Praziquantel

前文内容，请点击以下链接: 天然产物衍生药物的临床开发与审批现状综述(2014-2025) 3. 感染性疾病领域天然产物衍生药物临床评估进展 天然产物（NPs）在新一代抗感染药物的研发中始终发挥着关键作用。然而，尽管临床需求紧迫且耐药性威胁日益加剧，大型制药公司却已缩减甚至放弃了抗感染药物的开发投入。 抗菌药物研发进展明显放缓，尤其针对革兰氏阴性菌（G-ve）的药物研发陷入停滞90–92，其中商业回报不足是导致这一领域萎缩的重要原因93–95。 目前，抗菌药物的创新重任主要落在： 中小型生物技术公司（部分公司如Achaogen、Tetraphase虽成功获批新抗生素却因收入不足而倒闭） 公私合作项目及非营利性倡议 与此同时，间接作用型抗菌药和生物制剂等非传统手段逐渐成为新的研发方向90,96–99，例如： 直接或间接作用的噬菌体、蛋白质、微生物及单克隆抗体（mAbs）； 通过毒力抑制、耐药性缓解、肠道菌群重建或增强宿主免疫力以清除感染的间接作用制剂。 相比之下： 抗真菌药物创新仍十分有限，近几十年来仅有少数新类别进入临床或获批49,100； 抗病毒药物研发因应对SARS-CoV-2等新发病毒威胁而较为活跃，但多数成果仍局限于特定病毒，广谱抗病毒药物的需求持续存在101； 抗寄生虫药物研发管线也相对薄弱，突破性疗法寥寥无几102,103。 本文在第3.1节（表4）中详述处于临床试验阶段的NP与NP-D类抗菌药物，并在第3.2节（表5）中讨论抗寄生虫、抗病毒及抗真菌候选药物。 表4 截至2024年12月31日处于临床试验阶段的NP和NP-D抗菌化合物（按年份排序） 注释说明： a 如果抗生素类别与先导化合物不同时标注 b 同时作为抗真菌药物进行临床试验（详见第3.3节） c 结构未公开 缩写词解释： ABSSSI：急性细菌性皮肤及皮肤结构感染 CABP：社区获得性细菌性肺炎 cUTI：复杂性尿路感染 PJI：假体周围关节感染 TB：结核病 表5 截至2024年12月31日处于临床试验阶段的NP和NP-D抗寄生虫、抗病毒和抗真菌化合物（按年份排序） 注释说明： a Q-格里菲辛为天然产物（NP），通过直接分离（I）工艺生产 b 反式藏红花素同时开展肿瘤学相关临床试验 c HRS9432由福建圣迪制药开发，江苏恒瑞医药参与 d PL-18同时具有抗菌活性研究缩写说明： NP：天然产物；NP-D：天然产物衍生物；SS：半合成；TS：全合成；I：直接分离 ARDS：急性呼吸窘迫综合征；COVID-19：2019冠状病毒病 3.1 抗菌药物 那氟霉素（Nafithromycin, 3.01，WCK 4873） 酮内酯类抗生素 III期临床试验完成 药物类别：酮内酯类抗生素，具有广谱抗菌活性104–106。 研发单位：印度Wockhardt Limited。 研发进展：在印度完成一项针对社区获得性细菌性肺炎（CABP）的III期临床试验（CTRI/2019/11/021964）107。2025年1月2日（略超出本综述截止日期），Wockhardt宣布那氟霉素在印度获批用于CABP治疗108。 抗菌肽药物开发（江苏普莱医药生物技术有限公司） 培西加南（Peceleganan, 3.02，PL-5, V681） 抗菌肽 III期临床试验完成 结构特征：26聚体α螺旋抗菌肽，为天蚕素A与蜂毒肽B的杂交肽109,110。 研发进展：完成一项针对皮肤伤口感染的III期临床试验（ChiCTR2100047202）111。正在开展另一项III期试验（ChiCTR2300071255）评估其伤口感染疗效。已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交伤口感染的上市申请。同时开展II期临床试验（NCT06189638）评估其对糖尿病足感染的治疗效果112。 PL-18（3.03） 抗菌肽 Ib/II期临床试验 结构特征：15聚体α螺旋抗菌肽，源自幽门螺杆菌核糖体蛋白L1（RpL1）的N端序列109,110,113。 