Small intestine carcinoma

*仅供医学专业人士阅读参考 不得不承认的是，癌症正变得越来越年轻化了。 前段时间，奇点报道过一项根据千万国人数据得出结论的研究，首医的科学家们发现，与肥胖相关的癌症正在年轻人中肆虐，年轻人患12种癌的风险竟然较老年人高25倍。 其实，谋害年轻人的不只是肥胖相关癌症，年轻人癌症发病率的升高已经成为普遍现象。 近期，《柳叶刀·公共卫生》发表了一项来自美国癌症协会的研究，科学家们对2300余万名美国癌症患者和730余万例癌症死亡数据进行了分析，发现34种癌症中有17种的发病率在年轻人中猛增，肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌等多种癌症发病率升高达2-3倍。 论文题图 研究数据来自2000年1月1日至2019年12月31日之间NAACCR记录的23645000例新诊断癌症病例，包括34种常见癌症，还有25种癌症的7348137例死亡病例。 研究者将这些病例按照患者年龄进行了分组，这里要详细说一下出生队列的计算方法，研究者首先将所有参与者的诊断/死亡时间和年龄按照5年间隔分组，出生队列的年份是用癌症诊断/死亡年份的中位数减去患者年龄的中位数得到的，举例来说，1990年出生队列就是2015-2019年间（中位数记2017）减去25-29岁患者（记27）得到的，这个队列中80%的病例来自1987-1993年出生的个体。按照这种计算方法，研究者总共得出了15个队列，不同队列的参与者有部分重叠。 将所有出生队列的数据列出来，研究者立刻发现，在34种癌症中，竟然有11种的发病率大体是逐年走高的，越是年轻的人群发病率越高。 有11种癌症的发病率大体上逐年走高 绿色为发病率 红色为死亡率 以1955年出生队列为参考，在1990年出生队列中，小肠癌发病率比值比（IRR）达到3.56，甲状腺癌IRR为3.29，肾癌和肾盂癌IRR为2.92，胰腺癌为2.61。也就是说比起55年左右出生的人，90年左右出生的人这几种癌症发病率已经增长到2-3倍了。 还有一些癌症的增速也不可小觑。 研究者发现，在25-29岁的年轻人中，胰腺癌的年龄特异性年化百分比（AAPC）已经达到4.34%、小肠癌也达到了4.22%，肾癌和肾盂癌在35-39岁的人群中AAPC达到3.93%。在女性中，肝癌和肝内胆管癌、非HPV相关的口腔癌和咽癌在30-39、55-64这两个年龄段猛增。 11种癌症在不同年龄段的AAPC 有9种癌症在年龄较大的出生队列中发病率有短暂下降，但在年轻出生队列中再次回升。与发病率最低的出生队列为参照，增长幅度最低为1990年出生队列的卵巢癌发病率升高12%（vs 1975年），最高的子宫内膜癌发病率升高169%（vs 1930年）。 9种癌症一度发病率下降但在年轻人群中回升 另14种癌症的发病率相对稳定或下降。 总的来说，研究者将17种癌症列入年轻人中发病率增加的列表，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊和其他胆道癌、肾癌和肾盂癌、胰腺癌、骨髓瘤、非贲门胃癌、睾丸癌、白血病、女性的贲门胃癌、小肠癌、雌激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肝内胆管癌、非HPV相关口腔和咽癌、男性的肛门癌、卡波西肉瘤。 这17种癌症中，有10种是肥胖相关癌症，突出了肥胖在癌症发病率升高中的潜在作用。近年来的研究也发现，年轻人群中肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的几率增加，同期也可见心脏代谢过早死亡率的增加和自2014年以来的预期寿命下降。 此外，研究者认为，生育模式的改变及避孕药的使用对女性癌症存在小幅度的影响，酒精和吸烟与口腔癌、咽癌、肝癌等癌症的趋势有关，卡波西肉瘤和男性肛门癌的发展与HIV大流行趋势走向一致，宫颈癌发病率的下降则有力地说明了HPV疫苗的必要性。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考资料： [1]https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(24)00156-7/fulltext 本文作者丨代丝雨

