年中表现出 24 周的持续疾病控制效果的 FcRn 阻断剂，扩大了尼卡利单抗的研究人群。 截图来源：强生官网 尼卡利单抗是一种在研单克隆抗体，旨在以高亲和力结合来阻断 FcRn 并降低循环免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的水平，而不会影响其他免疫功能。今年 8 月和 9 月，强生已分别向 FDA、EMA 提交尼卡利单抗的上市申请，用于治疗成人 gMG 患者。 2/3 期 Vibrance-MG 研究旨在评估尼卡利单抗对患有 gMG 的儿科患者的效果，主要终点是 24 周内免疫球蛋白 G (IgG) 从基线减少，次要终点是 MG-ADLb 和 QMGc 评分改善。数据显示： 尼卡利单抗加 SOC 治疗达到了研究的主要终点——即总血清 IgG 减少（-69%），以及两个次要终点——即 MG-ADL 和 QMG，这是疾病活动的指标。 五名患者中有四名在治疗期结束时症状表现达到最低水平（MG-ADL 评分 0-1）。 尼卡利单抗在六个月期间耐受性良好，与 Vivacity-MG3 研究中成年参与者的耐受性相似。没有发生严重不良事件，也没有因不良事件而停药。 强生表示，将在美国神经肌肉和电生理诊断医学协会（AANEM）年会期间的美国重症肌无力基金会 (MGFA) 科学会议上以口头报告的形式展示（摘要 #MG100）这项 2/3 期数据。 国内创新药进展 本周国内共有 84 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款申报上市，3 款启动 III 期临床，23 款新药获批临床，19 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 19 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、第一三共/阿斯利康：Enhertu 国内获批新适应症，治疗HER2 突变 NSCLC 10 月 14 日，NMPA 官网显示，第一三共和阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗（Enhertu）在国内获批新适应症，用于治疗存在 HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌 (NSCLC)（JXSS2400013）。 截图来源：NMPA官网 这是德曲妥珠单抗在国内获批的第四项适应症，此前已在国内获批三项适应症： 1）单药治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 治疗、不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌（2023/02）； 2）单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少 1 种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发，不可切除或转移性 HER2 低表达成人乳腺癌（2023/07）； 3）单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌（2024/08）。 德曲妥珠单抗本次在中国的获批是基于 DESTINY-Lung05 研究。该研究旨在评估德曲妥珠单抗治疗中国经治 HER2 突变转移性 NSCLC 的效果和安全性。 2024 AACR 上公布的研究数据显示，截止 2023 年 9 月 23 日，共 72 位患者接受了德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg Q3W）治疗。据 ICR 评估确认的 ORR 为 58.3%，DCR 为 91.7%，mPFS 尚未达到，12 个月的 PFS 率为 53.1%。 安全性方面，德曲妥珠单抗安全性可控，药物相关的肺间质性疾病/肺炎发生率仅为 9.7%，且多为低级别，药物相关不良反应引起的患者停药比例仅为 2.8%。 2、罗氏：「法瑞西单抗」国内获批第四项适应症 10 月 14 日，NMPA 官网显示，罗氏法瑞西单抗注射液在国内获批新适应症（受理号：JXSS2300058)，用于治疗视网膜中央静脉阻塞或半侧视网膜静脉阻塞（CRVO/HRVO）继发黄斑水肿。 图片来源：NMPA 官网 法瑞西单抗（Faricimab，Vabysmo）是全球批准的首个眼科双抗。与传统单通路药物相比，其可同时靶向抗血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）两条通路，在抑制新生血管生成的同时增强血管稳定性。 2022 年 1 月，法瑞西单抗被 FDA 批准用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），2023 年 10 月又被批准用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。 法瑞西单抗上市后表现亮眼，销售额增长迅速，2022 年、2023 年分别为 5.91 亿、23.57 亿瑞士法郎。2024 上半年法瑞西单抗的销售额更是高达 17.94 亿瑞士法郎（约 20.27 亿美元），成功跻身罗氏畅销药品 TOP5 行列。 在国内，法瑞西单抗最早于 2023 年 12 月被 NMPA 批准用于治疗 DME，2024 年 1 月被批准用于治疗 nAMD，2024 年 5 月被批准用于治疗继发于视网膜分支静脉阻塞（BRVO）的黄斑水肿。此次是法瑞西单抗在国内获批的第四项适应症。 已公布的法瑞西单抗头对头阿柏西普治疗中央静脉阻塞视网膜（BRVO 和 CRVO）继发黄斑水肿的全球 3 期临床试验 COMINO 结果显示：法瑞西单抗每月一次的治疗在中央视网膜静脉阻塞患者中提供了早期和持续的视力改善，达到主要终点，即在 24 周时视力改善不劣于阿柏西普。同时数据显示法瑞西单抗实现了快速且显著的视网膜积液消退。此外，长期数据显示近 48% 的患者能够将治疗间隔延长到三至四个月。    申报上市 1、荣昌生物：「维迪西妥单抗」第 3 项适应症申报上市，针对晚期乳腺癌 10 月 15 日，荣昌生物宣布，HER2 ADC 维迪西妥单抗一项新适应症上市申请获 CDE 受理，并被纳入优先审评审批程序。适应症为：用于既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似药和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。 截图来源：CDE 官网 维迪西妥单抗（RC48）此前已有两个适应症在国内获批上市，分别适用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌患者、既往接受过含铂化疗且 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，并被纳入国家医保目录。 本次新药上市申请是基于一项在中国开展的、开放、平行对照、多中心的 Ⅲ 期临床研究（RC48-C006，NCT03500380），旨在评价注射用维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的有效性及安全性。 Ⅲ 期研究显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，维迪西妥单抗可显著延长 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS)。此项研究的详细数据预计将在 12 月举行的圣安东尼奥乳腺癌会议 (SABCS) 上公布。 在乳腺癌领域，除了 HER2 阳性人群外，维迪西妥单抗针对 HER2 低表达乳腺癌人群的临床研究正处于 Ⅲ 期临床研究中（NCT04400695）。 2、默沙东：肺动脉高压新药国内报上市 10 月 17 日，CDE 官网显示，默沙东注射用 Sotatercept 在国内报上市，适应症为肺动脉高压（PAH）。这是全球首款治疗 PAH 的激活素信号抑制剂疗法，今年 3 月份已获 FDA 批准上市。 截图来源：CDE 官网 Sotatercept 是一种潜在 first-in-class 激活素受体型 lIA（ActRIIA）融合蛋白，通过结合激活素配体 TGF-β 亚家族成员（如 Activin A、GDF8 和 GDF11），来阻断其与 ActRIIA 受体的结合，从而抑制 ActRIIA-Smad2/3 信号通路，改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡来调节 PAH 背后的血管细胞增殖，达到抑制肺血管重塑的效果。 该药在 FDA 的获批是基于 STELLAR 研究。这是一项多中心、随机、双盲临床试验，入组了 323 位 WHO 功能分级为 II-III 级的 PAH 患者（不包括与门脉疾病、血吸虫病、HIV 感染或肺静脉闭塞病）。所有患者在入组前至少接受了 90 天 PAH 的背景治疗（包括单药、双联或三联治疗），并在整个试验期间继续接受背景治疗。 入组患者按 1:1 的比例随机分配接受皮下注射 Sotatercept 或安慰剂治疗 24 周。试验的主要终点是第 24 周 6 分钟步行距离相对于基线的变化，次要终点有 9 个，包括总体情况改善、肺血管阻力改变、WHO功能分级改善等。 结果显示，在第 24 周时，Sotatercept 治疗组患者 6 分钟步行距离比基线增加了 41 米（95% CI：28, 54；p<0.001；安慰剂调整），并显著改善了多个重要的次要结果指标，包括与单独使用背景疗法相比，因任何原因死亡或 PAH 临床恶化事件的风险降低了 84%。 对比传统的靶向治疗药物，Sotatercept 的另一个优势在于，其给药方式为皮下注射，只需每三周进行一次注射。并且在后续治疗中，患者可脱离医生指导，自行在家完成药物注射 。而现有的 PAH 靶向药物，仍需每日、长期服药。 3、箕星药业：肥厚型心肌病新药国内报上市 10 月 18 日，箕星药业宣布 CDE 已正式受理 Aficamten 片用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的新药上市申请。 Aficamten 是一款在研的新一代选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，其治疗 oHCM 已获美国 FDA 和中国 NMPA 授予的突破性治疗药物认定。 截图来源：CDE 官网 Aficamten 最初由 Cytokinetics 开发。2020 年 7 月，箕星与 Cytokinetics 就 Aficamten 在大中华区的研发和商业化签订了独家许可协议。 