Indinavir Sulfate

三重阻断，一药破局：库莫西利胶囊在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的深度解析 引言 2025年12月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）的一纸批件，标志着全球首个CDK2/4/6三重抑制剂——库莫西利胶囊（商品名：赛坦欣®）正式获批上市。这一由正大天晴自主研发的国家1类创新药，联合氟维司群用于既往接受内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。仅仅五个月后的2026年5月6日，库莫西利的第2个适应症获批——联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的 初始内分泌治疗 ，将适用范围从二线拓展至一线。 乳腺癌是全球及中国女性群体中的“第一大癌种”，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的65%~70%。过去十年，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案。然而， 约20%~30%的患者存在原发耐药，另有相当比例的患者在初始获益后于2~4年内出现获得性耐药 ，耐药问题成为限制长期获益的关键瓶颈。 库莫西利的独特价值，不在于它“又一个CDK抑制剂”，而在于它以 “三重阻断”的差异化机制设计 ，同时瞄准了耐药和骨髓抑制这两大传统CDK4/6抑制剂的“命门”。 一、三重阻断：从CDK4/6到CDK2的“代际升级” （一）CDK4/6抑制剂的“十年之困” 要理解库莫西利的设计逻辑，首先需要认识传统CDK4/6抑制剂面临的困境。 CDK4/6抑制剂通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，阻断视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，从而阻止肿瘤细胞从G1期进入S期。然而，这一机制存在两个根本性局限： 耐药问题 ——当CDK4/6被抑制后，肿瘤细胞会通过 CDK2的代偿性激活 来绕过这一阻断，继续推动细胞周期进展。CDK2的过度激活是CDK4/6抑制剂获得性耐药的核心机制之一。 骨髓抑制问题 ——CDK6是造血干细胞增殖分化的必需分子，抑制CDK6会导致中性粒细胞水平异常降低，增加感染风险。在亚裔人群中，传统CDK4/6抑制剂的≥3级中性粒细胞减少症发生率高达 91.8% ，临床常需通过停药、剂量调整或注射粒细胞集落刺激因子来缓解。 （二）库莫西利的分子设计：强化CDK2/4，弱化CDK6 库莫西利的分子设计精准地回应了上述两大困境。 作为一种 新型CDK2/4/6三重抑制剂 ，库莫西利对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，且 对CDK4激酶具有较强的选择性抑制能力 。其核心策略可概括为： 强化对CDK2和CDK4的抑制，同时降低对CDK6的抑制 。 这一设计的临床逻辑清晰而精妙： 强化CDK2抑制 ——直接针对CDK4/6抑制剂耐药的核心代偿通路，从机制上有望延缓或克服由CDK2代偿激活介导的耐药； 强化CDK4抑制 ——CDK4是驱动HR+乳腺癌细胞增殖的关键激酶，强效抑制可增强抗肿瘤活性； 弱化CDK6抑制 ——减少对造血干细胞的影响，实现抗肿瘤效果与骨髓安全性的平衡。 在体外实验中，库莫西利可抑制多种Rb阳性肿瘤细胞及 CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌细胞 的增殖。在体内，库莫西利可抑制多种异种移植瘤（乳腺癌MCF-7、肺癌LU-01-0393等）的肿瘤生长。 简而言之：传统CDK4/6抑制剂是“两靶点”药物，库莫西利是“三靶点”药物——多出的那一个靶点（CDK2），恰恰是耐药发生的“逃生通道”。 二、三大核心证据：从二线到一线的“全链条验证” （一）二线治疗：CULMINATE-1研究的“破局之作” CULMINATE-1研究（TQB3616-III-01）是库莫西利获批二线适应症的关键III期临床试验，也是其在2025年12月首次获批上市的核心依据。 该研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心临床试验，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在 内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 中的有效性和安全性。 关键结果 ： 中位PFS ：库莫西利联合氟维司群组达 16.62个月 ，较对照组的7.46个月 延长9.16个月 ，疾病进展或死亡风险 降低64% （HR=0.36，P<0.0001） 确认的ORR ：库莫西利组 40.21% vs 对照组 12.12% （P<0.0001）—— 与历史数据横向对比，是同类研究中该数值唯一超过40%的药物 亚组分析 ：在所有预设亚组中，库莫西利的HR估值均<1，获益趋势与主分析一致。在接受过解救化疗、PR阴性、内分泌原发耐药、HER2低表达、内脏转移等预后不良亚组中，PFS获益更为明显 这一数据的临床意义在于 ：在内分泌经治进展的HR+/HER2-患者中，传统CDK4/6抑制剂跨线治疗的获益极为有限，临床长期缺乏基于明确耐药机制的标准方案。库莫西利用64%的疾病进展风险降低和40%以上的ORR，填补了这一治疗空白。 （二）一线治疗：CULMINATE-2研究的“一线突破” CULMINATE-2研究是库莫西利获批一线适应症的关键III期临床试验，也是 全球首个CDK2/4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗取得阳性结果的III期试验 。 该研究旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在 内分泌初治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 中的有效性和安全性，主要终点为研究者评估的PFS。 关键结果 ： 中位PFS ：库莫西利联合氟维司群组 未达到 vs 对照组 20.2个月 ，疾病进展或死亡风险 降低44% （HR=0.56，P=0.0004） 确认的ORR ：库莫西利组 59.3% vs 对照组 42.3% （P=0.0009） 中位DoR ：库莫西利组 未达到 vs 对照组 16.7个月 （HR=0.45，P=0.0064） 内脏转移亚组 ：未达到 vs 20.3个月（HR=0.57，P=0.0071） 肝转移亚组 ：未达到 vs 12.9个月（HR=0.42，P=0.0170） 内脏转移和肝转移亚组的数据尤为值得关注 。内脏转移是HR+/HER2-乳腺癌预后不良的重要标志，肝转移更是其中预后最差的亚型之一。库莫西利在这两个亚组中展现出的PFS优势（HR分别为0.57和0.42），提示其 对高危患者群体具有独特的临床价值 。 （三）CDK4/6i经治人群：TQB3616-Ⅱ-04研究的“后线探索” 2026年ASCO年会上公布的TQB3616-Ⅱ-04研究，是库莫西利在 CDK4/6抑制剂经治进展 人群中的前瞻性II期临床试验。 