【导读】 DP303c是一种靶向HER2的ADC，具有可切割的接头-MMAE有效载荷。先前的体外研究表明，DP303c在异种移植模型中，显示出与T-DM1相似或更好的抗肿瘤活性。这是一项在中国进行的多中心、剂量递增和剂量扩展1期研究。 2024年9月12日，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“First-in-human study of DP303c, a HER2-targeted antibody-drug conjugate in patients with HER2 positive solid tumors”的研究论文。研究结果表明，DP303c在既往治疗的晚期HER2阳性实体瘤患者中，表现出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性， 尤其是在乳腺癌中。 https://www.nature.com/articles/s41698-024-00687-7 研究背景 01 人表皮生长因子受体2（HER2）在20%-25%的乳腺癌、20%-30%的卵巢癌和15-20%的胃癌中过表达，并与攻击性行为、高复发风险和不良预后有关。几项研究表明，HER2靶向治疗，已被证明可以改善HER2阳性肿瘤的生存预后。到目前为止，中国有几种HER2靶向疗法可用，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、pyrotinib、niratinib）、抗体偶联药物（ADC、曲妥珠单抗emtansine、曲妥珠单抗 deruxtecan和disitamab vedotin）。尽管目前有可用的药物，但很大一部分晚期实体瘤患者在接受HER2靶向治疗后，出现进展性疾病。 ADC已成为一种快速增长的抗癌疗法，它被设计为一种高效的药物递送系统，使强效细胞毒素能够进入癌细胞，同时保留非恶性细胞，从而限制脱靶不良反应的风险。影响ADC活性的5个关键因素，是靶抗原、抗体、接头、细胞毒性有效载荷和偶联方法。到目前为止，ADC药物的开发，可以细分为三代，在鉴定新抗原、全人源化抗体、具有最佳毒性和旁观者效应的新有效载荷，以及设计新的连接子，以平衡稳定性和有效载荷释放方面，取得了更大的进展。 作为第二代HER2靶向ADC，DP303c由人免疫球蛋白G1（IgG1）抗HER2抗体（DP001）、一种基于酶的可切割肽接头和两种微管蛋白聚合抑制剂（MMAE）组成。DP001使用稳定的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系生产，与曲妥珠单抗具有相同的氨基酸序列。在这项研究中，团队报告了一项首次人体、1期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，以评估DP303c在HER2阳性晚期实体瘤 （NCT04146610）患者中的安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性和疗效。 研究进展 02 疗效 截至2023年2月28日，中位随访时间为12.0（范围1.7-35.2）个月。在91例可评估疗效的患者中，39例患者达到客观反应（42.9%，95%置信区间[CI] 32.5-53.7），包括32例确诊反应和7例未确认反应。1例反应（1/3，33.3%）发生在1.0mg/kg Q3W时，2例反应（2/6，33.3%）发生在2.0mg/kg Q3W时，32例反应（32/75，42.7%），4例反应（4/6，66.7%） 发生在4.0mg/kg Q3W时。在62例患者中，观察到疾病控制（68.1%，95%CI 57.5-77.5）。在39名达到完全缓解和部分缓解（PR）的患者中，中位缓解持续时间（DoR）为11.0[95%CI 4.0未达到（NR）] 个月，缓解时间（TTR）为1.7（范围1.2-8.4）个月。总体而言，64例患者（68.1%）存在无进展生存期（PFS）事件，所有患者的中位PFS为 4.4（95%CI 3.4-6.4）个月。 在66例疗效可评估的乳腺癌患者中，34例患者 （51.5%）达到客观反应，51例患者（77.3%，95%CI 65.3-86.7）得到控制。所有乳腺癌患者的中位PFS，为 6.4（95%CI 4.1-8.5）个月。52例患者（78.8%）有一定程度的肿瘤缩小，其中，36例患者目标病灶直径总和减少≥30%。 乳腺癌患者的预先指定亚组分析显示，几个预后亚组的反应一致，除了接受抗HER2 ADC预处理的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）（ORR：40.9% [9/22，95%CI 20.7-63.6]，DCR：63.6% [14/22，95%CI 40.7-82.8]）略低于接受曲妥珠单抗预处理的患者（ORR：53.1% [34/64，95%CI 40.2–65.7]， DCR：79.7% [51/64，95%CI 67.8–88.7]）、帕妥珠单抗 （ORR：53.6% [15/28，95%CI 33.9–72.5]， DCR：78.6% [22/28，95%CI 59.0–91.7]）和抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（ORR：49.2%（29/59，95%CI 35.9–62.5），DCR：76.3% [45/59，95%CI 63.4–86.4]） 。脑转移患者（64.3%，95%CI 35.1-87.2） 与肺转移 （58.1%，95%CI 39.1-75.5）、骨转移（54.8%， 95%CI 36.0-72.7）、肝转移（48.1%，95%CI 28.7-68.1）和其他转移（52.9%，95%CI 38.5-67.1）患者的ORR相似。 