Myelitis

作者｜大道至简2025年3月默沙东宣布，帕博利珠单抗（可瑞达®，Keytruda®， K药）皮下注射版预计于今年10月获批。这是继去年年底，2024年12月百时美施贵宝的皮下型纳武利尤单抗（欧狄沃®，Opdivo Qvantig®，O药）后，全球第二款上市的PD-1单抗皮下注射剂。通过皮下给药的方式，单抗的单次治疗时间从数小时压缩至几分钟，患者治疗时间缩短90%以上。然而，皮下注射面临严苛的“不可能三角”：高浓度（保证药效）、低体积（≤2mL）、低刺激性（耐受性良好），三者难以同时满足。本文将从这一技术困局展开探讨，剖析行业突破路径，解读其面临的未来挑战。  01  技术瓶颈皮下单抗的“先天枷锁”静脉注射单抗的局限性长期困扰着医患双方。以PD-1抑制剂为例，单次静脉输注平均给药时间约0.5-2小时，患者每月需多次往返医院，输液过程中护士需全程监控输液反应，占用大量医疗资源。此外，与静脉注射相关的不良反应（如静脉炎、过敏反应）等，降低了患者依从性；部分患者需植入输液港，治疗体验差且易引发感染。因此，如何缩短治疗时间、优化资源分配，改善患者体验成为当务之急。1.1 大分子与皮下组织限制大分子单抗体积大，由于皮下细胞外基质（ECM）的3D网状结构，难以穿透皮肤组织，药物扩散受到限制。而且传统生物制剂在皮下的注射体积需控制在2ml以内，若超过这个范围会出现疼痛、鼓包等现象。1.2 剂量与体积的“生死博弈”单抗药物的治疗剂量通常在数百毫克级别，而皮下注射的体积在2mL以内。以纳武利尤单抗为例，常规静脉制剂的规格为10mg/mL，每两周用量为480mg，若直接改为皮下注射，要达到同样用量，2ml的皮下制剂的规格至少要提升至240mg/mL，是静脉给药的24倍。1.3 高浓度制剂的“陷阱”高浓度的制剂粘度高，注射时可能产生注射疼痛和组织损伤。此外，药物浓度过高会导致聚集、降低疗效，并引发免疫原性。  02  破局之道从配方优化到递送革命2.1 透明质酸酶——突破皮肤“防线”的钥匙重组人透明质酸酶（rHuPH20）成为突破皮下屏障的"破壁者"。它作为一种糖苷内切酶，可暂时降解透明质酸，通过局部皮下注射，改变皮下组织通透性，使药物能够快速扩散至血液循环系统，避免传统皮下注射的体积限制，提升注射容积上限，而且这种降解是暂时性的，通常在24-48小时内恢复，不影响皮下原有结构和功能。目前，这项Enhanze®给药技术的所有者——Halozyme公司，已将其授权给罗氏、强生、辉瑞等，产品开发涵盖肿瘤、罕见病、传染性疾病等多个领域。临床研究显示，罗氏使用该技术将皮下注射型曲妥珠单抗注射液（Herceptin Hylecta®）注射时间从1小时缩短至2至5分钟，药代动力学特征和静脉注射相似。强生的达雷妥尤单抗（Darzalex Faspro®）皮下注射剂2020年上市后，美国市场静脉注射向皮下制剂的转换率高达85%，而且近几年销售快速增长。根据强生最新2024年的财报，达雷妥尤单抗年销售额首次突破百亿美元，达到116.7亿美元。2.2 多抗复方制剂：剂量分摊的“巧思”在赫赛汀®皮下制剂成功的基础上，2020年罗氏又推出了多抗复方制剂——Phesgo®（赫捷康®），将帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗（Herceptin）复配，通过共享rHuPH20载体，实现两种单抗同步皮下注射。一项关键临床III期研究（FeDerIca）数据显示，Phesgo®在疗效和安全性方面与静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相当。此外，由于缩短了给药时间，在患者偏好调查中，85%的患者更喜欢使用Phesgo®。2.3 抗体工程的“精准改造”罗氏靶向IL-6的萨特利珠单抗(satralizumab，Enspryng®，安适平)采用“再循环抗体技术”，通过改造Fc段增强与新生儿Fc受体（FcRn）结合，使抗体在细胞内循环利用，减少靶点介导的清除，提升血药浓度稳定性。