研究共入组 35例 既往接受过CDK4/6i联合内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中 71.4%伴有内脏转移 ，肝转移和肺转移比例均达45.7%，5.7%存在脑转移。既往CDK4/6i使用情况：哌柏西利68.6%、达尔西利28.6%、瑞波西利8.6%，2例患者既往接受过两种不同CDK4/6i。 关键结果 ： 确认的ORR ： 32.4% （P<0.0001），达到预设主要终点 总DCR ： 88.2% 10个月PFS率 ： 61.8% 安全性 ：未发生因TRAE导致治疗终止或死亡；≥3级中性粒细胞减少发生率仅为 5.7% 这一研究的临床价值在于： 它证明了CDK2/4/6三重抑制策略在CDK4/6i耐药后仍然有效 。对于这一临床长期缺乏标准方案的群体，库莫西利提供了基于明确耐药机制的治疗选择。 三、指南推荐：从CSCO到CBCS的“中国方案” （一）2026版CSCO乳腺癌诊疗指南 库莫西利已被正式纳入 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026年版）》 。 指南推荐： CDK4/6抑制剂+氟维司群 为未经内分泌治疗或TAM治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者的 II级推荐 CDK4/6抑制剂+氟维司群 为非甾体AI/甾体AI治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者的 I级推荐（1A） 推荐库莫西利180mg口服，一日一次 （二）CBCS乳腺癌诊疗指南与规范2026年版 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版）》同样将库莫西利纳入推荐： 既往未用CDK4/6i的激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，推荐二线及后线使用库莫西利+氟维司群 。 （三）指南地位的临床解读 库莫西利进入CSCO和CBCS指南的速度令人瞩目——从2025年12月获批二线适应症，到2026年4月纳入指南，仅用了四个月。这一“中国速度”背后，是CULMINATE系列研究扎实的循证数据和明确的临床价值。 值得注意的是 ，库莫西利的指南推荐与氟维司群联合，而非与芳香化酶抑制剂联合。这一推荐策略反映了当前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中氟维司群作为“最佳内分泌搭档”的共识地位——当CDK4/6抑制剂与氟维司群联合时，能够最大程度地实现雌激素受体通路的全面阻断。 四、安全性：骨髓保护的“差异化优势” （一）腹泻：最常见但可管理 库莫西利联合氟维司群治疗中， 腹泻是最常见的不良反应（发生率90.19%） ，但 3级腹泻发生率仅为7.28% ，无4级腹泻报告。 临床管理要点 ：患者应在 首次出现稀便时即开始抗腹泻药物治疗 （如洛哌丁胺），增加口服补液，并告知医师或药师。腹泻可能会引起脱水，需密切监测。 （二）骨髓抑制：显著低于传统CDK4/6抑制剂 这是库莫西利安全性方面最突出的差异化优势。 在汇总316例患者的临床数据中，库莫西利联合氟维司群治疗中： 中性粒细胞计数降低 ：所有级别77.85%，但 3级仅20.57%，4级仅1.58% 白细胞计数降低 ：3级12.66%，4级0% 贫血 ：3级8.86% 对比传统CDK4/6抑制剂在亚裔人群中≥3级中性粒细胞减少症发生率高达91.8%的数据 ，库莫西利的骨髓抑制毒性显著更低。CULMINATE-2研究中，≥3级中性粒细胞降低等骨髓抑制毒性 仅20.3% ，导致治疗终止比例低至 3.5% 。 在CDK4/6i经治人群的II期研究中，库莫西利的≥3级中性粒细胞减少发生率 仅为5.7% ，未发生因不良事件导致停药或死亡。 （三）肝功能与代谢监测 库莫西利治疗中需关注的实验室异常包括： 天门冬氨酸氨基转移酶升高（39.87%）、丙氨酸氨基转移酶升高（38.29%）、高甘油三酯血症（37.66%）、高胆固醇血症（31.01%） 。发生率≥5%的3~4级不良反应还包括 低钾血症（8.86%）和高甘油三酯血症（6.33%） 。 建议在治疗期间定期监测肝功能、血脂和电解质 。 五、用法用量与药物相互作用 （一）标准方案 推荐剂量 ： 180mg，口服，一日一次 服用方式 ：可与食物同服或空腹服用。 高脂餐后服用库莫西利可使其暴露量Cmax和AUC分别升高48.0%和45.0% ，餐后服用可能降低胃肠系统相关不良事件发生率 联合用药 ：与氟维司群联合使用 （二）药物相互作用：CYP3A4的“禁区” 库莫西利主要通过CYP3A4代谢，以下药物需 严格避免合用 ： CYP3A4强抑制剂 （可升高库莫西利血药浓度）：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、特拉匹韦、 葡萄柚或葡萄柚汁 CYP3A4强诱导剂 （可降低库莫西利血药浓度）：利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、米托坦、阿帕他胺、恩扎卢胺、 圣约翰草 （三）特殊人群 妊娠期 ：动物研究提示具有生殖毒性， 不建议在妊娠期间使用 哺乳期 ：建议治疗期间 停止母乳喂养 有生育能力的女性 ：治疗期间及 治疗结束后3个月内 应采取有效避孕措施 18周岁以下 ：有效性和安全性尚不明确 老年患者 ：临床试验中老年患者人数有限，应在医师指导下使用 六、健康指导：让患者成为治疗管理的“参与者” （一）用药指导 1. 每日一次，固定时间 ：180mg，一日一次。建议每天固定时间服用，可与食物同服以减轻胃肠不适。 2. 腹泻的“第一时间”处理 ： 首次出现稀便时即应开始抗腹泻药物治疗 （如洛哌丁胺），同时增加口服补液。腹泻是库莫西利最常见的不良反应，但通过及时干预，绝大多数为1~2级且可有效控制。 3. 避免药物相互作用 ：治疗期间 严禁食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁 ，避免使用CYP3A4强抑制剂或强诱导剂类药物。就诊其他科室时，应主动告知医生正在服用库莫西利。 4. 定期监测 ：治疗期间应 定期检查血常规、肝功能、血脂和电解质 。 5. 不可自行停药 ：任何剂量调整或停药决定应在医生指导下进行。 （二）不良反应的自我监测 腹泻 ：记录排便次数和性状。如每日排便次数明显增多或出现水样便，应立即开始抗腹泻治疗并告知医生。 感染信号 ：发热、咽痛、咳嗽等——中性粒细胞降低可能增加感染风险，需及时就医。 肝功能异常信号 ：乏力、食欲减退、皮肤或眼白发黄、尿色加深。 代谢异常信号 ：治疗期间需关注体重变化及血脂、电解质检测结果。 （三）生活方式指导 1. 饮食管理 ：避免葡萄柚及葡萄柚汁。腹泻期间宜进食清淡、易消化的食物（粥、面条等），避免油腻、辛辣和生冷食物。 2. 感染预防 ：治疗期间免疫功能可能受到一定影响，注意个人卫生，避免前往人群密集场所，必要时佩戴口罩。 3. 避孕措施 ：有生育能力的女性患者在治疗期间及治疗结束后 3个月内 必须采取有效避孕措施。 4. 规律随访 ：每2~3个治疗周期复诊一次，由医生评估疗效和安全性。 七、深度思考：库莫西利的临床定位与行业启示 在梳理了药理机制、临床证据和指南推荐之后，以下几个问题值得深入探讨： 其一，“三重抑制”为何是HR+乳腺癌治疗的“代际升级”？ 传统CDK4/6抑制剂的设计逻辑是“抑制两个靶点”，但肿瘤细胞的“逃逸机制”使CDK2成为耐药的核心通路。