作为一款小分子心肌肌球蛋白抑制剂，Aficamten 可通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩，是新一代心肌肌球蛋白抑制剂。 此次新药上市申请是基于关键性全球 3 期临床研究 SEQUOIA-HCM 所取得的积极结果。SEQUOIA-HCM 共计入组了 282 名梗阻性 HCM 患者。研究结果表明，与安慰剂相比，Aficamten 治疗能显著提高患者的运动能力，治疗效果在所有预设亚组中都是一致的，这些亚组反映了患者的基线特征和治疗策略，包括接受或未接受作为背景治疗的 β-受体阻滞剂的患者。在所有 10 个预先设定的次要终点中，也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。 4、阿斯利康：CTLA4 单抗国内报上市，双免联合一线疗法来了 10 月 18 日，CDE 官网显示，阿斯利康度伐利尤单抗（PD-L1）和替西木单抗（CTLA4）在国内报上市，根据该药物此前国外获批适应症和临床研究推测，本次国内报上市可能是两药联合用于非小细胞肺癌一线疗法或者是肝细胞癌一线疗法。 截图来源：CDE 官网 目前，度伐利尤单抗已在国内获批三项适应症，分别为联合化疗用于一线治疗胆道癌和一线小细胞肺癌，以及单药用于非小细胞肺癌的维持/巩固治疗。 而在国外，度伐利尤单抗和替西木单抗双药联合疗法共有两项适应症已经获批：双药联合铂类化疗用于转移性非小细胞肺癌，基于 III 期临床研究 POSEIDON；双药联合用于不可切除的肝细胞癌 (HCC) 成人患者，基于 III 期临床研究 HIMALAYA。 POSEIDON 研究结果显示，与铂类化疗相比，替西木单抗加度伐利尤单抗和铂类化疗在 OS 方面获益显著，降低疾病死亡风险 23%（HR 为 0.77 [95% CI：0.65, 0.92]，p = 0.00304）；mOS 分别为 14 个月和 11.7 个月，mPFS 分别为 6.2 个月和 4.8 个月。5 年长期随访结果显示，与单独化疗相比，联合疗法具有持续的 OS 优势（HR = 0.76，95% CI：0.64-0.89），5 年 OS 率分别为 15.7% vs 6.8%。 HIMALAYA 研究结果显示，与索拉非尼组相比，度伐利尤单抗和替西木单抗联合治疗组（STRIDE）死亡风险降低了 22%（HR 0.78，95% CI 0.66-0.92 p=0.0035）。STRIDE 组的 mOS 为 16.43 个月，度伐利尤单抗组的 mOS 为 16.56 个月，索拉非尼组的 mOS 为 13.77 个月。36 个月的总生存率分别为 30.7%、24.7% 和 20.2%。三组之间的中位无进展生存率无显著差异（分别为 3.78 个月， 3.65 个月，4.07 个月）。 5、正大天晴：一线疗法！「安罗替尼」新适应症报上市 10 月 18 日，CDE 官网显示，安罗替尼新适应症上市申请获受理，根据正大天晴此前发布的公告推测，本次报上市的适应症为联合化疗用于晚期不可切除或转移性软组织肉瘤一线治疗。 截图来源：CDE 官网 今年 7 月，正大天晴宣布，安罗替尼联合化疗用于晚期不可切除或转移性软组织肉瘤一线治疗的 III 期临床研究（ALTN-III-04，NCT05121350）已完成方案预设的期中分析，经独立数据监查委员会（IDMC）判定主要研究终点无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效界值，且次要终点总生存期（OS）显示获益趋势。 作为全球首个抗血管生成药物联合化疗的组合用于晚期软组织肉瘤靶向治疗的关键 III 期研究，期中分析结果显示，相较于化疗，安罗替尼联合化疗一线治疗晚期软组织肉瘤可显著降低患者的疾病进展或死亡风险，同时在客观缓解率（ORR）、OS 等次要终点中展现出获益趋势。其安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。详细数据将在近期国际学术大会上公布。 据 Insight 数据库显示，目前安罗替尼已在国内获批 6 个适应症，包括非小细胞肺癌（三线）、软组织肉瘤（二线）、小细胞肺癌（三线）、甲状腺髓样癌、甲状腺分化癌、小细胞肺癌（一线）。另外，还有 3 个新适应症已经报上市。    拟优先审评 1、GSK：BCMA ADC 在中国拟纳入优先审评 10 月 15 日，CDE 官网显示，葛兰素史克申报的注射用 Belantamab mafodotin 拟纳入优先审评，适应症为与硼替佐米+地塞米松联合治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者。 截图来源：CDE 官网 Belantamab mafodotin 是一款靶向 BCMA 的抗体偶联药物（ADC），曾获得美国 FDA 授予的突破性疗法认定和优先审评资格，以及欧盟 EMA 授予的优先药物资格 (PRIME)。然而其商业化历程却略有些曲折。 这款 FIC 新药最早获批于 2020 年 8 月，基于关键性 Ⅱ 期临床 DREAMM-2 研究的结果，获批适应症为：单药治疗既往至少接受过四种疗法（包括 CD38 单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者之前至少接受过四种疗法。然而随着确证性 III 期临床 DREAMM-3 的失礼，GSK 最终在 2022 年 11 月遗憾撤回该药在欧美的上市许可。 然而 GSK 并未放弃这一新药。在 DREAMM-7 和 DREAMM-8 研究中，该公司最终证实了该药作为联合治疗方案在二线多发性骨髓瘤患者中的疗效，正是基于这两项研究，今年 7 月和 9 月，欧洲 EMA 和日本厚生劳动省 (MHLW) 已分别接受了 Belantamab mafodotin 与硼替佐米+地塞米松 (BorDex) 或泊马度胺+地塞米松 (PomDex) 联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的上市申请，如今中国的上市申报也已经启程。    启动 III 期临床 1、恒瑞医药：IL-17A 单抗启动新 Ⅲ 期临床，治疗儿童银屑病 10 月 17 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药 IL-17A 单抗夫那奇珠单抗启动一项国内 Ⅲ 期临床，用于治疗儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病。 截图来自：药物临床试验登记与信息公示平台 夫那奇珠单抗（SHR-1314）是恒瑞医药自主研发的一款人源化 IgG1 抗 IL-17A 单克隆抗体药物，它可与 IL-17A 结合后抑制下游细胞因子，阻断炎症信号传导。  今年8月，夫那奇珠单抗与智翔金泰赛立奇单抗同日折冠，用于治疗成人中重度斑块型银屑病，并列成为首款获批的国产 IL-17A 单抗。此外，恒瑞还在今年 2 月递交了夫那奇珠单抗的第 2 个适应症上市申请（CXSS2400017/8/9），用于治疗成人活动性强直性脊柱炎，Insight 数据库预测该申请有望于明年 Q2 获批。 夫那奇珠单抗本次启动 Ⅲ 期临床的是一项新适应症——治疗儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病。  银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮肤病。据估计，大约 1/3 的成人银屑病患者在儿童期发病 。发生于儿童及青少年（年龄<18 岁）的银屑病为儿童银屑病，其中儿童斑块状银屑病在全球范围的发病率约为 1%。IL-17A 单抗有望为这类患者提供一种新的治疗选择。    获批临床 1、华东医药：两款 1 类新药获批临床，一款 ADC ，一款 PROTAC 10 月 18 日，华东医药宣布，公司有两款 1 类新药获 NMPA 批准临床，分别为一款靶向 BCMA 的 ADC 和一款靶向 HPK1 的 PROTAC。 截图来源：华东医药官微 HDP-101（HDM2027）是一种新型 ADC 药物，由人源化抗 BCMA 抗体与蘑菇毒素α-鹅膏蕈碱肽衍生物偶联而成。该药由德国 Heidelberg Pharma 开发。而华东医药于 2022 年 2 月从 Heidelberg Pharma 获得包括 HDP-101 在内的 2 款在研产品在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾地区、韩国、东南亚等 20 个亚洲国家和地区的独家许可，包括独家开发及商业化权益。 目前 HDP-101 处于临床开发阶段，尚未在任何国家获批上市。本品已获得美国 FDA 及波兰、匈牙利和德国监管机构批准，开展一项评估 HDP-101 在包括多发性骨髓瘤在内的浆细胞疾病患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的 1/2a 期临床研究。该项临床研究的首例受试者给药已于 2022 年 2 月 15 日完成。此外，2024 年 3 月 27 日，FDA 授予 HDP-101 治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定（ODD）。 HDM2006 片是由中美华东自主研发的靶向 HPK1（造血祖激酶 1）的新型、强效、高选择性、可口服吸收的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）1 类化学药品，中美华东拥有全球知识产权。 临床前研究结果显示， HDM2006 具有良好的成药性、安全性和有效性；HDM2006 可特异性与人 HPK1、E3 连接酶结合形成三元复合物，进一步被泛素化和蛋白降解，从而解除 HPK1 对人 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、DC 细胞的负调控，激活免疫细胞、逆转肿瘤微环境中的免疫抑制和 T 细胞耗竭，进而发挥抗肿瘤作用；HDM2006 在多个肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤效果，与 PD-1/PD-L1 抗体联用具有协同抗肿瘤作用。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

