Leprosy, Multibacillary

关注并星标CPHI制药在线近年来，老药新用的研究策略已成为药物研发的热点。许多临床上正用于疾病治疗的药物，以及曾经或正处于临床前或临床试验中的候选药物，被重新开发，应用于新的适应症的治疗。根据老药新用发现的技术特点，可以分为两种类型：一是以临床治疗特定疾病为目标，结合多种方法，从临床应用的药物中发现针对特定疾病具有治疗作用的药物，发现现有药物的新用途；二是应用现代新药发现的先进技术方法，包括高通量、高内涵药物筛选技术、药物设计和虚拟筛选技术、靶点对接筛选技术等，从已经上市的药物中发现新的作用机制，定位新的用途，研发新的药物。基于老药新用的需求，对疾病的认识主要有两个方面，一是临床症状，二是病理机制。药物治疗通常分为对症治疗和对因治疗。其中对症治疗主要通过临床症状来评价药物的作用。它虽然不是疾病的根源，却是疾病重要的表现形式。因此，不能解决临床症状就无法证明治疗效果。而临床上发现新的药物作用往往也都是通过有效地改善了症状发现的。这也证明了深入认识疾病的症状表现及其对疾病预后的影响具有重要意义。对因治疗的理论基础则是明确了疾病的病理机制。只有深入认识疾病发生发展的机制，才能找到合适的药物并从根本上治疗。因此，病因更是成功治疗疾病所需要把握的关键因素。从不同角度入手是对因治疗和对症治疗的区别，不过这两者并没有正确与否或轻重之分。因为病因或症状是辨证关系，只有深入认识疾病病因，才能够更加高效地找到合适的药物。如在抗击 COVID-19 的过程中，抗病毒药物应用尤其突出。从病因分析，感染是由病毒引起，因此抗病毒药物治疗理论上是可行的。但是，由于早期对 COVID-19 的病理过程认识不足，现有临床抗病毒药物并没有获得理想的效果。因此，老药新用的研究需要坚实的科学支撑。其中急需包括对药物和疾病全面而深入的认识，才能够保证老药新用的准确和成功。老药新用研究策略①基于已知作用机制的老药新用已上市的药物一般已明确其基本作用机制。例如，作用于神经系统疾病的药物，围绕其对原有适应证的作用机制，在临床上可能有多种适应证的选择，基于已知机制探索新适应证，也成为老药新用的重要模式。依达拉奉是一种抗脑缺血药物，最早由日本田边三菱制药公司研制，并于2001 年在日本批准上市，最初主要用于治疗急性脑缺血。依达拉奉的主要作用机制是清除自由基，发挥抗氧化作用，表现出明显的神经保护作用，达到治疗脑卒中的效果。在依达拉奉神经保护作用的基础上，人们认识到有一种严重危害患者生命的神经系统疾病—肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），其病理过程与神经氧化损伤密切相关。经过十余年的研究，2015年，依达拉奉首先在日本获得批准用于治疗 ALS，2017年也获得美国食品药品管理局（FDA）批准，我国也于2019 年批准该药用于治疗ALS。依达拉奉成为基于机制实现老药新用的成功实例之一。阿兹夫定属于核苷类似物，其并非是针对SARS-CoV-2 所研发的抗病毒药物，而是有着漫长的历史。其最早是用于治疗丙型肝炎和艾滋病，是我国自主研发的口服小分子抗病毒药物。COVID-19疫情暴发后，经研究发现 SARS-CoV-2 和艾滋病毒同属于核糖核酸（RNA）病毒，阿兹夫定能抑制SARS-CoV-2的复制。故在2022年7月，国家药品监督管理局附条件批准阿兹夫定片（规格1mg/片）上市，用于治疗中型COVID-19 的成年患者。②基于新作用机制的老药新用对上市药物进行重新筛选并发现新机制，是老药新用的另一重要途径。沙利度胺于20世纪 50年代合成并被证明具有镇静作用，曾用于缓解妊娠反应，但其不良反应导致近万名畸形儿出生。尽管沙利度胺于1961年撤市，但在随后的50年中，不同团队对其药理学作用持续研究，发现了多种新机制。1965 年，研究发现沙利度胺可治疗麻风结节性红斑，并具有免疫调节特性，如调控肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生、调节淋巴细胞亚群平衡及抗血管生成作用。1998年，FDA 批准沙利度胺用于治疗麻风性红斑结节病。1994年，研究发现沙利度胺可抑制新生血管生成，而实体瘤的生长依赖血管生成。2006 年，FDA 批准其联合地塞米松治疗初诊骨髓瘤。通过新机制研究，沙利度胺作用于新适应证，成为药物再定位的典型代表。二甲双胍是“老药新用”的一个典型代表。二甲双胍属胍类衍生物，主要适应证为 2型糖尿病。近来，随着人们对二甲 双胍作用机制及生物活性的深入研究，发现其具有潜在抗癌作用。二甲 双胍对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等恶性肿瘤均有抑制作用，其主要机制包括：AMP 活化蛋白激酶通路调控、改善铂类耐药性、抑制癌细胞转移、调节免疫细胞功能及增强治疗敏感性等。伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物。在筛选抗肿瘤药物的过程中，研究者们发现伊曲康唑具有拮抗多种内皮生长因子、阻断Hedgehog 信号通路、抑制胆固醇转运的能力，并最终产生抗血管生成的效应。