Mitoxantrone Hydrochloride liposomal

摘要  目的：为保障纳米药物的有效性和安全性提供参考。 方法：参考国家药品监督管理局药品审评中心《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》，并检索药智网及美国食品和药物管理局、国家药品监督管理局官方网站，总结纳米药物的分类、上市情况和质量控制指标，并提出针对性建议。 结果：纳米药物分为药物纳米粒、载体类纳米药物（脂质体、纳米乳、聚合物胶束等）及其他类别。全球上市纳米药物主要集中于肿瘤和感染的治疗，脂质体或脂质基纳米颗粒较普遍，其次为抗体-药物偶联物、聚合物-药物偶联物和聚合物纳米粒；中国纳米药物市场发展起步晚，但发展迅速。纳米药物特性相关的质量控制指标主要包括粒径大小及分布、结构及形态、Zeta电位、药物载体的载药量和包封率、药物体外溶出与释放等。 结论：随着越来越多纳米药物的上市，其安全性、质量研究相关问题应得到重视。研发企业应结合纳米药物的载药量和包封率及药物体外溶出与释放行为，合理设计粒径大小与分布、结构及形态、Zata电位等关键性能；监管部门应建立纳米药物质量控制体系，进一步完善纳米药物监管机制。 _ 正文 _ 纳米药物，是指使用纳米技术生产纳米级颗粒形式的活性药物成分，或将活性药物成分与合适的纳米材料相结合以进一步配制成多功能剂型的纳米级颗粒。其发展过程分为3个阶段：初级研究阶段（第1阶段，1964—1995年），始于1964年发现脂质体结构，1995年美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个基于脂质体阿霉素（DOX）递送系统的纳米药物Doxil®[1]；第2阶段（1995—2007年），相关研究开始迈向临床验证和商业化；第3阶段（2007年至今），纳米医学迅速发展，出现多种创新的纳米药物[2]。纳米药物的优点有：易进入细胞，更高效；比表面积大，可承载的功能基团或活性中心多；性能优越，便于生物降解或吸收，因有多孔、多层、中空等结构特性，易于实现药物的缓释、控释等功能。2021年8月国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》[3]指出，与普通药物相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应。纳米药物特殊的纳米尺寸、纳米结构和表面性质等可能导致药物体内外行为的明显变化，从而实现临床获益；但纳米尺度效应带来的安全性风险可能会相应增加。本研究中参考《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》，并检索药智网及FDA、国家药品监督管理局（NMPA）官方网站，总结了纳米药物的分类、上市情况、质量控制指导，并提出针对性建议，为保障纳米药物的有效性和安全性提供参考。现报道如下。 1 分类 1.1 药物纳米粒 无需载体材料，利用纳米制备技术可将活性成分通过高强度机械力直接粉碎成纳米级的纳米晶体药物。通常以结晶态分散粒子存在，当以液体形式存在时，又常被称为纳米混悬剂。具有粒径小、比表面积大的特点，可显著提高药物溶解性和生物利用度。与其他纳米给药系统相比载药量大，适合大剂量给药，同时高载药量可减少给药体积，多为口服制剂，是发展最早的纳米药物类型，如1996年获批于美国上市的盐酸替扎尼定片。 1.2 载体类纳米药物 是利用各种材料（包括脂质、聚合物、蛋白质、金属和无机材料）制备的纳米载体负载药物，借助适当的载体材料与药物结合，对疾病进行靶向治疗。可利用各种纳米载体进行体内药物递送，通过主动靶向或被动靶向等多种机制实现跨生物屏障运输，将药物递送至肿瘤等病变部位，实现靶向治疗。目前研究较多的纳米载体主要有脂质体、纳米乳、聚合物胶束、聚合物纳米粒、无机纳米粒等。 脂质体：是由磷脂双分子层包裹形成的封闭囊状体系，其水性内腔可用于水溶性肽类药物的运载，磷脂双分子层则起到阻滞药物泄漏的作用，同时可在表面进行功能化修饰以提高吸收效率。脂质体具有细胞膜样脂质双层结构，可同时负载疏水和亲水药物，具有稳定性好、生物相容性高、无毒性等优点[4]。但由于其复杂和异质的结构，需克服囊泡系统的物理和化学不稳定性相关的特定问题。目前已批准上市的脂质体药物主要集中于肿瘤治疗，同时也涉及感染、麻醉、疫苗、肺部疾病等领域。剂型主要为无菌混悬液和冻干粉，多用于静脉输注、肌内注射和鞘内注射。Doxil®脂质体的治疗范围已扩展到各种疾病，可有效负载一系列小分子和生物大分子药物（如肽、单克隆抗体等）[5-6]。 纳米乳：是一种由2种不混溶液体组成的各向同性、透明/半透明、异质系统，由药物在纳米液滴中的精细分散组成[7]，是热力学和动力学稳定的系统（长期储存期间无任何明显的絮凝或聚结），具有极小的液滴尺寸（20~400nm）、均匀的尺寸分布及与其他乳液（>500nm）不同的物理、化学和生物学特性[8]。且对亲水性和亲脂性物质的溶解度较高，载药量百分比高，以及作用于赋形剂（与特定组织相互作用中起重要作用）的能力。