Indinavir Sulfate

本文为 FDA《Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》指南的中文专业译文，供学习与研究参考，非官方译本。 发布机构：美国卫生与公众服务部、美国食品药品监督管理局，CDER/CBER发布时间：2009 年 7 月主题分类：药物安全译者导读 这份指南讨论的是药物研发阶段如何识别和评价药物性肝损伤，尤其是那些在上市前临床试验中很难直接观察到、但上市后可能导致肝衰竭、肝移植甚至死亡的严重肝损伤风险。关键术语 缩写/术语 中文译法 DILI 药物性肝损伤 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AST 天门冬氨酸氨基转移酶 AT 氨基转移酶 TBL 血清总胆红素 ALP 碱性磷酸酶 ULN 正常值上限 INR 国际标准化比值 Hy's Law 海氏法则标题页信息 可向以下机构获取其他副本： 美国食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）药物信息处传播办公室，地址：10903 New Hampshire Ave., Bldg. 51, rm. 2201, Silver Spring, MD 20993-0002。电话：301-796-3400；传真：301-847-8714；电子邮件：druginfo@fda.hhs.gov。 原文链接：http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。 或： 美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心（CBER）传播、外联与发展办公室，HFM-40，地址：1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448。电话：800-835-4709 或 301-827-1800。 原文链接：http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。目录 I. 引言 II. 背景：DILI III. DILI 信号与 Hy's Law IV. DILI 的临床评价 A. 一般考虑 B. 研究机会 C. 病例报告表 D. DILI 或急性肝衰竭信号的解释 E. DILI 信号的分析 参考文献 附录 A：DILI 示例包含非约束性建议 本指南代表美国食品药品监督管理局（FDA）目前对该主题的看法。它不会为任何人创设或赋予任何权利，也不会约束 FDA 或公众。如果替代方法符合适用法律法规的要求，可以采用替代方法。如需讨论替代方法，请联系负责执行本指南的 FDA 工作人员；如无法确定适当工作人员，请拨打本指南标题页列出的相应电话号码。I. 引言 本指南旨在帮助制药行业和其他从事新药研发的研究者，评价某一药物导致严重肝损伤的潜在可能性。这里所说的严重肝损伤，是指致死性或需要肝移植的不可逆肝衰竭。 具体而言，本指南说明了在药物研发过程中，如何获得并评价提示药物性肝损伤（DILI）风险的实验室检测指标。这一点很重要，因为大多数可导致严重 DILI 的药物，其严重事件发生频率很低；在典型的新药研发数据库中，即使有多达数千名受试者暴露于新药，也未必能观察到任何严重病例。 不过，如果能够恰当评价临床资料和实验室资料，数据库仍可能显示某一药物具有导致严重 DILI 的证据或信号。这些信号可能来自程度较轻、尚未达到严重标准的肝损伤，但这类损伤可能预测药物具有造成更严重损伤的能力。 本指南描述了一种方法，用于区分两类 DILI 信号：一类提示药物可能导致严重肝损伤，另一类则不提示这种潜在风险。本指南不讨论 DILI 信号的临床前评价，也不讨论药物批准上市后的 DILI 发现和评估。 FDA 的指南文件，包括本指南，不设立具有法律强制力的责任。指南描述的是 FDA 当前对某一主题的看法，除非引用了具体监管或法定要求，否则只应视为建议。FDA 指南中使用 should 一词，表示建议或推荐，而非强制要求。 注 1：本指南由 FDA 药品评价与研究中心（CDER）新药办公室胃肠病产品处、医学政策办公室和监测与流行病学办公室，与生物制品评价与研究中心（CBER）合作制定。 注 2：本指南使用 drug 或 product 一词，指 CDER 和 CBER 监管的所有产品，但全血和血液成分除外，包括疫苗。本指南使用 approval 一词，既指药品批准，也指生物制品许可。II. 背景：DILI 过去 50 年中，DILI 一直是因安全性原因导致药物撤市的最常见单一原因，例如异丙烟肼；这一情况一直延续至今，例如替克利那芬、苯恶洛芬、溴芬酸、曲格列酮和奈法唑酮。上市后发现的肝毒性也限制了许多药物的使用，包括异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯等。 有些药物未能在美国获批，是因为欧洲上市经验显示其存在肝毒性，例如 ibufenac、perhexiline 和 alpidem。还有一些药物未能在美国获批，是因为上市前经验已经提供了其可能导致严重 DILI 的证据，例如 dilevalol、tasosartan 和 ximelagatran。 多数重要肝毒性药物主要导致肝细胞性损伤，其表现为受损肝细胞释放氨基转移酶（AT），但没有明显肝胆梗阻或肝内胆汁淤积证据。不过，损伤模式可以有所不同。许多药物会导致胆汁淤积，但总体上，在停用致病药物后这种情况通常可以逆转。胆汁淤积性损伤较少导致死亡或肝移植，但也存在例外。 药物可通过许多不同机制导致肝损伤。这些损伤几乎可以模拟所有已知肝病，而且即使进行肝活检，也没有任何特异性病理表现能够让 DILI 诊断完全确定。因此，一旦怀疑可能存在 DILI，就必须收集用于病因鉴别诊断的更多临床和实验室资料。 