Hyperpigmentation

今年48岁的赵先生，最近1个月总是感觉到腹痛，因腹痛加重来到医院就诊。肠镜发现直肠有隆起病变，可见一大小0.8*0.9cm隆起，表面光滑。经过行内镜下黏膜剥离术（ESD），病理确诊为神经内分泌肿瘤（NET,G1）。图1HE：肿瘤细胞排列呈巢状、条带状及小梁状分布，细胞大小较一致，圆形核和细腻的染色质。图2免疫组化：突触素（Syn）阳性。它离我们并不遥远神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。也许你对神经内分泌肿瘤一头雾水，不但没听说过，甚至会错误地认为神经和内分泌得了肿瘤？事实上，苹果前CEO乔布斯和知名演员赫本，也是因患上了这种罕见肿瘤去世的，神经内分泌肿瘤并不遥远。发病率明显上升神经内分泌瘤是罕见病，约占所有恶性肿瘤的2%左右，欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌肿瘤发病率的增加更加迅速。国内外研究数据均提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs发病率上升趋势更为显著，在1973-2012年40年间，发病率增加了6.4倍，达到6.98/10万人年，亚洲人群中发病率约0.11～2.20 /10 万人年。遍布全身神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）从字面上就可以大概知道，这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。由于神经内分泌细胞遍布全身各处，特别是广泛分布于消化系统和呼吸系统，所以可发生在除指甲趾甲、毛发除外的体内任何部位，最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤（约占所有神经内分泌肿瘤的2/3，60%-70%左右），其次是肺支气管神经内分泌肿瘤（约20%-30%左右），另有少数发生在肾上腺、胸腺、甲状腺等部位。根据WHO(世界卫生组织) 整体命名方案，所有来自于神经内分泌细胞和组织发生的肿瘤，都命名为神经内分泌肿瘤。而神经内分泌肿瘤中99%都是恶性，可能发生的区域几乎涵盖了所有的器官。从神经系统里面的垂体、内分泌器官的甲状腺、甲状旁腺到胰腺中的胰岛、消化道中的内分泌细胞等都被纳入进神经内分泌肿瘤的概念中。这些神经内分泌肿瘤只有当恶性程度非常高、分化非常差的时候才命名为“神经内分泌癌”。而分化较好的一部分，仍然以“神经内分泌肿瘤”来命名。这一部分分化较好的瘤又会根据增殖的情况来分级，分成G1、G2甚至G3。但它们仍然还是属于恶性肿瘤的范畴。临床表现多样由于肽能神经元和神经内分泌细胞可合成、分泌、储存多种生物活性胺、小分子多肽或激素等，所以产生各种千奇百怪的多样化的症状表现，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。（一）典型症状神经内分泌肿瘤的典型症状可分为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状三大类。1、压迫症状（1）局部肿块：肿瘤生长较大可在原发灶或转移灶触及肿块。（2）非特异性消化道症状（消化道肿瘤）：腹痛、恶心、呕吐、黄疽、肠梗阻、消化道出血等。（3）非特异性呼吸系统症状（呼吸道肿瘤）：咳嗽、咳痰、吞咽困难（压迫食道）气促、呼吸困难（压迫支气管）等。（4）非特异性泌尿道症状：排尿困难、无痛性肉眼尿血等。（5）垂体压迫症状：表现为头痛、视物模糊、视野缺损、失明等。2、神经内分泌症状（1）卓-艾综合征（2）惠普尔（Wipple）三联征（3）库欣综合征（4）肌无力综合征（5）抗利尿激素分泌异常综合征（6）醛固酮增多症3、转移症状（1）脑转移：头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。（2）肝转移：黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。（3）肺转移：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等。（4）骨转移：骨转移部位疼痛、病理性骨折等。（二）部分类型肿瘤典型症状1、胰高血糖素瘤：游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降等。2、生长抑素瘤：糖尿病和/或低血糖、胆石症、脂肪性腹泻等。3、血管活性肠肽瘤：严重水样腹泻、脱水、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少。4、Ⅰ型胃神经内分泌瘤：表现为自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏、缺铁性或巨幼红细胞性贫血，胃镜下可见黏膜下多发息肉或黏膜肿物。5、Ⅱ型胃神经内分泌瘤：胃底体黏膜广泛肥厚、水肿、溃疡及糜烂，多发性消化道溃疡。（三）其他症状1、神经系统病变小脑皮质变性、周围神经病（感觉或运动）、肌无力等神经系统病变，肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。2、黑棘皮病3、皮肌炎4、骨关节增生5、弥散性血管内凝血6、皮肤色素沉着7、性激素分泌异常8、生长激素分泌异常9、促甲状腺激素分泌异常诊断根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。胃肠胰是NEN最常发生的部位，约占所有NEN的55%-70%。胃肠胰NEN的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠或组织检查或手术组织病理检查。实验室检查：CgA、肽类激素测定、激发实验定位诊断：CT、MRI、SSRS病理检查：细针穿刺、活组织检查、术后病理诊断按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1、G2、G3。治疗神经内分泌肿瘤的治疗方式多样，包括内镜、外科、内科、核素、介入、化疗、中医、姑息治疗和心理治疗，多学科整合诊疗可以给予患者个体化的治疗方案。选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。参考资料1、毛歆歆，陈杰 2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读 中华病理学杂志, 2024,53(7) : 655-659.2、中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 中国胃肠神经内分泌肿瘤专家共识（2019年版）3、陈旻湖等，消化病学，人民卫生出版社，第一版，2019：930～9434、李洁等，胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类-2018 ARC/WHO分类框架共识解读，肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（4）：16～205、中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南 中国肿瘤临床来源 | 梅斯医学编辑 | 素碧神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