该药于2020年首次上市，规格为1ml:120 mg，以皮下注射的方式给药，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2021年11月，全球首个皮下注射的PD-L1“纳米抗体”——恩沃利单抗（Envafolimab，恩维达®）获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。这款由康宁杰瑞自主研发的PD-L1单抗，采用单域抗体（sdAb）融合人可结晶片段（Fc）的结构设计，具有分子量小、免疫原性低、毒性低的特点，而且组织穿透力和稳定性高；采用皮下注射方式，在30秒内完成给药，提高了患者依从性和便利性。2.4 递送设备创新：让注射更“无感”随着皮下预充注射笔、微针贴片、可穿戴设备等的出现，让患者可以在家中、社区，乃至其他任何环境中，灵活、便捷地自行治疗，进一步缩短注射时间、降低疼痛程度，实现无痛注射给药。2021年8月，信达生物的皮下注射产品阿达木单抗注射液（苏立信®）在中国获批上市，其为预充针剂型，采用BD Hypak™针头技术和组氨酸缓冲体系减轻注射疼痛，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等治疗。2022年，赛诺菲与Enable Injection合作，采用其enFuse可穿戴药物递送系统开发CD38抗体Isatuximab（Sarclisa®）的皮下注射剂型，以改善多发性骨髓瘤患者的治疗体验，目前尚处在临床研究早期阶段。接下来，我们对全球代表性的皮下单抗产品做一个简单梳理，如下表。（*：暂未批准，此为默沙东预计时间。）从表中可以看出，从罗氏Herceptin Hylecta®到近期默沙东Keytruda SC®，皮下单抗技术经历了从"依赖外源辅助"到"自主结构优化"演进，同时注射时间从分钟级迈入秒级时代，最终实现"浓度-体积-耐受性"三角平衡的技术跃迁。  03  未来挑战从技术到生态不容忽视的风险3.1 免疫原性：皮下注射的“隐形地雷”皮下单次和重复给药后可能增加产生抗药抗体（ADA）的风险，ADA可加速药物清除、降低血药浓度，影响治疗蛋白的药代动力学和药效学，从而削弱疗效。例如，阿达木单抗皮下给药后28%患者产生ADA，而曲妥珠单抗皮下制剂的ADA发生率（16%）也高于静脉制剂。3.2 稳定性：高浓度药物的难题高浓度单抗制剂最突出的挑战是在制造、运输和储存过程中的稳定性问题，可能导致聚集、降解和变性。因此，如何保持制剂的长期稳定性，并确保其在不同条件下的有效性是一个关键问题。3.3 成本与高定价的矛盾皮下注射单抗涉及复杂制剂工艺，与常规静脉制剂相比研发、生产成本高15%-20%。尽管可以通过纳入医保提升可及性，但皮下制剂的高定价在一定程度上会限制基层推广。  写在最后  从“静脉”到“皮下”，这场分秒必争的革命，我们看到皮下单抗的“不可能三角”正被逐一击破。当皮下注射技术将癌症治疗，从医院逐步向家庭与社区延伸，我们看到的不仅是给药方式的革新，更是医疗本质的回归——让技术服务于人。然而，医药开发者需始终牢记：任何技术创新都不能以牺牲安全性为代价。唯有在浓度、体积与耐受性间找到最佳平衡点，才能真正实现“患者获益最大化”的终极目标。参考资料1. Opdivo Qvantig®.BMS.2024年12月.2.ENHANZE®drug delivery technology.halozyme.com.3.Phesgo®.Roche.2020年6月.4.Enspryng®.Roche.2020年8月.5.恩沃利单抗（恩维达®）.康宁杰瑞.6.官网或其他公开资料.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