研究表明，伊曲康唑能够诱导血管内皮 生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达的沉默，以剂量依赖的方式抑制内皮细胞增殖和血管形成，从而抑制乳腺癌的生长。③基于药物副作用的老药新用药物副作用是由药物的本来应用目的决定的。利用药物副作用的产生机制，可将药物应用于新适应证或治疗目的。依据药物的作用、副作用和病理机制，合理使用药物，方可充分发挥作用，达到最佳治疗效果。阿司匹林已有120多年临床应用历史，早期作为解热、镇痛、抗炎药物用于治疗关节炎、慢性炎症及感冒发热，是常用药物。长期应用中发现，阿司匹林可导致凝血障碍。研究证实，不同剂量阿司匹林均具有抑制血小板聚集作用。基于阿司匹林抑制凝血的特点，开发其抑制血栓形成、预防心肌梗死的新适应证，并在临床上普遍使用。中药现代研究中的老药新用与新药研发中药的老药新用研究采用大量现代技术及药物研发路径，成为新药研发的重要途径。针对中药的现代药学研究已获得一批能有效治疗疾病且安全性高的理想药物。长期的临床应用为中药积累了丰富的经验，也为药物作用机制研究提供了资料支撑。通过应用符合药物评价实际的技术方法（如真实世界评价方法），以及技术方法的创新，可获得更多有价值的数据，对中药现代研究和创新发展发挥积极促进作用。COVID-19疫情发生以来，已有大量传统中药以老药新用的方式用于治疗新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染。中药的老药新用通常包括两个方面：一是针对新疾病治疗使用已有药物的探索和尝试；二是对临床药物进行新用途的认识和开发。例如，临床常用的注射用丹参多酚酸对脑缺血的治疗作用，是对丹参临床用途的再定位；20世纪中期研发的麻黄素滴鼻液治疗鼻炎等多种疾病引起的鼻塞，也是对麻黄临床应用的再定位。对中成药的再定位研究也很多，发现了中药更多的新用途，并取得了良好的临床效果。老药新用是一种研究的模式或策略，其内涵包括复杂的科学问题，而作为一种研究模式或策略，可以在新药研发中更广泛地应用。比如在抗新冠病毒感染过程中，治疗药物研究不仅仅局限于上市药物，一些处于研发阶段的药物也被引入到临床研究中，成为老药新用研究范围的扩展。例如，在2020 年初针对瑞德西韦抗 COVID-19 进行的临床研究，就是老药新用扩展到未上市药物的实例。新药研发的过程是对候选药物进行物质和药理成药性的评价过程。根据国家药物管理的要求，一个新药的研发大致需要通过药物发现、临床前研究、临床研究三个阶段，而每个阶段都对应着巨大的投入。而从已经上市的药物开发出一个新药，其过程与全新药物的开发相比，可以简化很多重要的过程，不仅可以节省大量的时间，而且可以大幅缩减研究力量和费用。从研究一个新药品种的目标出发，由于已上市药物的物质研究和安全性研究已经有了良好的基础，而且有了临床应用的基础，可以省略很多研究过程。如物质基础相关的生产工艺和标准，原料药与稳定性，以及药物的药动学过程以及安全性等药理学内容，都不会因为适应证的不同而产生巨大变化，可以省略研究过程，极大缩短药物研发的时间。参考资料：       [1]杜立达,张雯,宋俊科,等.老药新用研究策略与应用(1)——基于临床治疗需求的老药新用研究[J].医药导报,2023,42(02):150-154.       [2]杜立达,范晓诺,宋俊科,等.老药新用研究策略与应用(2)——基于新适应证发现的研究策略与应用[J].医药导报,2023,42(03):299-303.       [3]谭辰,徐张润,薛阳,等.老药新用在乳腺癌治疗中的研究进展[J].上海交通大学学报(医学版),2024,44(11):1454-1459.       [4]周宇恒,李玥潼,王越,等.基于老药新用二甲 双胍抑制卵巢癌机制的研究进展[J].南通大学学报(医学版),2024,44(02):172-176.   [5]王延学,马可,夏志洁.老药新用之阿兹夫定[J].中国合理用药探索,2023,20(06):25-27.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

今日（11月8日），CDE官网显示，由中诺凯琳健康产业（海南）有限公司申报的氯法齐明软胶囊拟按优先审评范围“（一）临床急需的短缺药品”纳入优先审评程序。 氯法齐明软胶囊的适应症为：瘤型麻风： 氯法齐明软胶囊可与其他抗麻风药合用治疗瘤型麻风，包括耐氨苯砜的瘤型麻风和伴麻风结节性红斑的瘤型麻风。多菌型麻风：为防止耐药性产生，推荐将氯法齐明软胶囊用于多菌型麻风的初始联合治疗。 据悉，氯法齐明软胶囊是一种耐药结核病治疗中非常重要的药物，目前仅有山西立业制药一家获批，为独家品种。  麻风病是一种慢性传染病，影响皮肤、神经和淋巴系统。氯法齐明软胶囊可以有效地抑制麻风病的发展，并且其副作用相对较小，因此被广泛使用。2016年以来，氯法齐明被列为WHO推荐的耐药结核病治疗核心药物，2020年被纳入国家临床必需易短缺药品重点监测清单。