研发进展：完成一项针对细菌性阴道病（栓剂给药）的I期临床试验（NCT05340790）。目前正在进行一项Ib/II期临床试验（CTR20232467），评估其对单纯性外阴阴道念珠菌病的疗效。 扎洛加南（Zaloganan, 3.04，PLG0206，WLBU2） 抗菌肽 I期临床试验完成 药物类别：24聚体抗菌肽（AMP），灵感来源于具有广谱抗菌活性的人源抗菌肽LL37114–117。 抗菌谱：对革兰阳性菌（G+ve）、革兰阴性菌（G-ve）及生物膜均有抑制作用。 研发进展：完成一项针对假体周围关节感染（PJI）的I期临床试验（NCT05137314），采用术中局部冲洗给药118。完成一项静脉给药的I期试验（ACTRN12618001920280）。CARB-X近期宣布支持开发3.04的缓释制剂，用于治疗骨折相关感染119。 HRS-8427（结构未公开） 头孢菌素衍生物 III期临床试验 药物类别：头孢地尔（cefiderocol, 2.23）衍生物120–122。 研发单位：江苏恒瑞医药。 研发进展：正在进行一项针对复杂性尿路感染（cUTI）的III期临床试验（NCT06569056）。头孢地尔（2.23，第2.1节）为一种通过整合铁载体增强细胞摄取的头孢菌素类抗生素，2019年首次获批用于cUTI治疗123,124。 贝那培南（Benapenem, 3.05） 碳青霉烯类 II/III期临床试验完成 药物类别：静脉用碳青霉烯类抗生素，结构与厄他培南相关。 研发进展：2020年5月在中国完成一项针对cUTI的II/III期临床试验（NCT04505683）125,126。上海医药集团于2021年获得授权，其2023年年报中将3.05列为在研项目127。 桑费曲南酯（Sanfetrinem cilexetil, 3.06，GV-104326） 三环碳青霉烯类 II期临床试验 药物类别：合成三环碳青霉烯类（三环类）抗生素的前体药物128,129。 研发历史：1990年代已完成针对呼吸道感染的II期临床试验，后因商业考量暂停开发130。2022年5月启动一项早期杀菌活性（EBA）II期试验（NCT05388448）131。 拓展方向：目前已有其他研究关注β-内酰胺类药物在结核病治疗中的重新定位132,133。 利福斯替尼唑（Rifasutenizol, 3.07，TNP-2198） 杂合分子 III期临床试验完成 药物类别：利福霉素-甲硝唑杂合分子134。 研发单位：天恩医药（TenNor）。 给药特性：口服给药，无全身性吸收。 研发进展：近期完成一项III期临床试验（NCT05857163），联合雷贝拉唑和阿莫西林用于治疗幽门螺杆菌感染患者135。 利法喹嗪酮（Rifaquizinone, 3.08，TNP-2092，CBR 2092） 杂合分子 II期临床试验完成 药物类别：利福霉素-喹啉嗪杂合分子（先导化合物ABT-719，具氟喹诺酮类特性）136–138。 研发单位：天恩医药（TenNor Therapeutics）。 适应症与进展： 静脉给药：已完成针对革兰阳性菌急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的II期试验（NCT03964493）。已完成针对假体周围关节感染（PJI）的II期试验（NCT04294862）。计划开展上述两适应症的III期临床试验139。 口服给药：正在评估用于肝硬化肝性脑病（I/II期，NCT06135675）及腹泻型肠易激综合征（I期）的治疗。 作用机制：通过杂合结构双靶点作用——RNA聚合酶（利福霉素组分）及DNA旋转酶/拓扑异构酶IV（喹啉嗪酮组分）137。 乌普加南（Upleganan, 3.09，EVER206，SPR206） 多粘菌素类似物 I期临床试验完成 药物类别：多粘菌素类似物。 研发合作： 美国Spero Therapeutics 大中华区、韩国及部分东南亚地区：Everest Medicines 其他地区：辉瑞欧洲（Pfizer Europe） 适应症：多重耐药革兰阴性菌感染。 