评价时应观察损伤的时间过程，并寻找肝损伤的替代原因，例如急性甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；合并使用肝毒性药物或接触肝毒物；自身免疫性或酒精性肝炎；胆道疾病；以及低血压或右心充血性衰竭等可导致缺血性或缺氧性肝病的循环问题。 同时，也应评估受试者是否在接受试验药物前已经存在肝病，例如慢性丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这些疾病在药物暴露前可能已经被识别，也可能尚未被识别。需要认识到，DILI 也可能作为叠加问题，发生在既有肝病患者身上。 在新药申请（NDA）中通常研究并描述的 1,000 至 3,000 名受试者中，只有最明显的肝毒性药物才有可能显示严重 DILI 病例。明显肝毒性物质，例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷，只要剂量足够大，就会对任何接受者产生毒性。能够导致这种可预测且与剂量相关损伤的药物，通常会在临床前检测中被发现并淘汰。 更难发现的是那些不可预测、或并不明确呈剂量相关的毒性。这类毒性可在多数人耐受良好的剂量下发生，似乎取决于尚未被明确表征的个体易感性。多数因肝毒性撤市的药物，导致死亡或肝移植的频率在每 10,000 人不超过 1 例的范围内。因此，即使研究数千名受试者，也很少能够发现一个这样的事件。严重 DILI 病例很少会出现在显著肝毒性药物的研发项目中。 药物研发期间更常见的情况，是血清氨基转移酶轻度升高，通常没有任何症状。问题在于，这类信号既可能由能够导致严重 DILI 的药物产生，也可能由严重损伤潜力很低的药物产生，例如阿司匹林、他克林、肝素和羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类）。因此，需要一种方法来区分哪些药物可能导致严重 DILI，哪些药物不太可能导致严重 DILI。 总体而言，导致严重 DILI 的肝损伤类型多为肝细胞性损伤。肝细胞性损伤表现为血清 AT 活性升高，反映受损肝细胞释放 ALT 或 AST。不过，能够造成某种程度肝细胞性损伤，并不能可靠预测药物导致严重 DILI 的潜力。许多药物可导致血清 AT 活性短暂升高，但即使用药继续，也不会导致进展性或严重 DILI。 只有那些能够导致足够广泛的肝细胞性损伤，从而降低肝脏清除血浆胆红素或合成凝血酶原及其他凝血因子功能的药物，才会导致严重 DILI。尽早识别这些药物非常重要。 在人类中导致严重 DILI 的药物，通常没有在动物中显示明确肝毒性，一般也没有显示剂量相关毒性；如前所述，它们在人类中导致严重损伤的发生率通常较低，约每 5,000 至 10,000 人 1 例或更低。少数例外之一是对乙酰氨基酚，其毒性可在动物模型中显示，并且毒性明确与剂量相关。 因此，这些反应似乎反映宿主因素和个体易感性。也正因如此，它们被称为特异质反应，意思是取决于个体特定体质。目前尚不清楚这些反应是遗传差异、获得性差异还是二者共同导致。迄今为止，也尚无任何遗传、代谢或其他特征能够可靠预测某个个体是否会发生严重 DILI。 部分严重 DILI 的表现不同于更常见的肝细胞性特异质类型。Perhexiline 是一种在欧洲上市的抗心绞痛药，开始用药后数月内出现毒性，其组织学表现类似酒精性肝硬化。Fialuridine 造成中等程度急性肝损伤，但更突出的是，在数月期间随着线粒体氧化能力被破坏，导致严重代谢性酸中毒和多器官衰竭。丙戊酸即使没有明显血清 AT 活性升高，也可导致高氨血症性脑病。苯恶洛芬（Oraflex）可诱发肝内胆汁淤积，经过数月后导致显著、有时致死的肝损伤，尤其是在老年患者中。 既往经验表明，在上市前试验中进行适当检测和分析，可以发现能够导致严重肝细胞性损伤的药物。III. DILI 信号与 Hy's Law 肝细胞性损伤通常通过血清 AT 升高发现。它既可能由几乎从不导致严重 DILI 的药物引起，例如阿司匹林、他克林、他汀类和肝素，也可能由确实导致严重 DILI 的药物引起。因此，肝细胞性损伤证据是提示药物可能导致严重 DILI 的必要信号，但并非充分信号。需要注意的是，通过线粒体毒性造成肝损伤的药物，可能不会出现早期肝毒性表现。 血清 AT 升高的频率也不是判断严重 DILI 潜力的良好指标。例如他克林并非严重 DILI 的原因，但可在多达 50% 的患者中导致 AT 升高。观察到非常高的 AT 水平，可能比单纯升高频率更能提示严重 DILI 潜力；但迄今最特异的指标，是肝细胞损伤证据同时出现、或很快随后出现肝功能改变证据。 如前所述，典型 NDA 或生物制品许可申请（BLA）数据库通常不会显示严重 DILI 病例，即使该药物确实能够导致这种损伤也是如此，因为严重损伤发生率通常很低，约每 10,000 人 1 例或更低。许多药物，包括重要肝毒性药物和不会导致严重肝损伤的药物，都会产生轻度、一过性肝损伤的实验室证据，表现为肝酶泄漏，以及血清 AT 活性升高至正常值上限（ULN）的 3 倍、5 倍，有时超过 5 倍。 总体上，ALT 被认为比 AST 更具肝脏特异性，尽管 ALT 也存在于多种组织中。与对照组相比，在接受药物治疗的受试者中发现这类升高发生率更高，是提示严重 DILI 潜力的敏感信号，但并非特异信号。 更特异的信号，是峰值 AT 出现更明显升高，例如达到 10 倍或 15 倍 ULN；如果升高至 1,000 U/L 以上，则更令人担忧。迄今发现的、最清晰且最特异的严重肝毒性潜力预测指标，是少数肝细胞性损伤病例，也就是氨基转移酶升高，同时伴有血清总胆红素（TBL）升高，并且这种组合不能用其他原因解释，例如病毒性肝炎或接触其他肝毒物，也没有胆汁淤积证据；同时，在总体试验人群中，与对照相比 AT 升高发生率增加。 血浆凝血酶原时间延长，或其国际标准化比值（INR）升高，是肝脏合成维生素 K 依赖性凝血因子减少的结果，也可能是另一个有用的肝功能指标，提示潜在严重肝损伤风险。 除肝损伤外，肝功能改变同样重要。