本文聚焦微针经皮疫苗接种技术，介绍了疫苗接种的重要性、传统接种方式的局限，阐述微针技术原理、类型（如固体、空心、涂层微针等）及优势（如便捷、高效、热稳定性好），分析其在不同疫苗中的应用、面临的技术挑战（如安全、制造等问题），探讨未来发展前景，展现出该技术在疫苗接种领域的变革潜力。一、疫苗接种：守护健康的关键防线疫苗接种是现代预防医学对抗传染病的有力武器，每年能预防 200 - 300 万人死亡，潜在可避免 350 - 500 万人死亡 。疫苗通过激发人体免疫反应，产生抗体对抗病原体，其种类多样，包括全病原体、亚单位、基因构建体和病毒载体疫苗等 。不过，当前疫苗接种面临诸多挑战，如冷链成本高昂、针头相关风险（像医护人员针刺伤、公众对针头的恐惧）以及口服疫苗的胃肠道降解问题等。疫苗接种途径主要有肠胃外给药（如肌肉、皮下、皮内注射）和黏膜给药（如鼻内、口服、直肠给药）（图 1）。肠胃外给药生物利用度高，但有诸多弊端；黏膜给药能激发黏膜和全身免疫，但也存在问题，比如口服疫苗易被胃肠道降解 。二、皮肤：疫苗接种的新战场皮肤不仅是人体的天然屏障，还具备强大的免疫功能 。其包含多种免疫细胞，如朗格汉斯细胞和树突状细胞，这些细胞能捕捉和呈递抗原，启动免疫反应 （图 2）。然而，皮肤的角质层阻碍了大多数药物和疫苗的穿透，传统皮内注射虽免疫原性强，但存在诸多问题，如引起疼痛、操作不精准等，这促使了创新给药方法的研发。三、微针技术：疫苗接种的创新之光微针技术是一种创新的疫苗递送系统，其灵感源自爱德华・詹纳的皮内接种策略 。微针高度在 50 - 2000μm 之间，能有效穿透角质层，将抗原精准递送至表皮和真皮组织，激活免疫细胞，引发免疫反应 。自 20 世纪 90 年代中期开始系统研究以来，微针技术发展迅速，多种微针类型不断涌现（图 3）。（一）微针的多样类型及特点固体微针作为第一代经皮递送系统，通过 “扎刺 - 贴片” 机制创建微观通道，引导药物渗透 。在多种疫苗递送中表现出色，可增强免疫原性，但存在需要两步给药、可能残留金属等问题 。空心微针类似微型注射针，通过内部通道输送药物，能实现较大体积药物的连续给药 。不过，其制造复杂，使用中可能出现堵塞、渗漏和针头断裂等问题 。涂层微针在固体微针结构上涂覆治疗剂，具有快速释药、生物利用度高的优势 。但涂层药物分布不均、载药量有限，临床转化面临挑战 。溶解微针由水溶性、生物可降解材料制成，“扎刺 - 释放” 过程简单，能持续释放药物，且稳定性好，可在常温下保存疫苗 。不过，其载药量也有一定限制 。膨胀微针能通过控制溶胀机制给药，还可用于诊断，吸收间质液获取生物标志物 。在疫苗接种方面的应用还需进一步研究 。多孔微针具有微 / 纳米级通道网络，载药能力强 。但材料成本高、制造工艺复杂，阻碍了其大规模应用 （图 4）。（二）微针接种的显著优势微针接种相比传统针头注射器有诸多优势 。它能减少神经刺激，实现无痛给药，降低职业安全风险，方便自我给药，尤其适合资源有限地区 。同时，微针可优化剂量，提高免疫原性，增强疫苗稳定性，减少冷链依赖 。（三）微针接种面临的挑战尽管微针技术前景广阔，但仍面临不少挑战 。在安全方面，疫苗生产和储存的质量控制、灭菌过程对疫苗完整性的影响以及皮肤免疫反应引发的局部反应等问题需要解决 。此外，疫苗稳定性、载药量以及制造过程中的材料浪费等问题也亟待攻克 。四、微针在不同疫苗中的应用成果微针技术适用于多种疫苗，包括活减毒疫苗、灭活疫苗、基于病原体成分的疫苗（如 DNA 疫苗、RNA 疫苗、蛋白亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗）等 。研究表明，微针接种在多种疾病疫苗（如麻疹、脊髓灰质炎、结核病、HIV、流感、COVID - 19）中都展现出良好效果，能产生与传统接种方式相当甚至更优的免疫反应 。五、微针技术的综合考量安全性微针接种后皮肤屏障通常在 48 小时内恢复，但对老年和免疫缺陷人群的安全性仍需进一步研究 。材料选择对安全性影响重大，聚合物材料相对更安全 。有效性纳米载体介导的微针疫苗递送可增强免疫效果，选择合适的佐剂也能提升免疫反应 。不过，目前缺乏统一的评估标准，免疫机制也有待深入研究 。可接受性患者对微针接种的接受度较高，尤其是自我给药的便利性备受青睐 。