研发进展：已完成四项I期临床试验（NCT03792308、NCT04868292、NCT04865393、ChiCTR2200056692）140–142。计划开展II期临床试验。 MRX-8（结构未公开） 多粘菌素类似物 I期临床试验完成 药物类别：多粘菌素类似物，为通过极性酯键连接脂肪酸尾链形成的"软性"前体药物，水解后生成活性代谢物MRX-8039（3.14）143–145。 研发单位：MicuRx。 研发进展：已完成两项I期临床试验（NCT04649541、CRT20221866）147。专利US9971394中化合物34（3.15）为代表性实例146。 BRII-693（3.10，QPX-9003，F365） 合成多粘菌素衍生物 I期临床试验完成 药物类别：合成多粘菌素衍生物，由莫纳什大学研究人员发现148。 适应症：铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。 研发进展：Qpex制药（现为盐野义子公司）于2022年7月完成I期试验（NCT04808414）。全球开发权已授权给Brii Biosciences公司149。 ASK0912（3.11，多粘菌素S2，IMB-0912） 天然多粘菌素 I期临床试验进行中 药物类别：天然多粘菌素类抗生素。 安全性优势：与多粘菌素B和E相比，肾细胞毒性和急性毒性较低150。 临床前研究：在鲍曼不动杆菌小鼠模型中显示出良好的体内活性151。 研发单位：江苏奥赛康药业。 研发进展：已完成一项I期试验（CTR20222379）122,152。另一项I期试验（CTR20243311）正在进行中。 齐法环素（Zifanocycline, 3.12，KBP-7072） 四环素衍生物 I期临床试验完成 药物类别：氨甲基环素类四环素衍生物，为蛋白质合成抑制剂，具有广谱抗菌活性153–155。 研发单位：KBP BioSciences。 研发进展：已完成四项I期临床试验（最近一项为NCT05507463）。 EBC-1013（3.13） 非传统抗菌药 I期临床试验 药物来源：为替吉拉诺替酯（tigilanol tiglate, 3.14，第7.1节）的半合成衍生物156–158。 研发单位：QBiotics。 适应症与进展：正在开展I期临床试验（ACTRN12624000544572），评估其促进下肢静脉溃疡伤口愈合的潜力156。为目前唯一进入临床试验阶段的非传统NP-D类抗菌药物。同步开发用于犬、马等动物的急慢性伤口管理。 作用机制： 作用于细菌细胞壁，导致革兰阳性菌与革兰阴性菌细胞壁通透性增加 通过靶向胞外聚合物基质破坏已形成的生物膜 激活免疫细胞产生活性氧（ROS）156 临床前研究：在糖尿病慢性伤口小鼠模型中，3.13可提高宿主防御肽表达、调节细胞因子水平、激活免疫细胞并加速伤口愈合156。 RG6436（GGDC-0829，结构未公开） 芳基霉素衍生物 I期临床试验 药物类别：芳基霉素（arylomycin）衍生物159–161。 研发单位：基因泰克（罗氏）。 作用靶点：芳基霉素（如arylomycin A-C16, 3.15）为链霉菌来源的SPase抑制剂162,163。SPase（信号肽酶）通过水解分泌蛋白N端信号肽，对细菌生存和毒力至关重要164–166。RG6436特异性抑制大肠杆菌I型信号肽酶LepB167。 研发进展：正在开展I期临床试验（ISRCTN18049481），开发为静脉制剂用于复杂性尿路感染（cUTI）治疗。 相关候选药物：另一芳基霉素LepB抑制剂RG-6319（结构未公开）已完成两项I期试验（ISRCTN15259645、ISRCTN16073754），但后续开发已中止，资源集中于RG6436168。 3.2 抗寄生虫、抗病毒及抗真菌药物 依莫赛普（Emodepside, 3.16，BAY 44-4400） 抗寄生虫药 II期临床试验 药物类别：PF1022A的双吗啉衍生物。 研发单位：被忽视疾病药物研发计划组织（DNDi）。 