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条石药RANKL单抗获批上市。石药集团旗下津曼特生物开发的RANKL单抗纳鲁索拜单抗注射液（JMT103，纳乐舒单抗）获国家药监局批准上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。JMT103可通过阻断RANKL与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合，进而抑制RANKL-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性。在关键临床中，纳乐舒单抗治疗达到93.5%的肿瘤反应率。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.默沙东九价HPV疫苗报男性NDA。默沙东九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（酿酒酵母）Gardasil 9的新适应症上市申请获CDE受理，推测申报的适应症为“预防9-45岁男性HPV感染”。这是一款使用重组酿酒酵母CANADE3C-5（菌株1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、 52和58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP）的铝佐剂疫苗。该疫苗目前已在中国获批用于9-45岁适龄女性接种预防HPV感染。2.恒瑞HER2 ADC拟纳入突破性疗法。恒瑞医药HER2-ADC新药注射用SHR-A1811获CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗HER2阳性晚期结直肠癌。SHR-A1811可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。此前，该新药已有三项适应症被CDE纳入突破性治疗品种，分别用于：HER2低表达的复发或转移性乳腺癌，HER2阳性的复发或转移性乳腺癌，以及HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。3.森朗CD7靶向CAR-T获孤儿药资格。森朗生物自主开发的靶向CD7的CAR-T产品“SENL101自体T细胞注射液”获FDA孤儿药资格，用于治疗复发或难治性T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL）。公布于ASH2022年会上的一项I/II期试验数据显示，SENL101治疗第28天，有95.8%患者的骨髓/外周血实现最小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR）。4.华津溶瘤细菌国内批实体瘤临床。广州华津医药1类生物药SGN1注射液获国家药监局批准，即将开展静脉给药和瘤内给药用于治疗晚期实体瘤的两项临床试验。SGN1是一款广谱溶瘤产品，通过减毒沙门氏菌载体搭载特异的甲硫氨酸水解酶，剥夺肿瘤生长所需的必须氨基酸，从而杀伤肿瘤并阻止肿瘤扩散。此前，该产品已获得FDA授予用于治疗骨肉瘤、肝细胞（HCC）癌和小细胞肺癌（SCLC）三项孤儿药资格。5.安进双抗多肽偶联药国内报降重IND。安进1类生物制品AMG 133的临床试验申请获CDE受理。AMG133是一款GIPR/GLP-1R双抗多肽偶联药物，可同时发挥抑制GIPR、激活GLP-1R的效应。I期临床数据显示，与安慰剂相比，AMG 133（140mg和420mg）每四周给药一次可使患者体重显著下降（-7.2%和-14.5%，vs1.49%）。今年3月，该产品已启动减重Ⅱ期临床开发。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.罗氏新型C5补体抑制剂美国报BLA。罗氏旗下基因泰克新一代补体C5抗体crovalimab（珂罗利单抗）的生物制品许可申请(BLA)获FDA受理，用于治疗突阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。在Ⅲ期COMMODORE 2研究中，与标准治疗相比，crovalimab在既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中实现疾病控制，达到避免输血和控制溶血的共同主要疗效终点。目前，该新药已被CDE纳入优先审评，有望在中国获得全球首批。2.TF靶向ADC宫颈癌Ⅲ期临床成功。Genmab公司与Seagen公司联合开发的靶向组织因子（TF）的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin），在用于治疗复发性或转移性宫颈癌的国际Ⅲ期临床（innovaTV 301）达到主要终点。独立数据监查委员会评估的中期分析显示，Tivdak治疗较单独化疗显著改善患者的总生存期（OS）。研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等关键次要终点也达到统计学显著性。临床中未发现新的安全性信号。3.Beam公司碱基编辑CAR-T疗法上临床。