Praziquantel

深度解析：病原体学（Pathogenology） 病原体学（又称病原生物学），是一门以所有能引发宿主（人、动物、植物）感染性疾病的病原生物为核心研究对象，系统解析其生物学本质、分类进化、基因组变异规律、致病机制、宿主-环境互作、传播动力学、检测诊断、防控干预与工程化应用的交叉学科。它深度融合了微生物学、寄生虫学、病毒学、免疫学、遗传学、流行病学、临床医学、公共卫生学与合成生物学，是人类应对传染病、破解感染性疾病谜题、保障全球公共卫生安全与国家生物安全的核心底层支撑学科。 与传统微生物学不同，病原体学聚焦致病相关的生物因子，研究范畴远超微生物边界——既覆盖非细胞型的病毒、朊病毒，原核细胞型的细菌、支原体等微生物，也包含多细胞寄生虫这类非微生物的致病生物；而病毒学是病原体学中发展最快、受关注度最高的核心分支，二者是包含与被包含的关系。 一、学科发展脉络：从表型认知到系统生物学时代 病原体学的发展史，是人类不断突破认知边界、从宏观疾病表型深入微观分子机制，最终实现全链条防控的过程，每一次里程碑式突破都彻底改写了人类对抗传染病的格局。 1.萌芽与奠基期（17世纪-19世纪末）：学科诞生与核心法则建立 1676年列文虎克通过自制显微镜首次观测到细菌，开启了人类对微生物的认知；19世纪中叶，巴斯德通过曲颈瓶实验推翻“自然发生说”，建立胚种学说，发明炭疽疫苗、狂犬病疫苗，奠定了传染病防控的基础。 1884年科赫提出科赫法则，建立了病原体鉴定的金标准，明确了“特定病原体引发特定疾病”的因果关系，先后发现结核分枝杆菌、霍乱弧菌等核心致病菌，标志着病原体学作为独立学科正式诞生。 2.经典病原体学时期（20世纪初-20世纪中期）：病原体全面发现与防控体系成型 这一阶段人类完成了绝大多数常见传染病病原体的鉴定：先后发现了病毒、立克次体、衣原体、螺旋体、致病真菌与绝大多数寄生虫，明确了疟疾、鼠疫、伤寒、梅毒等烈性传染病的病原体；青霉素、磺胺类药物的发现开启了抗生素时代，天花、脊髓灰质炎、百白破等疫苗的大规模应用，让人类首次实现了对传染病的主动防控。 3.分子病原体学时期（20世纪中期-21世纪初）：从表型到分子机制的跨越 分子生物学的发展推动病原体学进入分子时代：DNA双螺旋结构的解析、PCR技术的发明，让人类得以解析病原体的基因组、毒力基因、耐药机制与致病的分子通路；逆转录酶、朊病毒的发现，打破了传统中心法则，彻底革新了人类对病原体的认知；同时，幽门螺杆菌与胃癌、HPV与宫颈癌的关联研究，开创了肿瘤病原体学这一重要分支。 4.现代系统病原体学时期（21世纪至今）：从单一病原体到多维度系统研究 基因组学、宏基因组学、单细胞测序、AI与结构生物学的爆发，推动病原体学从单一病原体研究，转向病原体-宿主-微生物组-环境的系统研究。宏基因组技术实现了未知病原体的无偏检测，成为新冠、SARS等新发疫情病原体发现的核心工具；全球耐药监测网络、One Health一体化健康理念的落地，让病原体学从基础研究全面延伸到全球公共卫生治理，学科的交叉性与系统性达到全新高度。 二、病原体学的核心研究范畴：全链条学科体系 病原体学的研究体系形成了基础框架研究-核心机制研究-转化应用研究-公共卫生治理的完整闭环，覆盖8大核心领域，每个领域都有明确的科学问题与应用价值。 1. 病原体的系统分类与生物学本质研究（学科基础框架） 该领域是所有研究的前提，核心目标是明确病原体的生物学特征、分类边界、进化关系，建立统一的分类体系。根据生物学结构与特征，病原体分为三大类群，每一类群都有专属的研究重点： 大类 核心亚类 核心生物学特征 病原体学核心研究方向 非细胞型病原体 病毒、类病毒、朊病毒 无完整细胞结构，无独立代谢系统，绝对胞内寄生，体积最小 病毒复制机制、类病毒RNA复制规律、朊病毒构象转变机制、跨物种传播风险 原核细胞型病原体 细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、放线菌 无核膜核仁，仅核糖体一种细胞器，多数可独立完成代谢增殖，临床最常见 毒力岛与水平基因转移、生物膜形成机制、胞内寄生机制、耐药基因传播规律 真核细胞型病原体 真菌（酵母、霉菌）、寄生虫（原虫、蠕虫、节肢动物媒介） 有完整细胞核与细胞器，分化程度高，生命周期复杂，多需宿主转换 条件致病机制、复杂生命周期调控、免疫逃逸、宿主适应机制、抗寄生虫靶点发现 2. 病原体基因组学、进化与传播动力学 核心科学问题：病原体从哪里来？如何进化与扩散？如何实现跨物种跳跃？ 这是病原体学的底层研究，也是新发传染病预警、耐药防控的核心支撑，核心内容包括： •功能基因组学：解析病原体全基因组序列，注释毒力基因、耐药基因、代谢通路与致病相关核心元件，比如细菌的毒力岛、耐药质粒，病毒的抗原编码基因，寄生虫的入侵相关基因。 •进化驱动力：解析病原体进化的核心动力，包括突变、重组、基因水平转移（原核病原体耐药性扩散的核心途径）、宿主免疫选择压、环境与药物选择压。其中，水平基因转移是细菌快速获得毒力与耐药性的核心，可让非致病菌在短时间内转变为高致病性耐药菌株。 •跨物种传播机制：70%以上的新发传染病是人畜共患病，该方向重点解析病原体如何通过突变适配新宿主的受体、免疫环境与代谢系统，明确跨物种传播的风险因素，实现高风险病原体的提前预警。 •传播动力学与全球监测：结合流行病学、数学模型，解析病原体的传播途径、基本再生数（R0）、流行规律，预测疫情发展趋势；建立全球监测网络，实时追踪病原体的变异、耐药与传播，比如WHO的GLASS全球抗菌药物耐药监测系统、全球流感监测网络。 3. 病原体致病机制（学科核心基础） 核心科学问题：病原体如何突破宿主防线引发疾病？为什么不同病原体的致病性差异巨大？ 该领域是感染性疾病治疗与防控的理论基础，核心是解析病原体从入侵到致病的全链条机制，分为通用核心流程与专属致病逻辑： 1.致病的通用核心流程：所有病原体的致病均遵循6个核心步骤，每一步都是干预的潜在靶点：定植与黏附→侵袭与体内扩散→营养获取→抵抗宿主免疫→宿主细胞/组织损伤→疾病发生。 2.