对此的认识始于 Zimmerman 的观察：药物诱导的肝细胞性损伤，即氨基转移酶升高，如伴有黄疸，预后较差，在肝移植时代以前，急性肝衰竭死亡率为 10% 至 50%。现在看来，原因似乎已经清楚。由于肝脏排泄胆红素的储备能力很大，足以造成黄疸甚至轻度高胆红素血症，即胆红素超过 2 倍 ULN 的肝细胞损伤，代表肝损伤范围已经很大，以至部分患者可能无法恢复。 Zimmerman 关于“足以损害胆红素排泄的肝细胞性损伤是危险信号”的观察，多年来被 FDA 用于识别可能导致严重肝损伤的药物。这一关于肝功能改变关键意义的观察，被非正式地称为 Hy's Law，也就是海氏法则。 海氏法则本质上是对 Zimmerman 观察的转化：纯肝细胞性损伤如果严重到足以造成高胆红素血症，就是提示某药物可能导致严重肝损伤的不良信号。因此，如果发现 ALT 升高，通常是显著升高，同时胆红素超过 2 倍 ULN，就可以识别出一种很可能导致严重 DILI 的药物。严重 DILI 在这里指致死或需要肝移植，其发生率大约为 Hy's Law 病例发生率的十分之一。 在判定时，必须排除其他损伤原因，例如其他药物或病毒性肝炎；也必须排除胆红素升高的梗阻性原因，因此碱性磷酸酶（ALP）不应显著升高。迄今所有病例中，少数 Hy's Law 病例都出现在较轻肝细胞性损伤迹象发生率增加的背景之上，例如与对照组相比，AT 超过 3 倍 ULN 的发生率更高。 简而言之，Hy's Law 病例包括以下三个组成部分： 药物导致肝细胞性损伤，通常表现为 ALT 或 AST 超过 ULN 3 倍或更高的发生率，高于非肝毒性对照药物或安慰剂。 在出现这种 AT 升高的试验受试者中，AT 往往远高于 3 倍 ULN；其中一例或多例同时出现血清 TBL 升高至 2 倍 ULN 以上，且初始没有胆汁淤积表现，例如血清 ALP 升高。 找不到其他原因解释 AT 和 TBL 同时升高，例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎，既有或急性肝病，或另一种能够造成所见损伤的药物。 在临床试验数据库中发现 1 例 Hy's Law 病例就令人担忧；发现 2 例则被认为高度预测该药物在更大人群中使用时具有导致严重 DILI 的潜力。β 受体阻滞剂 dilevalol 的临床试验在约 1,000 例暴露者中显示 2 例这类病例。该药未在美国获批；随后检查葡萄牙的一项上市后研究发现了致死性肝损伤。血管紧张素 II 阻滞剂 tasosartan 的临床试验显示 1 例 Hy's Law 病例，这导致监管方要求提供更大的上市前数据库，该药最终被放弃。 严重 DILI 可估计为至少以 Hy's Law 病例发生率十分之一的频率发生。最近西班牙和瑞典的大型 DILI 研究证实了这一观察：在出现高胆红素血症或黄疸的受试者中，约 10% 死亡或需要肝移植。 一些近期导致特异质性肝毒性的药物例子，例如溴芬酸、曲格列酮和 ximelagatran，进一步说明了 Hy's Law 的预测价值。它们在临床试验中已经观察到相关发现，上市后发生了严重 DILI。这些例子详见附录 A。 Hy's Law 病例代表一系列提示肝损伤实验室异常中的一端。作为预测严重肝损伤潜力的指标，这些异常各自具有不同敏感性和特异性。虽然无法对各种信号给出精确的特异性和敏感性估计，但可就这些主要指标的使用提供如下指导。AT 升高超过 3 倍 ULN，且较对照组更多 AT 升高超过 3 倍 ULN 相对常见，也可能在所有组中出现。但对于最终被证明以相对较高频率导致严重肝毒性的药物，例如每 10,000 人 1 例，这种升高相对于对照组过多的情况几乎总能观察到。因此，与对照相比，AT 超过 3 倍 ULN 发生率显著增加，作为肝损伤潜力指标具有较高敏感性。 但是，许多药物也会出现这一信号而并不带来严重损伤风险，例如他克林、他汀类、阿司匹林和肝素。这说明单纯 AT 升高过多的特异性较低。没有良好数据可以预测 AT 升高发生率相对于对照组需要高到何种程度，才提示 DILI 风险增加。对于短疗程使用、可能导致特异质性 DILI 的药物，例如许多抗生素，这种过多发生率可能并不明显。AT 显著升高至 5 倍、10 倍或 20 倍 ULN 如果试验药物组有一定数量受试者出现 AT 显著升高至 5 倍、10 倍或 20 倍 ULN，而对照组未见或远少见，许多严重肝毒性药物会显示这种情况，但并非全部。因此，这一信号对预测严重 DILI 具有较高敏感性。不过，部分并不导致严重肝毒性的药物，例如他克林，也可导致这种程度的 AT 升高，因此其特异性仍不理想。肝细胞性损伤背景下，总胆红素新近升高超过 2 倍 ULN 这一信号指：在纯肝细胞性损伤背景下，新出现 1 例或多例血清总胆红素升高超过 2 倍 ULN；没有梗阻证据，例如胆囊或胆管疾病、恶性肿瘤典型的 ALP 升高；也没有遗传性或药物性胆红素葡萄糖醛酸化能力受损，例如 Gilbert 综合征、阿扎那韦或其他药物治疗；同时没有其他解释，例如病毒性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎、其他肝毒性药物；并伴随试验药物组 AT 超过 3 倍 ULN 的总体发生率高于安慰剂。 这一组发现是 Hy's Law 病例的标志。需要注意，如果这些发现是在既有肝病、脂肪肝疾病如 NASH、慢性乙型或丙型肝炎、胆红素代谢异常如 Gilbert 综合征患者中发现，或在接受肝病治疗药物、或接受抑制胆红素葡萄糖醛酸化药物如 indinavir 或 atazanavir 的患者中发现，其对某药物导致 DILI 潜力的预测价值可能不同。 在足够多患者暴露于药物时，这一观察对任一给定严重 DILI 发生率的敏感性似乎较高。例如，如果严重损伤真实发生率为 1/10,000，而 Hy's Law 病例发生率为 1/1,000，则大约需要 3,000 名暴露受试者，才能有 95% 的概率在治疗人群中观察到至少 1 例 Hy's Law 病例，这就是“三倍法则”。