Beam公司基于胞嘧啶碱基编辑（CBE）的针对CD7、TRAC、PDCD1和CD52四重靶点的同种异体CAR-T疗法BEAM-201，在用于治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LL）的Ⅰ/Ⅱ期临床完成首例患者给药。这是首次进入临床的碱基编辑疗法，旨在消除CD7、TRAC、PDCD1和CD52基因的表达，具有减少对健康细胞的损伤、移植物抗宿主病和CAR-T细胞耗竭的潜力。4. AATD寡核苷酸疗法报IND。Wave Life Sciences公司宣布其潜在“first-in-class”寡核苷酸疗法WVE-006已递交了首个临床试验申请（CTA），用以治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。这是一种由突变型AAT蛋白积累导致的可影响肺和肝脏功能的遗传疾病。WVE-006经PN化学修饰、GalNAc偶联的设计，旨在纠正SERPINA1 Z等位基因编码mRNA中的单个碱基突变，恢复AAT正常功能，以改善此疾病在肝脏与肺脏的病征。5.CD45表位碱基编辑疗法临床前研究积极。宾夕法尼亚大学研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）开发出的“表位编辑”策略，对造血干细胞和CAR-T细胞进行改造，以改变CAR-T细胞与CD45蛋白结合的“表位”，输入体内后，这些靶向CD45的CAR-T细胞不会自相残杀，也不会杀死输入的表位编辑的造血干细胞，但能够杀死表达正常CD45的血液癌细胞。研究成果发表于Science子刊Science Translational Medicine上。6.BMS引进泽纳仕CD19抗体。百时美施贵宝与Zenas BioPharma（泽纳仕）就后者一款临床后期潜在“first-in-class”人源化CD19双功能抗体Obexelimab签订合作许可协议，获得Obexelimab在日本、韩国、台湾、新加坡、香港和澳大利亚开发和商业化权益，用于治疗自身免疫性疾病。根据协议，Zenas将获得5,000万美元的预付现金和股权投资，开发、监管和商业里程碑后期付款，以及产品的销售分成。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍。1.李利出任国家药监局局长。国务院发布任免国家工作人员通知，任命李利为国家药品监督管理局局长，免去焦红（女）的国家药品监督管理局局长职务。根据公开信息，李利，男，汉族，1962年9月出生，江西信丰人，1985年8月加入中国共产党，1981年11月参加工作，中央党校研究生，副主任医师。现任国家市场监督管理总局党组成员，国家药品监督管理局党组书记、副局长。2.国家医保局明确纳入医保支付耗材范围。9月5日，国家医保局发布《国家医疗保障局关于做好基本医疗保险医用耗材支付管理有关工作的通知》，明确纳入医保支付的耗材范围。要适应医疗服务价格改革“技术劳务与物耗分开”的原则， 加强医疗服务价格项目与医用耗材支付管理联动，逐步将未被纳入医疗服务项目价格构成的一次性医用耗材按规定纳入医保支付管理范围。3.南丁格尔奖颁奖大会在京举行。9月5日，第49届南丁格尔奖颁奖大会在北京人民大会堂举行。我国共有7名护理工作者获奖，分别为海军军医大学第二附属医院急诊重症医学科副主任护师兼血透室护士长陈静，海南省第五人民医院麻风病区护士长邢少云，首都医科大学附属北京朝阳医院内科原科护士长刘小娟，重庆医科大学附属第二医院护理部主任甘秀妮，浙江大学医学院附属第一医院护理部副主任赵雪红，四川大学华西医院护理部主任蒋艳，山西医科大学第二医院护理部副主任张颖惠。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（09月06日) 2. FDA新药获批情况（北美09月01日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.78%涨幅前三     跌幅前三浩欧博 +6.29%  C民生健 -14.80%安必平 +2.08%  荣昌生物-5.43%赤天化 +2.03%  甘李药业-4.54%  【乐心医药】公司收到美国FDA发出的《Acknowledgement Letter》，公司申报的电子血压计医疗器械注册申请已获受理。【津药药业】(1)公司委托天津药研院开展JSYL098项目的药学研究工作，双方签署《技术开发(委托)合同》，金额为240万元。(2)子公司湖北津药委托天津药研院开展X23、 X24、X25、X26、Y22等五个项目的药学研究工作，双方签署《技术开发(委托)合同》，金额为1530万元。【赛诺医疗】公司拟以自筹资金2072.805万美元收购Decheng Capital Global Life Sciences Fund IVL.P.持有eLum Technologies,Inc. 72.73%股权。收购完成后，eLumTechnologies将成为赛诺医疗的控股子公司，纳入公司合并报表范围。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。