库莫西利通过增加CDK2这一靶点，从机制上封堵了耐药的主要“逃生通道”。这种 “针对耐药机制设计药物”而非“在耐药出现后被动应对” 的思路，代表了抗肿瘤药物研发理念的重要转变。 不是等耐药发生了再找新药，而是在设计之初就把耐药机制纳入考量。 其二，骨髓安全性的“差异化优势”如何改变临床实践？ 传统CDK4/6抑制剂在亚裔人群中≥3级中性粒细胞减少症发生率高达91.8%，这意味着几乎所有接受治疗的患者都需要密切监测血常规，相当比例的患者需要剂量调整或G-CSF支持。库莫西利将这一数字降至20.3%（CULMINATE-2）甚至5.7%（后线研究），显著降低了骨髓抑制的管理负担。 对于需要长期治疗的晚期乳腺癌患者，更低的骨髓毒性意味着更好的治疗依从性和生活质量。 其三，从“跟随”到“首创”的中国创新药范式。 库莫西利是 全球首个获批上市的CDK2/4/6抑制剂 ，由中国企业自主研发。从2025年12月二线适应症获批，到2026年5月一线适应症获批，再到纳入CSCO和CBCS指南——这一“中国速度”的背后，是CULMINATE系列研究扎实的循证数据。 库莫西利的成功，标志着中国药企在抗肿瘤靶向治疗领域正在从“fast-follow”走向“first-in-class”的创新范式转变。 其四，库莫西利的“不可替代性”在哪里？ 在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗版图中，库莫西利的独特价值体现在三个方面： 机制唯一 ——全球首个同时靶向CDK2/4/6的三重抑制剂，针对CDK4/6i耐药的核心机制； 骨髓保护 ——显著低于传统CDK4/6抑制剂的中性粒细胞减少发生率； 全链条覆盖 ——从一线到二线再到CDK4/6i经治后的后线治疗均有循证证据支持。对于内脏转移、肝转移等高危患者群体，库莫西利的一线治疗数据尤为令人鼓舞。 其五，辅助治疗——下一个“战场”。 库莫西利针对HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的III期临床试验（NCT05780567）已于2023年启动，由徐兵河院士、刘强教授牵头开展，仅在21个月即完成入组，预计近两年将申报辅助疗法新适应症。 从晚期到早期，从“治疗”到“预防复发” ——库莫西利的临床布局正在向乳腺癌治疗的“更前端”延伸。 结语 库莫西利胶囊是一个“首创性”的中国原研创新药——全球首个CDK2/4/6三重抑制剂，以“强化CDK2/4、弱化CDK6”的分子设计，同时瞄准耐药和骨髓抑制两大传统CDK4/6抑制剂的“命门”。从CULMINATE-1研究二线治疗16.62个月的中位PFS，到CULMINATE-2研究一线治疗未达到的中位PFS；从40.21%的确认ORR到内脏/肝转移亚组的显著PFS获益；从20.3%的≥3级中性粒细胞降低发生率到3.5%的治疗终止率——它用扎实的循证数据，证明了自己在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的独特价值。 从“两靶点”到“三靶点”，从“被动应对耐药”到“主动封堵耐药”，库莫西利的临床故事告诉我们： 在精准医疗时代，抗肿瘤药物的价值不在于“覆盖多少患者”，而在于“能否在正确的患者、正确的时机，针对正确的靶点发挥不可替代的作用”。 然而，正如所有有效药物一样，库莫西利的价值取决于 正确的患者选择、正确的联合方案、正确的安全性管理 。它不是HR+/HER2-乳腺癌的“万能药”，而是一把需要精准使用的“钥匙”—— 在CDK4/6i耐药的患者手中，它是“破局之钥”；在内脏转移的高危患者手中，它是“希望之钥”；在需要长期治疗的患者手中，它是“安全之钥”。 从“三重阻断”到“一药破局”，库莫西利的临床之旅仍在继续。而这条路的终点，不是“取代传统CDK4/6抑制剂”的野心，而是 让每一位HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在最适合的时机、以最安全的方式、用最合理的联合方案获得最有效的治疗 ——这正是精准肿瘤学孜孜以求的目标，也是中国创新药走向世界舞台的初心。

1、引子 2026年8月19日，默沙东（MSD）与Moderna（莫德纳）宣布，双方联合开发的个体化mRNA新抗原疫苗 intismeran autogene（mRNA-4157/V940） 联合帕博利珠单抗（Keytruda），在全球多中心III期INTerpath-001研究中达到主要终点无复发生存期（RFS）与关键次要终点无远处转移生存期（DMFS），入组1137例术后高危皮肤黑色素瘤患者。这是全球首个III期取得阳性结果的个体化新抗原疗法及mRNA癌症疗法——消息推动Moderna股价单日暴涨约176%，默沙东涨约12%。 此次临床的成功，是首次以最高级别证据验证"按肿瘤突变指纹定制疫苗 + PD-1"的个体化治疗范式，为降低黑色素瘤术后复发与远处转移提供新方案，并有望拓展至肺癌、膀胱癌、肾癌等实体瘤，最快2027年获批上市。除了是疫苗霸主，还生产出 Keytruda（可瑞达）——全球年销售额最高的药物之一（近年约 250–295 亿美元，长期全球"药王"竞争者）的默沙东，是如何成为常年位居全球制药企业营收前五的常青藤的？值得我们好好探讨一番。 默沙东与 Moderna 宣布：INTerpath-001 三期试验达到主要终点 2、德国默克与美国默克的分家 1668年，药剂师Friedrich Jacob Merck在德国达姆施塔特买下了当地一家名为At the Sign of the Angel（天使药房）的药店，并改名为“默克天使药店”。Merck去世后，这家药店代代相传。直到1827年，由第6代继承人Heinrich Merck将药房转化为制药厂，并成立公司E. Merck AG，开始工业化生产吗啡、可待因和可卡因。1855年，Heinrich Merck去世时，公司的产品已经在全世界各地使用。而美国新泽西州罗威市的默克公司创立于1891年1月1日，1899年，Heinrich  Merck的孙子George Merck远渡重洋，接管了德国默克在纽约的分公司并创立Merck & Co.，主要负责产品进口和分销，同年，公司在美国发布第一版《默克诊疗手册》（在美国和加拿大以外的地区被现称为《默沙东诊疗手册》）。第一版《默沙东诊疗手册》涵盖了一系列治疗方法，包括通过放血疗法治疗急性支气管炎、砷剂治疗勃起功能障碍，以及用扁桃仁粉面包治疗糖尿病。此后，该手册成为美国使用最广泛的医学参考书之一。 1903年，默克在美国的第一座工厂在新泽西落成。1917年，一战爆发，作为德国敌对国的美国，自然而然将美国默克作为敌方资产没收。George Merck交出了属于德国总公司的80%股份，属于自己的20%则保留了下来。后来美国将收缴的股份公开拍卖，George Merck无法割舍自己亲自建立起来的制药公司，于是花了在当时属于天文数字的300万美元，从美国政府手中买回这部分原属于自己的股份，并签订协议不受德国总公司的约束。从此德国默克与美国默克断绝了任何法律关系，各自独立发展（美国加拿大以外地区称为默沙东）。1926年，George Merck去世，他的儿子George W. Merck继承了公司。George W. Merck的职业生涯始于1914年，他最初在包装和货运部门工作，并接受过公司多业务板块的培训。他带领公司在1927年完成了与Powers-Weightman-Rosengarten Co.的合并，并将重点转向强化科研能力，从而奠定了公司在创新领域的声誉。 