10 月 17 日，CDE 官网显示，默沙东注射用 Sotatercept 在国内报上市，适应症为肺动脉高压（PAH）。这是全球首款治疗 PAH 的激活素信号抑制剂疗法，今年 3 月份已获 FDA 批准上市。 截图来源：CDE 官网 之前的研究数据表明，肺动脉高压是促增殖和抗增殖信号不平衡，导致肺血管壁增厚，血流容量减小。 Sotatercept 是一种潜在 first-in-class 激活素受体型 lIA（ActRIIA）融合蛋白，通过结合激活素配体 TGF-β亚家族成员（如 Activin A、GDF8 和 GDF11），来阻断其与 ActRIIA 受体的结合，从而抑制 ActRIIA-Smad2/3 信号通路，改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡来调节 PAH 背后的血管细胞增殖，达到抑制肺血管重塑的效果。 截图来源：默沙东官网 现有的靶向药物治疗，例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 5 型抑制剂等药物，只能舒张肺动脉，延缓血管进一步变窄或血管壁增厚的速度，改善患者症状，尽量提高患者的生存率。但仍然无法从根本上逆转 PAH。 而此次国内报上市的 Sotatercept，能抑制血管重塑，有望逆转疾病进程。 该药在 FDA 的获批是基于 STELLAR 研究。这是一项多中心、随机、双盲临床试验，入组了 323 位 WHO 功能分级为 II-III 级的 PAH 患者（不包括与门脉疾病、血吸虫病、HIV 感染或肺静脉闭塞病）。所有患者在入组前至少接受了 90 天 PAH 的背景治疗（包括单药、双联或三联治疗），并在整个试验期间继续接受背景治疗。 入组患者按 1:1 的比例随机分配接受皮下注射 Sotatercept 或安慰剂治疗 24 周。试验的主要终点是第 24 周 6 分钟步行距离相对于基线的变化，次要终点有 9 个，包括总体情况改善、肺血管阻力改变、WHO功能分级改善等。 结果显示，在第 24 周时，Sotatercept 治疗组患者 6 分钟步行距离比基线增加了 41 米（95% CI：28, 54；p<0.001；安慰剂调整），并显著改善了多个重要的次要结果指标，包括与单独使用背景疗法相比，因任何原因死亡或 PAH 临床恶化事件的风险降低了 84%。 对比传统的靶向治疗药物，Sotatercept 的另一个优势在于，其给药方式为皮下注射，只需每三周进行一次注射。并且在后续治疗中，患者可脱离医生指导，自行在家完成药物注射 。而现有的 PAH 靶向药物，仍需每日、长期服药。 日前默沙东透露的信息显示，Sotatercept 在美国的定价为每剂 14000 万美元（约合人民币 10 万元）；根据三周一剂的给药频率，预计全年费用约 243,000 美元（约合人民币 175 万元）。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

摘要：佐剂是疫苗不可或缺的组成部分。尽管在疫苗中广泛使用，但其作用机制尚未完全清楚。随着对先天免疫反应如何控制抗原特异性反应机制的更深入了解，佐剂的作用机制开始被阐明。佐剂可分为免疫刺激剂和递送系统。免疫刺激剂是危险信号分子，通过靶向Toll样受体（TLRs）和其他模式识别受体（PRRs），促进抗原信号和共刺激信号的产生，从而增强适应性免疫反应，导致抗原呈递细胞（APCs）的成熟和激活。另一方面，递送系统是载体材料，通过延长装载抗原的生物可用性，以及将抗原靶向淋巴结或APCs，促进抗原呈递。本文综述的开头系统总结了佐剂的作用机制。随后介绍了经典疫苗佐剂的机制、特性和进展。此外，由于一些正在研究的佐剂显示出比经典佐剂更大的免疫激活潜力，这可能弥补经典佐剂的不足，因此随后总结了正在研究的佐剂平台。值得注意的是，我们强调了这些佐剂平台的不同作用机制和免疫学特性，这将为不同疫苗的合理设计提供广泛的选择。在此基础上，本综述指出了疫苗佐剂的发展前景和未来应注意的问题。 1.引言 佐剂被定义为与疫苗抗原联合使用时增强疫苗免疫原性的各种成分（图1）。佐剂可以是合成的小分子化合物，也可以是复杂的天然提取物和颗粒材料。佐剂的第一个证据出现在1926年，当时亚历山大·格伦尼发现将铝盐与抗原混合并注射到豚鼠体内比单独给予抗原诱导出更多的抗体（图2）。随后，在20世纪40年代，弗伦德及其同事开发了水包油乳液，导致了弗伦德佐剂的创建。然而，由于对人类有毒，弗伦德佐剂并未获准用于人类疫苗。与弗伦德佐剂类似，由于局部和系统性副作用，细菌脂多糖（LPS）佐剂在人类疫苗中的使用受到限制。实际上，从20世纪20年代到90年代，尽管努力开发新的人类疫苗佐剂，但只有铝佐剂获得了许可。直到1997年，水包油乳液MF59才作为流感疫苗的佐剂在欧洲获得许可。在接下来的20年里，另外四种佐剂（AS04、AS03、AS01和CpG ODN 1018）获准用于疫苗，改变了人类疫苗佐剂的单调性。此外，在此期间，许多其他不同类别的化合物作为佐剂进行了评估，包括矿物盐、微生物产品、乳液、皂苷、合成小分子激动剂、聚合物、纳米颗粒和脂质体。它们在临床前和临床研究中显示出增强免疫反应的强度、广度和持久性。 图1 佐剂增强疫苗的免疫原性。a 无佐剂的疫苗诱导产生适度的T辅助细胞极化细胞因子、抗体和活化T细胞。b 相比之下，含佐剂的疫苗促进更多APCs（抗原呈递细胞）的成熟，增加APCs与T细胞之间的相互作用，促进产生更多数量和更多类型的T辅助细胞极化细胞因子、多功能T细胞和抗体，从而导致广泛和持久的免疫力，以及剂量和抗原的节省。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 图2 疫苗佐剂研究历史中主要事件的时间线。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 尽管佐剂在疫苗中已广泛使用很长时间，但它们增强免疫反应的机制尚未得到很好的表征。直到揭示了先天免疫反应如何控制适应性免疫反应的机制，科学家们才开始理解佐剂的作用机制。佐剂通过靶向先天免疫细胞并激活模式识别受体（PRRs）信号通路，引导和增强特定的适应性免疫反应。随后，发现一些递送材料也可以通过模仿自然病原体的大小或空间结构，通过促进抗原呈递细胞（APCs）摄取和呈递抗原，作为佐剂通过增强适应性免疫反应发挥作用。尽管在佐剂开发方面取得了上述进展，但由于它们的定义广泛和机制复杂，对佐剂的作用机制缺乏系统的概括和总结。此外，由于缺乏对当前佐剂平台的机制、特性、免疫效果和应用场景的系统深入理解，很难为特定疫苗匹配和设计合适的佐剂。这导致当前疫苗在使用中逐渐显示出不足，例如无法提供长期保护性免疫、老年人群的免疫弱和无法提供有效的细胞免疫。因此，为了解决这些问题，本综述尝试首先总结佐剂的机制。然后，总结了具有潜在发展价值的经典佐剂平台和正在研究的佐剂平台的机制、特性和应用进展。在本文的最后一部分，讨论了佐剂可能的未来发展方向。本综述希望能为佐剂机制的进一步研究、现有佐剂的合理使用以及新佐剂的设计和开发提供有效的参考。 2.佐剂的作用机制 佐剂已广泛用于疫苗中，以促进疫苗接种的成功。佐剂通过激活先天免疫细胞增强疫苗的适应性免疫。核心概念是佐剂通过激活APCs促进抗原呈递信号（信号1）和共刺激信号（信号2）的产生（图3）。抗原呈递信号是抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC），在抗原被摄取和处理后呈现在APCs表面。共刺激信号包括APCs表面表达的共刺激分子（例如CD40、CD80、CD86）和分泌的炎症细胞因子（例如IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α）。这两种信号的产生可以强烈诱导初始T细胞的激活，导致增强的适应性免疫反应。免疫刺激剂，如病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和化学合成的TLRs小分子激动剂，可以通过APCs产生信号1和信号2。递送系统，如脂质纳米颗粒（LNPs）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和笼状蛋白纳米颗粒，通过促进MHC分子上的抗原呈递（信号1）发挥作用。值得注意的是，一些研究表明，许多纳米颗粒递送系统可以直接靶向B细胞以诱导最佳有效的抗体反应。接下来，我们详细描述免疫刺激剂和递送系统发挥佐剂效力的具体机制。 图3 佐剂作用机制的核心。佐剂被分类为免疫刺激剂和递送系统。像PAMPs（病原体相关分子模式）、DAMPs（损伤相关分子模式）和化学合成的小分子激动剂这样的免疫刺激剂，提供危险信号（信号0），激活APCs（抗原呈递细胞）上的PRRs（模式识别受体），从而增强MHC分子上的抗原呈递（信号1）。此外，PRRs的激活导致细胞因子和共刺激分子表达上调，这导致共刺激信号增强（信号2）。像LNPs（脂质纳米颗粒）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）和自组装蛋白纳米颗粒这样的递送系统，通过促进MHC分子上抗原的呈递（信号1）发挥作用。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 2.1.免疫刺激剂的作用机制 根据作用机制，佐剂可分为免疫刺激剂和递送系统。免疫刺激剂是危险信号分子，通过靶向APCs细胞上特定受体导致APCs的成熟和激活。具体来说，免疫刺激剂作为PAMPs、DAMPs或其模拟物，可以与APCs上的PRRs相互作用，触发先天免疫反应，导致APCs的激活和成熟。成熟的APCs终止其吞噬抗原活性，并增强其呈递抗原和表达高水平共刺激信号和细胞因子的能力。这导致适应性免疫反应的启动和增强。此外，值得注意的是，不同类型的免疫刺激剂将通过不同的PRRs发出信号，并导致不同的细胞因子分泌，这是适应性免疫反应的主要决定因素（图4）。 图4 免疫刺激剂通过激活模式识别受体(PRRs)调节适应性免疫反应的简化图。不同类型的免疫刺激剂通过不同的PRRs发送信号，导致不同细胞因子的分泌，从而诱导不同的适应性免疫反应。免疫刺激剂通过靶向和激活a TLRs；b cGAS-STING；c CLRs；d 其他PRRs来诱导和调节适应性免疫反应。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 靶向TLRs途径。最初发现，免疫刺激剂通过与APCs上的TLRs相互作用来发挥其作用（图4）。作为佐剂的TLRs激动剂通过激活TLRs，增强抗原呈递、上调共刺激信号和细胞因子表达，最终增强适应性免疫反应，显示出有希望的结果。值得注意的是，不同类型的免疫刺激剂通过与不同的TLRs信号传导，介导不同的适应性免疫反应。总体而言，由于TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6表达在细胞表面，它们主要识别微生物膜成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质。因此，相应的免疫刺激剂激活APCs表面的TLRs通常会导致产生促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6，并最终导致产生Th1或Th2型免疫反应。