应用背景：自2005年起与吡喹酮联用治疗猫、狗寄生性线虫感染169。 临床进展： 正在进行针对类圆线虫（Strongyloides stercoralis）的II期试验（NCT06373835） 盘尾丝虫病的II期试验（NCT05180461）170–172 已完成针对人鞭虫（Trichuris trichiura）、钩虫（NCT05017194）及单独钩虫感染（NCT05538767）的II期试验173 母体化合物PF1022A：1992年首次从Rosellinia属真菌中报道174，对鸡蛔虫有体内活性，但对细菌、酵母及其他真菌无体外活性175–177。 作用机制： 主要激活SLO-1钾通道178,179 与latrophilin受体相互作用180,181 导致虫体麻痹及GABA能传递调节182 格里菲辛（Griffithsin） 抗病毒蛋白 I期临床试验完成 药物来源：从新西兰红藻Griffithsia sp.中分离的121个氨基酸凝集素。 抗病毒谱：对HIV、2型单纯疱疹病毒及丙型肝炎病毒具有皮摩尔级抑制活性。 作用机制：通过结合病毒颗粒表面高甘露糖寡糖末端的甘露糖残基，引发聚糖交联，抑制病毒入侵185,186。 研发进展： 路易斯维尔大学开发了鼻喷剂型（Q-格里菲辛，含M78Q突变以提高氧化稳定性） 已完成两项用于COVID-19预防的I期试验（NCT05437029、NCT05122260）187 早期I期试验（NCT02875119）评估其与卡拉胶联用预防性传播感染的潜力，安全性良好188 生产优势：可通过重组表达系统生产183,184。 沙比沙布林（Sabizabulin, 3.17，VERU-111，ABI-231） 抗病毒/抗肿瘤 III期临床试验完成 药物类别：康普瑞汀A4（combretastatin A4, 3.18）结构启发类似物189。 研发单位：Veru Inc。 临床进展： 2022年中完成一项针对COVID-19高危急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的III期试验（NCT04842747）；中期分析显示较安慰剂组绝对死亡率降低24.9%190 后续开发将取决于资金与合作临床需求 曾评估用于转移性去势抵抗性前列腺癌治疗191，但一项III期试验（NCT04844749）于2023年因战略原因中止 作用机制： 通过结合微管蛋白秋水仙碱位点破坏微管聚合，导致快速分裂细胞周期停滞与凋亡189 可干扰冠状病毒S蛋白分布，阻碍病毒颗粒胞内运输、组装与复制192,193 藏红花素（Transcrocetin, 3.19） 抗病毒/ARDS治疗 II期临床试验完成 药物来源：黄色脱辅基类胡萝卜素，源自栀子（Gardenia jasminoides）与藏红花（Crocus sativus）等植物194。 生物合成：通过玉米黄质酶切及醛基还原生成195–197。 临床进展： Leaf4Life开发的脂质体制剂（LEAF-4L6715）已完成COVID-19相关ARDS的I/II期试验（NCT04378920）198 一项III期试验（NCT06640777）已注册但尚未启动 其钠盐制剂由Diffusion Pharmaceuticals（现属CervoMed）开展COVID-19的II期试验（NCT04573322）200，但后续开发似已中止 作用机制：通过降低血浆粘度并改变水分子结构，增强氢键形成，促进氧扩散梯度下的氧输送效率194,199。 SF001（3.20，AM-2-19） 抗真菌药 I期临床试验 药物类别：两性霉素B的N-1,3-二羟丙基-2-酰胺衍生物201,202。 研发单位：Elion Therapeutics。 临床进展： 正在开展静脉制剂I期试验，评估治疗侵袭性曲霉病潜力 口服剂型亦在评估中 安全性优势：两性霉素B的人肾毒性与其胆固醇提取作用相关；3.20通过选择性增强麦角固醇提取能力，在小鼠及人原代肾细胞中显示肾脏保护特性203–205。 