Mycobacterium Infections, Nontuberculous

传统小分子药物的药理作用是一药对应一靶标，即使一药多靶 (包括脱靶)也是1：1的分别结合。药物与靶标的结合遵循质量作用定律，结合的热力学和动力学性质，决定着抑制(或激活)靶标功能的强弱和持续时间，呈现的效应在于药物占据靶标的活性部位，被称作占据驱动的药理作用 (occupy-driven pharmacology)。本世纪以来，出现靶向蛋白质降解 (targeted protein degradation, TPD) 技术，集中体现在蛋白降解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimeras, PROTAC)，并由此揭示分子胶药物 (molecular glues，MG)，与传统药物的作用机制不同，作用特征是一药对二 (或多)靶标，即药物分子同时或相继结合两个不同的蛋白，形成三元复合物，诱导两个蛋白的互作(protein-protein interaction, PPI)，其中一个是目标蛋白 (protein of interest, POI)，发生了结构降解和功能丧失。这类蛋白互作所呈现的药效，是PROTAC或分子胶诱导所致，但它们本身并不参与降解或抑制过程，扮演的角色是诱导事件的发生，因而称这类药物是由事件驱动的药理作用 (event-driven pharmacology)。图1 具有靶向降解作用的小分子及作用机制细斟PROTAC和分子胶的作用本质（见图1），是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced dimerization, CID)。总之，CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作，调控细胞功能，这种效应已被应用或发生于蛋白质降解、细胞信号调控和级联反应、基因的表达和编辑，以及细胞治疗等。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因，从而激活癌细胞的凋亡，因而在肿瘤的靶向治疗成为新的突破。01 分子胶发现面临的挑战最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的，用于妊娠呕吐，由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐，该药目前用于控制麻风患者的炎症，并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。正如前文所述，分子胶不仅仅要与蛋白结合，还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家通常会更多地了解分子胶的作用机制，但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较02 批准上市的分子胶沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。免疫抑制剂环孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 批准用于预防移植过程中的器官排斥，可以起到分子粘合剂的作用。雷帕霉素具有分子胶样的结合特性，因为它在附着到酶上之前与蛋白质形成复合物。已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择见表2。表2已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择03 巨头合作，优势互补3.1诺和诺德与Neomorph合作诺和诺德与美国生物技术公司 Neomorph 的合作旨在为无法成药的靶标提供药物。Neomorph 将主导发现和临床前研究，之后 Novo 将进行分子胶的临床开发，并将药物商业化。3.2 默克与C4 Therapeutics、Proxygen、Amphista Therapeutics等公司合作默克斥资 1600 万美元与马萨诸塞州的C4 Therapeutics 合作，发现了两种针对由癌基因编码的癌症蛋白的TPD。C4 Therapeutics将使用其 TORPEDO 平台来设计分子胶，目前已经设计出在临床上用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤药物。根据该交易，该生物技术公司可以通过里程碑付款获得高达 7.4 亿美元的收入。默克公司与奥地利生物技术公司 Proxygen 的交易高达25.5 亿美元，该合作的重点在于针对多个未公开的治疗靶点开发分子胶降解剂。除此之外，Proxygen与默沙东在分子胶领域也有深入合作。除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外，默克在2022年承诺向Amphista Therapeutics 投资高达 8.935 亿欧元（9.7122亿美元），用于开发靶向蛋白质降解剂。此外，为了加速分子胶和 PROTAC 的发现，同年呼吁美国生物技术公司 CelerisTx 利用其人工智能 (AI) 平台来发现小分子粘合剂。