纳米乳作为药物递送载体已被广泛用于注射、口服、经皮渗透等多种给药途径，由于透皮吸收效率较高，其已被证明是用于各种药物的皮肤和透皮递送的多功能载体[9]，如负载司来吉兰的纳米乳液，可用于鼻内递送司来吉兰治疗帕金森病。 聚合物胶束：是在液体基质中形成的自组装聚合物，其特征在于核壳结构是由两亲性嵌段共聚物形成的纳米尺寸的球状胶束，具有疏水性核心和亲水性外壳，疏水性核心可包封水溶性差的药物，亲水性外壳可负载亲水性药物并使其维持稳定状态。在与高于其临界胶束浓度的水性介质接触时，通过共聚物的自组装形成载药聚合物胶束[9]。胶束分子特征灵活，可用于封装复杂、水溶性差的药物，将不同的两亲体组合在一个单一的聚集体中并产生能利用不同组分特征的混合胶束，从而大幅扩展了纳米载体的治疗潜力。聚合物胶束药物已达到癌症治疗评估和监管批准的临床阶段，如Genexol-PM®是由甲氧基聚乙二醇聚DL-丙交酯组成的共聚胶束，用于增加紫杉醇的水溶性和治疗效果[10]；其已获批应用于临床，作为癌症治疗药物。 聚合物纳米粒：是一种基于聚合物的控释技术，核心包封活性药物组成的纳米级别的球形聚合物颗粒[11]。聚合物外壳可增加所负载蛋白质和核酸的稳定性，使其免受蛋白酶和核酸酶的降解，可通过筛选不同功能单体或交联剂来调控纳米粒的性质。与其他递送系统相比，聚合物纳米颗粒在储存期间具有更高的保质期稳定性、结构完整性；且其可使治疗剂持续释放，具有改进的特异性生物分布及易于通过静脉内途径给药[12]。常用的聚合物包括天然聚合物（白蛋白和壳聚糖等）及合成聚合物（聚乙二醇等），目前，已获批上市的有用于治疗胰腺癌、转移性乳腺癌的白蛋白-紫杉醇纳米颗粒Abraxnae®和用于治疗肝细胞性肝癌的阿霉素纳米颗粒Transdrug®[13]。 聚合物-药物偶联物（PDC）：是指一个或多个药物分子的药理活性部分（小分子蛋白质、肽等）与聚合物通过共价偶联形成的纳米药物[14]。由聚合物骨架、头、靶向配体、药物等模块组成，具有改善药物溶解度、增强药物生物利用度、延长半衰期、提高治疗效果、控制药物递送的优点[15]，但其聚合物异质性、偶联物变异性、聚合物的免疫原性、安全性、稳定性是其应用于临床的主要障碍。合成聚合物、多糖等各种大分子被用于PDC充当着药物递送和靶向的载体。 无机纳米粒：是一类具有多种形态、粒径1~100nm的纳米粒，不仅可进行表面修饰，还可通过不同方式（如疏水相互作用、静电相互作用等）与药物分子结合。主要以碳纳米材料、磁性纳米粒、二氧化硅纳米粒、钙纳米材料等形式存在。其具有良好的生物相容性及光热和光动力效应，与各种配体和生物分子可较好兼容，但体内消除率低，可能存在长期的潜在毒性。 1.3 其他 随着纳米医学技术的不断发展，越来越多先进的天然材料（蛋白质、多糖等）和合成材料（聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇等）作为纳米药物载体，还有一些新型纳米载体，如细胞外囊泡[16]、仿生和仿生纳米载体[17]、金属有机骨架[18]等也不断涌现。 2 上市情况 目前，全球范围内已有100余种纳米药物获批上市，主要集中于肿瘤和感染的治疗，美国占据主要市场。在市场或临床转换的各个阶段可获得的纳米药物中，脂质体或脂质基纳米颗粒较普遍，其次为抗体-药物偶联物、聚合物-药物偶联物和聚合物纳米粒。其他类型的纳米药物包括病毒载体、细胞衍生载体、无机纳米粒、纳米乳、蛋白质纳米粒、聚合物胶束、纳米晶体、树枝状聚合物、胶体铁等[19]。国外已上市部分纳米药物见表1。 相较于国外，我国纳米药物市场发展起步晚，但发展迅速，我国已上市纳米药物（部分）见表2。可知，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）已有7家生产企业，截至2024年12月26日，取得批准文号的脂质体注射液有16个。2020年上市的注射用紫杉醇脂质体为南京绿叶制药有限公司自主研发的创新制剂，是全球首个获批上市的紫杉醇脂质体产品；2021年，上海谊众药业股份有限公司研制的首个紫杉醇胶束获批国家2.2类新药上市；2022年批准的国家2.2类新药盐酸米托蒽醌脂质体注射液是石药集团自主研发的抗肿瘤纳米药物，也是全球首个上市的米托蒽醌纳米药物。 3 质量控制方法 纳米药物的性质有别于传统药物，其相关性能分为制剂基本特性和纳米相关特性两大类。前者相关的质量控制指标包括鉴别、含量测定、有关物质、残留溶剂等；后者主要包括粒径大小及分布、结构及形态、Zeta电位、药物载体的包封率与载药量、药物体外溶出和释放等。不同纳米药物的质量研究重点和内容可能不同，应设置具有针对性、科学合理的评价指标。 粒径大小及分布：纳米药物的粒径大小及分布影响活性成分的载药量和释放行为，并影响其质量和药效作用。通常采用动态光散射法、显微成像技术、纳米颗粒跟踪分析系统等进行分析。朱晓亮等[20]通过马尔文激光粒度仪对利多卡因纳米乳的粒径大小及分布进行测定；LU等[21]采用马尔文激光粒度仪、粒度电位仪和显微镜对布比卡因脂质体的粒度进行分析。 