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9是细胞内TLRs，它们在细胞内囊泡中表达并与核酸反应。这些细胞内TLRs被相应的免疫刺激剂激活通常会导致产生I型干扰素。I型干扰素可以促进Th1细胞的分化并调节其功能。此外，I型干扰素通过常规树突状细胞（DCs）促进抗原交叉呈递给CD8+ T细胞，并可能直接刺激CD8+ T细胞的增殖。免疫刺激剂通过TLRs发挥作用的具体机制如下：(1)与TLR2异源二聚体（TLR2/1或TLR2/6）结合的免疫刺激剂通过髓样分化初级反应88（MyD88）途径启动信号传导并激活NF-κB，从而诱导产生促炎细胞因子如IL12。IL-12参与将初始T细胞分化为Th1细胞。此外，靶向TLR2的免疫刺激剂还导致增强的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号传导，结果增强c-Fos蛋白的表达，这将抑制IL-12表达并增强IL-10表达。这推动初始T细胞极化为Th2型细胞。因此，靶向TLR2的免疫刺激剂主要诱导Th2型适应性免疫反应。(2)与TLR3结合的免疫刺激剂通过toll/白介素-1受体结构域包含的适配体诱导干扰素-β（TRIF）途径启动信号传导，激活干扰素调节因子3（IRF3）并刺激APCs产生I型干扰素。这最终导致Th1型反应和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的产生。(3)与TLR4和TLR5结合的免疫刺激剂通过MyD88途径启动信号传导以激活NF-κB，这诱导促炎细胞因子分泌并推动初始T细胞向Th1型细胞极化。此外，值得注意的是，通过TLR4触发适应性免疫的免疫刺激剂也可以通过TRIF信号传导，导致IRF3的激活，从而产生少量I型干扰素。(4)靶向位于内质体的TLR7/8/9的免疫刺激剂通过MyD88途径激活NF-κB和干扰素调节因子7（IRF7），触发APCs产生促炎细胞因子和I型干扰素，并诱导强烈的Th1和CTLs反应。 靶向cGAS-STING途径。随着环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）途径在协调先天和适应性免疫中独特作用的揭示，科学家们越来越有兴趣尝试将cGAS-STING途径的激动剂作为疫苗佐剂。cGAS是一种胞质DNA受体，可被双链DNA激活。cGAS激活后，将胞质腺苷酸和鸟苷酸环化成环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。随后，cGAMP锁定到STING二聚体的V形结合口袋中，引起构象变化、聚集和STING的激活。之后，NF-κB和IRF3将被激活，这反过来促进促炎细胞因子和I型干扰素的产生。I型干扰素如IFN-α/β可以诱导APCs的成熟，上调共刺激信号并增强其呈递或交叉呈递抗原的能力。因此，靶向cGAS-STING途径的免疫刺激剂不仅将初始T细胞极化为Th1型细胞，还促进CTLs的产生。靶向cGAS-STING的免疫刺激剂包括核苷酸小分子激动剂和非核苷酸小分子激动剂。其中，核苷酸小分子激动剂通常是基于环二核苷酸（CDNs）的天然配体分子，如环二鸟苷酸（c-di-GMP）、环二腺苷酸（c-di-AMP）、2’,3’-cGAMP和3’,3’-cGAMP。非核苷酸小分子激动剂的例子是DMXAA和CF501。此外，值得注意的是，胞质中的线粒体DNA（mtDNA）也可以被cGAS感知，从而激活STING途径。 靶向CLRs途径。C型凝集素受体（CLRs）是一个包括Dectin-1、Dectin-2、MINCLE、DC-SIGN、CD206、CD205等的超家族。CLRs主要定位在细胞膜上，作为抗原受体参与捕获和呈递抗原。具有碳水化合物结构的免疫刺激剂通常激活CLRs，随后诱导APCs启动内吞、处理和呈递抗原，以增强适应性免疫反应的发展。此外，一些免疫刺激剂可以激活CLRs，触发不同的信号传导途径，诱导特定细胞因子的表达，从而控制初始T细胞的极化方向。例如，β-葡聚糖通过Dectin-1的激活导致Syk激酶的磷酸化，进而激活NF-κB，导致制造促炎细胞因子IL12、IL-1β、IL6和IL23，从而诱导初始T细胞分化为Th1和Th17细胞。Th1型细胞诱导强烈的CTLs反应以及驱动B细胞中的免疫球蛋白转换为IgG2a。Th17效应细胞以产生IL-17、IL-17F和IL-22为特征，并通过招募中性粒细胞触发大规模炎症反应。免疫刺激剂激活Dectin-2和MINCLE以及DC-SIGN也可以导致NF-κB激活和促炎细胞因子的产生。然而，由于Dectin-2和MINCLE不具有免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAMs），它们需要与携带ITAM的FcRγ结合，才能发生信号传导。值得注意的是，多糖配体对DEC-205和CD206的刺激通常偏向于诱导增强的吞噬作用和抗原呈递，而不是细胞内信号传导。 靶向其他PRRs。在后续研究中，科学家发现免疫刺激剂也可以激活许多其他PRRs，如核苷酸结合寡聚化结构域1（NOD1）、核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）和黑素瘤分化相关基因5（MDA5）。NOD1、NOD2和NLRP3是核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）家族的成员。佐剂通过激活它们将导致APCs上调MHC II并有助于增强抗原呈递。此外，这些NLRs的激活将导致产生促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18，驱动初始T细胞偏向极化为Th2型细胞。 Muramyl dipeptide (MDP) 或完全弗伦德佐剂 (CFA) 可以激活NOD1和NOD2，随后刺激NF-κB的转录激活，产生IL1、IL18和IL33的前体。随后，在激活的NLRP3炎症体复合体存在下，caspase1将这些因子切割成其活性形式。NLRP3炎症体复合体由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点蛋白（ASC）、cardinal和caspase1蛋白组成。总的来说，NOD1、NOD2和NLRP3的激活将导致主要产生Th2型的免疫反应。RIG-I和MDA5是视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）家族的成员，主要识别RNA。大多数TLR3激动剂，如polyI:C，也会在APCs中激活MDA5。RIG-I和MDA5的激活导致IRF3和IRF7的激活，进而诱导I型干扰素的表达。因此，靶向这两个受体的免疫刺激剂最终偏向于导致Th1细胞和CTLs的产生。 2.2.递送系统的作用机制 递送系统被定义为装载抗原的载体材料，并增加APCs对抗原的摄取和呈递。换句话说，递送系统的主要功能是促进抗原呈递。抗原呈递过程涉及APCs对抗原的识别、摄取和内吞，然后由MHC在APCs表面装载和呈递。递送系统可以通过一种或多种方式增加APCs表面呈递的抗原信号。 延长抗原的生物可用性。递送系统通过(1)允许抗原持续释放，(2)形成免疫微环境，和(3)为抗原提供货物保护来实现延长抗原的生物可用性。延长的抗原生物可用性将确保有足够的抗原可供APCs使用。因此，这将导致更多的MHC-抗原肽信号产生。 递送系统可以通过持续释放抗原来延长免疫系统中抗原的生物可用性。例如，纳米乳液递送系统（例如，MF59、AS03）的作用机制之一被认为是持续的抗原释放。最近，一些正在研究的递送系统也被发现具有缓慢释放抗原的能力，如可注射水凝胶。可注射水凝胶允许APCs通过缓慢释放持续呈递抗原，这有助于生发中心B细胞经历多轮亲和力选择，最终导致产生更大量和高亲和力的抗体。值得注意的是，通过调整水凝胶网格的大小，可以控制疫苗成分在水凝胶中持续释放的时间，从而调节释放时间窗口。此外，由生物可降解的PLGA或聚醚酸聚合物制成的固体聚合物颗粒可以包裹抗原，并在几天到几个月的时间内缓慢释放亚单位抗原。我们也注意到，具有大孔结构的自组装支架也具有缓慢释放抗原的能力。不仅如此，自组装支架除了抗原外，还可以通过装载免疫刺激剂来释放炎症信号，并增强血清抗体水平和CTLs水平。总之，使用持续释放技术来延长抗原和佐剂在免疫系统中的暴露时间和生物可用性，可以提高适应性免疫反应的效力、持久性和质量。 此外，一些递送系统可以通过在注射部位形成抗原库/免疫微环境来实现更高的免疫激活。以这种方式工作的递送系统不仅延长了抗原在免疫系统中的保留时间，还招募了更多的免疫细胞渗透到注射部位，这将增加抗原的摄取并提供局部炎症线索以激活随后的适应性免疫反应。已证明能够产生炎症免疫微环境的递送系统显著延长了抗原的生物可用性，增加了抗原的摄取，招募了免疫细胞，并增强了抗体滴度和细胞免疫反应。渗透到注射部位的先天免疫细胞的浸润使得形成微环境的递送材料比单独使用持续释放技术制备的递送材料具有更大的免疫激活能力。为了使免疫细胞渗透到递送系统中，可以将一些细胞因子并入递送系统并缓慢释放，从而增加细胞迁移。最常用的细胞因子是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。最近，Sun等人开发了一种可注射的聚（己内酯）-聚（乙二醇）-聚（己内酯）热敏水凝胶，包裹GM-CSF和卵清蛋白，增加了注射部位DCs的招募并提高了抗原的摄取效率。 此外，封装一些免疫刺激剂如TLR激动剂也可以促进先天免疫细胞的招募和渗透。研究发现，一些自佐剂递送材料也可以促进免疫细胞的渗透。例如，介孔硅棒是一种自佐剂递送材料，可以激活NLRP3先天免疫途径。当注射到小鼠体内时，它增加了先天免疫细胞对注射部位的渗透并增强了免疫反应。 此外，递送系统还可以通过保护抗原（特别是DNA和mRNA）免受体内酶的分解，从而维持其生物活性来延长抗原的生物可用性。例如，mRNA抗原容易受到细胞外血清中RNA酶的降解。因此，它们需要被包裹在密封的载体中以避免酶促水解，并确保mRNA顺利递送到目标细胞。LNPs是一种被证明有效的mRNA递送系统，其基本功能之一是包裹mRNA并保护其免受降解RNA酶的侵害。 值得注意的是，由于佐剂具有多种机制，延长抗原的生物可用性只是佐剂作用机制之一，它占所有作用机制的比例需要仔细研究。例如，通过形成“抗原库”来延长抗原的保留和生物可用性被认为是铝佐剂的关键作用机制。然而，随着研究的深入，一些研究人员发现，在铝佐剂给药后移除“抗原库”并没有显著减少抗原特异性T和B细胞反应的产生。这意味着形成抗原库以保留抗原的机制可能不是铝佐剂的关键作用机制，应该全面准确地理解佐剂的作用机制，以更合理地使用佐剂和开发新型佐剂。 APCs靶向。递送系统可以通过以下两种方法靶向APCs，并使APCs有效摄取抗原（图5）。