核心致病武器：毒力因子 毒力因子是病原体致病的核心，不同类群的病原体有专属的毒力体系：细菌的毒力因子包括黏附素、侵袭素、内/外毒素（如霍乱肠毒素、破伤风痉挛毒素）、荚膜、铁摄取系统；真菌的毒力因子包括黏附蛋白、水解酶、黑色素、形态转换相关蛋白；寄生虫的毒力因子包括入侵相关蛋白酶、免疫调节分子、抗氧化系统。 3.两大核心致病路径 ￮直接细胞/组织损伤：病原体通过毒素裂解细胞、诱导细胞凋亡/坏死、机械性损伤、掠夺宿主营养等方式，直接破坏宿主组织器官。比如霍乱弧菌肠毒素引发肠道上皮细胞大量分泌，导致剧烈腹泻与脱水；血吸虫虫卵在肝脏形成肉芽肿，引发肝硬化。 ￮免疫病理损伤（重症与死亡的核心诱因）：绝大多数感染的重症与死亡，并非源于病原体的直接损伤，而是宿主免疫系统的过度激活与异常应答。典型代表包括：细菌内毒素引发的脓毒症、感染性休克；结核分枝杆菌引发的迟发型超敏反应；寄生虫感染导致的慢性炎症与组织纤维化；病毒/细菌感染引发的细胞因子风暴与多器官功能衰竭。 4.特殊致病机制 ￮条件致病机制：绝大多数病原体是条件致病菌，正常情况下与宿主共生，仅当宿主免疫力下降、菌群失衡、物理屏障破损时，才会引发感染，比如大肠杆菌移位引发的败血症、白色念珠菌引发的侵袭性真菌病。 ￮潜伏/慢性感染机制：病原体可通过潜伏、免疫逃逸等方式，在宿主体内长期存活，形成慢性感染。比如结核分枝杆菌在巨噬细胞内潜伏数十年，免疫力下降时激活发病；乙肝病毒cccDNA在肝细胞内长期存在，无法被常规药物清除；血吸虫可在人体内存活数十年，引发慢性病变。 ￮致癌机制：约15%的人类恶性肿瘤与病原体感染相关，除致癌病毒外，还包括幽门螺杆菌（胃癌）、华支睾吸虫（胆管癌）、埃及血吸虫（膀胱癌），核心通过慢性炎症诱导突变、调控宿主细胞周期、抑制凋亡等方式，推动细胞恶性转化。 4. 病原体-宿主-微生物组互作网络（现代病原体学核心前沿） 核心科学问题：共生与致病的边界是什么？宿主、共生菌群、病原体三者如何相互调控，决定感染的结局？ 该领域打破了传统“病原体-宿主”二元对抗的认知，建立了系统生物学的研究范式，核心内容包括： •病原体与宿主的双向军备竞赛：病原体进化出免疫逃逸、宿主系统劫持等策略，宿主进化出物理屏障、固有免疫、适应性免疫三层防御体系，这种双向选择是二者共进化的核心驱动力，也决定了病原体的宿主范围与致病性。 •共生菌群的定植抗力：宿主的肠道、呼吸道、皮肤黏膜共生菌群，是抵御病原体感染的第一道生物屏障，通过竞争营养与占位、分泌抗菌物质、调节黏膜免疫，阻止病原体定植与入侵。肠道菌群失调会大幅提升艰难梭菌、沙门氏菌等病原体的感染易感性，这也是抗生素滥用引发二重感染的核心机制。 •宿主遗传背景的影响：宿主的基因多态性（如HLA基因型、干扰素通路相关基因、受体基因），直接决定了病原体感染的易感性、重症风险与治疗应答，是精准感染病学的核心研究方向。 •One Health一体化健康理念：这是现代病原体学的核心指导原则——病原体无国界，人类健康、动物健康、生态环境是不可分割的整体，病原体的跨物种传播、耐药性扩散、新发疫情的出现，均与三者的平衡破坏密切相关，因此病原体学研究必须覆盖人-动物-环境全链条。 5. 病原体耐药机制与全球防控（全球公共卫生核心挑战） 核心科学问题：病原体如何产生耐药性？如何阻止耐药性的全球扩散？如何应对“无药可用”的多重耐药病原体感染？ 抗微生物药物耐药性（AMR）已成为全球十大公共卫生威胁，每年全球超127万人死于耐药菌感染，该领域是病原体学的攻坚重点： •不同病原体的核心耐药机制 病原体类群 核心耐药机制 典型代表 细菌 灭活酶产生、靶点修饰、膜通透性降低、主动外排泵激活、生物膜形成、耐药基因水平转移 耐碳青霉烯肠杆菌科（CRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 病毒 复制相关酶靶点突变、免疫逃逸、宿主靶点适配 新冠病毒变异株、HIV耐药株 真菌 靶点突变、主动外排、生物膜形成、麦角固醇通路改变 耐唑类白色念珠菌、多重耐药烟曲霉 寄生虫 药物靶点突变、代谢通路改变、药物外排、清除能力增强 青蒿素耐药疟原虫、吡喹酮耐药血吸虫 •耐药性进化与传播规律：解析耐药基因的起源、水平转移路径、全球扩散轨迹，明确药物使用、医院感染防控、动物养殖抗菌药物滥用对耐药性进化的驱动作用，为耐药防控提供依据。 •耐药性全链条防控：包括抗菌药物分级管理与合理使用、医院感染防控、新型抗耐药疗法研发、全球耐药监测网络建设、动物养殖抗菌药物管控，是一个覆盖医疗、农业、环境的全链条系统工程。 6. 病原体检测诊断技术体系（实验室到临床的核心桥梁） 核心科学问题：如何快速、精准、灵敏地识别病原体？如何实现未知病原体的快速发现？如何实现床旁即时检测？ 检测诊断是感染性疾病精准治疗与疫情防控的第一道关口，病原体学推动检测技术从传统培养进入分子时代、多组学时代： •金标准传统技术：病原体分离培养（细菌、真菌、寄生虫培养，病毒细胞培养）、形态学镜检，是病原体鉴定的金标准，可获得活病原体，用于药敏试验，但耗时长、对实验室生物安全等级要求高。 •血清学检测：检测病原体抗原或宿主特异性抗体，操作简便、成本低，适合大规模筛查与既往感染评估，比如结核菌素试验、乙肝五项、梅毒抗体检测。 •分子检测核心技术：目前临床与公共卫生的主流技术，包括qPCR/数字PCR、等温扩增技术、CRISPR-Cas介导的核酸检测，具备高灵敏度、高特异性、快速检测的特点，可实现病原体的精准定量与分型。 •未知病原体发现技术：宏基因组下一代测序（mNGS），无需培养、无需预设引物，直接测序样本中所有核酸，可识别所有已知病原体，同时发现全新的未知病原体，是新冠病毒、新型耐药菌等新发病原体发现的核心工具。 •前沿新型技术：MALDI-TOF质谱快速鉴定、单细胞测序、空间转录组、多组学联合检测、AI辅助诊断，可实现病原体的快速鉴定、活性分析、宿主免疫应答评估，推动感染性疾病的精准诊断。 7. 病原体感染的防控与干预技术体系（核心转化应用） 核心科学问题：如何有效预防、控制、治疗病原体感染？如何应对新发突发传染病与耐药危机？ 该领域是病原体学研究的最终落脚点，形成了“预防-治疗-公共卫生管控”的全链条干预体系： •预防性疫苗研发：防控传染病最经济有效的手段，除病毒疫苗外，还包括成熟的细菌疫苗（卡介苗、肺炎球菌疫苗、百白破疫苗、伤寒疫苗）、全球首个获批的疟疾疫苗RTS,S，以及处于研发阶段的真菌疫苗、通用细菌疫苗。 •抗病原体药物研发：针对病原体特有靶点开发特异性药物，包括抗细菌抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、抗寄生虫药物，核心是平衡疗效、宿主毒性与耐药屏障，针对多重耐药病原体的新型药物是研发重点。 •新型抗耐药疗法：应对耐药危机的核心方向，包括噬菌体疗法、抗菌抗体、抗菌肽、CRISPR-Cas介导的耐药菌清除、粪菌移植、宿主靶向免疫调节疗法，其中噬菌体疗法已在多重耐药菌感染治疗中展现出巨大潜力。 •公共卫生防控体系：通过监测预警、传染源隔离、传播途径切断、易感人群保护（疫苗接种）、健康教育，实现传染病的规模化防控，是阻断疫情大流行的核心手段。 8. 病原体的工程化与前沿应用（从防控到利用的范式转变） 核心科学问题：如何改造病原体，使其为人类所用？ 现代病原体学跳出了“仅研究致病病原体”的边界，通过基因工程改造去除致病性，保留其核心生物学特性，将其转化为生物技术工具，成为合成生物学、基因治疗、肿瘤治疗的核心支撑： •核心生物技术工具：病原体来源的元件是现代分子生物学的核心，比如细菌来源的限制性内切酶、CRISPR-Cas系统，逆转录病毒来源的逆转录酶，噬菌体来源的T4连接酶，彻底改写了生命科学的研究范式。 •基因治疗与细胞治疗载体：改造后的腺相关病毒（AAV）、慢病毒、腺病毒，是目前基因治疗与CAR-T细胞治疗的核心递送系统；减毒沙门氏菌、双歧杆菌等工程化细菌，可作为基因递送与肿瘤治疗载体。 •抗感染与肿瘤治疗工具：工程化噬菌体可特异性杀伤耐药菌、裂解生物膜；溶瘤病毒可特异性杀伤肿瘤细胞，同时激活抗肿瘤免疫；减毒细菌可作为肿瘤疫苗载体，实现个性化肿瘤免疫治疗。 •合成生物学与生态调控应用：利用病原体的代谢通路与基因元件，构建细胞工厂生产药物、化学品；利用噬菌体、病原细菌控制农业害虫、入侵物种与环境污染物。 三、病原体学的核心底层逻辑 1.病原体的核心目标是复制与传播，而非杀死宿主：高致病性、高致死率多为跨物种传播的结果。病原体在天然宿主中通常形成低致病性的共生关系，杀死宿主会阻断自身传播，低致病性、高传播性是病原体长期进化的主流方向。 2.共生与致病是动态平衡，而非绝对对立：绝大多数病原体是条件致病菌，与宿主共生是常态，致病是平衡被打破的结果。宿主免疫力、菌群平衡、物理屏障完整性，是决定平衡的三大核心因素。 3.选择压驱动的进化是病原体耐药与免疫逃逸的必然结果：抗生素、疫苗、宿主免疫带来的选择压，会不可避免地筛选出耐药、免疫逃逸的变异株。因此，病原体防控必须是多维度的，不能单一依赖药物或疫苗。 4.水平基因转移是原核病原体进化的核心加速器：细菌、支原体等原核病原体，可通过质粒、转座子、噬菌体等方式，在不同菌株、不同物种间快速转移毒力基因与耐药基因，这是耐药性全球扩散的核心机制，也是传统抗生素研发的最大挑战。 5.精准干预是现代病原体学的核心发展方向：基于病原体的特征、宿主的免疫状态、菌群特征，实现精准诊断、精准治疗、精准预防，替代传统的广谱干预，减少对宿主微生态的破坏，延缓耐药性发展。 四、病原体学的核心应用价值 1.新发突发传染病应对的核心支撑：从SARS、H1N1流感、埃博拉到新冠疫情，病原体学在病原体快速发现、溯源、检测试剂开发、疫苗与药物研发、防控策略制定中，发挥了不可替代的核心作用，是全球疫情防控的底层支撑。 2.全球传染病防控的基础：天花的根除、脊髓灰质炎的即将消除、麻疹、结核、疟疾等传染病的大规模防控，均依赖于病原体学的基础研究与转化应用，大幅降低了全球传染病的发病率与死亡率。 3.国家生物安全的核心保障：病原体学是国家生物安全防御体系的核心，覆盖高致病性病原体监测、实验室生物安全管控、生物恐怖主义防范、突发生物安全事件应急处置，是国家生物安全的核心底层学科。 4.临床医学感染病诊疗的核心基础：临床所有感染性疾病（脓毒症、医院内感染、社区获得性肺炎、性传播疾病等）的诊断、治疗、防控，均依赖于病原体学的研究成果，是临床医学的核心支撑学科。 5.全球耐药危机应对的核心抓手：通过解析耐药机制、开发新型抗耐药疗法、制定全链条防控策略，病原体学是应对全球抗微生物药物耐药性危机的核心支撑。 五、前沿热点与全球核心挑战 前沿研究热点 1.宏病原体组学与暗病原体研究：通过宏基因组、宏病毒组技术，探索自然界与人体中未被发现的“暗病原体”，解析其与疾病的关联，提前识别高风险新发传染病病原体，实现早预警、早防范。 2.单细胞与空间病原体学：在单细胞、空间分辨率水平，解析病原体感染的异质性、病原体-宿主细胞互作、潜伏感染机制，破解传统群体水平研究无法解答的科学问题。 3.AI全链条赋能：AI辅助病原体基因组分析、耐药突变预测、新型抗菌药物筛选、疫苗抗原设计、疫情流行趋势预测，大幅提升研发与防控效率。 4.通用疫苗与广谱抗病原体药物研发：针对病原体家族的保守表位/靶点，开发通用疫苗、广谱抗菌/抗病毒药物，从被动应对转向主动防范，应对病原体变异与新发疫情。 5.微生物组与感染交叉研究：解析共生菌群对病原体感染的调控机制，开发基于菌群的感染预防与治疗策略，比如粪菌移植、精准菌群编辑。 6.肿瘤病原体学：解析病原体与肿瘤的关联，开发基于病原体的肿瘤预防与治疗策略，比如HPV防癌疫苗、溶瘤病毒免疫治疗、幽门螺杆菌根除预防胃癌。 全球核心挑战 1.新发突发传染病的提前预警能力不足：目前仍无法在野生动物中提前识别绝大多数高风险病原体，多为疫情爆发后被动应对，缺乏成熟的提前防范体系。 2.全球耐药危机持续加剧：新型抗菌药物的研发速度远慢于耐药性发展速度，多重耐药、泛耐药菌株持续出现，部分感染已面临“无药可用”的境地。 3.被忽视热带病研发投入严重不足：疟疾、血吸虫病、利什曼病等被忽视热带病，主要流行于中低收入国家，商业价值低，疫苗与药物研发长期停滞。 4.全球防控能力严重失衡：核心研发、检测、产能资源集中在高收入国家，中低收入国家缺乏基础的实验室能力与防控资源，成为全球传染病防控的短板。 5.慢性感染的根治难题：结核、乙肝、HIV、慢性寄生虫感染等，现有疗法无法彻底清除病原体，如何实现功能性治愈，是病原体学的长期攻坚难题。 