结构及形态：纳米药物的结构和形态可能影响其在体内与蛋白质和细胞膜的相互作用、药物的释放、纳米颗粒的降解和转运等。NMPA发布的《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则（试行）》和《注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研究技术指导原则（试行）》均将药物形态作为关键质量属性进行要求，可采用电镜法、X射线衍射法和偏振光显微镜法进行分析。 Zeta电位：纳米药物的表面电荷可维持纳米粒子的稳定性，其取决于纳米药物的粒径大小、组成及分散介质。纳米药物的表面电荷一般基于Zeta电位进行评估，应选择适当的方法和介质进行研究。张淼等[22]采用动态光散射仪对卡巴他赛纳米混悬剂进行Zeta电位测定以筛选稳定剂浓度，同时Zeta电位测定还可用于表征卡巴他赛纳米混悬剂。 药物载体的包封率和载药量：包封率是指包封的药量与纳米药物中总药量的比值，是纳米药物实现高效、低毒的关键。分离方法包括葡聚糖凝胶柱法、超速离心法和超滤法；载药量是指装载的药量与载体类纳米药物量的比值，是纳米粒作为药物载体可行性的一个重要指标。二者一般经样品前处理后根据药物性质采用适宜的测定方法进行测定。马福旺等[23]采用葡聚糖凝胶柱分离固脂纳米粒与游离马钱子碱，并采用高效液相色谱法测定载药量和包封率；李亚男等[24]采用薄膜分散法制备多西他赛他莫昔芬复方脂质体，采用葡聚糖凝胶柱层析法分离脂质体和游离药物，采用高效液相色谱法测定脂质体中多西他赛和他莫昔芬包封率。 药物体外溶出与释放：纳米药物的体外溶出与释放是其重要质量属性，也在一定程度上反映纳米药物的体内行为，从而确保药物临床使用的有效性和安全性。纳米药物的尺度效应导致影响药物释放的因素更复杂，纳米给药系统粒径的多样性和不均匀性、体内释放过程的多样性、纳米载体材料的自身降解、纳米载体孔径大小、外部环境刺激、内部构象、渗透性等均可影响药物释放[25]。测定纳米药物体外释放度的方法主要有透析法、离心法、流通池法等。前2种方法报道较多，但不具有代表性的流体动力学特性且各有其局限性；流通池法能更好地模拟体内流体力学且维持漏槽条件，SIEVENS-FIGUEROA等[26]分别采用转篮法和流通池法测定灰黄霉素纳米混悬液体外释放度，结果显示，流通池法具有更好的粒径区分能力。 4 结语 纳米药物能改善药物递送、提升药物稳定性、延长体内循环时间、增加药物安全性，目前已被用于递送难溶性药物、抗肿瘤药物、基因药物及需要突破血脑屏障的药物等。随着越来越多纳米药物的上市，其安全性问题和质量研究的相关问题也应得到更多的重视。研发企业应结合纳米药物的载药量和包封率及药物体外溶出与释放行为，设计合理的粒径大小与分布、结构及形态、Zata电位等关键性能，降低纳米尺寸效应带来的安全性风险，提升纳米药物有效性和安全性。CDE发布了《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行）》，为纳米药物关键质量属性的探索提供了指导意见，标志着国内纳米药物的监管迈出重要一步；但由于纳米药物传递体系的多样性，提高其靶向性、有效性和安全性应引起重点关注，监管部门应建立纳米药物质量控制体系，进一步完善纳米药物监管机制。 参考文献  详见《中国药业》 2025年1月 第34卷第2期 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

编者按 2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队2项研究成果入选壁报展示（P3047、P4450），为探索复发/难治性淋巴瘤的新型免疫治疗联合策略提供了全新的视角和重要的启示。《血液时讯》特邀请蔡清清教授与广大同道分享研究成果及其临床意义。 01 《肿瘤瞭望-血液时讯》 请问在P4450研究中，您设计采用米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗这一方案治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者的考量有哪些？您认为该联合疗法将为治疗领域带来哪些改变？ 蔡清清教授：复发或难治性（R/R）NKTCL患者生存预后较差，对于初始接受非蒽环类药物治疗后复发的患者，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种纳米药物，已被批准作为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的首选治疗方案，并在关键性II期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化抗PD-1的免疫球蛋白G4变异单克隆抗体。近年来PD-1单抗在R/R NKTCL治疗方面取得了重要进展，但单药治疗的完全缓解率仍然有限。研究数据显示，Lipo-MIT单药治疗R/R NKTCL的客观缓解率（ORR）为40.7%，而替雷利珠单抗单药的ORR为31.8%。