3.3 罗氏与Monte Rosa Therapeutics合作罗氏是另一家专注于蛋白质降解剂领域的跨国制药公司。该公司与美国公司 Monte Rosa Therapeutics达成的 5000 万美元协议将使其能够利用后者的 QuEEN 平台来靶向难以用药的蛋白质，其领域聚焦于癌症和神经系统疾病。QuEEN 平台结合了人工智能、蛋白质组学和各种化学库来发现和开发蛋白质降解剂。3.4 基因泰克与Orionis Biosciences、PoreMost合作罗氏旗下的美国生物科技公司基因泰克还与比利时生命科学公司 Orionis Biosciences签署了一项协议，建立以分子胶为主导的精准药物组合，用于未公开的靶点。这项价值 4700 万美元的合作关系将利用 Orionis 的 Allo-Glue 技术，最终有望实现高达 20 亿美元的里程碑式收入。Allo-Glue 平台采用以连接酶为中心的方法，以了解候选分子胶增强蛋白质-蛋白质相互作用的能力。借助其平台，可以降解、抑制或改变靶蛋白的功能，从而治疗疾病。此外，它还于2022年与英国生物科技公司PoreMost启动了多项目合作。PhoreMost部署了 SITESEEKER 平台来确定这家制药巨头的发现计划的目标。PhoreMost 的平台基于蛋白质干扰技术寻找靶标。PhoreMost 还与另一家英国生物制药公司 Sentinel Oncology 联手进行临床前研究，测试其 PLK1 抑制剂针对实体瘤的效果。3.5 百时美施贵宝与AI制药公司VantAI百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)与总部位于纽约的人工智能药物发现公司 VantAI 联手识别分子胶，并可能将其与经过验证的药物靶点进行匹配。这家人工智能公司有望获得高达 6.74 亿美元的里程碑付款。04分子胶的研究现状及临床试验4.1中国生物技术公司 Degron Therapeutics与此同时，一些测试分子胶的研究也在进行中。中国生物技术公司 Degron Therapeutics 目前正在借助其GlueXplorer 平台研究癌症、炎症和代谢疾病靶标。其潜在分子胶库通过三种方式进行筛选：通过表型筛选来识别小分子、蛋白质组分析以及人工智能预测目标的降解筛选。4.2 Monte RosaMonte Rosa还涉足分子胶降解剂领域。除了与罗氏公司的合作外，它还在建立自己的肿瘤研发管线。其产品中进度最快的是其临床候选药物MRT-2359，这是一种口服分子胶。MRT-2359促进 E3 泛素连接酶成分 cereblon (CRBN) 与翻译终止因子GSPT1 之间的相互作用以降解 GSPT1，从而有助于由癌基因MYC 驱动的癌症中的肿瘤生长。该候选药物正在进行 1/2 期试验，用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及其他 MYC 相关癌症。4.3 Magnet BiomedicineMagnet Biomedicine 也是分子胶联盟的一部分。去年 9 月，该公司凭借5000 万美元的资金脱颖而出，旨在借助 TrueGlue 发现平台扩大分子胶药物的范围，以解决免疫紊乱、心血管疾病和癌症问题。05随着更多参与者进入该领域，市场规模预计进一步增长随着越来越多的生物制药公司寻求发现分子胶在治疗一系列疾病方面的潜力，到 2030 年，市场价值有望突破 9600 万美元，几乎是 2022 年规模的两倍。对分子胶的了解不断加深，基于降解剂的药物也越来越成功。分子胶是最小、最简单的降解剂形式，与大多数二价降解剂（通常是大而复杂的分子）相比，它们具有更传统的化学性质，因此可能更容易具有成药性。我们也期待靶向蛋白质降解剂早日上市，让更多患者获益。参考文献：Are molecular glues the key to undruggable targets?Kozicka Z, Thomä NH. Haven't got a glue: Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell Chem Biol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub 2021 Apr 29. PMID: 33930325.Unraveling the diversity of molecular glue degraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi: 10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.郭宗儒.化学诱导临近效应和分子胶药物[J/OL].药学学报:1-17[2024-03-27].作者：乘风远航声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