但皮肤并发症、公众认知度等问题限制了其广泛应用 。成本效益微针接种在整个疫苗价值链上具有成本优势，可降低冷链、医疗废物处理和人员培训等成本 。经济分析显示，其有望节省大量成本 。施用器和佩戴时间微针接种需要精确的施用器确保穿透效果，不同微针类型的佩戴时间差异较大 。在商业化前，还需解决安全评估、热稳定性等一系列问题 。微针尺寸微针的尺寸对皮肤穿透效率和药物递送效果至关重要 。但由于治疗药物、病理条件和个体皮肤差异，目前难以确定标准化的微针结构 。微针制造多家公司正在研发微针疫苗产品，但制造过程面临优化和成本控制的挑战，灭菌技术也是一大难题 。监管美国 FDA 将微针阵列归类为药物 - 器械组合产品，监管严格，需满足多项要求 。可持续性微针技术需考虑环境可持续性，可生物降解和可溶解的微针系统更具优势 。公司研发情况许多公司在积极研发微针疫苗产品，涵盖多种微针类型和疫苗种类（表 1）。六、微针技术的研究进展与未来展望微针技术在临床前和临床试验中都取得了显著进展 。临床前研究显示，微针能有效递送多种疫苗，且稳定性良好；临床试验也证实了其安全性、免疫原性和患者可接受性 （表 2）。未来，微针技术有望借助 3D 打印等先进制造技术实现大规模生产，降低成本 。同时，与其他技术（如光动力疗法、低频超声导入、离子电渗疗法、电穿孔技术）结合，可进一步提升其性能 。在全球疫苗接种需求不断增长的背景下，微针技术将在解决健康不平等问题、应对传染病爆发等方面发挥重要作用 。七、总结：微针技术，开启疫苗接种新时代微针经皮疫苗接种技术凭借其独特优势，为疫苗接种带来了新的希望 。尽管目前还面临一些技术和监管方面的挑战，但随着研究的深入和技术的进步，微针技术有望成为疫苗接种的主流方式，为全球健康事业做出更大贡献 。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

GSK中国正在以战略确定性为纲，通过夯实产品管线，扩容管理团队，围绕“医防融合、预防先行”战略目标，为实现2031年将中国市场跃升为GSK全球第二大市场“谋篇布局”。撰文| 顿河“世界免疫周”期间，上海浦东一个疫苗接种点，迎来一位带状疱疹疫苗的特殊接种者。与其他适龄接种者不同，她不仅是带状疱疹疫苗的受益者，还是该疫苗在中国市场推广的负责人，她就是GSK副总裁、中国总经理余慧明。GSK副总裁、中国总经理余慧明从一线成长起来的公司掌舵人，共性在于，把探访基层业务、了解真实市场动向刻在基因里，余慧明也是如此。作为跨国药企在华女性领导人群体的一员，她有女性特有的亲和、赋能、开放包容，更兼具从实践中来，到实践中去，在问题中寻找解决方案的领导力特质。履新近一年时间，余慧明将产业宏观政策导向与一线所获悉洞察“串”起来后，明显感知到GSK中国的发展到了最好的时候。一方面，“医防融合”日益深入到当前中国医疗体制和疾病预防控制体系改革中，而葛兰素史克（GSK）则是全球医药界，少有的兼具疫苗与创新药业务的跨国药企。近年来，GSK中国市场的战略布局，一直与中国医疗卫生“医防融合”的改革方向相携而行。另一方面，GSK全球也在持续赋能中国区管理团队。除了支持GSK中国加速引入新产品，形成特色明显的“医防一体”创新产品组合外，在今年“世界免疫周”期间，GSK升级了其中国区战略，新设首席运营官岗位，旨在通过扩容中国管理团队，赋能“医防融合”战略的高效推进。让余慧明倍感鼓舞的是，在GSK中国管理团队建制进一步完备后，她将有更多时间倾听医疗界的声音，满足中国患者与医疗机构未被满足的需求。那么，在新形势、新格局、新团队的加持下，GSK中国如何取胜未来？在“世界免疫周”收官之际，E药经理人对话GSK副总裁、中国总经理余慧明，详解GSK中国如何通过丰富产品管线，优化组织管理，以高效运行为导向，更好地满足政策新生态下的患者需求。01夯实“医防融合”创新组合产品线永远是评估一家跨国药企核心竞争力的关键因素。2015年药审改革后，随着中国医药产业创新生态的逐步完善，这一在全球通行的标准，也逐步延展至中国。