我们认为，PD-1抑制剂联合Lipo-MIT在NKTCL患者中的潜力值得进一步挖掘。 基于此，我们团队设计了替雷利珠单抗联合Lipo-MIT治疗R/R NKTCL的Ib/II 期研究，旨在提高疗效并保证治疗的安全性和耐受性。截至目前，初步结果显示令人鼓舞，在Ib期和II期可评估的27名患者中，ORR达到77.8%，且整体安全性可控。就当前数据而言，该联合治疗方案展现出良好的前景，我们将继续追踪长期生存数据，期待未来更多数据进一步验证该方案的临床价值，希望其最终为R/R NKTCL患者提供更有效的治疗选择。 盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期研究 【滑动查看研究内容】 背景：自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关，其特征是存在结外受累。复发或难治性（r/r）结外NKTCL患者的生存结局仍然不佳。在初始非蒽环类药物治疗后复发的患者中，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种已获批用于复发/难治性（r/r）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）首选治疗的纳米药物，并在一项关键性Ⅱ期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）变异型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体。本研究旨在探讨盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗r/r结外NKTCL患者的安全性和有效性。 方法：本研究是一项正在进行的前瞻性、多中心、开放性Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT05464433），纳入了r/r结外NKTCL患者。Ⅰb期采用3+3剂量递增设计，设置两个剂量的盐酸米托蒽醌脂质体（16 mg/m²和20 mg/m²，第1天）联合替雷利珠单抗200 mg（第1天，每4周一次）进行诱导治疗，最多6个周期，之后继续以替雷利珠单抗200 mg（每3周一次）进行维持治疗，直至疾病进展、停药、退出或治疗满一年（包括诱导治疗期）。Ⅱ期是在Ⅰb期确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）下进行剂量扩展。Ⅰb期的主要终点是安全性和耐受性，以及确定盐酸米托蒽醌脂质体的最大耐受剂量（或RP2D），Ⅱ期的主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点包括Ⅰb期的完全缓解（CR）率、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性，以及Ⅱ期的CR率、DCR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 结果：截至2024年7月10日数据截止时，共入组了30例符合条件的患者（Ⅰb期6例，Ⅱ期24例）。中位年龄为45岁（范围：22-71岁），其中男性占53.3%。在患者中，66.7%为Ⅲ期或Ⅳ期（Ann Arbor分期）晚期，53.3%为鼻型NKTCL。在Ⅰb期研究中，16 mg/m²和20 mg/m²剂量下均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。RP2D确定为盐酸米托蒽醌脂质体20 mg/m²联合替雷利珠单抗200 mg。 Ⅰb期的CR率、ORR和DCR分别为66.7%（4/6，95% CI：27.1%～93.7%）、100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）和100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）。在正在进行的Ⅱ期研究中，21例评估患者的CR率、ORR和DCR分别为42.9%（9/21，95% CI：21.8%～66.0%）、71.4%（15/21，95% CI：47.8%～88.7%）和81.0%（17/21，95% CI：58.1%～94.6%）。综合Ⅰb期和Ⅱ期数据，CR率为48.1%（14/27，95% CI：28.7%～68.1%），ORR为77.8%（21/27，95% CI：57.7%～91.4%）。 在14例既往未使用过PD-1的患者中，CR率为57.1%，ORR达到85.7%。中位PFS和OS将随着随访时间的延长而报告。所有30例患者均观察到任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中56.7%的患者经历3/4级TRAEs。