三倍法则来自简单二项分布计算：如果某事件真实发生率为每 n 名受试者 1 例，且观察充分，则在 3n 名试验受试者中至少观察到 1 例该事件的概率至少为 95%。 如果观察到 2 例或更多病例，这一发现的特异性似乎非常高，例如 dilevalol、溴芬酸、曲格列酮和 ximelagatran。FDA 尚不了解有药物出现假阳性 Hy's Law 发现后，在更大治疗人群中被证明不会导致严重 DILI 的情况。因此，发现 2 例 Hy's Law 病例，甚至可能发现 1 例，就是预测显著严重肝损伤风险的强信号。 不过，未发现病例并不意味着有 AT 升高的药物不存在严重 DILI 风险。把握程度取决于足够长时间暴露的人群规模、方案中采用的停药规则，以及严重 DILI 的真实发生率。IV. DILI 的临床评价A. 一般考虑 对于多数进入 3 期试验的在研药物，遇到严重 DILI 的概率较低。早期试验中轻度肝毒性，即 AT 升高发生率增加，通常会导致 3 期试验中加强筛查，以发现和评价肝损伤。 但关键在于确定轻度肝毒性究竟反映严重 DILI 潜力，还是只反映有限损伤能力。要作出这种区分，必须发现任何更严重损伤病例，并仔细检查这些病例，观察损伤过程和结局，同时寻找可能识别其他原因的补充信息。 以下关于评价和监测潜在药物性肝毒性的一般建议，并不适合所有情况，应根据特殊人群进行调整，例如既有肝病或恶性肿瘤患者，也应结合不断积累的数据进行调整。此外，细胞治疗、基因治疗和疫苗的临床试验还会面临特定挑战，包括试验规模和设计、载体的生物分布和持久性、细胞产品的功能和解剖定位，以及其他因素。申请人应与相关审评部门讨论这些问题。1. 存在肝功能异常或肝病的患者 有时，患者会因为基线肝功能检测异常或肝病史而被排除在临床试验之外。但除非是为了避免既往疾病与试验药物作用之间发生混淆，否则这样做并没有充分确立的理由。 急性病毒性、自身免疫性、酒精性或其他类型肝炎患者病情不稳定，通常不适合作为临床试验受试者，除非该试验本身就是针对其急性疾病的治疗。稳定的基础肝病患者可以谨慎纳入后期临床试验；但如果胆红素排泄功能或蛋白合成功能受损，除非有强烈治疗需要，一般不宜纳入。 这意味着，在受试者入组试验前，应进行肝功能检测异常的诊断性筛查。如果某药物上市后很可能用于稳定肝病患者，那么至少在部分 3 期试验中通常应纳入这类患者。 既有肝病过去并不被认为会使患者更容易发生 DILI。不过，肝脏储备能力降低或恢复能力下降，可能使损伤后果更严重。这种情况似乎见于慢性病毒性肝炎患者接受高效抗逆转录病毒治疗时。如果某药物获批后预期会给这类患者开具处方或上市用于这类患者，则应将他们纳入对照试验。2. DILI 的发现 根据 DILI 机制不同，不同药物可呈现不同的治疗时间/风险曲线。许多情况下，从开始治疗到肝损伤发生至少有数周延迟。不过，对于某些药物，损伤可迅速发生，有时伴随系统性超敏反应，表现为多器官受累、发热、嗜酸性粒细胞增多和/或皮疹。 一般而言，在肝功能推定正常的受试者中开展药物早期试验时，应至少在最初几个月内每 2 至 4 周检测肝酶 ALT、AST、ALP 和胆红素。对于短疗程给药的药物，应进行基线和治疗后肝酶检测，因为治疗结束与肝损伤发生之间可能存在时间间隔。如果某种短疗程药物很可能在标签外被长期使用，则可能有必要开展长期治疗试验以测量 DILI 风险。 尚不确定早期非特异性症状，例如厌食、恶心、疲乏、右上腹不适、呕吐，是先于还是晚于肝损伤实验室初始信号出现；不同药物和不同接受者的临床及实验室变化模式可能不同。不过，多数情况下，最初证据是在常规连续检测中发现 AT 或 ALP 升高。 在较长期试验中，如果经过合理暴露时间，例如 3 个月后没有肝损伤迹象，监测间隔可延长至每 2 至 3 个月一次。如果早期试验没有肝毒性迹象，后期试验也可采用较低频率的肝化学监测。 如前所述，如果与 DILI 相符的症状先于血清化学检测异常被发现，无论下一次访视或监测间隔何时安排，都应立即进行肝酶检测。在某些情况下，症状可能是损伤早期信号，尽管通常不如血清酶升高敏感，但可能提示需要立即进行血清检测。 对于异烟肼预防结核治疗，依赖早期症状而非血清酶监测已经成为标准监测方法；如果及时停用异烟肼，似乎可以预防严重肝损伤。但关注症状并不能替代在试验性药物研究中对 AT、TBL 和 ALP 进行常规定期评价。3. 确认 一般而言，如果血清 AT 升高至超过 3 倍 ULN，应在 48 至 72 小时内重复检测常规四项血清指标，即 ALT、AST、ALP 和 TBL，以确认异常，并判断异常是在升高还是下降。同时也应询问症状。 血清 AT 可能升高和下降都很快。如果等待一两周后才确认升高，可能会错误地认为最初观察到的异常是假象。更令人担忧的是，如果最初异常预示即将发生严重反应，延迟复测可能使反应进展至严重恶化。若 AT 远高于 3 倍 ULN 和/或 TBL 高于 2 倍 ULN，及时重复检测尤其重要。 对于门诊试验，或受试者距离试验中心较远的试验，受试者可能难以及时返回试验中心。在这种情况下，应在当地复测，但必须记录正常实验室范围，检测结果应立即提供给试验研究者，并纳入病例报告。 如果症状持续，或重复检测显示基线正常受试者 AT 超过 3 倍 ULN，或者给药前已升高受试者的 AT 较基线升高 2 倍，则应启动密切观察，以判断异常是在改善还是恶化。如果无法进行密切监测，应停用药物。4. 密切观察 一旦发现并确认可能 DILI 的早期信号，应立即启动密切观察，不能等到下一次计划访视或监测间隔。氨基转移酶超过 3 倍 ULN 作为阈值似乎合理，因为较低程度升高较常见且缺乏特异性。如果进行了超出试验方案规定的额外检测，必须将受试者相关信息加入病例报告表和数据库。 密切观察包括： 每周 2 至 3 次重复检测肝酶和血清胆红素。如果异常稳定，或试验药物已停用且受试者无症状，复测频率可降至每周一次或更低。 更详细询问症状及既往或合并疾病史。 询问合并用药史，包括非处方药、草药和膳食补充剂制剂，饮酒史，娱乐性药物使用史，以及特殊饮食。 