6.生物安全风险持续上升：病原体工程化改造、实验室泄漏、生物恐怖主义带来的生物安全风险，对全球病原体学的监管、风险防控与应急处置能力提出了更高要求。 六、常见认知误区澄清 1.病原体就是致病菌/微生物：错误。病原体的范畴远大于微生物，既包括细菌、病毒等致病微生物，也包含多细胞寄生虫这类非微生物的致病生物，同时覆盖类病毒、朊病毒等非细胞型致病因子。 2.接触病原体就会生病：错误。感染是否发病，取决于病原体的毒力、感染剂量、入侵途径，以及宿主的免疫力、菌群平衡与屏障完整性。绝大多数情况下，宿主的防御系统可清除侵入的病原体，仅引发无症状感染。 3.病原体都是有害的：错误。自然界中绝大多数病原体不会感染人类，经过工程化改造的病原体可成为耐药菌治疗、基因治疗、肿瘤治疗的核心工具；同时，多数条件致病菌在正常状态下是宿主的共生菌，对宿主健康有益。 4.抗生素可以治疗所有感染性疾病：错误。抗生素仅对细菌、支原体、衣原体等原核病原体有效，对病毒、真菌、寄生虫完全无效。滥用抗生素会破坏肠道菌群，引发二重感染，加剧细菌耐药性危机。 5.病原体的致病性是固定不变的：错误。病原体的致病性是动态进化的，通过突变、重组、水平基因转移，病原体可获得毒力基因提升致病性，也可通过变异降低致病性，适应宿主实现长期传播。 科学智能：在先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的科学智能（Science_and_AI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 先进产业+物理AI=科学智能 产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“产业智能研究院”：产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的科学智能（Science_and_AI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 科学智能（Science_and_AI）作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将科学智能（Science_and_AI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用科学智能（Science_and_AI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 不同溶出度技术在口服固体制剂评价中的研究进展 来源 《中国药品标准 》 2025，26（6） 作者 梁杰，戚淑叶，吕晓袁，涂慧丹，李进，孙长山，宁保明 沈阳药科大学药学院； 中国食品药品检定研究院 摘要 同品种不同处方的口服固体药物因其在体内存在溶出、释放行为的差异，直接影响了药物的疗效；溶出度技术是表征口服固体药物制剂关键质量属性和体内疗效的重要手段，良好的处方工艺区分力及体内预测力是研发和监管机构对溶出研究的期望。针对现有药物溶出度技术的研究进展，本文梳理了篮法、桨法、往复筒、流池法、动态胃肠道系统等不同溶出度技术的特点及其研究动态，探讨提高溶出度评价方法体内预测能力所需的参数选择、数据拟合等建议，为药物研发、临床评价、上市后监管提供科学有效的技术支撑。 关键词 溶出装置；口服固体制剂；溶出方法；体内外相关性；药代动力学；胃肠道模型 _ 正文 _ 对于口服固体制剂而言，胃肠道环境中药物活性成分的溶解能力、吸收或渗透情况决定了其生物利用度和治疗效果，药物制剂的崩解溶蚀是控制药物吸收的关键步骤。通用型溶出装置桨法、篮法，既是普通口服固体制剂（immediate relaease，IR）体外溶出研究与检验最常用、也是首选的检测方法[1]。随着生物药剂学理论的发展以及肠溶制剂、缓控释制剂（modified release，MR）等新型复杂药物递释系统研究的兴起，各国药品监管机构更加重视溶出研究资料的质量和研究的系统性，不仅将溶出度方法作为重要的质量控制工具，还期望溶出方法具有对制剂处方、工艺的区分力，有助于处方工艺筛选与优化。 口服制剂不同给药方式的溶出评价仍面临诸多挑战，如肠内营养管（enteral feeding tube）给药是指通过肠内管将药物直接输送至胃肠道，以发挥治疗作用的给药方式，主要适用于不能自行口服用药的危重患者、长期昏迷患者或吞咽困难患者[2]。药物经肠内管直接输送至胃或小肠，其溶出过程受到多种因素的影响，包括管道类型、液体动力学条件及胃肠道生理状态变化等，这些因素可能干扰药物在输送过程中的物理稳定性与释放行为，进而影响溶出速率。相较于传统口服给药，制剂经肠内营养管输送后的体外溶出行为存在显著差异，需在药品开发及质量控制中予以充分关注。这就期望研究建立的溶出方法不仅具有处方工艺区分力，还能够将制剂的体外关键质量特性（CQA）与药物的体内作用建立相关性，并在生物药剂学理论的指导下，使未来溶出度技术开展更深入的研究并获得更广泛的应用。 就溶出度技术对药物体内行为的预测力而言，研究团队需要在全面掌握生物药剂学理论的基础上，研究建立能够反映制剂在胃肠道体内行为的生理相关的溶出方法。近年来，往复筒、流池法、仿生动态胃肠道系统等，能更好模拟制剂在人体胃肠道崩解、溶出、吸收等全过程中pH变化、胃排空时间等动态生理参数，又符合胃肠道生理结构特征。利用模拟空腹或进食状态下的胃液、肠液等生物相关性介质，进一步提升了药物溶出方法对生理环境和生理功能的仿生和仿真程度[3]。 本文通过梳理不同体外溶出装置的特点及其在药物溶出度研究中的进展，探讨未来溶出技术重点研究领域，聚焦体外溶出方法设计要点及改进思路，以提高溶出方法的体外区分力和体内预测力，为科学、高效的处方工艺筛选与优化、提高生物等效性试验（bio⁃equivalence，BE）成功率、实现临床批与生产批、不同生产批次药品的质量与疗效的一致性提供技术参考。 