在结直肠癌和胃癌亚组的分析中，ORR分别为10.0%（1/10， 95%CI 0.3–44.5）、25.0%（2/8， 95%CI 3.2–65.1），DCR分别为30.0%（3/10， 95%CI 6.7–65.2）、50.0%（4/8，95%CI 15.7–84.3）。 此外，在唾液腺癌患者（n = 1）和小肠癌患者（n = 1）中，也观察到PR。 乳腺癌患者的肿瘤反应。 药代动力学和免疫原性分析 在首次以1.0至4.0mg/kg的剂量施用DP303c后，DP303c和总抗体在药代动力学特征上表现出相似性，其特征是相似的暴露水平、较长的半衰期和低清除率。在3.0mg/kg的剂量水平下，t1/2DP303c和总抗体，分别为DP303c首次给药后2.98天和2.81天。 89例患者在1.0至4.0mg/kg的DP303c治疗后，获得免疫原性数据，仅在3.0mg/kg组中，观察到抗DP303c抗体（ADA）阳性，治疗后ADAs发生率为11.0%（8/73）。ADA阳性样本患者和ADA阴性样本患者，DP303c暴露无显著差异。 DP303c在剂量递增阶段的药代动力学特征。 研究结论 03 DP303c在既往治疗的HER2阳性晚期实体瘤患者中，显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在HER2阳性乳腺癌中。结合DP303c的安全性、有效性和PK曲线，这项研究扩大到了3.0mg/kg Q3W， 结果支持3.0mg/kg Q3W被确定为推荐的2期剂量 （RP2D）。 参考资料： 1.Costa, R. L. B., Brian, J. & Czerniecki, B. J. Clinical development of immunotherapies for HER2+ breast cancer: a review of HER2-directed monoclonal antibodies and beyond. NPJ Breast Cancer 6, 10 (2020). 2.Ahn, S., Woo, J. W., Lee, K. & Park, S. Y. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J. Pathol. Transl. Med. 54, 34–44 (2020). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体。HER2扩增与癌细胞增殖、迁移和分裂过程有关，发生在15%-20%的乳腺癌、胃癌中，在其他实体瘤中的发生率约2%-3%，因此HER2扩增可作为多种实体瘤的潜在治疗靶点。 德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已获批包括乳腺癌、胃癌在内的多个适应证，包括今年4月由美国FDA批准的不限癌种适应证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。尽管一项T-DXd的1期研究纳入了乳腺癌和胃癌以外的HER2表达实体瘤患者，但其针对广泛的HER2扩增实体瘤患者的研究仍然较少。 近日，T-DXd相关临床研究取得新的突破，发表于Journal of Clinical Oncology。研究结果显示，在通过cfDNA检测出的晚期HER2扩增实体瘤患者中，给予T-DXd治疗可带来持久缓解，客观缓解率（ORR）达56.5%，疾病控制率（DCR）达90.3%，且总体安全性良好。 研究人员指出，该研究为T-DXd应用于HER2扩增实体瘤的治疗提供了有希望的循证证据。 HERALD/EPOC1806是一项多中心、开放标签、单臂2期研究，在日本7个医疗机构开展，评估T-DXd在HER2扩增实体瘤患者中的疗效和安全性。研究招募的患者符合以下条件：年龄≧20岁；确诊为晚期或转移性实体瘤，且在研究开始前8个月内通过血浆游离DNA（cfDNA）二代测序检测出HER2扩增。 入组患者每3周接受一次T-DXd治疗（5.4 mg/kg），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的ORR（阈值下限设5%，预期值为25%），定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）持续≥4周的患者比例之和。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件的发生率等。 在2019年12月至2022年1月期间，共有4734例患者接受了cfDNA检测，其中252例患者显示HER2扩增。研究最终纳入了62例患者，涉及16种癌症类型，包括食管癌（12例）、结直肠癌（10例）、唾液腺癌（7例）、子宫内膜癌（6例）、宫颈癌（5例）、胰腺癌（4例）、胆道癌（4例）、尿路上皮癌（2例）、卵巢癌（2例）、非小细胞肺癌（2例）、胃癌（2例）、小肠癌（2例）、乳房外佩吉特病（1例）、黑色素瘤（1例）、前列腺癌（1例），以及原发部位不明的癌症（1例）。 