*仅供医学专业人士阅读参考PD-1/L1抑制剂单枪匹马，这些年来虽说是战果累累，但许多时候也需要帮手，所以各位才会在奇点糕这里看到形形色色的免疫联合治疗方案。要说当前成果比较多的联合方案，那由PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂组成的“双免疫方案”肯定得有个提名，在非小细胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等多个抗癌战场上，都能见到双免疫方案的身影。但不得不说，双免疫方案的优缺点都十分鲜明，相对单药治疗更高的客观缓解率（ORR），往往伴随着更显著的治疗副作用，相应的停药和减量也十分普遍。该怎么帮双免疫方案减毒增效，让它们得到更广泛的使用呢？答案是，再找个“第三方”药物：近日在Cancer Cell期刊上，美国休斯顿卫理公会癌症中心/康奈尔医学院鲁勇、中国医学科学院苏州系统医学研究所薛刚等海内外华人学者共同发表的一项最新研究成果，就找到了助力双免疫方案的候选药物——抗麻风药物氯法齐明[1]。研究显示，氯法齐明可激活CD8+T细胞内的转化因子E2F1，帮助CD8+T细胞破解免疫耐药，还可调节致病性CD4+Th17细胞以减轻结肠炎、神经毒性等免疫相关不良事件（irAEs）；在与双免疫方案联合使用时，氯法齐明减轻irAEs的作用明显优于激素处理或免疫治疗药物减量，还能同时增强免疫治疗的效果，属实是个靠谱的好帮手。论文核心内容总结麻风病，对大多数人来说应该都显得非常遥远，随着行之有效的防治工作，我国的麻风病患病率正不断下降，许多曾经的麻风村也和这种曾经令人色变的疾病一起慢慢走入历史，如果不是早些年看过《岛》这本小说，奇点糕可能都不会深深了解人类抗击麻风病的故事。而作为世卫组织推荐的权威抗麻风三联疗法用药之一，氯法齐明却并不像要谢幕的样子，由于它同时具有抗菌（如导致麻风病的麻风分枝杆菌）和抗炎的双重功效[2]，近年来一直有研究者在探索它“老药新用”的潜力，比如2021年港大团队在《自然》发表的氯法齐明广谱抑制冠状病毒研究[3]，而与炎症关系密切的癌症，也是相关探索的重点方向[4]。不过在这次研究里，研究者们也不至于一开始就想到用氯法齐明来帮助双免疫方案，将它挑出来的方法仍然是药物库筛选：研究者们用结直肠癌细胞系（MC38细胞）构建器官型肿瘤球状体（OTS），以双免疫方案处理肿瘤（可获得部分应答），再在纳入约3000种药物的FDA批准药物数据库中，筛选可增敏免疫治疗并减轻irAEs严重程度的候选药物。研究筛选氯法齐明的过程在结直肠癌细胞系构建的OTS中，氯法齐明增敏双免疫方案的效果最好（在其它多种癌细胞形成的OTS中也有增效性），在肿瘤模型小鼠身上，它也能助力双免疫方案有效根除多种免疫微环境“冷肿瘤”、大幅延长小鼠无瘤生存期和总生存时间，而且在有着“抗炎/免疫调节”属性，可能限制irAEs的数据库药物中，氯法齐明是唯一能增敏免疫治疗的药物。实验还显示，氯法齐明治疗可显著减轻结肠炎、自身免疫性脑炎、心肌炎等多种常见且可能致命的irAEs严重程度，这同样是肿瘤模型小鼠生存率提高的关键。而与临床当前常用于缓解irAEs的糖皮质激素处理或药物减量（主要是CTLA-4抑制剂减量）相比，氯法齐明对irAEs的缓和作用，并不会以抑癌效果下降为代价，小鼠肿瘤生长仍可被显著抑制。氯法齐明缓解irAEs的效果优于其它策略，那么下一个问题就显而易见了：氯法齐明助力双免疫方案的作用机制是什么呢？单细胞RNA测序显示，氯法齐明增敏双免疫方案的关键，是它能影响CD8+T细胞在肿瘤环境中的细胞命运，使具有溶瘤效应和早期记忆特征的CD8+T细胞占据多数。氯法齐明对CD8+T细胞的这种影响，是因为它能激活转录因子T2F1，使T2F1结合到转录因子TCF7启动子区域，将其激活以发挥调节作用；氯法齐明缓解双免疫方案irAEs的效果同样与TCF7激活有关，只是直接调控的对象换成了CD4+Th17细胞。氯法齐明通过激活转录因子T2F1，对双免疫方案减毒增效总而言之，氯法齐明有望成为双免疫方案在临床实践中的好伙伴，而且从治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的经验来看，氯法齐明长期使用的耐受性也比较好，所以研究者们正在计划开展一项早期临床研究，评估氯法齐明联合双免疫方案治疗多种晚期实体瘤的疗效和安全性，期待捷报能够早日传来~参考文献：[1]Xue G, Li X, Kalim M, et al. Clinical drug screening reveals clofazimine potentiates the efficacy while reducing the toxicity of anti-PD-1 and CTLA-4 immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2024.[2]Cholo M C, Steel H C, Fourie P B, et al. Clofazimine: current status and future prospects[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2012, 67(2): 290-298.[3]Yuan S, Yin X, Meng X, et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2[J]. Nature, 2021, 593(7859): 418-423.[4]Xu J, Koval A, Katanaev V L. Clofazimine: A journey of a drug[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 167: 115539.本文作者丨谭硕