HRS9432（结构未公开） 抗真菌药 II期临床试验 药物类别：阿尼芬净（anidulafungin）衍生物121。 研发单位：福建新cadia制药。 临床进展：正在开展II期试验（NCT06194201），评估治疗念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病。 相关药物：其他棘白菌素类药物如瑞扎芬净（rezafungin, 2.35）已于2023年获批（第2节）48。 SCY-247（3.21） 抗真菌药 I期临床试验启动 药物类别：第二代Fungerp类抗真菌药49,206–208，为真菌来源三萜烯芬净（enfumafungin, 3.22）衍生物209。 研发单位：Scynexis。 临床进展：2024年12月宣布启动针对侵袭性真菌感染的I期试验（ACTRN12624001393549、ACTRN12624001392550）210。 同类首创新药：伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）作为首个Fungerp类药物于2021年获批（第2节）47,49。 待续 广州凯美科信息技术有限公司是一家以化学信息学软件为核心业务的企业。公司成立于2019年10月，竭诚为国内医药、化工、食品等领域用户提供高质量的化学信息学软件解决方案和技术服务。作为加拿大ACD/Labs公司在国内的合作伙伴，我们在化合物结构鉴定、化学信息管理、色谱方法开发、化合物成药性评价、药物分子设计、分子模拟等方面累积了丰富的服务经验，并且得到广泛好评。 产品包括(点击查看详情)： ✅ 化合物波谱解析系列   ✅ 化合物成药性预测 ✅ 化合物性质预测系列   ✅ 色谱方法开发系列 ✅ 实验室化学信息管理 —————————————————— ✅ 智能解析｜👉 [申请核磁/质谱解析软件演示]✅ 疑难攻坚｜📩 [提交疑难数据，获取专家支援]✅ 购买升级｜💼 [单位采购/版本更新/技术培训] 📢 联系我们：▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔🧑 产品经理｜胡炽文📲 电话/微信｜18680221948📮 服务邮箱｜hcw@chemico.com.cn🌍 官网直达｜www.chemico.com.cn 扫码咨询

2025 年 8 月 29 日，一项发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的重磅研究，成功构建了一个基因组尺度的药物发现流程，系统性地识别出针对血吸虫病的多个潜在治疗靶点，并首次揭示了寄生虫 p97 解旋酶中的一个独特共价变构结合位点，为开发新一代抗血吸虫药物奠定了坚实基础。 一、 研究背景 血吸虫病是一种由血吸虫引起的被忽视的热带寄生虫病，全球感染人数超过 2 亿，每年导致约 25 万人死亡。吡喹酮是 40 多年来唯一的一线治疗药物，但其疗效不均且耐药性风险日益加剧，开发替代疗法迫在眉睫。 然而，血吸虫药物研发面临巨大挑战：成虫体型较大，难以进行高通量表型筛选；同时缺乏经过验证的分子靶点和便捷的功能研究工具。 二、 核心发现 1. 基因组尺度筛选锁定 63 个寄生虫生存必需基因 研究团队以人类“可成药”基因组为模板，通过生物信息学分析，在曼氏血吸虫中鉴定了 576 个与已知药物靶点相似的基因。利用大规模 RNAi 筛选，最终确定了 63 个对寄生虫体外生存至关重要的基因。 图1 大规模 RNAi 筛选揭示按功能分类的必需基因 (A) 从生物信息学筛选到 dsRNA 处理的完整流程。(B) RNAi实验时间线。(C) 按功能归类的必需基因及表型严重程度评分。(D) 不同类别基因敲低后的代表性寄生虫表型图。 2. 首创多标准优先级评分系统，筛选 18 个高价值靶点 研究团队建立了一套 unbiased 评分标准，从五个维度评估靶点的成药潜力：RNAi 表型严重程度、哺乳动物非必需性、可检测性、可成药性、寄生虫选择性。 通过该评分系统，从 244 个初始靶点中，最终优选出 18 个最具开发前景的高价值靶点。 