增加抗原摄取量，反过来又增加了APCs表面呈递的MHC-抗原肽的数量，从而导致更强的适应性免疫反应。 图5 递送系统的的作用机制图。递送系统通过以下方式促进增强的抗原呈递或抗原交叉呈递，以增强适应性免疫反应：a 延长抗原的生物利用度；b 将抗原靶向到抗原呈递细胞(APCs)；c 直接将抗原运送到淋巴结；d 促进内质网逃逸。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 递送系统的第一种方法是通过模仿病原体的尺寸和空间结构来促进APCs对抗原的摄取。由于病毒和细菌是纳米到微米大小的颗粒，免疫系统已经演化出识别和响应颗粒性抗原的能力。微米或纳米材料已被用于递送抗原，增加了抗原的大小，从而在一定程度上改善了APCs的摄取。例如，与可溶性抗原相比，用脂质纳米颗粒封装抗原可以提高APCs对抗原的识别和内吞作用，从而增加抗原呈递并诱导产生更高幅度和更高亲和力的抗体。另一个例子是，装载H5N1流感抗原的新型水凝胶微粒递送系统可以改善体液反应并增强T细胞激活。这一现象的原因之一是水凝胶微粒增加了抗原的大小，进而提高了APCs对抗原的识别和摄取。此外，高度有序和重复的空间结构是病原体的固有特征，免疫系统已经演化出对这类结构高度敏感的识别和响应能力。自组装蛋白纳米颗粒和其他多价颗粒递送系统通过模仿病原体的高度有序和重复的空间结构，向APCs展示多价抗原，增加了APCs摄取抗原的概率。研究发现，即使在没有其他免疫刺激剂补充的情况下，这些递送系统也能引发强烈的体液和细胞免疫反应。值得注意的是，递送系统的有序和重复的空间结构非常有利于B细胞受体（BCRs）的共聚集，这可以导致B细胞的强烈激活，最终产生高亲和力抗体和记忆B细胞。 此外，递送系统通过直接靶向APCs上特定的受体（例如，Fc受体、CLRs）来促进更有效的抗原摄取。许多研究表明，靶向APCs上Fc受体的递送系统可以选择性地增强体外和体内的抗原摄取和细胞免疫。此外，CLRs是一类特定于DCs亚群的PRRs。这个家族的成员包括DEC-205、DC-SIGN和甘露糖受体等。使用CLRs配体（通常是碳水化合物）来修饰递送系统将导致抗原更直接地靶向特定的DCs，从而增强抗原摄取。例如，甘露糖修饰的聚合物用于递送黑色素瘤抗原肽，在黑色素瘤模型中强烈诱导预防性和治疗性抗肿瘤免疫反应。另一个例子是CDX-1401，它是一种疫苗，由特异性结合DEC-205的单克隆抗体与全长肿瘤抗原NY-ESO-1融合而成。研究表明，这种疫苗通过特异性靶向DEC-205受体的DCs，增加了抗原的摄取和呈递，从而增强了抗肿瘤效果。它在与其他药物联合使用时也显示出了有希望的临床价值。 考虑到与淋巴结相关的不同亚群的DCs可能在诱导不同类型的T细胞反应中具有不同的功能，递送系统的靶向免疫细胞群体（尤其是纳米颗粒）是疫苗递送系统开发中的关键考虑因素。从上述对APCs靶向的描述中可以看出，纳米颗粒递送系统的表面可以被特异性修饰以主动靶向特定的细胞群体。首先，纳米颗粒可以通过与功能化配体的耦合来靶向特定的细胞群体。例如，通过将针对CD169的抗体耦合到纳米颗粒的表面，纳米颗粒可以靶向至被膜下窦巨噬细胞。其次，调整纳米颗粒的大小也是靶向特定细胞群体的策略。当纳米颗粒被设计为保持在50-100纳米时，它们将优先靶向滤泡树突状细胞（FDCs）并被保留在FDCs中。这对于产生高亲和力和持久的抗体免疫反应很重要。此外，增加纳米颗粒的抗原价和纳米颗粒的糖基化修饰也将使纳米颗粒优先靶向FDCs。纳米颗粒还可以被设计为展示多价抗原蛋白以靶向和激活B细胞。总之，这些方法允许纳米颗粒主动靶向不同的细胞群体。 淋巴结迁移。大量的先天免疫细胞和淋巴细胞在淋巴结中积累，淋巴结是初始免疫反应的场所。因此，淋巴结是递送系统的关键靶标。一些递送系统可以直接促进抗原迁移到淋巴结，从而增加抗原在淋巴结中遇到APCs的机会，导致APCs摄取和呈递更多的抗原，增加抗原呈递信号。递送系统以两种方式直接将抗原运输到淋巴结。第一种方法是，递送系统通过被动扩散直接运输到淋巴结。具有适当尺寸和表面特性（如电荷和疏水性）的递送系统可以通过被动扩散进入传入淋巴管，随后进入淋巴结。研究表明，最佳尺寸在5到100纳米之间。如果递送系统的尺寸太小，它倾向于进入毛细血管。然而，如果递送载体佐剂的尺寸太大，它可能无法通过传入淋巴管内皮细胞之间的间隙，因此无法进入传入淋巴管。此外，在这种方法中，递送系统最好带净负电荷，而不是净正电荷，因为传入淋巴管的间质基质主要由胶原纤维和带负电荷的糖胺聚糖组成。此外，递送系统的亲水性影响其在传入淋巴管之间运输疫苗的效率。例如，与非PEG修饰颗粒相比，PEG修饰的50纳米聚合物在大鼠皮下注射后在大鼠淋巴结中的颗粒积累更多。 第二种方法是所谓的白蛋白搭车。由于内源性白蛋白在淋巴系统中循环，如果抗原能够与内源性白蛋白结合，它们就可以通过搭乘白蛋白列车被运输到淋巴结。目前，我们知道白蛋白是脂肪酸分子的转运蛋白，可以捕获并结合一些脂质分子。利用这一机制，研究人员设计了一种带有亲脂尾部的肿瘤肽疫苗。实验结果表明，疫苗与白蛋白结合，并在淋巴结中大量积累，导致T细胞产生增加30倍，并在小鼠注射后显著增强抗肿瘤效果。另一个例子是1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE），它已被证明可以与内源性白蛋白高效结合，具有高亲和力。秦等人构建了一个基于DSPE的递送系统，装载OVA抗原肽和聚I:C，使疫苗成分能够直接靶向淋巴结，并在淋巴结中大量积累，导致体内产生强烈的CD8+ T细胞反应，从而在小鼠中实现更有效的治疗和延长中位生存时间。此外，内源性白蛋白还可以与一些染料结合，如Evans蓝染料。利用这一特性，朱等人使用临床安全的Evans蓝衍生物与抗原耦合，发现疫苗有效地与白蛋白结合，并随白蛋白的回流被输送到淋巴结。通过体内实验发现，疫苗显著抑制了小鼠原发性或转移性肿瘤的生长。 促进抗原交叉呈递。抗原交叉呈递是外源性抗原通过MHC I分子呈递给CD8+ T细胞的过程。这对于针对病毒感染疫苗和癌症疫苗的接种至关重要。然而，在正常情况下，外源性抗原通常只被APCs内吞并由MHC II分子呈递给CD4+ T细胞，而不会发生任何交叉呈递。已经开发了几种递送系统，通过促进抗原从内体或溶酶体逃逸，然后由MHC I分子装载，从而实现抗原交叉呈递。这些递送系统主要通过三种方式实现这一目标。 第一种是质子海绵效应。当一些带有可质子化的胺基的阳离子聚合物或脂质递送系统被APCs内吞时，它们会吸收大量质子以缓冲APCs内体或溶酶体的酸性环境。这导致大量氯离子和水分从细胞质流入内体或溶酶体，引起内体膨胀和破裂。这一过程导致抗原释放到细胞质中，促进了MHC I分子的抗原交叉呈递。例如，在内体酸性条件下，聚乙烯亚胺（PEI）通过其可质子化的氨基吸收质子，导致内体膨胀和破裂。有研究报告称，用PEI修饰的氢氧化铝纳米颗粒显著增加了抗原交叉呈递。今天，其他阳离子聚合物和阳离子脂质体也被发现可以通过质子海绵效应增加抗原交叉呈递。 第二种，一些递送系统通过与内体/溶酶体膜融合或结合来破坏膜的稳定性，从而将抗原释放到细胞质中。通过Pickering乳液（PAPE）颗粒的阳离子颗粒铝佐剂在传递SARS-CoV-2 RBD疫苗抗原时，与铝佐剂组相比，诱导了3倍多的IFN-γ+ T细胞。这表明这种颗粒具有强大的激活细胞免疫反应的能力。这部分是因为它能够与内体/溶酶体膜结合，破坏内体/溶酶体膜的稳定性，导致抗原释放到细胞质中，并呈递给CD8+ T细胞。 第三种方法是光化学内化释放技术。这种技术提供了一种新兴的技术，通过使用光敏剂基于光诱导破坏内体膜，将内吞物质路由到细胞质中。具体来说，光敏剂被纳入递送系统中与抗原一起递送，随后光敏剂在暴露于特定光源后被激发形成单线态氧，这导致脂质过氧化和内体膜的破坏，从而将抗原释放到细胞质中。在一项研究中，Ji等人使用基于精氨酸和苯丙氨酸的聚酯酰胺作为原料制备阳离子纳米颗粒，这些纳米颗粒随后被进一步用于与光敏剂AlPcS2a形成静电复合物并递送抗原。当在660纳米光源下应用时，它显著促进了抗原从内体/溶酶体逃逸到细胞质，并增强了CD8+ T细胞介导的免疫反应。 3.经典佐剂平台 氢氧化铝佐剂、MF59、AS01、AS03、AS04和CpG ODN 1018是人类疫苗的经典佐剂。它们已被广泛批准用于多种疫苗，并用于增加疫苗抗体滴度和增强细胞免疫反应。 3.1.氢氧化铝佐剂 氢氧化铝佐剂是第一个被批准用于人类疫苗的佐剂。在许可疫苗中常用的两种基于铝的佐剂是氢氧化铝和磷酸铝。氢氧化铝佐剂通过促进Th2细胞反应增强IgG1和IgE抗体的产生。然而，氢氧化铝佐剂的作用机制复杂，学术界仍存在持续的争论。目前有两个方面得到了广泛认可。首先，氢氧化铝佐剂作为递送系统与抗原紧密结合并持续释放抗原，从而延长抗原的生物可用性并增加抗原呈递。其次，氢氧化铝佐剂也可以作为免疫刺激剂，诱导DAMPs的产生，从而激活先天免疫途径的PRRs，导致产生IL-1β等细胞因子和Th2型免疫反应。近年来，一些研究表明，由注射部位的氢氧化铝佐剂诱导的宿主细胞死亡释放的宿主DNA或尿酸可作为内源性危险信号。这些内源性危险信号可以作为DAMPs诱导先天免疫途径的激活。关于氢氧化铝佐剂靶向的PRR，一些科学家认为是NLRP3，而一些人持怀疑态度。然而，这并不妨碍氢氧化铝佐剂成为疫苗行业的佐剂首选，因为其公认的安全性和可靠性。含铝佐剂广泛用于预防和治疗各种疾病，包括白喉、破伤风、脑膜炎和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，已获食品药品监督管理局（FDA）批准。此外，铝也是新临床开发疫苗的候选佐剂，如SARS-CoV-2疫苗。然而，氢氧化铝佐剂也有一些缺点，包括难以诱导强烈的细胞免疫反应和可能的不良反应（红斑、过敏反应）。出于这些原因，通过改进配方或将其制备为纳米铝佐剂，可以使氢氧化铝佐剂更有效。 3.2.乳液佐剂 MF59和AS03都是经典的水包油乳液佐剂。MF59由角鲨烯、Tween 80和Span 85组成。MF59作为流感疫苗的佐剂于1997年获得许可，成为第一个被批准用于人类疫苗的非铝佐剂。MF59乳液具有抗原递送和免疫刺激的双重功能。MF59可以作为乳液递送系统，与抗原共递送时，它可以延长抗原与免疫系统的相互作用时间，并通过在淋巴结中缓慢释放抗原来增加抗原呈递。这导致APCs表面呈递更多的抗原信号，因此，身体对抗原产生更强的特异性免疫反应。此外，MF59还作为免疫刺激剂。MF59可以靶向特定的PRRs并通过诱导产生内源性危险信号来激活先天免疫细胞。MF59在肌肉中的给药激活了巨噬细胞和DCs等先天免疫细胞，并促进了CCL2、CCL4、CCL5和CXCL8等趋化因子的产生。这些趋化因子反过来招募更多的先天免疫细胞到注射部位以进一步放大免疫反应，并促进这些招募的先天免疫细胞迁移到引流淋巴结以激活B细胞和T细胞。然而，值得注意的是，MF59的确切靶向PRR仍然不清楚，除了MF59可能通过NLRP3独立的ASC激活途径和TLR独立的MyD88激活途径发挥作用。（图6） 图6 经典佐剂主要信号通路的简化图。