1 不同溶出度装置特点 药物溶出度研究在口服固体药物制剂的研发、制剂批内批间一致性评价、处方工艺变更前后质量研究等方面发挥着重要作用，不同的溶出装置具有各自独特的流体力学和液流模式，对样品的溶出行为具有显著的影响，通常选用国内外药典收载的标准装置进行体外溶出度试验。目前国际上主要药典收载的溶出装置情况详见表1。2017年起，国家药典委员会陆续设立了《中国药典》0931通则溶出度与释放度流池法、往复筒法、往复架法、扩散池法、浸没池法和流通扩散池法等6项药品标准提高研究课题，中国食品药品检定研究院牵头，与地方药品检验机构合作开展联合研究，《中国药典》2020年版通则新增了流池法、往复筒法。为满足新型复杂制剂研究与质量控制的需求，2025年版《中国药典》又新增第八法“往复架法”和第九法“扩散池法”。 1.1 篮法、桨法 1985年，《中国药典》首次收载溶出度测定法，将篮法和桨法分别列为第一法和第二法。由于两种方法的仪器结构简单、标准化程度高，实验操作便捷，且易于实现自动化，至今仍是国内外药物溶出度研究中最常用的检测手段。 篮法、桨法通常采用底部为半球形的杯状容器作为溶出杯，按照《中国药典》通则0931规定，桨杆旋转时，桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm[1]。对于溶出装置上述规定的科学依据，以往由于技术条件的限制鲜有研究。田渤琳等[5]采用计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）模拟方法，在转速为100r·min-1的条件下，对不同偏心距离下桨法装置的流场进行研究，结果表明偏心距离达到2mm时，流场的速度和剪切应变率会发生显著变化。CFD模拟不仅为溶出装置的机械性能标准提供了研究工具和数据支持，指导药物的溶出研究，还为进一步提高仪器制造标准和性能提供科学基础。搅拌桨或转篮的旋转使溶出杯内产生强切向流体，易在杯体底部形成小范围的低速停滞区域，使药物制剂在该位置形成堆积（锥体效应），导致溶出速率显著降低。为解决堆积现象对溶出的影响，除了提高搅拌速度外，1995年Beckett等申请了尖峰溶出杯（apex vessel，又称peak vessel）的专利[6]并对该溶出杯的流体特性进行了研究（如图1B所示）[7]。该装置在杯底设计凸起形状，使药物制剂能够沉入凸起与侧壁之间的区域，从而降低剪切的不均匀性，可改善溶出测定的重复性，并显著加快溶出速度。美国食品药品监督管理局（FDA）和美国药典（USP）的溶出数据库、USP收载了阿托伐醌/氯胍、加兰他敏片、吡喹酮片、阿培替坦胶囊等采用尖峰杯进行溶出试验的多个制剂质量标准，并在<1092>指导原则中对尖峰杯进行了描述，认为有助于消除堆积现象。但由于价格等原因，尖峰杯主要用于探索性研究，在质量控制中的应用有限[8]。为了改善桨法溶出装置中的流体动力学行为，李素叶等[9]对桨法溶出装置进行了改进，在溶出杯中添加不同直径的辅助珠。通过加入辅助珠可改善流体的运动状态和药物的溶出行为其效果与尖峰溶出杯的效果相当。 针对难溶性药物，常通过添加表面活性剂或有机溶剂以提高溶解度，但添加量过高时，可能导致无法真实模拟药物在胃肠道中的崩解与溶出行为。1967年，Niebergall等[10]发表了首篇两相溶出方法相关研究，但随后发展相对缓慢。两相溶出方法，利用水相作为溶出介质，引入与水不混溶的有机相作为吸收相，促使水相中溶出的药物持续转运至有机相，从而模拟体内的吸收过程。该方法不仅减少了溶出介质体积，避免了高浓度表面活性剂或水溶性有机溶剂的使用，同时更贴近体内实际环境。两相溶出中水相多为药典规定的不同pH的溶出介质，有机相的选择依据药物在水⁃有机相间的分配系数，通常要求能溶解制剂规格5倍以上的药物量。通过测定有机相药物浓度，间接推算水相溶出量，有效解决了水相中药物浓度过低或分离困难的问题。目前，两相溶出系统主要用于建立体内外相关性，已应用于药物晶型、固体分散体、脂质处方、纳米制剂及缓控释制剂的质量评价[11]。然而，对于需要载体转运或具有特定吸收部位的药物，以及吸收速度极快的药物，两相系统的适用性仍受限。此外，有机溶剂的挥发性及毒性问题也限制了其广泛应用。 1.2 往复筒法、往复架法 往复筒通过往复运动模拟制剂在不同介质中的溶出过程，其在溶出杯中的往复运动决定了该装置的流体动力学模式，通过调整往复筒底部的筛网孔径和往复频率，可以获得不同的流体动力学特性。筛网孔径越小，流体出入往复筒的阻力越大；往复频率越高，药物制剂所受的剪切力越大。对于在一定pH条件下不稳定的药物，采用往复筒法可以将制剂在每个溶出杯中的试验时间尽可能缩短，然后将溶液立即调整至药物可稳定保存的pH条件，减少降解对溶出测定的影响，可以较真实地绘制药物的溶出曲线。此外，往复筒法能够有效避免样品在溶出杯底部堆积，对不同处方和工艺的样品具有更好的区分能力[12]。 释放介质的种类和体积、往复频率及筛网目数的选择是影响往复筒溶出度方法溶出速率、保证其结果准确度的关键因素[[14]。往复筒法可通过更换不同溶出杯灵活调整溶出介质的种类、pH值及其体积等条件，能够较好模拟药物制剂在胃肠道内溶出、释放的生理环境，广泛应用于普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂的溶出度研究[16]；也可通过在往复筒内添加玻璃珠等辅助手段，用于缓释制剂、微丸、软胶囊、定位溶出制剂等新型药物制剂的溶出度研究。但已有标准装置仅能通过改装以扩大单个溶出杯的体积，这造成了往复筒法应用受到一定的限制，特别是对于一些速溶制剂[17]。 随着复杂新型制剂的不断涌现，对溶出度体外评估技术的要求日益提高，往复筒装置在近些年也进行了优化和改善。可选择将往复筒法溶出仪与渗透系统联用进行应用拓展，两者联合使用可以同时模拟药物在消化道的溶解过程和药物从胃肠道穿过生物膜的吸收过程，便于研究仿制药与原研药溶出和渗透率的差异，通过体外模拟来预测药物体内表现，评估药物在不同生理环境下的生物利用度，为生物等效性实验提供数据支持。安装防蒸发盖可减少长时间试验中溶出介质的挥发对检测结果的干扰并防止交叉污染，锥形杯盖设计能够将挥发液导回溶出杯，有效降低溶出介质的挥发量，进一步提高了溶出试验的精确性和可重复性。