常见的3/4级TRAEs包括白细胞减少（40.0%）、淋巴细胞计数减少（40.0%）、中性粒细胞减少（26.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6.7%）。值得注意的是，研究期间未发生心脏事件。 结论：盐酸米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗在r/r结外NKTCL患者中显示出令人鼓舞的疗效，且具有可控的安全性特征。 02 《肿瘤瞭望-血液时讯》 您的P3047研究评估了TQB2223（LAG-3单抗）与派安普利单抗（PD-1抑制剂）联用在复发或难治性淋巴瘤中的应用。能否请您详细解释一下这种联合疗法相较于单一疗法的优势是什么？该研究中有哪些关键发现？ 蔡清清教授：TQB2223是一种新型LAG-3单克隆抗体，派安普利单抗是一种PD-1抑制剂。LAG-3和PD-1是两种重要的免疫检查点，其协同作用在肿瘤微环境中通过抑制T细胞活性，导致肿瘤免疫逃逸。通过联合阻断PD-1和LAG-3，可以进一步解除免疫抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。PD-1和LAG-3的双重阻断治疗已在晚期黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性。我们团队设计的这项I期临床试验，旨在评估TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤的安全性和疗效。 本研究共入组21例患者包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、2例NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）和1例蕈样霉菌病患者。中位随访时间为7个月，全体患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为52.38%和80.95%，中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者中，ORR为50%，DCR为83.33%。2例PMBCL患者的ORR为100%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高甘油三酯血症（28.57%）等，大多数为1~2级。 我们的研究显示，TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中表现出良好的疗效和安全性，尤其是在多线治疗失败后的HL患者中。未来我们将进一步聚焦于该联合治疗方案在不同淋巴瘤亚型患者中的应用，以更好地探索其疗效和耐受性。希望通过这一新的双重阻断免疫治疗策略，为复发/难治淋巴瘤患者提供更多治疗选择，改善其治疗现状。 TQB2223联合派安普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤患者的开放标签Ⅰ期研究初步分析 【滑动查看研究内容】 背景：淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种免疫检查点受体，可下调T细胞活性并在调节T细胞功能中发挥作用。TQB2223（Sym022）是一种新型LAG-3单克隆抗体。派安普利单抗是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂。在晚期黑色素瘤患者中，PD-1和LAG-3的双重阻断已显示出抗肿瘤活性。本研究是一项开放标签的Ⅰ期研究，旨在探讨TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤（NCT05894421）的疗效。本文报告了复发或难治性（RR）淋巴瘤患者的初步分析结果。 方法：本研究包括剂量递增组和剂量扩展组。纳入标准包括：年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0～1分，以及经标准治疗失败或无有效治疗的晚期肿瘤患者。符合条件的患者接受TQB2223（剂量递增：5 mg/kg、10 mg/kg和600 mg）联合固定剂量派安普利单抗（200 mg）的治疗，每21天一个周期，每3周给药一次（Q3W），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。剂量递增组采用“3+3”设计。主要终点是两组的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）和初步抗肿瘤活性。次要终点包括安全性和药代动力学（PK）。 结果：截至2024年6月20日，共纳入21例RR淋巴瘤患者，包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）患者、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者、2例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、2例NK/T细胞淋巴瘤患者和1例湿疹样结核瘤患者。