3、默沙东奠基者： George W. Merck 1933年George W. Merck设立首个研究实验室。默沙东实验室成立于新泽西州罗威市，标志着默沙东向药理学研究进发。实验室分设三个部门：理论研究部，治疗研究所和应用研究部，构成了公司早期研发体系的雏形。仅在20世纪50年代，这个实验室就陆续诞生了17名诺贝尔奖获得者。他们陆续开发出了短效麻醉剂二乙烯醚、链霉素、可的松、苯扎托品和氢氯噻嗪等药物，开启了多种疾病治疗的先河。George W. Merck的商业核心理念是：“药物是为人类而生产的，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来。”这句话成了默沙东的核心价值观，也成为很多企业家的座右铭。在George W. Merck近30年的任期内，他将一个年销售额600万美元的默克小工厂转变为年销售超过1亿美元的一体化制药公司。 美国默克公司的奠定者George W. Merck 1936年，默沙东率先成功合成维生素B1，并将相关研究成果发表于《美国化学学会期刊》。这一突破性进展使维生素得以实现大规模生产，并在数年内有效缓解了维生素B₁缺乏症（脚气病）。此后，默沙东持续致力于多种维生素的分离、合成，并且扩大维生素可及性。 20世纪40年代，公司发现并推广突破性的抗生素链霉素。肺结核曾是美国主要致死病因。1943年，塞尔曼·瓦克斯曼博士和艾伯特·沙茨博士发现链霉素，这是首个能够有效治疗结核病的药物。默沙东对瓦克斯曼博士的研究实验室予以支持，同时持有该抗生素的专利权。在链霉素的重大卫生效用得到广泛认可后，默沙东主动放弃了对此项专利的独占，以确保更多患者能够获得治疗。到1950年，美国肺结核相关死亡人数已下降近50%。 1948年默沙东凭借磺胺喹噁啉进入动物保健领域。经多年广泛试验，磺胺喹噁啉（sulfaquinoxaline）上市。该产品用于预防由寄生虫引起的家禽球虫病，也标志着默沙东正式进入动物保健领域。 1950年合成首个商品化皮质醇。罗威市的研究员路易斯·塞瑞特博士成功研发了CORTONE（皮质醇）。该药用于治疗类风湿性关节炎、风湿热以及相关慢性疾病——这些疾病在当时往往具有高致死性，但无有效疗法。 4、默沙东的诞生 自 1950 年起的 15 年内，公司迎来了三任非默克家族的 CEO，将美国默克的生意拓展到了全球，公司第一次实现了 2 亿美元的年销售额。 当时它的优势在于药品的研发和制造，而另外一家成立于 1845 年的沙东公司（Sharp and Dohme）却在销售渠道和市场营销方面具备更强的实力。于是，1953年与沙东公司合并，默克与沙东公司合并为默沙东（总部位于美国新泽西州罗威市，公司在美国与加拿大被称为默克，在其他地区被称为默沙东）。沙东位于宾夕法尼亚威斯特波因特（West Point）的设施也纳入合并范围。 1957年，默沙东成立公司基金会。基金会作为致力于慈善的非盈利组织，以50万美元初始捐资起步，至今已向各类非盈利组织累计捐赠数亿美元。 5、多元化业务调整，制药管线聚焦 1958年，高血压用药DIURIL正式上市，DIURIL（氯噻嗪）的上市标志着默沙东成为心血管领域的领先企业。 自该药上市以来，默沙东始终走在研发高血压和心脏病创新疗法的前沿。当时，公司还推出了一个名为“Diuril人偶”的透明塑料模型，立体展示心脏、肺、肾脏、输尿管和膀胱，帮助医生更直观地理解这款突破性药物的价值。 1965年，Henry Gadsen成为默沙东新任掌门人，为了快速扩充公司管线，默沙东走向了多元化的发展道路。其业务管线涉及到水处理化学品、眼药水、保健产品等。但是，轰轰烈烈的多元化并没有为默沙东贡献多少利润。 20世纪70年代，公司发现动物旋毛虫病疗法。旋毛虫病（由食用生肉或未完全煮熟的肉类引起）可导致人类高烧、肌肉疼痛、肿胀和其他严重症状。1961年，由威廉·坎贝尔博士带领的研究团队发现了噻苯达唑，这是首个已知能杀死绵羊、山羊、牛和猪体内旋毛虫的药物。当北极圈内的驯鹿种群遭受严重的寄生虫感染时，默沙东的科学家一路北上，用驱虫药THIBENZOLE（噻苯达唑）为其进行治疗。此举不仅帮助保护了驯鹿种群，也守护了依靠驯鹿生活的原住民。 1971年，麻腮风三联疫苗问世。默沙东开始推广由莫里斯·希勒曼博士和尤金·B·拜纳克博士研发的麻腮风三联疫苗。该产品由三种疫苗组成：ATTENUVAX（默沙东麻疹疫苗的更新版本）、MERUVAX（风疹疫苗）和MUMPSVAX（默沙东腮腺炎疫苗）。 1976年，John Honran接管公司，成为新一任CEO。凭借务实的态度，John Honran延续了默沙东在药物研发方面的传统，公司重新将核心业务聚焦到制药领域。在John Honran的领导下，默沙东先后推出了噻吗洛尔、头孢西丁、舒林酸、二氟尼柳等知名产品。在John Honran任职期间，默沙东销售额从26亿美元增加到35亿美元，年平均增长率为9%， 1977年，首个肺炎疫苗获批。默沙东的肺炎疫苗纽莫法（多价肺炎球菌疫苗）获批。疫苗研发在莫里斯·希勒曼博士的指导下进行。 1978年，MEFOXIN获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，MEFOXIN获批用于治疗由特定细菌（包括葛兰氏阳性菌和葛兰氏阴性菌）引起的多种感染适应症。 1985年，VASOTEC获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，VASOTEC（依那普利）是一种血管紧张素转换酶抑制剂，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。1988年，该药成为默沙东首个十亿美元级销售额的产品。 1986年， Roy Vagelos接替John Honran。Vagelos非常注重药品研发，研发投入从1987年的5.7亿美元增加到1994年的12.3亿美元。高投入下，默沙东也获得了丰厚回报。1985年，默沙东推出了Vasotec（依那普利），次年其销售额就达到5.5亿美金，1988年成为默沙东史上首个销售额突破10亿美元的药物。另外在Vagelos任职期间，默沙东还研发出了洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦等重磅药物。同时，默沙东的年销售额从41亿美元一路攀升至105亿美元，一举登上当时全球制药企业第一宝座。乙肝疫苗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。1981年，默沙东的重组乙肝疫苗RECOMBIVAX HB获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个人用重组疫苗，彼时，大约1.2亿中国人是乙肝病毒感染者，而国内乙肝疫苗的研发仅处于血源性乙肝疫苗工艺阶段。这类疫苗不仅安全性没有保障，而且只能小规模生产。为此，国家想要直接购买默沙东的乙肝疫苗技术。 2005年10月，Roy Vagelos在北京故宫 1987年，默沙东推出首个商品化他丁类降脂药，默沙东推出洛伐他丁，这是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的他丁类降脂药，该药凝聚了默沙东和全球科学家数十年的研发努力。同年，在Vagelos的主导下，默沙东与竞争对手分享了有关治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）的研究成果，为艾滋病防治做出巨大贡献。 