所有62例患者均被纳入了疗效和安全性分析。分析结果显示： 研究者评估的ORR为56.5%（95% CI, 43.3%-69.0%），显著高于5%阈值。这些患者均达到了部分缓解。此外，达到疾病稳定（SD）的患者比例为33.9%。独立审查委员会评估的ORR为58.1%（95% CI, 44.8%-70.5%），有一例患者实现了完全缓解，DCR为90.3%（95% CI, 80.1%-96.4%）。 在13种癌症类型中都观察到了患者缓解，包括KRAS突变的结直肠癌（1/3）、PIK3CA突变的子宫内膜癌（5/6）和组织学HER2阴性胃癌（1/2）。据研究团队介绍，存在KRAS和PIK3CA突变的情况下，T-DXd表现出了临床抗肿瘤活性，这与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的早期发现不同。存在该差异的原因可能是，T-DXd作为具有独特设计的ADC疗法，由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（DXd）连接组成，药物抗体比（DAR）达到理论上最高值 8:1，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。 44例（71%）患者发生了疾病进展，研究者评估的中位PFS为7.0个月（95% CI，4.9-9.7），中位OS为14.6个月（95% CI，10.8-22.3个月），中位DoR为8.8个月（95% CI，5.8-11.2）。 研究团队进一步分析了HER2扩增具体情况与疗效的关联。在基线时，患者的血浆HER2拷贝数中位值为8.55。基于cfDNAD的生物标志物分析显示，血浆HER2拷贝数高于或低于基线中位值，对肿瘤缓解并没显著影响。然而，治疗第2周期第1天时，在47例（79%）提供样本的患者中，42例（89%）HER2拷贝数出现了下降，包括25例（60%）患者实现了HER2拷贝数的完全清除。分析发现，HER2拷贝数的动态变化与肿瘤缓解相关：cfDNA检测中HER2扩增清除的患者相比扩增持续的患者，其ORR更高（88.0% vs 22.7%）。 在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（trAEs）包括恶心、食欲减退、和贫血等。52%（32例）的患者出现了严重（≥3级）trAEs，主要表现为贫血和中性粒细胞减少。大多数并发症为轻度至中度，26%（16例）的患者被诊断出肺炎/间质性肺疾病，其中23%为1级病例，而2级和3级病例各有2%。 研究团队还特别探讨了HER2扩增的检测方式选择。在本研究中HER2扩增患者识别方法为cfDNA检测，而非传统的组织分析方法。既往研究提示，在通过组织学检测出HER2扩增/过表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌患者中，血浆cfDNA检测的灵敏度在56%~97%。尽管可能出现患者组织学HER2阳性、cfDNA检测阴性的情况（受到肿瘤脱落率低的影响），但鉴于cfDNA检测的基因分型一致性高、周转时间短，便于更快筛选适合治疗的患者。另外，相比T-DXd 1期研究中通过组织学检测筛选，此次研究中通过cfDNA筛选患者，乳腺癌、胃癌以外的实体瘤患者的ORR还更高。虽然尚不确定cfDNA检测是否适用于T-DXd以外的其他HER2靶向药的患者筛选，但值得进一步探索同时采用cfDNA基因分型和组织HER2检测来指导实体瘤的治疗。 总之，研究表明，通过cfDNA识别确定的晚期HER2扩增实体瘤患者，对T-DXd显示出较高的总缓解率，并产生了持久的缓解。此外，安全性特征与之前报告的T-DXd单药治疗一致。该研究结果也支持了HER2扩增可能是广泛癌症类型的治疗靶点的假设。 近年来，ADC疗法在肿瘤治疗领域蓬勃发展。ADC通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，有助于提升疗效。HER2是ADC领域的热门靶点之一。目前全球已有3款靶向HER2的ADC创新疗法获批上市，1款已在中国申报上市，此外还有10多款已进入2-3期临床试验阶段，研发进展最快的适应证以乳腺癌为主，其次为胃癌、肺癌、尿路上皮癌；这些创新ADC也普遍正在更广泛的HER2表达或HER2基因异常实体瘤中进行早期临床研究。 全球已上市、处于临床试验2期及以后且研发状态活跃的靶向HER2的ADC抗癌疗法 期待这些ADC疗法的积极进展能够造福广泛HER2通路相关癌症患者。 参考资料 [1] Yagisawa M, et al., (2024). Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.23.02626. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。