排除急性甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎；自身免疫性或酒精性肝炎；NASH；缺氧/缺血性肝病；以及胆道疾病。 询问环境化学物质暴露史。 视情况增加用于评价肝功能的检测，例如 INR 和直接胆红素。 考虑消化科或肝病专科会诊。5. 停止给药的决定 已经观察到，停药观察并不总能使异常实验室值立即改善。造成异常的药物停用后，异常检测值和症状仍可能在数天甚至数周内继续进展。例如，TBL 升高通常比血清 AT 升高晚数天至数周。 密切观察的主要目标，是尽快确定所见异常是短暂且会自行缓解，还是会继续进展。对于多数 DILI，并没有特异性解毒剂。例外包括急性对乙酰氨基酚过量时及时给予 N-乙酰半胱氨酸，以及可能用于丙戊酸肝毒性的静脉肉碱。迅速停用致病药物通常是唯一可能有效的治疗。 一个困难问题是：何时应停用试验药物？由于 ALT 或 AST 一过性波动很常见，而进展为严重 DILI 或急性肝衰竭并不常见，因此一旦发现 ALT 或 AST 超过 3 倍 ULN 就自动停用试验药物，可能没有必要。 对多数人而言，肝脏似乎能够适应外源性化学物质造成的损伤，使人在继续暴露的情况下仍能耐受该药物。如果在轻微损伤刚出现时就停药，就无法了解是否会发生适应。这种适应见于他克林等药物，它们可导致肝损伤，但不会导致严重 DILI。 另一方面，如果血清氨基转移酶显著升高，或出现功能受损证据，例如胆红素或 INR 升高，提示存在实质性肝损伤，那么继续给药似乎存在不可接受的危险。虽然对于面对实验室异常时究竟何时停药尚无公开发表的共识，且这一决定会受到相关药物信息、不断积累的临床经验、患者临床状态以及许多其他因素影响，但以下可作为基本指导。 如出现以下情况，应考虑停止治疗： ALT 或 AST 超过 8 倍 ULN。 ALT 或 AST 超过 5 倍 ULN，并持续超过 2 周。 ALT 或 AST 超过 3 倍 ULN，且 TBL 超过 2 倍 ULN 或 INR 超过 1.5。 ALT 或 AST 超过 3 倍 ULN，并出现疲乏、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（超过 5%）。 需要注意，尽管这些指导尚未以前瞻性方式系统评价，但它们代表一种与当前实践相近的方法。6. 评价替代原因 密切观察的重要目的，是收集更多临床信息，以寻找所见肝功能检测异常的其他可能原因，例如以下常见原因。 急性病毒性肝炎。 肝细胞性 DILI 的通常起病与急性甲型或乙型病毒性肝炎无法区分。丙型肝炎急性起病要少得多，通常较隐匿，但有时也可类似急性 DILI。应通过血清学标志物评价是否存在急性甲型、乙型和丙型病毒性肝炎。丁型病毒性肝炎需要合并乙型肝炎感染；戊型病毒性肝炎在美国相对少见。戊型肝炎在发展中国家，包括东南亚更常见，因此应在近期到这些国家旅行者以及在这些国家开展试验的患者中考虑。由 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫、水痘和细小病毒导致的肝细胞性肝损伤也较罕见，尽管这些感染更常见于免疫抑制个体。青少年和年轻成人出现可能 DILI 时，应检测 Epstein-Barr 病毒。巨细胞病毒病移植患者中常见肝炎。 酒精性和自身免疫性肝炎。 急性酒精性肝炎通常反复发生，病史中常有发作前暴饮酒精暴露，并具有一些特征，如伴随发热、白细胞增多、右上腹疼痛和压痛、肝大，以及 AST 高于 ALT，这些可能有助于与其他肝损伤原因区分。体格检查还可能发现肝硬化体征，例如蜘蛛痣、掌红斑、男性雌激素样改变和 Dupuytren 挛缩。应通过病史、体格检查和实验室检测评价酒精性和自身免疫性肝炎，包括血清学检测，例如抗核抗体或其他抗体。 肝胆疾病。 胆道疾病，例如胆石移行或肝内病变，初始更常导致胆汁淤积性损伤，尤其在 ALP 升高时，应通过胆囊和胆管影像学检查进行调查。还应考虑恶性病变导致的胆道中断。 NASH。 NASH 可见于肥胖、高脂蛋白血症和/或糖尿病患者，并可伴随氨基转移酶水平波动、肝脏增大，有时也可伴随脾大。它有时与肝硬化和门静脉高压相关。 心血管原因。 心血管疾病，尤其是右心衰竭、低血压，或任何导致肝脏氧合受损的原因，均可造成急性中央小叶缺氧性细胞坏死，也就是缺血性肝炎，表现为血清 AT 快速、有时极显著升高，例如 AT 超过 10,000 U/L。应通过体格检查和病史评估心血管功能障碍或肝脏氧合受损，包括低血压或右心衰竭。 合并治疗。 发现合并治疗非常关键，包括非处方药和膳食补充剂产品暴露，这些可能是损伤原因。许多人同时服用多种药物，在对照临床试验中可能因排除标准而较少见，但受试者可能不会报告使用了被禁止药物或其他制剂。除非特别询问，否则受试者可能不会主动报告接触潜在毒性的草药或膳食补充剂混合物，有时成分未知，非处方药如对乙酰氨基酚，或职业性化学物质。7. 随访至恢复 所有显示可能 DILI 的试验受试者都应随访，直至所有异常恢复正常或回到基线状态。即使致病药物已经停用，DILI 仍可能发生或进展。结果应记录在病例报告表和数据库中。需要注意，更长随访有时会发现停药后再次出现原先看似 DILI 的表现，提示肝损伤实际上与基础肝病有关。8. 再给药挑战 是否对出现轻度 DILI 的受试者进行再给药挑战，是一个困难决定。再次暴露可能引发有时突然且更严重的反应，数十年前氟烷曾观察到这种情况。一些 DILI 病例显示免疫反应指标，例如嗜酸性粒细胞增多、皮疹、发热或其他症状及体征，这些病例再次暴露时可能更容易复发。 除非受试者再次暴露并耐受与原反应前相同的剂量和治疗持续时间，否则再给药挑战不能视为阴性。阴性再给药挑战也不一定能得出药物未导致该损伤的结论。多数人能够适应异生物质，包括新药，并对其产生耐受。即使对于可导致严重损伤的药物，例如异烟肼，也观察到这种情况。 在服用异烟肼期间出现肝细胞性损伤的人中，绝大多数会完全恢复，或在继续服药的同时恢复；其中部分但并非全部人可以重新开始或继续用药而不再出现不良后果。