采用模块化设计可选配摄像头系统对药物释放的整个过程进行观察和记录，便于观察释放现象以便及时调整参数方法；部分往复筒法溶出仪增加了双排样品检测功能，可在相同试验条件下同时开展多处方的溶出试验，不仅节约了检测时间，还有效减少了试验误差。 往复架法与往复筒法溶出仪工作原理相似，可实现一机多用，一体化设计满足往复筒法和往复支架法的药物释放度测定。往复支架法提供了倾斜碟、往复碟和圆筒等多种样品架，不同类型和尺寸的样品架适用于不同形状的剂型和不同用途的产品，可在一定程度上实现往复筒法、桨碟法、转筒法装置的功能。随着制剂技术的发展，除了透皮贴剂质量控制，如今往复支架法可用于缓释制剂、非崩解型口服固体制剂和植入剂等多种剂型的溶出度研究[18]。渗透泵型缓释制剂作为基于渗透压的连续给药装置，其主要由水溶性药物、渗透压活性物质和其他辅料压制成含药片芯，有一个或多个适宜大小的释药小孔的半透膜制成，处方工艺复杂，开发仿制具有一定难度，可采用往复架法对其进行体外溶出度测试。 随着口服缓释制剂研发和体内外相关性研究的不断推进，USP收载的碳酸锂缓释片、硝苯地平缓释片、氟西汀迟释胶囊等多个品种采用往复筒法进行溶出度测定，《中国药典》虽尚未收载使用往复筒法测定溶出度的品种，但碳酸锂缓释片、氟西汀缓释胶囊等国内批准上市的药物制剂已经采用了往复筒法进行溶出度的测定。国内外越来越多的企业、高校及科研院所也逐渐将往复架法用于药物的研究中，盐酸哌甲酯缓释片、帕利哌酮缓释片等国内批准上市的药物制剂已经采用了往复架法进行溶出度的测定。 1.3 流池法 流池法是一种既能用于质量控制，又能开展体内外相关性（in vivo⁃in vitro correlation，IVIVC）研究的设备。在缓控释制剂及IVIVC研究领域，流池法可以模拟食物效应、模拟胃肠道pH变化、避免过饱和沉淀等问题[19]，建立对不同生产工艺有区分力的溶出方法，能够更加准确地检测药物的溶出差异，适用于对不同制剂溶出行为的精细比较，也为仿制药与参比制剂的一致性评价提供了可靠的实验基础，有助于指导制剂工艺的优化与改进[20]。 流池法涉及的实验参数多、流体环境相对复杂，若要获得重现的溶出试验结果，除仪器的系统适用性或稳定性外，在方法建立和验证中还应关注流通池及池内样品架的选择、添加玻璃珠的情况、温度、流速及过滤系统等影响因素。流速是流池法控制的重要指标之一，在溶出方法的建立和验证过程中应对流速的影响进行全面研究。一般来说，通过流通池的介质流速越快，越容易满足药物溶解所需的漏槽条件，但也需考虑流速对药物溶出速度的影响。为保持流通池中溶出介质的液流稳定性，一般在流通池锥体下端放入直径为5mm的红宝石以防止样品池中的介质倒流进入管路，并选择在流通池中添加直径约为1mm的玻璃珠，其中玻璃珠的添加量对溶出速度基本无影响，较多量的玻璃珠可以得到更好的分散效果[21]。针对不同剂型可选择流通池的开环闭环两种模式，流通池的液流模式一般分为层流模式和湍流模式，不同的液流模式对药物形成不同的流体力学的冲击力，导致同种药物溶出曲线的显著差异，流通池的锥形部分添加玻璃珠时溶出介质更易形成层流模式，避免了药物突释，可用于模拟进食后胃肠道生理环境；而不放置玻璃珠时溶出介质更易形成湍流方式，流体冲击力大，适合溶解度小、剂量大的药物，可用于模拟空腹时胃内的状态[22]。药物的上样方式也会影响药物的溶出特性，常用的上样方式有平铺、混合、药物包埋等，上样时样品位置应尽量保持一致，以避免因样品位置不同所受冲击力不一致导致溶出曲线产生差异。过滤系统可将溶出的药物与未溶解的药物、制剂颗粒和干扰药物检测的不溶性辅料等分离。流通池中的气泡通过降低药物与溶出介质的接触面积、降低其瞬时的最大流速、并改变崩解颗粒在池内的位置，从而影响制剂的溶出行为，故应对溶出介质进行脱气处理[23]。 Ikuta S等[24]研究采用流池法评估地尔硫缓释制剂的溶出行为，并利用卷积（convolution）和去卷积（deconvolution）方法分析溶出⁃吸收关系。研究将所得结果与8名健康志愿者的空腹交叉试验数据进行比对，评估溶出参数与药代动力学（PK）参数之间的相关性。结果表明，地尔硫缓释制剂在开环模式下的溶出与吸收呈线性关系，且结合卷积方法可准确预测其体内PK参数，成功建立IVIVC模型，同时预测误差较小，具有较高的可靠性。 流池法是溶出度测定的重要工具，李铭岩等[25]利用流池法研制了膜剂用漏槽式溶出装置，以探索建立膜剂溶出度的测定方法，流通池的连续冲刷方式代替了传统溶出法中的机械搅拌，这种流动方式更加贴合唾液对膜剂的作用。此外流通池装置几乎配置了所有制剂测量所需的流通池或配件，广泛应用于微球、纳米混悬剂、栓剂、膜剂及药物洗脱支架等的溶出度测定。但由于该设备设计复杂、昂贵、技术壁垒高，目前在常规药物质量控制中尚未得到广泛应用，而常被用于解决常规溶出测试方法无法应对的特殊产品，尤其是对于具有复杂溶出行为的药物制剂。 1.4 仿生动态溶出 传统溶出方法常采用成分单一的溶出介质和仿生程度较低的静态溶出装置，不能准确模拟体内胃肠道蠕动和流体动力学等生理条件，也无法反映药物制剂通过胃肠道时的崩解、溶解、沉淀、过饱和等动态过程。因此，传统方法的体外溶出曲线，尤其是难溶性药物的溶出曲线，与体内的溶出行为相关性差，亟需开发一种能够良好模拟胃肠道及其生理环境并更具生物相关性的体外动态溶出模型。在已有文献报道的单腔室或多腔室体外动态胃肠道模型[26]中，用于药物研发的代表性动态仿生胃肠道模型见表2，TIM⁃2模型在TIM⁃1模型基础之上增加大肠模型，ASD、TIM、DHSI⁃Ⅳ系统均有商品化的设备。 在动态胃肠道模型中，ASD和GIS因结构简单、易于标准化，已广泛应用于体内外相关性研究，但它们对胃肠蠕动、流体力学及胃排空行为的模拟较为简化，与实际生理情况仍存在一定差距。而DGM和TIM系统则更全面地再现了胃及小肠的运动、pH变化、胃排空和消化液动态分泌等生理特征，适合用于研究食物对药物溶解与吸收的影响。 Chen等[31]采用DHSI⁃IV系统，比较了盐酸二甲双胍缓释片与速释片在模拟健康成人空腹和进食状态下的释放与生物可及性。其释放与吸收动力学变化与体内研究结果高度一致，基于体外生物可及性数据预测的血药浓度⁃时间曲线亦与临床数据良好吻合。