GSK 作为中国医药市场重要参与者之一，也在与时协同，加速新产品引入，共建中国医药创新生态。疫苗方面，GSK拥有广泛的疫苗产品组合，包括脑膜炎、带状疱疹、呼吸道合胞病毒、流感、脊髓灰质炎等，覆盖从儿童到老年人全生命周期。目前，GSK在中国上市的疫苗产品包括乙肝疫苗、HPV疫苗和带状疱疹疫苗。除此之外，“GSK还将继续钻研佐剂、mRNA 和 MAPS 等技术，以便用更快的速度提供更有效的疫苗”。余慧明对E药经理人表示。事实上，“预防先行”理念也同样纳入到药物领域。在乙肝领域，GSK正在努力展开乙肝“功能性治愈”疗法的研究；在HIV领域，上市了长效HIV暴露前预防药物；在GSK的优势领域呼吸系统治疗中，GSK不止布局了IL-5长效治疗性药物，且于2023年获批了全球首款针对老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗。据悉，GSK中国超90%的药物研究已加入全球同步研发，其中有30多项创新管线项目在中国开展，其中约1/4在研产品管线为疫苗。余慧明表示，未来5年GSK中国预计有20多项新产品或新适应证获批上市。疫苗方面，呼吸道合胞病毒疫苗已在中国开展临床研究；药物方面，用于治疗慢性乙肝的反义寡核苷酸药物已经获得CDE突破性疗法认定，且有望成为第一个以功能性治愈为终点而获批的创新药物；此外，GSK针对复发/难治性多发性骨髓瘤的BCMA疗法也进入审评阶段。“我们期待为中国加速引入同类首创和同类最佳的创新药物和疫苗。”余慧明坦言，在以上创新产品的加持下，GSK的目标是，“我们期望到2031年，使中国成为GSK全球的第二大市场，惠及4亿中国人民。”02以多元文化激活组织，高效运营在技术加速迭代，竞争日益加剧的当下，跨国药企正面临一场格局重塑之战，中国市场亦是如此。战略确定性下的高效、精准、耐力，则是一切市场变量的压舱石，而围绕既定战略进行的组织结构与人才赋能，核心目标只有一个：更高效地完成预期目标。余慧明对此表示认同，她认为一个高效运营，且能够实现中国与全球战略无缝衔接的团队，是实现以上目标的重要组织保障。“在新任首席运营官的推动下，GSK中国将能高效推动管线计划、卓越上市至产品商业化的整个链路，确保GSK中国战略的顺利推行”。此外，余慧明透露，她还会在GSK中国与全球各地团队开展合作时，在流程管理和优化中发挥关键作用。事实上，自2024年余慧明担任GSK中国总经理以来，她已经围绕“引进来”和“走出去”两条路径，逐步夯实团队实力，以文化凝聚力为核心，打造高效运行的GSK中国区团队，“赋能”是她人才管理的关键词。目前，GSK中国管理团队既有GSK老将，也有从外部吸纳的新加入者。余慧明表示：“人才的投资是GSK全球对中国的重要支持”，只有汇聚全球人才及资源，才能为GSK中国带来更多元的文化、经验和视野，也才能最终实现中国区业绩的跃升。此外，余慧明分享了GSK中国内部人才培养计划，目前GSK中国拥有3个人才发展计划，分别是G星计划、G跃计划以及沉浸式领导力项目2.0。余慧明希望以“人尽其才”为指引，为一线员工到管理层，量身打造全方位人才发展计划。在跨国药企工作超过20年，且在多家担任区域或国家负责人，余慧明认为做好领导者，最重要的是“聆听”的能力，“因为你聆听以后才会知道自己要做什么”。上任近一年以来，余慧明主持召开了很多面对不同层级的内部“圆桌会”，在吸纳一线声音的基础上，完善管理运营方式致力于创造一个尊重和包容的工作环境，“鼓励每一位同事大胆直言，建言献策，让每一个人都能参与公司的发展并推动变革”。与此同时，余慧明也希望在构建更高效的组织后，她能够有更多精力深入到商业一线，聆听更多外界对GSK中国的商业反馈，助力中国业绩的稳健提升。余慧明相信，“GSK在疫苗与药物专业方面的独特优势，支持GSK能够专注于探索治疗与预防的关联”，也能够通过将更多新产品引入中国市场，帮助患者减少疾病发生、发展，由此减轻因人口结构及疾病模式变化对医疗系统及社会经济带来的负担。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册