如果已经形成这种耐受，用再给药挑战来验证药物因果关系就会得到假阴性结果。 一般而言，不应尝试对 AT 显著升高（超过 5 倍 ULN）的受试者进行再给药挑战。如果这类受试者接受再给药挑战，应密切随访。若受试者已从该药物获得重要获益且无其他选择，或试验药物已有大量累积数据并不显示严重损伤潜力，可以考虑再给药挑战。应告知受试者潜在风险，取得其再给药挑战同意，并咨询机构审查委员会。B. 研究机会 目前尚不清楚为什么只有少数人在暴露于肝毒性药物后出现严重 DILI，而其他人没有表现，或似乎能够适应。目前认为，遗传因素和获得性因素可能都在决定损伤易感性方面发挥重要作用。 密切观察提供了重要机会，可以收集并保存连续血液和尿液样本，用于研究出现轻度或严重 DILI 证据的受试者特征，并观察他们彼此之间，以及与年龄、性别和药物暴露相似但没有任何效应的人之间有何差异。这些连续样本可通过基因组学、蛋白组学和代谢组学方法研究，以确定受试者如何不同，并寻找可识别易感个体的生物标志物。 作为关键路径倡议的一部分，FDA 正与行业、学术界和其他专家合作，扩大对 DILI 生化和遗传基础的理解。希望通过分析系统收集的生物样本，识别预测性生物测定方法和生物标志物，帮助判断哪些患者最可能因特定化合物发生肝损伤。如果能够开发出识别严重 DILI 易感人群的检测方法，那么对这些人有肝毒性的药物，仍可供其他不易发生严重 DILI 的人使用。 原文脚注：关键路径倡议见http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/default.htm。 此外，如果能够在对一种或多种同类相关肝毒性药物发生 DILI 的患者中识别共同基因型特征，可能有助于开发体外或离体检测，或经遗传改变的动物品系，用于更好预测同类或密切相关类别新药是否具有严重肝毒性潜力。C. 病例报告表 由于 DILI 曾导致许多药物撤市或停止开发，每一项临床试验都应纳入专门设计的病例报告表页面，以捕捉评价治疗期间出现肝功能异常所需的信息。除收集实验室异常、临床症状以及任何肝脏疾病潜在原因的信息外，对于发现肝损伤的病例，包括有此类损伤的对照受试者，病例报告表和叙述性总结还应包括以下信息： 从开始给药到疾病开始的时间和日期。 停止给药或中断给药的时间和日期。 对损伤的完整描述，包括全身症状、其他器官受累、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多。 结局，例如死亡、肝移植、住院、恢复，以及 DILI 治疗。 描述疾病过程的自由文本，包括相关体格检查发现，例如肝大、脾大、右上腹压痛；氨基转移酶、ALP、TBL 异常随时间变化的过程，以及检测日期、正常范围；原方案规定之外完成的检测结果；任何非计划访视期间完成的检测。这些额外实验室检测结果，包括参考范围，也应成为总体数据库的一部分。除叙述信息外，通常还希望用表格和/或图形支持性展示连续实验室数据。应寻找研究前 AT 值，这些值可能提示慢性肝病和/或在试验药物暴露前已经存在的急性过程。 风险因素，尤其是饮酒史；NASH 风险因素，如糖尿病、肥胖和高甘油三酯血症，这些可能提示需要进行肝脏超声检查以发现脂肪变性。 所有合并用药，包括剂量、开始和停止日期、是否已知具有肝毒性，以及对结构相同或相似药物再给药挑战或停药观察的信息。 非药物原因评价：近期甲型、乙型、丙型肝炎血清学；胆道梗阻证据；影像学研究结果；急性酒精性肝炎，近期饮酒和 AST 超过 2 倍 ALT 可支持该诊断；近期严重低血压或充血性心力衰竭史；其他基础病毒性疾病。 所有补充信息，包括会诊报告、叙述性资料和特殊研究。 任何潜在 Hy's Law 病例都应作为与药物使用相关的严重非预期不良事件处理，并及时报告 FDA，即使尚未排除所有其他可能肝损伤原因也应报告。应在完成患者全面检查以排除其他病因之前，及时向 FDA 报告。 报告应包括所有可用信息，尤其是评价严重程度和药物导致该反应可能性所需的信息，并应启动密切随访，直到问题完全解决并完成所有获取补充数据的尝试。D. DILI 或急性肝衰竭信号的解释1. 肝脏 AT 异常的频率和幅度 上市前临床试验数据库中，即使只有 1 例治疗导致的严重肝损伤，也提示较高水平的肝毒性风险。不过，更常见的情况是没有可识别的严重肝损伤病例，而是出现不同程度的血清 AT 异常，这些异常需要解释。 如前所述，这类轻微异常，即低于 3 倍 ULN，在未治疗和安慰剂治疗受试者中都很常见，并不能提供关于严重 DILI 发生潜力的有用信息。应观察这类异常受试者。 因此，查看更大幅度偏离已经成为标准做法，例如 AT 达到或超过 3 倍、5 倍或 10 倍 ULN。由于这些异常往往与其他原因相关，例如 NASH 或丙型肝炎，它们也可发生在安慰剂治疗组。因此，必须将药物暴露受试者组中的发生率与对照组中的发生率比较，对照组可以是安慰剂组，或接受不会导致氨基转移酶升高产品治疗的组。 AT 异常超过 3 倍 ULN 的发生率显著增加，是提示严重 DILI 潜力的信号。但尽管敏感性高，它并不具有特异性。更大幅度异常，例如超过 10 倍 ULN，在多数临床试验情境下的安慰剂组中很少自然出现。因此，更大幅度 AT 升高可以在整个临床试验数据库中考察，而不只是对照试验中考察。 血清 AT 活性是一种相对波动的测量值，常在数天内升高或下降。不能根据一次测量就断定已经看到峰值，因此一旦发现异常升高，就需要连续测量，以判断异常正在上升还是下降。 NDA 或 BLA 数据库中 AT 异常的解释可能受到多种因素混杂。虽然更极端的 AT 升高比小幅升高更可能预测毒性，但如果密切监测导致更早停用药物治疗，那么所见异常幅度会受到影响。此外，药物治疗对既有肝病加重的贡献，或合并肝毒性药物的影响，可能难以确定。最后，继续治疗期间异常正常化并不能证明异常不是药物导致的，因为这可能是肝脏对药物适应的结果。2. 氨基转移酶和胆红素同时升高 当提示肝细胞性损伤的 AT 异常伴有肝功能受损证据，即胆红素升高超过 2 倍 ULN，且没有胆道梗阻证据，例如 ALP 显著升高，也没有其他损伤解释，例如病毒性肝炎或酒精性肝炎时，这一联合发现，也就是 Hy's Law 病例，代表药物可能导致严重 DILI 的信号。