传统小分子药物的药理作用是一药对应一靶标，即使一药多靶 (包括脱靶)也是1：1的分别结合。药物与靶标的结合遵循质量作用定律，结合的热力学和动力学性质，决定着抑制(或激活)靶标功能的强弱和持续时间，呈现的效应在于药物占据靶标的活性部位，被称作占据驱动的药理作用 (occupy-driven pharmacology)。本世纪以来，出现靶向蛋白质降解 (targeted protein degradation, TPD) 技术，集中体现在蛋白降解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimeras, PROTAC)，并由此揭示分子胶药物 (molecular glues，MG)，与传统药物的作用机制不同，作用特征是一药对二 (或多)靶标，即药物分子同时或相继结合两个不同的蛋白，形成三元复合物，诱导两个蛋白的互作(protein-protein interaction, PPI)，其中一个是目标蛋白 (protein of interest, POI)，发生了结构降解和功能丧失。这类蛋白互作所呈现的药效，是PROTAC或分子胶诱导所致，但它们本身并不参与降解或抑制过程，扮演的角色是诱导事件的发生，因而称这类药物是由事件驱动的药理作用 (event-driven pharmacology)。图1 具有靶向降解作用的小分子及作用机制细斟PROTAC和分子胶的作用本质（见图1），是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced dimerization, CID)。总之，CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作，调控细胞功能，这种效应已被应用或发生于蛋白质降解、细胞信号调控和级联反应、基因的表达和编辑，以及细胞治疗等。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因，从而激活癌细胞的凋亡，因而在肿瘤的靶向治疗成为新的突破。01 分子胶发现面临的挑战最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的，用于妊娠呕吐，由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐，该药目前用于控制麻风患者的炎症，并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。正如前文所述，分子胶不仅仅要与蛋白结合，还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家通常会更多地了解分子胶的作用机制，但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较02 批准上市的分子胶沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。免疫抑制剂环孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 批准用于预防移植过程中的器官排斥，可以起到分子粘合剂的作用。雷帕霉素具有分子胶样的结合特性，因为它在附着到酶上之前与蛋白质形成复合物。已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择见表2。表2已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择03 巨头合作，优势互补3.1诺和诺德与Neomorph合作诺和诺德与美国生物技术公司 Neomorph 的合作旨在为无法成药的靶标提供药物。Neomorph 将主导发现和临床前研究，之后 Novo 将进行分子胶的临床开发，并将药物商业化。3.2 默克与C4 Therapeutics、Proxygen、Amphista Therapeutics等公司合作默克斥资 1600 万美元与马萨诸塞州的C4 Therapeutics 合作，发现了两种针对由癌基因编码的癌症蛋白的TPD。C4 Therapeutics将使用其 TORPEDO 平台来设计分子胶，目前已经设计出在临床上用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤药物。根据该交易，该生物技术公司可以通过里程碑付款获得高达 7.4 亿美元的收入。默克公司与奥地利生物技术公司 Proxygen 的交易高达25.5 亿美元，该合作的重点在于针对多个未公开的治疗靶点开发分子胶降解剂。除此之外，Proxygen与默沙东在分子胶领域也有深入合作。除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外，默克在2022年承诺向Amphista Therapeutics 投资高达 8.935 亿欧元（9.7122亿美元），用于开发靶向蛋白质降解剂。