1987年，Vagelos还向全世界无偿提供了一款名叫伊维菌素（Ivermectin）的药物，用于治疗“河盲症”。这是一种主要在非洲流行的热带寄生虫疾病，通过黑蝇叮咬进行传播，感染者会产生皮肤瘙痒和严重疼痛，最终永久性失明。当时全球有超过1亿人受到这种疾病的困扰，但是大多数非洲患者无力购买治疗药物。至今，默沙东已向30多个国家与地区捐赠超过25亿剂伊维菌素，帮助约2.5亿河盲症患者。由于默沙东长期向非洲地区免费发放这种药物，从而使得河盲症几乎绝迹。司高层认识到，要实现这一目标需要各领域专业机构协同合作。由此成立的“伊维菌素捐赠项目”开创了突破性的公私合作机制，不仅推动了河盲症防治，并对其他药物捐赠项目的开展产生了深远影响。 1989年，默沙东向中国转让重组乙肝疫苗生成技术。（起初，默沙东希望以“每人一百美元“的价格，向中国出售疫苗。按照当时每年2000万新生儿计算，中国每年要花20亿美元。这一价格远超中方预期，双方谈判一度陷入僵局。最终，Vagelos同意以700万美元底价将这项技术转让给中国，几乎相当于白送。而且根据签订的协议，默沙东提供全套技术，并培训中方人员，还承诺“不收取任何专利费以及利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗”。后来默沙东在培训中国工程师和外派工作人员驻中国上的花费都不止700万美元。默沙东当年的举措，至少让4000万中国儿童免受乙肝病毒的侵害，为国家节省了巨大的社会成本。 6、Frazier时代开启 进入上世纪90年代中期以后，新药研发成本逐渐增加，默沙东的重磅产品也相继面临专利悬崖，这让默沙东陷入“瓶颈”。此时，其他制药巨擘开始采取“强强合并”的模式，如辉瑞收购了法玛西亚和惠氏、赛诺菲牵手安万特、阿斯特拉和捷利康、葛兰素威康和史克必成等，远远把仍然坚持“单干”模式的默沙东甩在身后。 1996年，CRIXIVAN获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，CRIXIVAN（硫酸茚地那韦）在经历美国食品药品监督管理局（FDA） 42天的审核后，获批用于治疗HIV。在正式批准前，默沙东于1995年联合FDA、患者和HIV倡议小组，决定启动Crixivan项目。得益于这一项目，该药在上市前便可供特定患者免费用药。 1998年，SINGULAR获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。SINGULAR（蒙特卡特纳）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防和治疗哮喘。该药在默沙东加拿大柯克兰的研究中心经历了近20年的研究后才成功研发，它属于一种新型的哮喘药物类别——白三烯调节剂。 2000年，默沙东的药品销售额被辉瑞和葛兰素史克超过，第一次掉下冠军宝座。2009年，默沙东排名仅占第七，这还不是最要命的。2004年，默沙东年销售额高达25亿美元的关节炎镇痛药——罗非昔布（Rofecoxib）因安全性问题退市，公司声誉一蹶不振。据2005年8月21日的英国《星期日泰晤士报》报道，罗非昔布可能导致全球60000人死亡，诉讼浪潮几乎“淹没”了默沙东。排名不断后退又深陷诉讼漩涡的默沙东在焦头烂额中迎来了新一任CEOFrazier（Kenneth C. Frazier）。1992年，律师Frazier以总法律顾问的身份加入默沙东；2006年，晋升为高级主管，同时担任默沙东执行副总裁兼法律总顾问。期间，他以不到50亿美元的代价结束了罗非昔布的几乎所有诉讼案件，远低于当时分析师预估的180亿美元。 默沙东前任CEO Kenneth C. Frazier 2006年，捷诺维®获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，DPP-4抑制剂捷诺维®（磷酸西格列汀片）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病。 2006年，默沙东佳达修®获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。佳达修®[四价人乳头瘤疫苗，6、11、16、18型]获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防由特定类型的HPV病毒引起的宫颈癌。2007年，默沙东宣布在5年内捐赠300万剂佳达修®，支持全球最低收入国家的疫苗接种项目。 2009年，默沙东公司与先灵葆雅公司合并。默沙东与先灵葆雅公司完成合并，开始联合运营。 合并后，默沙东成为美国盈利第二的制药企业。 2011年，“默沙东关爱母亲”行动在全球范围内启动。2010年，每两分钟就有一位女性死于妊娠和分娩，然而许多死亡本可以避免。为此，默沙东发起了“默沙东关爱母亲”行动。这一全球行动联合各合作方，旨在改善孕产妇的健康与福祉。截至2019年，这一行动已惠及48个国家与地区的逾900万女性。 同年，Frazier临危受命担任默沙东CEO。法学专业出身的Frazier十分重视新药研发。上任后，他极力主张大力投入药物研发成本，开始力图扭转曾经的颓势。在Frazier的领导下，默沙东相继推出了包括Keytruda(K药，帕博利珠单抗，收购先灵葆雅所得)、Gardasil 9(九价HPV疫苗)等在内的多款重磅药物。其中Keytruda的巨大成功，为Frazier的职业生涯画上了浓墨重彩的一笔。同时，默沙东通过一系列并购，还获得了丙肝药物Uprifosbuvir、抗肿瘤药物OTX015、RGT100、慢性止咳药MK-7624等重磅产品。新产品研发和并购让默沙东的发展如虎添翼，Frazier掌舵期曾带领默沙东重新回到了全球TOP3的位置。2021年默沙东实现总销售收入487.04亿美元，同比增长16%；调整后利润为152.82亿美元，同比增长31%。Frazier曾被业界视作默沙东历史上除了创始人George W. Merck之外，另一位备受尊敬的掌门人。2018年，Frazier被《财富》杂志评为世界上最伟大的领导人之一，也被《时代》杂志评为100位最具影响力人物之一。2021年6月30日，Frazier已卸任默沙东CEO一职，公司前CFO Robert M. Davis接替这一岗位Davis是Frazier于2014年从百特（Baxter）挖来的CFO，与Frazier背景相似，Davis也是法学专业出身。上任之初，Davis表示，他将延续Frazier的创新战略，使默沙东成为一流的研发密集型生物制药公司。 Davis在任的第五年，2026年2月23日，默沙东宣布重大组织架构调整,将人类健康业务重组为两大战略集群:肿瘤事业部以及特药、普药与传染病事业部。这一调整直指 2028 年 K 药专利到期挑战,旨在确保公司在未来数年推出 20 余款新产品的过程中实现强有力的商业化执行。默沙东方面表示,预计到 2030 年新药驱动收入将超过 700 亿美元,其中 Winrevair、MK-1406等十个项目将贡献目标收入的 70%。 7、HPV疫苗(Gardasil)的诞生 1974年，德国科学家Harald zur Hausen提出HPV（人乳头瘤病毒）长期慢性感染会导致子宫颈癌的假设，为HPV疫苗的研发奠定了理论基础，Hausen于2008年因此获得诺贝尔奖。 技术突破：1990年代，中国病毒学家周健与澳大利亚免疫学家Ian Frazer合作，成功研发出HPV-16的病毒样颗粒（VLP）技术，这是HPV疫苗研发的关键突破。 