DHSI⁃Ⅳ相关较为完整地模拟了胃肠道的生理功能，包括食管、胃、小肠和大肠的硅胶模型及其机电驱动装置。该系统不依赖外部动力装置（如蠕动泵），通过控制幽门开口排空颗粒，并且排出的颗粒粒径小于2mm，显示出良好的筛分和破碎能力。DHSI⁃Ⅳ有效模拟了胃排空曲线、半排空时间、pH变化及消化颗粒粒径分布，接近体内的消化过程。此外，该系统复刻了胃内褶皱结构和胃肠几何形态，能够通过多腔室采样和监控装置实时监测消化和溶出过程[32]，并提供接近体内试验的溶出曲线和生物可及性数据。 近期开发的DHS⁃Infant是一款专为婴儿设计的创新型消化模型，其胃部结构以柔软弹性的硅胶材料制成，形态上贴合人类婴儿胃的解剖特征，同时配备了符合婴儿生理特点的消化液组分和动态操作参数[33]。DHS⁃Infant从物理运动、生化环境、解剖结构及形态学多个层面，较为全面地模拟了婴儿体内的消化过程。然而，该模型仍面临体外消化模型的共性局限，即由于缺乏足够的人体婴儿消化生理数据，难以准确设定关键消化参数，影响其体内外相关性的进一步提升。 新型动态溶出模型在预测口服药物制剂的体内溶出行为方面发挥了重要作用。Polster等[34]利用ASD模型研究了弱酸性难溶化合物LY2300559固体分散体的吸收机制。DGM模型最初被用来确定不同胶囊壳中药物释放的起始延迟时间，Mann等[35]使用DGM模型评估了两种速释单层和双层片的溶出行为，结果表明，DGM测得的溶出数据与体内药动学行为一致，而桨法实验无论是在漏槽条件下还是非漏槽条件下得到的数据与体内行为不相关。 除了溶出和释放行为外，渗透性也是影响药物吸收的关键因素之一。药物的渗透性是指其通过生物膜的速度，而肠道渗透性则衡量药物跨过肠壁细胞进入血液循环的能力，通常以单位时间或单位面积的通透量来表示。药物的跨膜渗透主要依赖被动扩散和主动转运[36]。对于难溶性药物，由于其在肠道中的溶解度较低，研究者常采用高能多晶型、共晶体、无定形固体分散体等过饱和固体形式，以促进其跨膜吸收。然而，过饱和状态的形成增加了药物在肠道中的吸收复杂性，因此需要建立可靠的预测模型，以更全面地解析其吸收机制[37]。 现有的药物体外渗透性测试模型，根据隔室间屏障的不同，主要分为细胞类和非细胞类两种类型。细胞类渗透性模型包括结直肠腺癌（Caco⁃2）细胞系和Madin⁃Darby犬肾（MDCK）细胞系，这些模型为肠道药物渗透性的预测提供了重要支持。其中，Caco⁃2单层模型是研究人类肠道黏膜吸收最常用的体外模型，但因其组成单一，缺乏对人体肠道组织复杂性的模拟，为改善其仿生特性，研究者尝试通过新培养方式来改进，例如在Caco⁃2单层上加入HT29⁃MTX细胞的层压模型[38]等。非细胞类渗透性模型则可分为仿生体外渗透模型和非仿生体外渗透模型。仿生体外渗透模型是指隔室间屏障含有脂质的模型，例如平行人工膜通透性测定模型（PAMPA）、基于囊泡的渗透性模型（PVPA）和人工纤维素⁃磷脂仿生膜测定模型（permeaPad）。非仿生模型则采用无脂质膜作为隔室屏障，典型例子包括人工膜插入系统、人工肠道模拟器以及溶解⁃中空纤维膜系统[39⁃41]。非仿生渗透性模型在难溶性药物体外预测中展现了良好的体内外相关性，但这些模型在国外的研究多用于已开发药物的测定，而在新药开发中的应用尚未普及，国内亦未开展相关研究[42]。 虽然体外仿生胃肠道系统仍不能完全代替动物或人体临床试验，但可以作为“前筛选”工具开展相关的科学研究，预测体内试验结果，帮助理解药物在消化道内的混合、崩解、溶出、胃排空、吸收、代谢等动态过程，进而减少BE试验的数量，提高药物筛选的效率，在一定程度上减少动物的牺牲数量，避免动物试验伦理方面的限制，而且节约成本、提高效率、保证较好的实验重复性[43]。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 溶出方法的建立 2.1 溶出仪器及其参数选择选择 溶出仪器的选择需基于药物制剂的特性及其体外溶出行为，优先考虑药典规定的溶出装置。篮法与桨法因装置简单、标准化程度高，广泛适用于口服制剂。小杯法作为桨法的变体，适用于低剂量固体制剂。往复筒法除常规制剂外，还适用于咀嚼片及某些不易崩解的制剂，近年来逐渐用于缓控释制剂的溶出度⁃体内外相关性（IVIVC）研究[44]。流通池法也逐渐应用于缓控释制剂和活性成分溶出度有限的速释制剂等[48]。 在进行溶出度测试时，需要综合考虑多种因素，以确保测试结果的准确性和重现性。大多数药物制剂的溶出实验应在温和条件下进行，以确保方法的区分性。篮法和桨法的搅拌速度过慢或过快（超出25~150r·min-1）均会影响混合作用的一致性[49]。Rohrs等[50]研究发现，桨法50r·min-1或篮法100r·min-1的流体动力学特性与往复筒法5dip·min-1相当。往复架法的标准装置往复运动距离为2cm，往复频率范围为5~40dip·min-1，推荐30dip·min-1以提高重复性和稳定性。在流通池法中，常用的流速为4、8、16和32mL·min-1，但不同流动模式对流速的选择产生影响，湍流模式下药物所受作用力要强于层流模式。同时搅拌作用不仅与介质流速有关，而且受流通池规格大小的影响。为满足漏槽条件，即溶出介质体积需为制剂中原料药饱和溶解所需体积的三倍以上，如在传统的篮法与桨法溶出度测定中，通常选用500、900或1000mL介质[51]。 溶出曲线时间设定应科学合理，以准确描述溶出行为。速释制剂的溶出实验时间通常为30~60min，方法建立时应以10min或更短的间隔取样，并设置足够时间点，以完整描述溶出曲线的上升和平台阶段[52]。缓控释制剂的取样时间需适当延长，并结合体外⁃体内相关性（IVIVC）优化取样方案。溶出介质的处理对实验结果的准确性至关重要。必要时应进行脱气处理，以减少气泡干扰，提高实验重复性。常见脱气方法包括加热搅拌、超声处理、真空抽滤等。此外，溶出介质的温度和pH值应稳定控制，以模拟体内环境，确保数据可靠性。采样位置的选择需严格控制，避免靠近转轴或容器壁，以防局部浓度梯度影响数据准确性。同时，应确保采样位置一致，提高实验可比性和重现性。 