中位年龄为35岁，13例患者为男性。15例患者ECOG PS评分为1分。11例患者的Lugano分期为IV期。中位既往治疗次数为3次（四分位距：2～4次）。在14例HL患者中，12例既往接受过抗PD-1/L1治疗，7例既往接受过Brentuximab vedotin治疗。每个剂量水平纳入3例患者，未发现剂量限制性毒性（DLT）。 最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高三酰甘油血症（28.57%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.57%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19.05%）、淋巴细胞计数减少（14.29%）、高胆固醇血症（14.29%）、高尿酸血症（14.29%）、发热（14.29%）、皮疹（14.29%），其中大多数TEAEs为1~2级。2例患者（9.52%）报告了≥3级TEAEs，分别为血细胞减少和肺炎。未发生死亡事件。 给药后，药时曲线下面积（AUC）从5 mg/kg增加到10 mg/kg时呈比例增加。TQB2223的消除缓慢，半衰期（t1/2）为147～351小时。多次给药后无蓄积。600 mg剂量水平与10 mg/kg剂量水平具有相似的药代动力学参数和受体占有率（RO）。基于耐受性、PK和RO，确定TQB2223注射液600 mg联合派安普利单抗200 mg Q3W为RP2D。 所有淋巴瘤患者的中位随访时间为7个月，总缓解率（ORR）为52.38%，疾病控制率（DCR）为80.95%，中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）均未达到（NR），6个月PFS率和DOR率分别为88.54%和100%。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者的中位随访时间为2.6个月，ORR为50%，DCR为83.33%，mPFS和mDOR均为NR，6个月PFS率为100%；2例PMBCL患者的ORR为100%。 结论：TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中总体安全、耐受性良好，并显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在已接受过包括抗PD-1/L1在内的广泛前期治疗的HL患者中。已制备TQB2223和派安普利单抗的复方制剂，并计划开展更多临床研究。 03 《肿瘤瞭望-血液时讯》 本次您的两项研究都关注了复发或难治性淋巴瘤的免疫治疗联合策略。请问您认为在临床实践中实施这类新型联合疗法时会面临哪些挑战？未来淋巴瘤的免疫治疗将会有哪些新的发展方向？ 蔡清清教授：实施新型免疫治疗联合策略面临以下主要挑战：1）患者异质性：复发或难治性淋巴瘤患者的免疫微环境复杂，导致疗效预测和患者筛选困难。不同亚型的淋巴瘤对免疫治疗的反应存在差异，且在PD-1抑制剂一线治疗失败后重新启动免疫治疗的疗效是否受到影响，这一问题仍需进一步探讨。2）不良反应管理：免疫治疗联合，特别是双重免疫治疗，可能带来免疫相关副作用（irAEs）的叠加效应，是研究者在临床实践中需要高度重视的问题，并采取密切监控和管理措施。 未来，淋巴瘤免疫治疗的发展可聚焦于以下方向：1）新型靶点的开发与应用，如LAG-3、SIRPα和TIGIT等免疫检查点，以及其他分子靶向药物的开发，通过多靶点联合阻断来进一步提升疗效；2）个性化治疗的推进，利用基因组测序或单细胞转录组测序等多组学技术，精准分析患者的肿瘤免疫微环境和分子特征，从而优化个性化治疗策略；3）通过调控肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，例如结合代谢调控或靶向治疗等手段，以提高抗肿瘤免疫反应。 蔡清清 教授 中山大学附属肿瘤医院 中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，教授，主任医师，博士生导师 教育部长江学者特聘教授 中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员 广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长 广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委              中华医学会肿瘤学分会青年学组副组长 近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。