此外，为了加速分子胶和 PROTAC 的发现，同年呼吁美国生物技术公司 CelerisTx 利用其人工智能 (AI) 平台来发现小分子粘合剂。3.3 罗氏与Monte Rosa Therapeutics合作罗氏是另一家专注于蛋白质降解剂领域的跨国制药公司。该公司与美国公司 Monte Rosa Therapeutics达成的 5000 万美元协议将使其能够利用后者的 QuEEN 平台来靶向难以用药的蛋白质，其领域聚焦于癌症和神经系统疾病。QuEEN 平台结合了人工智能、蛋白质组学和各种化学库来发现和开发蛋白质降解剂。3.4 基因泰克与Orionis Biosciences、PoreMost合作罗氏旗下的美国生物科技公司基因泰克还与比利时生命科学公司 Orionis Biosciences签署了一项协议，建立以分子胶为主导的精准药物组合，用于未公开的靶点。这项价值 4700 万美元的合作关系将利用 Orionis 的 Allo-Glue 技术，最终有望实现高达 20 亿美元的里程碑式收入。Allo-Glue 平台采用以连接酶为中心的方法，以了解候选分子胶增强蛋白质-蛋白质相互作用的能力。借助其平台，可以降解、抑制或改变靶蛋白的功能，从而治疗疾病。此外，它还于2022年与英国生物科技公司PoreMost启动了多项目合作。PhoreMost部署了 SITESEEKER 平台来确定这家制药巨头的发现计划的目标。PhoreMost 的平台基于蛋白质干扰技术寻找靶标。PhoreMost 还与另一家英国生物制药公司 Sentinel Oncology 联手进行临床前研究，测试其 PLK1 抑制剂针对实体瘤的效果。3.5 百时美施贵宝与AI制药公司VantAI百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)与总部位于纽约的人工智能药物发现公司 VantAI 联手识别分子胶，并可能将其与经过验证的药物靶点进行匹配。这家人工智能公司有望获得高达 6.74 亿美元的里程碑付款。04分子胶的研究现状及临床试验4.1中国生物技术公司 Degron Therapeutics与此同时，一些测试分子胶的研究也在进行中。中国生物技术公司 Degron Therapeutics 目前正在借助其GlueXplorer 平台研究癌症、炎症和代谢疾病靶标。其潜在分子胶库通过三种方式进行筛选：通过表型筛选来识别小分子、蛋白质组分析以及人工智能预测目标的降解筛选。4.2 Monte RosaMonte Rosa还涉足分子胶降解剂领域。除了与罗氏公司的合作外，它还在建立自己的肿瘤研发管线。其产品中进度最快的是其临床候选药物MRT-2359，这是一种口服分子胶。MRT-2359促进 E3 泛素连接酶成分 cereblon (CRBN) 与翻译终止因子GSPT1 之间的相互作用以降解 GSPT1，从而有助于由癌基因MYC 驱动的癌症中的肿瘤生长。该候选药物正在进行 1/2 期试验，用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及其他 MYC 相关癌症。4.3 Magnet BiomedicineMagnet Biomedicine 也是分子胶联盟的一部分。去年 9 月，该公司凭借5000 万美元的资金脱颖而出，旨在借助 TrueGlue 发现平台扩大分子胶药物的范围，以解决免疫紊乱、心血管疾病和癌症问题。05随着更多参与者进入该领域，市场规模预计进一步增长随着越来越多的生物制药公司寻求发现分子胶在治疗一系列疾病方面的潜力，到 2030 年，市场价值有望突破 9600 万美元，几乎是 2022 年规模的两倍。对分子胶的了解不断加深，基于降解剂的药物也越来越成功。分子胶是最小、最简单的降解剂形式，与大多数二价降解剂（通常是大而复杂的分子）相比，它们具有更传统的化学性质，因此可能更容易具有成药性。我们也期待靶向蛋白质降解剂早日上市，让更多患者获益。参考文献：Are molecular glues the key to undruggable targets?Kozicka Z, Thomä NH. Haven't got a glue: Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell Chem Biol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub 2021 Apr 29. PMID: 33930325.Unraveling the diversity of molecular glue degraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi: 10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.郭宗儒.化学诱导临近效应和分子胶药物[J/OL].药学学报:1-17[2024-03-27].作者：乘风远航共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？