2.2 溶出介质的选择和优化 溶出介质在药物溶出行为中起着关键作用，选择时需考虑药物的理化特性、生理环境及实验需求。由于人体胃肠道的pH值并非一成不变，应关注溶出介质pH设计的合理性。常用溶出介质包括pH1.2盐酸溶液、pH4.5乙酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及表面活性剂溶液对于肠溶制剂，通常需先在pH1.2的介质中耐酸试验2h，然后转移至pH6.8介质中进行测试，以评估其在肠道环境下的释放情况[52]。对于缓控释制剂或肠溶制剂，通常需要评估药物在长时间内的释放情况，为模拟胃肠道不同部位，应当使用梯度pH溶出介质。胃肠道各部位的pH值情况见表3[53⁃55]。张馨月等[56]采用往复筒法研究阿司匹林肠溶片在不同pH介质中的溶出行为，发现除使用pH1.2的介质进行耐酸试验外，使用pH5.7乙酸盐缓冲液可模拟十二指肠的pH环境，有效减少酸液残留对溶出的影响，提高实验准确性。 除模拟胃肠道pH的变化外，溶出介质还应考虑缓冲能力、表面张力、渗透压和黏度等胃肠道环境因素[57]。为了考察食物对药物在胃肠道中溶出的影响，需要采用生物溶出介质模拟空腹和进食状下的胃肠道生理环境。模拟空腹状态下胃液（fasted state simulated gastric fluid，FaSSGF）、模拟进食状态下胃液（fed state simulated gastric fluid，FeSSGF）、模拟空腹状态下肠液（fasted state simulated intestinal fluid，FaSSIF）和模拟进食状态下肠液（fed state simulated intestinal fluid，FeSSIF）等溶出介质的配置均有现成模版[58⁃62]。 2.3 体外溶出数据的拟合 生理药代动力学（physiologically⁃based pharmacokinetic，PBPK）模型是一种用于定量研究人体或动物体内药代动力学特征的工具。计算机模拟技术可通过建立体内外相关性模型，探讨疾病状态、年龄等因素对药代动力学的影响，并模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，以预测药物及其代谢物在各组织器官中的浓度变化。常用的PBPK模型软件包括Gastro Plus、PK⁃SIM、Simcyp等[65]，该类软件通常基于药物的理化性质和人体生理特性，模拟口服药物的吸收行为。 在PBPK模型中，所需的关键参数通过体外实验和生理学实验获得。这些数据包括：血流量、器官体积、组织⁃血液分配系数等解剖生理学参数，描述了人体器官和组织的生理特性；分子量、pKa、水溶性、亲脂性等药物理化性质，决定了药物的分布和代谢；肝微粒体代谢数据、CYP450酶动力学数据等体外实验数据用于估算体内代谢参数；以及药物浓度⁃时间曲线和药动学参数等临床数据，用于模型的验证[66]。上述模型构建成功的关键在于输入数据的质量，但现有的PBPK模型在构建时常面临数据不足或数据质量不高的问题，这可能影响模型的可靠性。 IVIVC用于建立体外实验与体内药动学行为之间的定量关系，PBPK模型可进一步预测药物在不同器官中的浓度变化，其具体结果包括药物浓度⁃时间曲线、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）及体内总暴露量（AUC）。此外，可应用于特殊人群（如肝功能不全者、老年人）的药代动力学预测，并用于评估药物⁃药物相互作用（drug⁃drug interactions，DDI）。有研究利用PBPK模型准确预测出利培酮及格列齐特的主要吸收部位均为十二指肠和空肠，吸收程度分别为82.2%及69.9%[65，66]。通过结合PBPK模型与IVIVC，并利用计算机建模技术，可构建更精确的体内外相关性模型，提高体外实验对体内药物行为预测的准确性。 3 总结与展望 桨法和篮法等传统溶出技术作为口服固体制剂质量控制的重要手段，凭借其简单、易操作、成本低的优势，为药物溶出行为研究提供了基础测试工具。但因其静态系统的局限性难以全面反映胃肠道的动态环境，限制了其在预测体内溶出行为方面的准确性。往复筒法、往复架法和流池法等新型溶出方法通过模拟胃肠道动态环境，提高了溶出实验的生理相关性，尤其在缓控释制剂及微球等特殊制剂的研究中展现出更高的区分力和预测能力。然而，药物的体内吸收不仅受溶出速率的影响，还受到肠道渗透性的限制。因此，将溶出技术与渗透性测试相结合，才能更全面地模拟药物从溶解到跨膜吸收的过程，为难溶性药物及创新制剂开发提供更精准的体外评价工具。 体外动态胃肠道模型作为口服药物制剂质量控制重要工具，能够提升体内外相关性的预测效果，但现有的胃肠道溶出模型仍存在诸多不足，有待进一步改进。例如，胃肠道各部位的形态与解剖结构及复杂生理机制对药物及其代谢产物的影响仍有待进一步深入研究。针对特定人群（如婴幼儿、儿童、老年人和孕妇等）的体外仿生胃肠道系统的开发进展较为缓慢。系统结构复杂，操作难度大且成本高，也限制了其在药品质量控制中的大规模应用。为了应对未来更复杂、多样的药物制剂研发需求，需要现有溶出设备在技术上持续优化，使溶出仪器向着更加标准化、自动化和智能化的发展方向，以进一步提高实验效率和结果的可靠性。 溶出检测方法需要具备良好的准确性和重现性，同时也需具有区分不同处方药物制剂的能力；针对难溶性药物开发的挑战，开发具备高体内预测力和区分效能的溶出方法尤为关键。依据药物制剂本身的因素和体外溶出特性可以选择合适的溶出仪器，仿生动态溶出系统等新兴研究工具有望实现更好的生物相关性；优化生物相关性介质，使其更准确地模拟空腹和进食状态下的胃肠道环境，是提升预测能力的重要方向。实验操作需标准化，减少温度、取样位置和体积变化等对溶出结果的影响。结合高效能检测方法与新型溶出装置，加强溶出数据与体内药代动力学数据的关联，构建更加精准的预测模型，为制剂设计和优化提供科学依据，为难溶性药物的开发提供重要支持。 参考文献 详见  《中国药品标准 》 2025，26（6） 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读