经验表明，即使只出现 1 例或 2 例有充分记录的这种组合，也是危险信号，提示该药物可能导致严重肝损伤。 如果 NDA 或 BLA 数据库中没有 Hy's Law 病例，则可使用来自简单二项计算的三倍法则，估计严重 DILI 发生率的上限。若真实发生率为每 n 名受试者 1 例，且人群观察充分，则在 3n 名试验受试者中至少观察到 1 例 DILI 的概率至少为 95%。 因此，如果在 3,000 名观察充分的受试者中未见 AT 和胆红素同时升高病例，则可有 95% 信心认为这类发生的真实发生率不高于每 1,000 人 1 例。若假设 AT 和 TBL 同时升高患者中严重肝损伤发生率约为 10%，这一计算将提示预期严重肝损伤发生率不超过每 10,000 名暴露患者 1 例。E. DILI 信号的分析 基于 FDA 经验，应开展并在 NDA 或 BLA 中纳入以下与肝损伤潜力相关的分析；如果怀疑并正在评价 DILI，也应纳入研究性新药申请。1. 药物代谢评价 药物代谢可显著影响药物安全性特征。药物可能被代谢为肝毒性代谢物，例如对乙酰氨基酚、氟烷和异烟肼。多数肝毒性药物都经 CYP450 系统氧化代谢。2. 对照试验中肝脏相关不良事件的评价 申请人应分析对照试验中至少接受 1 剂药物暴露的受试者中，AT、胆红素和 ALP 水平异常的发生率。通常应对汇总数据进行分析，尽管试验间差异也可能值得关注。 发生率可以表示为每暴露受试者数中的事件数，也可以纳入治疗暴露，以每受试者-年暴露的事件数表示，最好两者都提供。各组均值变化并不能提供有用信息。对于许多药物，DILI 发生似乎需要最低暴露持续时间。因此，描述达到最低暴露持续时间的受试者的肝脏相关不良事件是有用的，例如至少暴露 1 个月的受试者。对于某些药物，治疗开始后可能出现早期损伤模式，对这些患者应相应调整检测间隔。 汇总数据的发生率应包括但不限于： AST、ALT 以及 ALT 或 AST 升高至 3 倍、5 倍、10 倍和 20 倍 ULN。 胆红素任何升高；TBL 升高至超过 2 倍 ULN。 ALP 任何升高超过 1.5 倍 ULN。 AT 升高超过 3 倍 ULN，并伴随胆红素升高，分别按超过 1.5 倍 ULN 和超过 2 倍 ULN 评价。 AT 升高与恶心、呕吐、厌食、腹痛或疲乏在时间上相关。 可能与肝脏相关的死亡和肝脏相关治疗停止。这些病例应予描述，并进行事件发生时间分析。还应提供随访状态。应描述任何组织学资料和再给药挑战资料。 所有发生率都应分别按药物组、安慰剂组和阳性对照组计算。应提供所有检测的正常范围。对于发生率增加的事件，例如 AT 或胆红素升高，应提供事件发生时间分析。应探索性别、年龄、风险因素、药物剂量或给药方案对所见异常的贡献。3. 整个临床试验数据库中肝脏相关不良事件的评价 申请人应分析整个临床试验数据库中 AT、胆红素和 ALP 水平异常的发生率，包括 1 期或 2 期试验中至少暴露于 1 剂试验药物的受试者，以及非对照、开放标签或扩展试验中的受试者。FDA 建议采用与 IV.D.2 节所述对照试验数据库相同的评价。 对于发生率增加的事件，应提供事件发生时间分析；对于出现异常的受试者，应提供死亡和退出试验的发生率。应探索性别、年龄、药物剂量或给药方案、合并用药以及基础疾病对所见异常的贡献。4. 临床试验数据库中 Hy's Law 病例的评价 NDA 和 BLA 申报资料应按治疗组列出可能的 Hy's Law 病例，例如任何 AT 升高超过 3 倍 ULN、ALP 低于 2 倍 ULN，并伴随胆红素升高至 2 倍 ULN 或以上的受试者。应为每一例 Hy's Law 病例提供叙述性总结。 叙述性总结不应只是以文字格式重复病例报告列表中已经呈现的数据，还应完整综合所有可用临床资料，并对病例进行有依据的讨论，以更好理解受试者经历了什么。为使叙述性总结有用，应包含以下信息： 受试者年龄、性别、体重和身高。 与肝毒性相关症状和体征的讨论：类型及相对暴露的时间。 暴露持续时间和剂量与肝损伤发生之间的关系。 相关病史。 合并用药，包括日期和剂量。 相关体格检查发现。 检测结果，例如实验室数据、活检数据和报告，并附日期及正常范围。 血清酶和胆红素升高的时间过程，可考虑用表格和/或图形展示连续实验室数据。 所有可用临床信息摘要，包括如已知的以下内容：既往或当前乙醇使用史；NASH 风险因素是否存在，例如肥胖、糖尿病、显著高甘油三酯血症；既有或合并病毒性肝炎或其他形式肝病证据；如有，研究前 AT 值；症状和临床过程，包括随访至恢复；特殊研究，例如超声、放射学检查、肝活检结果；可能混杂因素是否存在，包括合并疾病、已知肝毒性合并用药如对乙酰氨基酚。 基于可用临床资料支持的肝毒性讨论，以及治疗医生、会诊医生和申请人对 DILI 可能性的总体评价。 提供的治疗。 如进行停药观察和再给药挑战，应提供结果。 结局和随访信息。 出院小结、病理报告和尸检报告副本。 在 FDA 评价 Hy's Law 病例时，能够提供肝活检、移植肝或尸检切片供审评人员或外部专家顾问进行病理复核，曾经很有帮助。申请人请求外部顾问出具的意见报告应提交 FDA。 对于所有因肝脏疾病死亡或因肝毒性停止试验药物的受试者，包括出现与方案特异性停药规则一致异常的受试者，申请人也应提供完整叙述性总结，并包括前述组成部分。 有些情况下，在美国审评的药物已经在其他国家上市。此时，申请人必须提供全球安全性经验和使用水平概要，并详细描述所有已观察到或疑似的肝毒性病例。5. 药物导致 DILI 潜力的总体评价 总体评价应刻画某药物导致 DILI 的潜力，并至少考虑以下问题： 肝脏监测是否足够频繁、充分，以刻画 DILI 风险？ 是否存在任何可能的严重 DILI 病例？ 是否存在 DILI 潜力信号，例如 AT 升高、Hy's Law 病例？这些信号如何评价？ 哪些剂量和暴露持续时间与肝毒性信号相关？ 