上周，长沙晶易子公司，深圳法玛易的KEM2111凝胶贴膏，获得临床试验默示许可，拟用于黄褐斑的治疗。按照微信公众号“外用制剂”的推测（点击查看原文），KEM2111的主要成分，应该是氨甲环酸和地奥司明的复方制剂。氨甲环酸为主要美白成分，减少黑色素生成；搭配地奥司明维持血管正常通透性，促进黑素小体的转移消失，两者起协同增效作用。这个组合，要是能经得起临床试验考验，并能获批上市，那绝对就是一个王炸级产品。特别是在国内市场，黄褐斑适应症本来就是很大的市场，如果再稍微拓展到美白功效市场，再加上这样的产品既有医疗，也有健康消费属性，还不收医保限价。你就说，这样的产品，能不能火？深圳珐玛易曾在去年，已经有三个临床申请受理号，但没有相关临床试验登记信息。今年，企业又新增了3个申请，有可能是放弃了此前了3个，重新申报。期待后期能有相关的临床试验信息。我会持续关注。用摩熵药筛小程序，快速查询产品注册申报数据！

32岁的公司职员张琦（化名）近半年反复出现剧烈腹痛，伴恶心、呕吐和便秘，多次检查却未见消化系统异常。随着病情加重，她开始出现四肢无力、手麻、情绪异常，甚至短暂幻觉。每次发作期间，尿液逐渐变为红褐色。因症状复杂，曾被误诊为肠易激综合征或焦虑障碍。在一次急诊就诊时发现其低钠血症，肝酶轻度升高，进一步检测尿中ALA和PBG显著升高，最终确诊为急性间歇性卟啉症（AIP）。病因血红素是血红蛋白的重要成分，其合成依赖多个酶，主要在肝细胞和幼稚红细胞中进行。卟啉是合成过程中的中间产物，酶缺陷会导致卟啉及其前体蓄积，产生毒性。AIP 是一种常染色体显性遗传病，由 HMBS 基因突变导致羟甲基胆素合成酶活性降低，血红素合成受阻。代谢中，ALAS1 催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A生成 ALA，ALA 脱水酶生成 PBG，HMBS 将 PBG 转化为 HMB。AIP 患者因 HMBS 活性缺乏，ALA 和 PBG 蓄积，引发神经毒性症状。临床表现卟啉病临床表现多样，主要包括皮肤光敏感、腹部症状及神经精神异常等。皮肤型卟啉病常见于日光暴露部位出现瘙痒、灼痛，随后形成水疱，水疱易破溃并发展为结痂、瘢痕或畸形，严重者伴有皮肤脆性增加和色素沉着。急性型卟啉病以腹痛为最常见表现，常为剧烈持续性、定位不清，伴有恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻等，严重时可出现肠梗阻表现。神经精神症状广泛，包括肢体无力、感觉异常、癫痫发作、意识障碍、精神错乱和幻觉，同时常伴有自主神经功能紊乱，如高血压、心动过速等。急性发作期间患者尿液可呈棕红色。部分患者因卟啉前体（ALA、PBG）长期升高，可出现肝功能损害，进展为肝硬化、胆石症或肝细胞癌。慢性病例亦可能合并高血压及慢性肾功能不全。儿童起病者癫痫发生率较成人明显增高，部分伴有精神运动发育迟缓及脑电图异常。诊断对于反复发作、原因不明的腹部绞痛，伴神经精神症状，且尿液放置后呈咖啡色者，应高度怀疑卟啉病。诊断依赖于生化检查、基因检测及必要时的组织学评估。生化检查主要检测血液、尿液和粪便中的卟啉及其前体，血浆荧光发射峰检测利用卟啉在特定波长下释放红色荧光的特性，可协助判断卟啉类型。基因测序可明确相关基因突变，从而确诊并分型。生化检查提示异常时，基因检测有助于确立诊断。皮肤活检虽非确诊手段，但有助于鉴别其他光敏性或大疱性皮肤病。肝功能异常者应考虑肝脏活检，以排查其他肝病，并在必要时诊断原卟啉性肝病。治疗目前AIP尚无根治性治疗，主要包括急性期对症处理与缓解期的长期预防。急性发作时首选输注氯高铁血红素联合高糖液体，以抑制ALA合成酶（ALAS1）活性，缓解症状。针对自主神经功能紊乱，如腹痛、高血压、心动过速等，可给予相应对症治疗，并注意补充营养和维持水电解质平衡。缓解期重点在于避免诱因，如饥饿、感染、药物、饮酒及精神刺激等。反复发作者可考虑定期输注血红素，女性患者亦可采用激素调节月经周期以减少发作。对难治性、频繁发作者，肝移植可作为根治性选择。皮肤型卟啉病治疗以避光为核心，辅以维生素D补充。药物治疗可使用β-胡萝卜素、阿法诺肽、羟氯喹等；合并铁过载者可采用放血或去铁治疗。获得性卟啉病则应去除诱发因素，控制基础疾病。新兴疗法如基因治疗、酶替代治疗、肝细胞移植正处于研发阶段。红细胞生成性卟啉病可通过异基因造血干细胞移植实现潜在治愈，适用于重症儿童或肝功能受损者。参考文献：1．张抒扬, 中国第一批罕见病目录释义. 2018: 人民卫生出版社.2．赵海青,李保敏,杨小凡,张童,李军,赵永恒,高靓.急性间歇性卟啉病伴婴儿痉挛1例及文献复习[J].山东大学学报(医学版),2022,60(06):82-89.3．Balestrini S，Hart Y，Thunell S，et al．Safe use ofperampanel in a carrier of variegate porphyria［J］.PractNeurol，2016，16( 3) : 217-219．来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！