图2 靶点优先级评分系统与高价值靶点 MAT2A 示例 (A) 候选靶点的综合评分图，阈值线清晰区分出最优靶点。(B) MAT2A 的得分示例。(C) MAT2A 敲低导致寄生虫脱离。(D) MAT2A 酶活性的多种检测方法。(E) 已知人类 MAT2A 抑制剂的结构及其杀寄生虫活性。(F) 结构比对显示寄生虫 MAT2A 结合口袋中存在特有半胱氨酸（绿色），为开发选择性共价抑制剂提供机会。 3. 案例深度解析：p97 共价抑制剂诱导“DFG 式翻转”，开辟变构抑制新途径 作为概念验证，团队对 AAA-ATP 酶 p97 进行了深入研究。 ·高通量筛选发现苯并恶唑丙酰胺共价抑制剂支架：从 35 万化合物库中，筛选出一类能共价结合 p97 的 Cys519 位点的抑制剂。 ·体外与体内验证：该系列化合物能有效抑制寄生虫 p97 活性，并在成虫中引起 K48 多聚泛素化蛋白积累，证实其通过破坏泛素-蛋白酶体系统实现靶向杀伤。 图3 p97 作为抗血吸虫药物靶点的验证 (A) 已报道的人类p97抑制剂。(B) 这些抑制剂能有效杀死成虫。(C) 蛋白质印迹显示p97抑制剂引起K48多聚泛素化蛋白积累。(D) 部分抑制剂对寄生虫p97显示出选择性。(E) 冷冻电镜结构揭示寄生虫与人类p97在CB-5083结合位点的细微差异。 图4  高通量筛选发现共价 p97 抑制剂及其优化 (A) 筛选得到的核心共价支架（化合物243）及初步构效关系。(B) 化合物243具有强效杀虫活性。(C) 质谱直接证明抑制剂与p97发生共价结合。(D) 通过构效关系优化，获得强效化合物739。(E) 不同化合物导致虫体脱离的热图。(F) 优化后化合物处理后的虫体表型。(G) 有效化合物能引起靶向作用的K48泛素化积累。 ·冷冻电镜结构揭示独特变构机制：令人振奋的是，结构生物学研究发现，共价抑制剂与 Cys519 结合后，诱导其所在的 D2 结构域 P-loop 发生构象变化，从“向内”翻转为“向外”。 图5 共价抑制剂诱导 p97 发生独特构象变化的机制 (A) 抑制剂 739 和 804 与 p97 D2 结构域的共价结合模式。(B) 共价抑制剂（灰色）结合在 ATP（蓝色）和正位抑制剂 CB-5083（粉色）的相邻位置。(C) 关键机制图：共价结合诱导 P-loop 发生从“In”到“Out”的构象翻转，创造新变构口袋。(D) 该 P-loop 序列在物种间高度保守。 ·机制创新性：这种构象变化在 p97 中属首次发现，其机制类似于蛋白激酶中 Type II 抑制剂诱导的“DFG 翻转”，从而在 ATP 结合位点旁形成了一个全新的变构口袋。这为开发具有物种选择性的 p97 抑制剂提供了全新的思路和靶点。 三、 总结与展望 本研究构建了一套从基因组到先导化合物的系统性药物发现流程，成功应用于血吸虫病这一缺乏研究工具的领域。 ·资源价值：提供了经过验证的 18 个高价值靶点列表，为血吸虫病药物研发社区提供了宝贵的起点。 ·机制突破：首次在p97中揭示了类似于激酶“DFG 翻转”的变构抑制机制，这不仅对抗寄生虫药物设计有重要意义，也为针对 p97 的其他疾病（如癌症、神经退行性疾病）的药物开发开辟了新路径。 ·平台普适性：该工作流程可推广至其他缺乏分子工具的病原体或疾病领域，加速其靶点发现与药物开发进程。 这项工作标志着我们在对抗血吸虫等被忽视疾病方面，从“无药可用”到“精准靶向”迈出了至关重要的一步。 论文信息： Stephens, D.R., Fung, H.Y.J., Han, Y. et al. A genome-scale drug discovery pipeline uncovers therapeutic targets and a unique p97 allosteric binding site in Schistosoma mansoni. PNAS 122, e2505710122 (2025). DOI: 10.1073/pnas.2505710122