这张图是用BioRender（https://biorender.com/）创建的。 总之，使用MF59佐剂的疫苗接种会导致体内偏向于Th2的免疫反应，并弱化Th1反应的诱导。目前，MF59已被广泛用于多种人类疫苗，并显示出良好的安全性和有效性。AS03是另一种水包油乳液佐剂，由α-生育酚、角鲨烯和Tween 80组成。AS03和MF59的佐剂效果相似。首先，它作为抗原递送系统，通过缓慢释放来增强APCs表面的抗原信号呈递。其次，AS03也具有免疫刺激作用，因为它也含有角鲨烯。和MF59一样，AS03通过NLRP3非依赖性ASC激活途径和TLR非依赖性MyD88激活途径发挥免疫刺激作用。此外，AS03还包含α-生育酚作为额外的免疫刺激成分。研究表明，α-生育酚参与调节某些趋化因子和细胞因子的表达，如CCL2、CCL3、白细胞介素6和CXCL1，这些因子增强APCs对抗原的摄取，并增加引流淋巴结处募集的先天免疫细胞数量。像MF59一样，AS03通常主要诱导偏向于Th2的免疫反应，对Th1反应的诱导较弱。AS03在2009年H1N1大流行期间被欧盟许可用于流感疫苗（Pandemrix, TM,GSK）。随后，在2013年，AS03被美国FDA许可用于H5N1禽流感疫苗，并显示出令人满意的安全性、反应原性和免疫原性。AS03主要用于各种流感疫苗，以增加抗体的滴度和持久性。最近，AS03在COVID-19疫苗（NCT04450004, NCT04405908）的开发中也显示出良好的临床效益。 3.3.基于TLR激动剂分子的佐剂 AS04和CpG ODN 1018都是经典的基于TLR激动剂分子的佐剂。AS04是通过氢氧化铝吸附TLR4激动剂分子制备的。由于AS04包含氢氧化铝佐剂，它也具有免疫刺激和递送抗原的功能。然而，AS04的免疫刺激功能比氢氧化铝佐剂更强。这是因为AS04包含一种更强效的免疫刺激分子，称为单磷酸脂质A（MPLA）。MPLA是从LPS中分离出的低毒性衍生物，可以特异性激活APCs上的TLR4，导致NK-κB激活和促炎细胞因子的表达，从而产生更强的Th1细胞反应。此外，当比较补充AS04的疫苗与仅补充氢氧化铝佐剂的疫苗时，发现补充AS04的疫苗诱导了更高水平的抗体。这证明TLR4激动剂MPLA在AS04中发挥重要作用。总的来说，AS04比氢氧化铝佐剂产生更强的抗体反应和Th1细胞反应，并诱导更平衡的Th1/Th2免疫反应。AS04目前主要用于人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗（Cervarix）和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗（Fendrix），以增加抗体产生和激活抗原特异性T细胞。 CpG ODN 1018是一种合成的单链DNA分子，已被广泛研究作为TLR激动剂。CpG ODN 1018特异性激活TLR9，导致TRF7激活，进而导致促炎细胞因子和I型干扰素的产生，最终导致强烈的Th1型细胞反应和细胞毒性T细胞的产生。这使得它比氢氧化铝佐剂产生更好的细胞免疫反应。CpG ODN 1018最初被批准用于乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。CpG ODN 1018目前正在临床试验中作为COVID-19疫苗的潜在佐剂进行评估。最近，一种用CpG ODN 1018佐剂的COVID-19疫苗（SCB-2019）已被评估用于紧急使用。 3.4.颗粒佐剂系统 AS01是一种经典的颗粒佐剂系统，是一种含有免疫刺激剂MPLA和从Quillaja Saponaria树皮中提取的活性成分QS-21的脂质体佐剂。AS01具有抗原呈递和免疫刺激的双重功能。AS01的抗原呈递功能由脂质体执行。脂质体是一种中空的磷脂双层人工膜，可用于封装和递送抗原。脂质体可以保护抗原免受降解并延长其生物可用性，从而使APCs能够捕获更多的抗原信号。AS01的免疫刺激功能由MPLA和QS-21贡献。MPLA通过TLR4激活先天免疫系统，导致Th1型反应增加。QS-21激活APCs中的NLRP3，随后激活caspase 1以促进细胞因子IL1β、IL18和IL33的活性形式的产生。此外，QS-21还被发现可以促进内体逃逸并促进交叉呈递。总的来说，这两种免疫刺激成分协同作用，使AS01诱导以Th1为主的免疫反应，并促进CTLs的产生。AS01是已许可的疟疾和带状疱疹疫苗的一部分，促进抗原特异性抗体产生并增强细胞免疫反应。最近，AS01也已应用于新型结核肽疫苗（M72/AS01E）的开发，并已显示出对健康成年人的安全性、有效性和预防结核病的前景。 总之，佐剂是疫苗的重要组成部分。经典佐剂为其他新疫苗的开发提供了相对可翻译的平台。这些佐剂可以优先选择用于新疫苗的临床试验，以便快速获得市场批准。然而，这些佐剂也揭示了一些问题。例如，它们增强疫苗免疫的能力较弱，不提供长期保护性免疫，并且在老年人群中效果较差。此外，大多数这些批准的佐剂只能诱导抗体反应，并且诱导CD8+ T细胞介导的细胞免疫的能力较弱，这对于针对病毒感染性疾病和癌症疫苗至关重要。最后，大多数许可的佐剂的作用机制仍然不清楚，这可能导致这些佐剂的不当使用和不可控制的副作用。因此，需要新型佐剂来解决这些问题。 4.正在研究的佐剂平台 由于佐剂在疫苗中的突出作用，近年来佐剂科学经历了快速发展。一些正在研究的免疫刺激剂和递送系统显示出良好的佐剂效果。接下来，我们将总结和描述它们。 4.1.正在研究的免疫刺激剂平台 近年来，随着对佐剂的深入研究，一些正在研究的免疫刺激剂显示出良好的佐剂效果。在本节中，我们将总结和描述这些正在研究的免疫刺激剂的作用机制、特性和应用进展。 合成双链RNA（dsRNAs）。合成双链RNA（dsRNAs）能够靶向并激活APCs上的TLR3和MDA5，导致产生IL-12等促炎细胞因子和I型干扰素，促进产生强烈的偏向Th1的免疫反应和CTLs。Poly-I:C及其改良变体Poly-ICLC是最研究的合成dsRNA免疫刺激剂。体外研究表明，poly-I:C和poly-ICLC诱导人外周血单核细胞衍生的DCs成熟，导致分泌IFN-β和促炎细胞因子IL-6和IL-12，从而促进外源性抗原与CD8+ T细胞的交叉呈递，并触发偏向Th1的免疫反应。临床前和临床研究均表明，poly-I:C和poly-ICLC是增强抗体产生和CD8+ T细胞免疫反应的有前景的佐剂。在人类的一项测试显示，将poly-ICLC与靶向DC的疫苗结合使用，诱导了与活病毒疫苗相似的先天免疫反应，进一步强调了poly-I:C/poly-ICLC作为疫苗佐剂的有效性。此外，我们注意到poly-I:C和poly-ICLC在临床上用于肽疫苗、DC疫苗和全细胞疫苗，主要用于各种癌症疫苗。将poly-I:C或poly-ICLC添加到癌症疫苗中，增强了疫苗诱导的抗肿瘤T细胞和NK细胞反应，从而有助于肿瘤的消退或根除。然而，值得注意的是，poly-I:C/poly-ICLC可能会有剂量依赖性全身发热和凝血异常等副作用，除了其触发强大免疫反应的功能外。因此，应考虑合理的递送系统来保护它免受降解，并将更多的poly-I:C/poly-ICLC靶向到APCs，以确保尽可能低的剂量激活APCs并减少副作用。 GLA及其衍生物。葡萄糖基脂质A（GLA）是一种合成的LPS模拟物，是MPLA的替代品。GLA可以通过激活APCs上的TLR4在体内诱导Th1型免疫反应。为了增强GLA的免疫效果，通常将其制备成制剂使用。GLA通常被制备成葡萄糖基脂质A-水性纳米悬浮液（GLA-AF）、葡萄糖基脂质A-稳定乳液（GLA-SE）、葡萄糖基脂质A-脂质体（GLA-LS）和葡萄糖基脂质A-氢氧化铝（GLA-alum）。其中，GLA-SE在临床前和临床研究中研究最多。当Clegg等人使用GLA-SE作为H5N1亚单位疫苗的佐剂时，他们发现它诱导产生了抗原特异性Th1型CD4+ T细胞和更高滴度的Th1型抗体，并保护小鼠和雪貂免受H5N1病毒挑战。在非人灵长类动物中，GLA-SE作为流感疫苗佐剂使用时诱导产生更多的Th1型细胞因子，并诱导产生针对多种流感病毒变种的中和抗体，大大提高了疫苗的保护性免疫效果。除了改善疫苗的体液免疫反应外，在一项II期临床试验中，当使用GLA-SE作为H5N1流感疫苗的佐剂时，显示出剂量节省效应，这在大流行性流感情况下特别有益。在几项临床试验中，当GLA-SE作为TB疫苗的佐剂并针对ID93重组蛋白进行测试时，疫苗被发现诱导产生高滴度的抗原特异性抗体产生和CD4+ T细胞反应，在接种人群中展现出良好的安全性和免疫原性。此外，GLA-SE已在临床上作为疟疾疫苗、肿瘤疫苗、HIV疫苗、内脏利什曼病疫苗和血吸虫病疫苗的疫苗佐剂进行评估。这些临床试验似乎表明，GLA-SE是一种有效且安全的疫苗佐剂，有潜力成为下一代疫苗佐剂。GLA-AF是GLA家族中另一个研究得很好的产品。GLA-AF也已在临床前和临床测试中作为几种疫苗的佐剂候选进行了评估。 咪唑喹啉类。咪唑喹啉类能够激活TLR 7/8，导致NF-κB和IRF7激活，促进产生促炎细胞因子和I型干扰素，这将导致强烈的Th1细胞和CTLs产生。伊马克莫德（R837）、雷西莫德（R848）和3M-052（也称为特拉托利莫德）是作为佐剂在临床前和临床环境中研究最多的咪唑喹啉类。大量证据表明，R837在黑色素瘤、HPV、乳腺癌和T细胞淋巴瘤疫苗中表现出强大的佐剂作用。与R848结合的病毒疫苗和肿瘤疫苗显示出更强的体液反应和CD8+ T细胞免疫反应。 3M-052是一种结构类似于R848的咪唑喹啉化合物。3M-052的18-C脂肪酸链赋予了化合物增强的疏水性，从而提高了免疫部位的生物利用度并降低了系统传播的可能性。此外，这种脂化使3M-052更容易纳入基于脂质的制剂中，如乳液或脂质体。用PLGA纳米颗粒或氢氧化铝包裹的3M-052配制的HIV疫苗已被证明能诱导高水平和持续的抗体反应和T细胞反应。基于氢氧化铝-3M-052佐剂的HIV疫苗已在人类I期临床试验中进行了研究。此外，3M-052也用于灭活SARS-CoV-2疫苗。印度III期临床试验的中期结果显示，该疫苗总体估计有效率为77.8%，表明该疫苗耐受性良好。COVAXIN目前已被世界卫生组织（WHO）批准紧急使用。 这些咪唑喹啉类作为疫苗佐剂的使用增强了免疫效果，但也存在一些不足。具体来说，它们经常从注射部位系统扩散，从而远离抗原，降低效果，并诱导系统性副作用。因此，这些咪唑喹啉需要与合成聚合物支架、纳米凝胶、基于脂质的纳米颗粒或其他递送材料结合，以增强其免疫效果并减少副作用。 CpG ODNs。CpG ODNs是合成的单链DNA分子，作为TLR9激动剂已得到广泛研究。其中，最常用作疫苗佐剂的是CpG ODN 1018、CpG ODN 7909和IC31。它们可以导致TRF7的转录激活，进而导致细胞因子IL-12和I型干扰素的产生，最终诱导强烈的Th1型细胞反应和CTLs产生。CpG ODN 1018是在临床前和临床试验中研究最多的CpG ODN，并在前一节中有所描述。