药企介入：1995年，默沙东以约5亿美元买断该技术，由“疫苗之父Maurice Hilleman带领团队进行全球独家开发，目标为研发四价疫苗（覆盖HPV-16、18、6、11）。 现代疫苗之父——Maurice Hilleman 2001年：默沙东成功生产并验证了针对HPV-16的疫苗，临床效果显示四价疫苗保护率接近100%，首次证明疫苗可以预防癌症。 2002-2006年：默沙东启动全球1.2万人三期临床，覆盖33个国家，创造了疫苗临床规模的历史纪录。 2006年6月：默沙东的四价HPV疫苗（Gardasil）通过美国FDA审批上市，成为全球首款预防癌症的疫苗，上市即引发全球关注。 2009年：该疫苗获批用于男性，成为全球首款男女通用的防癌疫苗。 2014年12月：九价HPV疫苗（Gardasil 9）获批，覆盖的病毒型别扩展至9种，可预防近九成的宫颈癌相关感染。 2016年：默沙东四价HPV疫苗在中国获批上市。 2018年：九价HPV疫苗在中国获批上市，因审批提速，仅用8天即完成审批，迅速成为市场热门，一度出现“一针难求”的现象。 2025年：四价和九价HPV疫苗相继获批新增男性适应症（四价适用于9-26岁男性，九价适用于16-26岁男性），标志着中国正式进入“男女共防”的新阶段。 默沙东HPV疫苗自2006年上市以来，已在全球累计接种超4亿剂次，覆盖百余个国家和地区，在降低全球宫颈癌发病率方面发挥了重要作用。 8、K药的诞生 K药的诞生，不得不讲一下PD-1靶点的发现。 1991-1992年：日本京都大学Tasuku Honjo教授团队通过小鼠T细胞cDNA文库筛选，首次发现并克隆了PD-1基因，因其与细胞凋亡相关，最初命名为“程序性细胞死亡蛋白-1”。 1998年：‌Tasuku Honjo团队通过构建PD-1基因敲除小鼠发现，缺失PD-1的小鼠会发展出严重的自身免疫性疾病（如关节炎、肾炎），首次证实PD-1是免疫系统的负性调控因子，在维持自身耐受中起关键作用。 1999-2001年：耶鲁大学陈列平教授团队发现了PD-1的配体PD-L1（当时称为B7-H1）和PD-L2，并证实PD-L1在肿瘤微环境中高表达，能够抑制T细胞反应，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。 2001-2002年：‌Tasuku Honjo与哈佛大学的Gordon Freeman团队证实PD-L1能与PD-1结合，共同阐明了PD-1/PD-L1通路对人体T细胞的调控作用，为肿瘤免疫治疗提供了核心理论依据。 2002年：陈列平教授将PD-L1应用于肿瘤免疫方向，提出肿瘤细胞通过PD-L1“伪装”逃避免疫系统，为PD-1/PD-L1抗肿瘤药物的研发提供了重要理论依据。 2004-2006年：多项临床前研究证实，阻断PD-1与PD-L1的相互作用能够激活抗肿瘤免疫，并在小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤（抗转移）效果。 2006年：PD-1靶向抗体（如纳武利尤单抗Nivolumab）首次进入I期临床试验，开启了PD-1抑制剂的人体临床探索，初步验证了其在晚期癌症患者中的安全性和初步疗效。 2010年：纳武利尤单抗的I期临床初步结果公布，显示其在晚期黑色素瘤等肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性和持久的疗效，极大提振了PD-1抑制剂的研发信心。 2014年：PD-1抑制剂迎来里程碑式突破，纳武利尤单抗（Opdivo）和帕博利珠单抗（Keytruda）先后获得美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤，标志着肿瘤免疫治疗正式进入PD-1时代。 而默沙东的K药得从上世纪90年代说起，当时K药的主要研究负责人 Greg Carven正在MIT读博，师从导师Lawrence J. Stern教授。他得到的第一个项目就是将参与免疫识别的一个细胞表面分子进行结晶，这个分子是Class II MHC （Major Histocompatibility Complexes，主要组织相容性复合物）分子HLA-DR1（Human Leucocyte Antigen–D Related，D相关人白细胞抗原）。 毕业后，Carven开始了在美国麻州Waltham市的一家肿瘤学初创公司工作，但这家年轻的小公司运营不善，一败涂地。一年后，Carven又开始发简历，寻找新工作。他在美国剑桥找到了一家生物技术公司，公司的名字是Organon。Organon是总部设在荷兰Oss的一家荷兰制药企业，有两万多人，剑桥分部当时只有20人。早在 2003 年，Organon 公司为了促进免疫疾病研发的进展，增加了一个叫做 PD-1 的辅助项目，这位年轻人正是团队中的一员，也是该抗体项目专利的主要撰写人。  科研的进展日新月异，他们很快验证了PD-1 这个免疫检查点的作用，打算用在抗肿瘤领域上，并将其命名为 Pembrolizumab（商品化后名为 Keytruda，简称 K 药）。2007年，就在大家准备对其进行新药临床申请（IND）时，Organon被先灵葆雅公司（Schering Plough）收购了。  当时肿瘤免疫疗法尚无一例成功记录，还没有上临床的 K 药也毫无份量，不得不在新公司里坐起了冷板凳。 但好的技术，压在箱底实在可惜。在 K药项目发起人Andrea van Elsas的不断沟通下，新公司的高管终于同意给它一个自证价值的机会。这个年轻人从冰封状态解冻过来，准备大干一场，可就在这个节骨眼上，先灵葆雅公司又被默沙东公司（Merck Sharp & Dohme，MSD）并购了。在 2009 年时，K药在默沙东庞大的管线系统里，毫不起眼。 K药的两位关键人物：Andrea van Elsas 与 Greg Carven 2010 年差点被封存的 K 药终于重新被捡了起来了。而这时Carven和他的同事们，也死灰复燃。2014 年 11 月，项目经验的的Carven被一家专注于选择性靶向生长因子的生物技术公司 Scholar Rock 所聘任，作为其研发副总裁，负责抗体药物的开发和蛋白科学的研究。K药能够重新回到默沙东的核心Pipeline，感谢的并不是“神一般的队友”，而是“神一般的竞争对手”，即百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb，简称施贵宝或 BMS）的 O 药。因为2009 年，施贵宝为了获得一款CTLA-4 抗体 Yervoy，以28 亿美元收购了美国的 Medarex 公司。没有想到，2010年时，Medarex 原管线中的另一款 IO 药物 Nivolumab（商品名 Opdivo，即 O 药）竟然临床展现出对肿瘤的极高疗效，一时威振四海。 它和 K 药同属抑制 PD-1 的抗体。  得知此消息的默沙东，快速响应，于是配备了集团核心的研发科学家，马不停蹄的 推动K药项目。K药自2014年上市后，成了肿瘤免疫治疗的金标准，销售额呈指数级增长，2023年销售额达250.11亿美元，正式加冕全球“药王”，2024年及2025年销售额持续保持高位（约250-317亿美元），累计销售额超1900亿美元，是制药史上最成功的产品之一。 9、默沙东与中国的渊源： 前面讲到了1989年默沙东对中国乙肝患者的帮助，后来在1992年，默沙东正式进入中国，在上海设立总部，在北京设立研发中心，在杭州、宁波、天津等地建立现代化工厂（如杭州工厂），实现了研发、制造和商业运营的深度融合，为中国患者持续提供高质量的创新药物和疫苗。 