除了CpG ODN 1018，CpG ODN 7909是研究最多的CpG ODN。当CpG ODN 7909添加到HBV疫苗中时，CpG ODN 7909在健康人群中诱导出更显著和快速的HBsAg特异性体液反应。CpG ODN 7909还可以改善HIV阳性患者对疫苗的反应率，展示了与CpG ODN 7909配制的疫苗在提高免疫受损个体疫苗反应率方面的潜力。一项随机、双盲对照试验测试了CpG ODN 7909作为HBV疫苗（Engerix-B）佐剂的免疫刺激效果。试验结果表明，添加CpG ODN 7909实现了快速、更高和持续的血清保护，并增加了与单独Engerix-B相比的HBV特异性Th反应。除了与HBV的使用外，CpG ODN 7909(表1, NCT00889616)还用于疟疾疫苗。一项基于蛋白质的疟疾疫苗BSAM2的I期临床试验显示，添加CpG ODN 7909的剂量节省效应。这一特性在资源匮乏的环境中特别有价值。 IC31是TLR9的另一种激动剂，它包含CpG ODN和带正电的抗菌肽成分。它通过TLR9/MyD88依赖途径信号细胞和体液免疫反应。此外，IC31的两个组分之间通过离子和疏水相互作用形成的稳定复合物可以在注射部位形成抗原库，提供抗原的缓慢释放并延长抗原的生物可用性。IC31可以增加APCs的抗原呈递，并显著提高CpG ODN的免疫效果。基于小鼠的研究表明，IC31有助于诱导强大的抗原特异性CTLs和强烈的抗原特异性体液反应。IC31已作为各种亚单位疫苗的候选佐剂在临床前和临床试验中得到广泛评估。结果表明，IC31是一种有效的疫苗佐剂，具有临床转化的潜力。 环二核苷酸（CDNs）。CDNs能够靶向并激活cGAS-STING途径，导致IRF3和NF-κB的激活，诱导产生I型干扰素和促炎细胞因子。I型干扰素选择性刺激抗原交叉呈递并动员CD8+ T细胞。因此，CDNs产生强烈的Th1型细胞反应和CTLs反应。CDNs包括天然CDNs和合成CDNs。天然CDNs包括2',3'-cGAMP、3',3'-cGAMP、c-di-GMP和c-di-AMP，它们是细菌和哺乳动物的第二信使，具有强大的免疫调节功能。基于天然CDNs的佐剂已在多种疫苗中得到评估，并显示出有希望的结果。例如，当2',3'-cGAMP被包裹在肺表面活性剂模拟脂质体中时，它增强了H1N1流感疫苗诱导的体液和CD8+ T细胞反应，并在小鼠和雪貂中诱导了对异型病毒的长期交叉保护免疫反应。Junkins等人将3'3'-cGAMP包裹在酸敏感的乙醛缩聚右旋糖（Ace-DEX）聚合物颗粒中，并与流感疫苗一起给小鼠注射。测试结果表明，与常规氢氧化铝疫苗组相比，抗体滴度高出60至600倍，并且未观察到明显的毒性效应。Lin等人将c-di-GMP包裹在PLGA中，并将MERS疫苗抗原外部耦合形成纳米疫苗。这种疫苗不仅触发了有效的中和抗体和抗原特异性T细胞反应，而且还优先靶向引流淋巴结，产生局部免疫并减少系统反应。当Ebensen将c-di-AMP作为H5N1流感疫苗的粘膜佐剂时，发现它能有效诱导小鼠对H5N1流感的保护性免疫。c-di-AMP作为HPV疫苗佐剂的I期临床试验目前正在进行中。 由于天然CDNs的半衰期短和APCs的摄取效率低，一些具有化学修饰的合成CDNs应运而生，以增强其免疫效果，如ADU S100、MK-1454、BMS-986301、SB-11285、IMSA-101。然而，这些合成CDNs作为疫苗佐剂的具体应用实例尚无。值得注意的是，由于这些合成CDNs在临床前和临床试验中显示出显著增强机体免疫反应的能力，我们相信使用这些合成CDNs作为疫苗佐剂的愿望很快就会实现。 此外，值得注意的是，随着纳米技术的出现，基于纳米颗粒的递送系统，如脂质体、乳液、类病毒颗粒（VLPs）和可生物降解聚合物，已受到显著关注。它们可以持续释放货物并改善货物的生物可用性。因此，使用纳米颗粒包裹CDNs被视为提高体内CDNs利用效率的策略。 代谢佐剂。近年来，一些靶向代谢途径的小分子调节剂被发现是新型疫苗佐剂。甲羟戊酸途径是各种细胞过程的核心代谢途径，包括胆固醇生物合成和蛋白质翻译后香叶基化。研究人员发现，亲脂性他汀类药物和合理设计的双膦酸盐可以通过靶向甲羟戊酸途径中的酶抑制下游代谢产物香叶基焦磷酸（GGPP）的形成。这一结果导致APCs中小型GTPases（例如Rab5）的香叶基化受阻，减缓了抗原从内体到溶酶体的运输并防止了抗原的快速降解。这延长了抗原保留时间，从而增强了抗原呈递。这些靶向甲羟戊酸途径的小分子抑制剂在增加抗体滴度和增强小鼠和猕猴的细胞免疫反应中显示出佐剂效果。 此外，最近的研究发现，雷帕霉素（mTOR）复合体，作为中心代谢调节因子，在调节免疫细胞中起着重要作用。首先，mTOR复合体可以调节浆细胞样DCs中I型干扰素的分泌。抑制mTOR复合体会严重减少产生的干扰素α。此外，mTOR复合体是效应T细胞扩增和生发中心B细胞反应产生的必需调节因子。除了mTOR，氨基酸传感器一般控制非压抑性2（GCN2）也在调节DCs等免疫细胞中发挥作用。研究表明，GCN2的激活导致DCs的自噬增强，从而增强了抗原呈递。这些结果表明，细胞代谢途径的酶或调节剂可能是设计和开发新型佐剂的潜在靶标。 锰佐剂及其衍生物。最近，锰（Mn）及其衍生物被发现具有潜在的佐剂活性。它们作为cGAS的激活剂，直接激活cGAS并诱导非规范的催化合成2'3'-cGAMP。通过这种方式，锰激活cGAS-STING先天免疫途径，诱导产生I型干扰素，增强抗原呈递和交叉呈递，促进抗体产生并增加CD8+ T细胞免疫反应的产生。据报道，Mn2+诱导的小鼠骨髓来源的DCs产生大量IFNβ和IFNα，并在体外实验中导致共刺激分子（例如CD80和CD86）和趋化因子（例如CCL2和CCL3）的显著上调。这表明Mn2+具有诱导DCs成熟和增强抗原呈递的佐剂活性。为了进一步验证其佐剂活性，研究人员将含有Mn2+的溶液与抗原一起注射到小鼠体内，发现它导致抗体滴度增加。为了防止Mn2+在溶液中聚集并失去佐剂活性，研究人员开发了一系列基于Mn2+的纳米佐剂来稳定Mn2+的佐剂活性。 例如，纳米级锰果冻（MnJ），它不仅具有作为免疫刺激剂激活cGAS-STING途径并诱导产生I型干扰素的能力，而且还作为递送系统携带抗原，从而产生强烈的体液和细胞反应。当通过鼻腔给药时，MnJ还作为粘膜佐剂诱导高水平的IgA抗体。王等人开发了另一种名为MnARK的锰佐剂。他们发现，即使在抗原剂量低5倍且注射次数减少的情况下，用含有MnARK佐剂的RBD疫苗接种的小鼠与用含有氢氧化铝佐剂的RBD疫苗接种的小鼠相比，显示出更大的中和假病毒（约270倍）和活冠状病毒（8倍）的感染能力。孙等人使用化学工程策略制造了一种基于Mn2+的纳米锰佐剂，称为nanoMn。以nanoMn为佐剂的冠状病毒疫苗在体内诱导了强烈的CD8+ T细胞免疫反应，并显示出良好的安全性。此外，一些其他基于Mn2+的纳米佐剂也显示出激活cGAS-STING途径和改善疫苗免疫反应的效果。这些结果表明，锰作为新型疫苗佐剂的开发具有巨大潜力。 许多具有不同特性的免疫刺激剂已在临床前和临床试验中得到评估。总体而言，靶向TLRs的免疫刺激剂在临床前和临床研究中仍然是最受欢迎的。另一方面，将多种PRRs激动剂结合起来，并将其配制成水包油乳液或使用其他递送系统进行装载，以增强其靶向APCs(NCT02126579, NCT01585350, NCT01008527, NCT02126579)的趋势日益增加。 4.2.正在调查的交付系统平台 近年来，随着工程材料科学的发展，基于工程材料的多种疫苗递送系统已经被开发出来。新型水包油纳米乳液、脂质纳米颗粒(LNPs)、聚合物纳米颗粒、类病毒颗粒(VLPs)、笼状蛋白纳米颗粒和无机纳米载体是一些重要的递送系统平台。不同类型的递送系统具有不同的机制和物理化学特性，相应地影响疫苗接种的效果。在这里，我们总结并描述了这些递送系统平台的机制、特性和应用。 新型水包油纳米乳液。Montanide ISA 51和Montanide ISA 720是两种在临床试验中测试的新型水包油乳液递送系统。Montanide ISA 51是用矿物油和甘露单油酸酯乳化的，而Montanide ISA 720是用非矿物油和甘露单油酸酯乳化的。此外，它们具有不同的油水比。这两种佐剂的作用机制是形成抗原库和缓慢释放抗原，以延长抗原的生物利用度。临床前和临床测试结果表明，Montanide ISA 51和Montanide ISA 720佐剂增强了血清抗体的产生和细胞毒性T细胞(CTLs)的产生。目前，Montanide ISA 51和Montanide ISA 720正在作为流感、疟疾、黑色素瘤和其他癌症疫苗的佐剂在临床试验中进行评估。此外，Montanide ISA 51在古巴获得了治疗性肺癌疫苗的许可。我们注意到，Montanide ISA 51和Montanide ISA 720通常用作乳化免疫刺激佐剂，以增强免疫刺激剂的效力。 脂质纳米颗粒(LNPs)。LNPs是一种多功能、非病毒性的纳米级脂质囊泡递送系统，由离子化脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇修饰的脂质组成。离子化脂质是LNPs的主要成分。磷脂和胆固醇有助于LNPs的结构完整性，而聚乙二醇修饰有助于维持LNPs的稳定性。LNPs的作用机制主要包括(1)为抗原提供有效的货物保护并延长其生物利用度；(2)增加抗原的粒径以针对抗原呈递细胞(APCs)并促进其被APCs摄取；(3)通过膜融合促进抗原从内质网逃逸，从而引发CD8+ T细胞免疫反应。经过多年的研究，LNPs已被用于各种疫苗的递送，并显示出强烈增强体液和细胞免疫反应的能力。Alameh及其同事发现，LNPs通过诱导强大的T滤泡辅助细胞、生发中心B细胞、长寿命浆细胞和记忆B细胞的增殖，增强了对mRNA和蛋白质亚单位疫苗的体液免疫反应。Oberli及其同事在使用LNPs递送mRNA疫苗治疗B16F10黑色素瘤时，激活了CD8+ T细胞，导致肿瘤缩小并延长了小鼠的总体存活率。近年来，LNPs作为有前景的mRNA疫苗递送系统，在COVID-19疫苗、肿瘤疫苗、流感疫苗等的临床试验中得到了广泛测试。2020年，辉瑞的BNT162b2疫苗(商品名为Comirnaty)和Moderna的mRNA-1273疫苗(商品名为Spikevax)，这两种使用LNPs递送mRNA抗原的疫苗，获得了紧急上市许可。这两种mRNA疫苗在抗击COVID-19方面做出了重要贡献。 聚合物颗粒。聚合物颗粒通常分为天然聚合物和合成聚合物颗粒。它们通常通过缓慢释放抗原来发挥作用。疫苗递送中最常用的天然聚合物是壳聚糖。壳聚糖具有高阳离子电荷和生物粘附特性。因此，壳聚糖可以通过静电相互作用与阴离子核酸形成紧密复合物。此外，壳聚糖的生物粘附特性使其能够长时间保持与粘膜表面的接触，促使抗原持续刺激免疫细胞。这表明壳聚糖可能是核酸疫苗和粘膜疫苗的一个有前景的递送系统。Sawaengsak等人通过将壳聚糖与三聚磷酸钠交联来封装灭活的流感病毒抗原，制备了一种纳米颗粒疫苗，并发现通过鼻内接种两剂这种疫苗的小鼠能够产生更多的抗原特异性抗体和IFNγ+ T细胞。这导致接种疫苗的小鼠100%抵御流感病毒攻击。最近，壳聚糖也被测试为Neocrown DNA疫苗的递送系统。鼻内免疫后，在小鼠体内检测到高水平的中和抗体，并且各种冠状病毒及其突变假病毒被有效中和。此外，壳聚糖最近还被发现通过激活DNA感受器cGAS-STING途径诱导I型干扰素的产生，以促进CD8+ T细胞免疫。 合成聚合物颗粒通常具有比天然聚合物更高的可重复性和更可控的缓慢释放速率。PLGA，一种合成聚合物颗粒材料，现在被广泛用作疫苗递送的载体。在临床前研究中，Kim等人将疫苗成分(包括抗原和免疫刺激剂)封装在PLGA中，以增加DCs对抗原的摄取和呈递，这使得免疫刺激剂能够针对淋巴结中的DCs，而不是系统性传播。Koerner等人设计了一种封装抗原和dsRNA佐剂的PLGA颗粒。这种颗粒疫苗被发现显示出理想的释放曲线，增加了目标淋巴结的数量，并被DCs有效吞噬和呈递。最终产生了有效且持久的抗癌免疫反应。PLGA也被用来递送其他癌症疫苗和HBV疫苗，并增强它们的免疫治疗效果。目前，PLGA颗粒已作为癌症疫苗的递送系统在临床上进行了测试。值得注意的是，PLGA已被FDA批准用于药物递送。因此，我们相信基于PLGA的疫苗递送系统将在未来不久被批准用于人类。 类病毒颗粒(VLPs)。VLPs是由病毒衣壳蛋白的外套蛋白通过蛋白单体的自组装形成的具有固定形状的聚合物颗粒。VLPs的优异粒径和几何形状使其成为递送疫苗抗原的有效平台。VLPs通常直径在20到100纳米之间，因此容易进入淋巴管并靶向淋巴结，由专门的APCs摄取。此外，由于它们高度重复和刚性的结构，VLPs可以在其表面展示多价抗原表位，因此可以广泛交联BCRs，从而刺激B细胞并诱导强烈且持久的抗体反应。目前，基于VLPs的疫苗已经成功并已经广泛上市，如用于HPV的Cervarix®和Gardasil®，用于肝炎病毒的Sci-B-Vac™，以及RTS, S VLP疫苗。VLPs不仅可以递送内源性病毒抗原，还可以递送通过化学偶联或基因融合修饰在VLPs上的异源抗原。例如，一种将HER2抗原表位附着在30纳米二十面体豇豆花叶病毒(CPMV)上的乳腺癌VLP疫苗，能够有效诱导抗原特异性反应和肿瘤保护。此外，肿瘤相关糖抗原MUC1可以共价连接到Qβ，这是一种自组装的二十面体壳VLP，直径为25纳米。这种MUC1 VLP疫苗诱导产生更高水平的特异性抗体，并延长了荷瘤小鼠的存活时间。几种基于VLPs的疫苗已成功进入临床试验，包括基孔肯雅疫苗、流感疫苗、Neocon疫苗、癌症、脑炎等疫苗。值得注意的是，由于VLPs的高度有序和重复的空间结构，非常有利于交联BCRs，即使在没有T辅助(Th)细胞的情况下，VLPs疫苗也能强烈激活B细胞。(表2) 笼状蛋白纳米颗粒。笼状蛋白纳米颗粒通常由一系列重复的图案组成，这些图案允许将抗原表位或抗原并入它们的亚单位结构中，使得这些并入的抗原表位或抗原在组装好的颗粒表面展示出来。与类病毒颗粒类似，笼状蛋白纳米颗粒具有高度有序和重复的空间结构以及适合淋巴结转运的最优尺寸。然而，与类病毒颗粒不同，笼状蛋白纳米颗粒是非病毒来源的。如热休克蛋白、蛋白金库和铁蛋白等笼状蛋白纳米颗粒已被广泛研究作为疫苗的递送平台。在上述蛋白纳米颗粒中，铁蛋白是最常应用的。铁蛋白是由24个亚单位自组装形成的具有八面体对称结构的蛋白，每个亚单位由四个α螺旋束组成。Kanekiyo等人通过将H1N1流感病毒的血凝素抗原与幽门螺杆菌来源的铁蛋白进行遗传融合，并将血凝素抗原插入铁蛋白亚单位并在其表面展示，构建了一种抗体滴度超过许可灭活疫苗10倍以上的纳米流感疫苗。这一设计的有希望的结果帮助开发了三种针对其他流感亚型的疫苗，这些疫苗现在正处于1期临床试验中。在上述三个1期临床试验中，NCT03186781试验已完成。结果显示，无论作为单独还是加强方案，流感疫苗H2HA-铁蛋白都是安全且耐受性良好的，并且可以产生广泛的中和抗体反应。最近，张和他的同事开发了一种基于铁蛋白的SARS-CoV-2纳米颗粒疫苗，该疫苗引发了有效的保护性免疫反应。此外，基于铁蛋白纳米颗粒的乙型肝炎疫苗可以递送乙型肝炎病毒抗原preS1到特定的抗原呈递细胞，激活强烈的免疫反应，并诱导高水平的持续抗体反应。此外，铁蛋白纳米颗粒可以有效递送肿瘤特异性抗原到淋巴结，导致特定的细胞毒性CD8+ T细胞反应和显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，一种基于计算机设计的新型笼状蛋白纳米颗粒I53-50最近作为展示多价抗原的强大且多功能平台显示出令人兴奋的结果。基于I53-50的SARS-CoV-2疫苗展示了60个SARS-CoV-2刺突受体结合域在高度免疫原性图案中，产生了比对照疫苗高10倍的中和抗体滴度。同样，一种基于I53-50的纳米颗粒疫苗可以展示20个呼吸道合胞病毒DS-Cav1三聚体抗原，诱导的中和抗体反应比单独的DS-Cav1三聚体抗原高出约10倍。 无机纳米材料。金纳米颗粒是常用的无机纳米材料递送系统之一。由于金纳米颗粒的组成、尺寸、形态、疏水性、表面电荷、均质性和分布等物理化学特性可以通过材料合成和表面化学修饰精确调节以形成特定的免疫类型，因此近年来金纳米颗粒作为有前景的抗原递送系统被研究。金纳米颗粒通过(1)保护抗原免于降解和(2)形成合理粒径的纳米疫苗以促进直接将抗原运送到淋巴结来促进抗原呈递并增强适应性免疫反应。此外，Zhu等人报告称，金纳米颗粒可以通过激活NLRP3炎症体并促进Th2型细胞因子的产生来增强抗原特异性抗体的产生。当金纳米颗粒用作SARS-CoV-2蛋白疫苗的佐剂时，也发现它们可以促进抗原特异性IgG的产生，但未能诱导足够的细胞免疫反应来对抗病毒感染。因此，为了扩大金纳米颗粒的使用，它们通常与其他免疫刺激剂联合使用或表面修饰，以增强它们的T细胞免疫反应。Xu等人制备了修饰有PEI的金纳米颗粒，发现这些纳米颗粒通过激活抗原呈递细胞显著促进了T细胞的增殖。Wang等人将重组流感病毒血凝素与金纳米颗粒偶联，然后将其与TLR5激动剂鞭毛蛋白偶联作为颗粒佐剂系统。用这种疫苗通过鼻内接种小鼠，发现它增加了抗原特异性IgA和IgG水平，并增加了细胞因子IFN-γ的分泌和CD8+ T细胞的激活。在临床上，使用金纳米颗粒作为佐剂的登革热和SARS-CoV-2疫苗正在测试中。 与金纳米颗粒类似，介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)也具有强大的装载能力和易于表面修饰的特点。修饰后的MSNs已被研究作为有效的疫苗递送系统。Lee等人通过将MSNs与氧化铁纳米颗粒组装，形成了具有超大介孔的空心MSNs。然后使用PEI进行表面修饰，使得修饰后的MSNs内部的空隙允许有效装载不同大小的各种模型蛋白，并能增强抗原呈递和交叉呈递。当用作癌症疫苗递送系统时，它增加了抗原特异性CTLs的产生，抑制了小鼠的肿瘤生长，并提高了荷瘤小鼠的存活率。Li等人报告了一种以结核菌素纯化蛋白衍生物为佐剂的介孔二氧化硅/钙磷酸盐复合纳米颗粒的例子。结果表明，复合颗粒能够显著抑制肿瘤的生长。MSNs基材料也已在其他抗原的递送系统中进行了测试。值得注意的是，MSNs作为其他药物的载体已慢慢开始临床试验。由于MSNs在临床前研究中已显示出作为疫苗递送系统的效力，我们相信基于MSNs作为递送系统的疫苗也将在未来不久获得临床试验许可。 随着材料科学的发展，基于材料的递送系统迅速发展。现在可以通过递送系统保护疫苗成分并将其靶向到抗原呈递细胞或特定淋巴组织来增强疫苗接种的适应性免疫反应。然而，与免疫刺激剂相比，相对较少的递送系统进入了临床测试。这可能部分是由于递送系统的安全性问题尚未解决。因此，递送系统与宿主免疫细胞或器官之间的具体相互作用机制仍需要进一步研究以阐明其有效性和副作用，以便更好地平衡和控制两者之间的关系。 5.结论与展望 近年来，新型冠状病毒的出现和传播给全球公共卫生在疾病预防控制方面带来了巨大挑战，这再次凸显了疫苗开发的重要性。疫苗开发中不可忽视的一个话题是佐剂，因为它们能显著增强疫苗的适应性免疫反应。在综述的开头，我们总结了佐剂的作用机制，并对其进行了描述。根据作用机制，佐剂可分为免疫刺激剂和递送系统。免疫刺激剂通过靶向特定的模式识别受体(PRRs)激活抗原呈递细胞(APCs)，从而增强抗原呈递和共刺激信号，导致适应性免疫增强。递送系统通过延长抗原的生物利用度，将抗原靶向到APCs或淋巴结，增强APCs对抗原的摄取和呈递，从而增强适应性免疫反应。随后，本综述详细阐述了经典佐剂平台以及正在研究中的佐剂平台，希望为开发特定疫苗时合理选择佐剂提供信息。为了促进佐剂领域的更好发展，我们认为以下几点可能需要关注。 首先，选择正确的佐剂以协助抗原并改善免疫反应是新疫苗开发中的一个重要问题。然而，这个问题复杂且具有挑战性。这是因为免疫系统对给定疫苗和佐剂的反应高度依赖于具体情况，没有任何一种佐剂适用于所有情况下的抗原。结合本综述中对佐剂的描述，我们在此提出，在为新疫苗开发选择佐剂时，需要考虑以下因素。例如，给药途径（如肌肉内、粘膜、腹膜内）、所需免疫反应的类型（抗体偏向或CD8+ T细胞偏向，或两者兼有）、病原体类型、抗原类型（亚单位抗原或mRNA抗原）以及疾病阶段。此外，疫苗接种者的生物学特征也可能很重要，包括物种、种族、年龄、医疗史和遗传组成等。此外，佐剂的安全性和经济性也需要考虑。所有这些因素都可能影响疫苗佐剂的有效性。 此外，考虑到目前免疫刺激剂（主要是PRRs激动剂）和递送系统（尤其是纳米颗粒递送系统）的结合用于佐剂开发，以实现更高的免疫激活。在这里，需要仔细考虑一些问题。首先，通过我们对黄热病病毒疫苗的了解，我们知道同时激活多个先天受体比激活单个受体更有效。因此，非常需要阐明不同PRRs之间的信号交互作用，以更好地筛选更有效的PRRs组合。此外，鉴于抗原和PRR激动剂之间以及不同PRR激动剂之间的物理化学特性差异，递送系统需要更合理地设计，以足够灵活和兼容，同时递送多种疫苗成分。 最后，我们也想提及一点关于经典佐剂的问题。经典佐剂在历史使用中已显示出良好的生物安全性。此外，成熟的研发技术和完善的制造条件和设备为新疫苗的开发转化提供了相对容易的平台。然而，经典佐剂的缺点是它们的免疫刺激能力有限。鉴于此，迫切需要新佐剂来弥补经典佐剂的不足。然而，临床前开发和临床试验的成本和时间限制了新佐剂的转化。因此，我们认为，在促进新佐剂的开发和转化的同时，对经典佐剂进行一些性能优化和配方改进，如表面修饰、颗粒化，以及与其他提高其免疫效力的佐剂结合，可能是具有临床价值的研究课题。 在本综述中，我们系统总结了佐剂的作用机制，并根据其机制介绍和讨论了不同类型佐剂的特点和应用场景。我们期望这篇综述能为佐剂作用机制的进一步研究、现有佐剂的合理使用以及新佐剂的设计与开发提供参考价值。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。