2011年，默沙东在北京设立中国研发中心，成为其美国之外仅有的两个独立、全面、职能完备的研发中心之一，持续将全球前沿创新引入中国。 紧接着，默沙东又与国内药企（如智飞生物）展开深度合作，将HPV疫苗、轮状病毒疫苗等引入中国，惠及广大民众。 随着中国本土创新药企的崛起，默沙东与科伦博泰、翰森制药、同润生物等中国创新药企展开广泛合作，且在2026年3月第一次收购中国biotech拓臻生物。通过这些一系列的项目合作、授权许可、并购等方式，默沙东将中国本土的早期创新药纳入全球研发管线，推动“中国研发、全球共享”。带来疫苗、肿瘤、糖尿病和抗感染等领域约30种药品和疫苗，从疾病预防到治疗，满足未尽需求，造福患者大众。 10、默沙东收购列表（仅收录个人觉得有参考性的） 收购年份 被收购公司 / 资产 收购金额（约） 关键意义 / 领域 1953 Sharp & Dohme（合并） — 与夏普-道姆合并，正式组建 Merck Sharp & Dohme（默沙东） 1965 H. Frosst Ltd（加拿大） 未公开 建立加拿大业务（后为 Merck Frosst / Merck Canada） 1993 Medco Containment Services 66 亿美元 药品福利管理（PBM）；因战略错配于 2003 年分拆剥离 2006–07 Sirna Therapeutics 11 亿美元 切入 RNAi 核酸药物平台 2007 NovaCardia 3.5 亿美元 心血管（利尿剂/心衰） 2009 Schering-Plough（先灵葆雅） 411 亿美元 史上最大一笔：获得动物保健（今 Merck Animal Health）、生物药产能、Remicade、Zetia/Vytorin，以及 KEYTRUDA 的前身资产 2011 Inspire Pharmaceuticals 4.3 亿美元 眼科 / 呼吸专科药 2014 Idenix Pharmaceuticals 38.5 亿美元 丙肝（HCV）核苷类抑制剂 2014 OncoEthix 1.1 亿首付（最高 3.75 亿） 肿瘤表观遗传（BET 抑制剂） 2015 Cubist Pharmaceuticals（2014年12月宣布） 84 亿股权 + 11 亿债务 ≈ 95 亿美元 抗感染；获得 Zerbaxa、Sivextro，并入 Trius、Optimer 2015 cCAM Biotherapeutics 未公开 免疫肿瘤（Axl/MerTK 抑制剂） 2016 Afferent Pharmaceuticals 12.5 亿美元 呼吸/慢性咳嗽（P2X3 拮抗剂） 2016 IOmet Pharma 未公开 肿瘤代谢（IDO/TDO 抑制剂） 2017 Rigontec 5.54 亿美元 RIG-I 通路、先天免疫抗肿瘤 2018 Viralytics 3.94 亿美元 溶瘤病毒（CAVATAK） 2019 Immune Design 3 亿美元 免疫刺激载体平台 2019 Peloton Therapeutics 10.5 亿首付（最高 22 亿） HIF-2α 抑制剂 belzutifan → WELIREG®（MK-6482） 2019 ArQule 27 亿美元 BTK 抑制剂 nemtabrutinib（MK-1026） 2020 Themis Bioscience 未公开 COVID/疫苗病毒载体平台（后终止） 2020 OncoImmune 4.25 亿美元 免疫调节（CD24-Fc） 2021 Acceleron Pharma 115 亿美元 sotatercept → WINREVAIR®（MK-7962），肺动脉高压，已上市并快速放量 2021 Pandion Therapeutics 18.5 亿美元 自身免疫 / 局部免疫调节 2021 Alydia Health 未公开 女性健康（产后出血） 2023 Prometheus Biosciences 108 亿美元 tulisokibart（MK-7240，TL1A） + MK-8690（CD30L）+ 伴随诊断，免疫学核心 2023 Imago BioSciences 13.5 亿美元 bomedemstat（MK-3543），骨髓增殖性疾病 2023 Caraway Therapeutics 未公开 神经退行（溶酶体 / TMEM175） 2024 Harpoon Therapeutics 6.8 亿美元 T 细胞衔接器（TriTAC 平台） 2024 EyeBio（Eyebiotech） 13 亿首付（最高 30 亿） MK-3000（Wnt 激动剂）、MK-8748（Tie2/VEGF 双抗），眼科从零建立 2024 Abceutics / Modifi Biosciences 未公开 ADC 载荷 / 合成致死（WRN 抑制剂） 2025 SpringWorks Therapeutics 约 39 亿美元 GOMEKLI®（mirdametinib），MEK 抑制剂、NF1 相关丛状神经纤维瘤（已上市） 2025 Verona Pharma 约 100 亿美元 Ohtuvayre®（ensifentrine，PDE3/4），20 余年首个 COPD 新机制吸入药，已上市放量 2026 Cidara Therapeutics 92 亿美元 MK-1406（CD388） 长效流感药物-Fc 偶联物，3 期进行中 2026 Terns Pharmaceuticals 67 亿美元 TERN-701，口服变构 BCR::ABL1 抑制剂，慢性髓系白血病（CML） 11、默沙东的研发管线 目前根据默沙东最新官网披露，2026年9月在研约35个分子、62条条目，肿瘤占近三分之二，核心是5款差异化ADC平台化与KEYTRUDA皮下剂型的生命周期管理；非肿瘤主要靠百亿级收购补强（Ohtuvayre、TL1A、口服PCSK9）。 ①抗病毒 管线有6个，主要是 islatravir 平台化复用——用一个核心分子撬动 HIV 治疗+预防、口服+长效四条路径，并借吉利德 lenacapavir 补齐长效短板；真正的风险是对 islatravir 的剂量搁置问题过于集中暴露，以及流感/COVID 两块的资产老化。 ②心血管 管线有4个分子，而在"高差异化 + 高价值单点"——WINREVAIR 用PAH→PH-LHD 打平台化扩张，MK-0616 以口服 PCSK9 卡位一个尚无对手的稀缺剂型；真正的短板是除 WINREVAIR 外全未商业化、2 期资产过半、且心衰/高血压等重磅大适应症完全留白。 ③内分泌 内分泌管线只有 1 个分子（MASH 的GLP-1/GCG 双激动剂），优势在资产本身的差异化与高性价比——头对头优于司美格鲁肽的肝脏脂肪数据、FDA快速通道、千万美元级引进成本，对准 200 亿美元市场；但短板是结构性的：单点无梯队、仍处 2 期未进 3 期、竞争极度拥挤，且2b 活检终点读出前所有优势都还是"未兑现"状态。 ④免疫学 管线有 2 个分子，但质量极高：tulisokibart 以 108 亿美元收购换来 TL1A 赛道全球领跑 + 首个 3 期阳性 + 7 适应症广度 + 伴随诊断护城河，是整个非肿瘤板块中最接近"重磅炸弹"的资产；真正的风险是 duvakitug 在疗效数字与皮下给药上形成 BIC 威胁、CD 读出要等到2028 年、且整个板块 2 个分子同源单点、无梯队备份。 ⑤神经科学 管线只有 1 个分子（MK-2214），优势在机制选得准——靶向 pS413 磷酸化 Tau、阻断病理传播、以 Tau PET 为硬终点、已获 FDA 快速通道；但短板是结构性的：MK-1167 终止后无备份、2029 年才读出、Tau 靶点成药性全行业未验证、且面对 BMS/渤健/卫材三家已抢得快速通道的对手。这是整个默沙东管线中确定性最低、兑现最远的一块。 ⑥肿瘤学 肿瘤是默沙东唯一具备规模、平台与近期兑现三重优势的领域：40 条管线占 64.5%，5 款差异化靶点 ADC 已从"布局"走到"出结果"（sac-TMT全球 3 期成功、I-DXd 进 BLA），而 K药 + ADC 的组合拳是全行业最难复制的战略资产；但它同时背负着最大风险——近一半收入系于 K药，QLEX 皮下转换能否在2028 年前完成，决定这是一道"缓坡"还是"悬崖"。 ⑦眼科学 管线有 2 个分子，但机制含金量是全公司最高的：MK-3000 是潜在的全球首个 Wnt 激动剂眼科药（修复血-视网膜屏障），MK-8748 是直接激活 Tie2 + 抗 VEGF 的双抗（区别于 Vabysmo 的间接路径），两者都精准切入"抗 VEGF 之后仍有 40–60% 患者水肿"的真实缺口；但短板同样明显——全部来自 EyeBio 一次收购、无自研梯队、无上市产品、均处 2b/3 期（非纯 3 期），且主要读出要等到 2026下半年至 2028 年，对 K药悬崖无缓冲。 ⑧呼吸学 管线只有 1 个分子（MK-5884A，2 期），但它是非肿瘤板块中唯一已在大规模放量的资产群落：核心产品 Ohtuvayre 作为 20 年来首个 COPD 新机制吸入药，2026Q2 单季销售已达 2.04 亿美元、专利护到 2044 年，且以"任意背景用药可叠加"的聪明定位绕开了三联疗法巨头的正面竞争；MK-5884A 复方则是把这套成功机制升级为"一装置双机制"的标准生命周期动作。最大短板是：在研管线仅此一条、雾化给药限制欧盟前景、且板块整体仍不足以单独对冲 K药悬崖。 ⑨疫苗学 疫苗领域在研只有 1 个分子（V181，3期），但它的价值要用"两条腿"看：在研腿是单剂、不限血清状态、覆盖四型的第三代登革热疫苗，设计精准对标前两代最大的 ADE 与筛查痛点，试验规模空前（12,000 人、跨国多中心）；商业腿是 15 个已上市疫苗构成的深厚护城河，CAPVAXIVE 与 ENFLONSIA 正处于适应症与人群扩张期。真正的短板是：在研管线仅此一条、主要读出要等到 2031 年，且同平台的 Butantan-DV 已抢先获批，登革热赛道的商业化前科也不乐观。 12、 高管背景 ①Robert M. Davis（罗伯·戴福财），默沙东CEO，迈阿密大学的金融学学士，西北大学凯洛格管理研究生院的MBA（工商管理硕士）学位，西北大学法学院的法学博士，他于2021年7月1日正式接替Kenneth C. Frazier，成为默沙东的CEO，并于2022年12月1日起兼任公司董事会主席。 默沙东内部经历：Davis于2014年加入默沙东，最初担任首席财务官，负责房地产运营、公司战略和业务发展；2016年，其职责扩大，增加了对信息技术和采购的管理，负责全球服务；2021年4月，升任默沙东总裁，负责人类健康、动物健康、制造和默沙东研究实验室等运营部门；2021年7月，正式出任CEO。 默沙东外部经历：在加入默沙东之前，Davis曾担任Baxter医疗产品业务总裁、Baxter肾病业务总裁、Baxter首席财务官和财务主管。在2004年加入Baxter之前，他在礼来公司（Eli Lilly）工作了14年，历任多个财务和运营高管职务。 ②Kyle Tattle（中文名唐凯宇），默沙东大中华总裁，1989年获得皇后大学政治学学士，1993年获得哥伦比亚商学院MBA硕士学位 在加入默沙东前，曾在威尔克森集团工作5年， 1998年：加入默沙东，在美国从事市场营销、品牌管理及公司战略工作。 2011年：升任免疫、神经与眼科领域副总裁与总经理。 2014年：调任瑞士，担任董事总经理。 2016年：赴新加坡任职，担任高级副总裁，负责默沙东在亚太地区（包括中国、日本）的肿瘤产品线业务。 2021年：出任默沙东日本总裁与代表董事，任期内将日本市场排名从第8位提升至第3位，实现双位数营收和利润增长。 2025年7月：接任默沙东中国总裁，同时担任默沙东全球高级副总裁，负责中国市场的战略规划和业务发展。 主要成就： 在默沙东日本任职期间，推动肿瘤产品“可瑞达”连续11个月销量第一，并提升HPV疫苗在重点人群中的覆盖率。 擅长成本控制与本地化运营，在日本医保控费压力下仍实现业务增长。 接任默沙东中国总裁后，主导整合糖尿病、抗生素、麻醉药与肿瘤药事业部，加速新药临床转化，并调整疫苗业务策略。 ③李正卿博士，默沙东MCICC总裁，于1989年获得中国科学技术大学数学学士学位，后在美国威斯康星大学获得生物统计学博士学位。 曾在美国纽约州立大学公共卫生学院担任教职，曾在辉瑞、宝洁制药公司任职，参与多项产品临床开发与注册。 2006-2010年担任百时美施贵宝美国全球生物计量科学部门执行总监；2010-2011年任中国副总裁兼研发中心负责人。 2011年加入默沙东，担任全球高级副总裁兼中国研发中心总裁，负责北京研发中心的整体运营和战略方向把控，领导团队推动创新药物和疫苗的研发与临床转化，领导团队推动20多个产品在中国获批，包括Keytruda、HPV疫苗等。 李正卿博士于2019年2月底离开默沙东，同年3月初短暂加入歌礼担任首席医学官兼大中华区研发总裁，后于2019年7月重返默沙东。 13、 个人感受 （由于篇幅原因和个人经历有限，文章不足之处请多指正，文章言论仅个人观点，无不良诱导。） 前面如果说的礼来、罗氏、诺华、诺和诺德的成功，都离不开聚焦、协同等等。其实谈到默沙东的成功，个人认为也离不开聚焦，他们对于疫苗的聚焦、对于肿瘤药物的聚焦，但还有一点就是救人的情怀，这家药厂一直履行着老爷子George W. Merck为救人而生产药的情怀，利润只是附加品。这里我就不再长篇大论，但默沙东的这种救济天下的情况，常常让我觉得这个公司他们对于人类甚至动物，以及这个地球爱得深沉。 我们现在确实也不喜欢宏大叙事，所以对于个人而言，可能不必高谈爱人或爱动物，甚至爱地球，爱自己就够了，但总得喜欢上某样东西，像诺贝尔奖物理学奖得主朱棣文说的：Life is too short to go through it without caring deeply about something. 一转眼今年时间过去了3/4，有热度的职位和我在罗氏那一期讲的差不多，招聘要求也是只增不减。最近线下见了几个医药赛道的朋友，有几个学校背景不错，也有较好的track record的朋友，也充满了焦虑，对未来的不确定性、对AI充斥生活、对社会变化太快的焦虑。果真是每一代人都有每一代人的烦恼，我开玩笑说AI不会取代人的，如果真的取代了，未来就会和《三体》书里一样了，还担心外星人入侵。但现在这个社会仍然有原始人，土著人等等，电车和油车都充满了大道，但还是有人骑马、徒步。 我们都渴望不被时代和市场淘汰，希望把自己练成一个真正的高手，但往往越浮躁，内心的平静越难得。希望我们可以像道德经里那样：明道若昧，进道若退，反者道之动。 参考资料： 【1】百度百科 【2】默沙东制药官网 【3】《默沙东唐凯宇：加速推动医药创新成果落地中国_本报记者__马嘉》 【4】《制药巨擘的成功密码》 【5】《受并购一次性费用影响__默沙东上半年亏损55.75亿美元_记者__林志吟》 【6】《新药的故事3》 【7】 默沙东2025年年报 【8】《跨国制药企业在我国市场本土化战略分析_王剑飞》 【9】《医药行业大洗牌与医药创新》 扫描下面二维码，可关注本公众号