上市后可预期轻度、中度和严重 DILI 的大致发生率是多少？ 试验信息是否足以支持总体获益-风险评价？ 是否有足够药物暴露，即试验受试者数量和每名受试者治疗持续时间，以及充分肝功能检测监测，以可靠设定上市后严重 DILI 风险上限？ 提示或排除了何种严重损伤发生率？假设 Hy's Law 病例约以严重损伤 10 倍的发生率出现，例如 3,000 名受试者中没有 Hy's Law 病例，意味着此类病例发生率低于 1/1,000，因此严重 DILI 发生率低于 1/10,000。这一考虑应反映其他信号是否存在，例如 AT 显著升高。 是否需要某种形式的监测，例如症状监测或血清检测？通常只有在有严重肝损伤证据或其潜力时才会考虑。如果需要，应讨论通过症状或实验室检测进行监测的有效性、监测间隔，以及这些结果是否支持在药物上市批准时的产品标签中提出监测建议。参考文献 以下参考文献为原指南所列文献，保留英文原条目。 Andrade, RJ, MI Lucena, and MC Fernandez et al., 2005, Drug-Induced Liver Injury: An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-Year Period, Gastroenterology, 129(2):512-21. 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Zimmerman, HJ, 1999, Drug-Induced Liver Disease, in: Hepatotoxicity, The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed., pp. 428-33, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.附录 A：DILI 示例Duract（溴芬酸） 溴芬酸是一种非甾体抗炎药（NSAID），曾用于短期镇痛和长期关节炎治疗研究。短期镇痛试验中几乎没有肝毒性证据，但在较长期关节炎临床试验中，溴芬酸组 2.8% 的患者出现 ALT 超过 3 倍 ULN，而安慰剂组没有。 在 1,195 名暴露患者中，提交 NDA 审评的临床试验数据有 2 例同时出现 TBL 升高和 AT 升高。由于担心可能存在肝毒性，溴芬酸于 1997 年 7 月仅获批短期使用，不获批用于骨关节炎或类风湿关节炎。 然而，作为 NSAID，它在关节炎患者中被长期超说明书使用，随后出现严重肝毒性。获批后 6 个月内，FDA 收到严重肝衰竭报告，包括 2 例需要肝移植的病例。所有严重病例均涉及溴芬酸使用超过 10 天，而 10 天是标签建议的最长治疗持续时间。 对此，FDA 和生产商通过黑框警告加强了说明书警示，并发布了致医疗专业人员信。尽管采取这些措施，生产商和 FDA 仍继续收到严重损伤报告，包括死亡或需要肝移植的报告。鉴于还有其他有效 NSAID 可用，溴芬酸于 1998 年 6 月撤市。 在药物研发期间，长期暴露人群约 1,000 名受试者中出现 2 例 Hy's Law 病例，预测长期使用时严重肝毒性发生率约为每 5,000 至 10,000 人 1 例。上市后，估计溴芬酸急性肝衰竭发生率约为每 10,000 人 1 例。Rezulin（曲格列酮） 曲格列酮于 1997 年 1 月获 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病。对批准前曲格列酮临床试验的审查显示，NDA 数据库中 2,510 名暴露于该药的受试者没有肝衰竭病例，但 1.9% 的曲格列酮治疗受试者 ALT 超过 3 倍 ULN，而安慰剂组为 0.3%；1.7% 的受试者 ALT 超过 5 倍 ULN，0.2% 的受试者（5 例）ALT 超过 30 倍 ULN，其中 2 例还出现黄疸。 曲格列酮治疗至 ALT 达峰的中位持续时间为 121 天。获批后在 NIH 开展的糖尿病预防试验中，585 名曲格列酮治疗受试者中，4.3% ALT 不低于 3 倍 ULN，1.5% ALT 超过 8 倍 ULN，2 名受试者 ALT 超过 30 倍 ULN；相比之下，安慰剂组 ALT 不低于 3 倍 ULN 的比例为 3.6%。 糖尿病预防试验中，1 名 ALT 超过 30 倍 ULN 的受试者发生肝衰竭并死亡，尽管接受了肝移植。第 2 名受试者恢复。这些数据提示严重肝损伤发生率约为每 3,000 至 10,000 人 1 例。 上市后，有大量曲格列酮相关急性肝衰竭报告。1997 年至 1999 年期间，向临床医生发送了 4 封信，敦促每月监测并谨慎使用。这些信并未显著影响医生实际开展的监测；致医疗专业人员信和说明书建议的 AT 监测也未被常规执行。 此外，对自发报告给 FDA 的 94 例肝衰竭病例分析显示，19 名患者从肝功能检测正常进展到不可逆肝损伤的时间少于 1 个月，而 1 个月正是推荐监测间隔。损伤开始时间从曲格列酮使用后 3 天到超过 2 年不等。从黄疸到肝性脑病、肝移植或死亡的时间通常很短，平均 24 天。 2000 年 3 月，随着同类中疗效类似但几乎没有或没有肝毒性证据的其他药物可用，例如罗格列酮和吡格列酮，曲格列酮从美国市场撤市。 曲格列酮经验不仅再次说明了肝细胞性损伤伴随少数胆红素升高病例的预测价值，也带来其他教训：第一，即使向所有临床医生发送警示信，监测建议也可能得不到良好执行；第二，一些严重肝毒性病例进展迅速，短于合理且实际可行的推荐监测间隔。这提示即使遵循建议，监测最多也只能提供部分保护。Exanta（ximelagatran） Exanta（ximelagatran）是一种口服抗凝药（抗凝血酶），由于临床试验中发现肝毒性和其他问题，未在美国上市。2004 年 9 月，FDA 顾问委员会会议介绍并讨论了 ximelagatran 潜在肝毒性相关问题。 在用于预防关节置换术后血栓栓塞并发症的短期临床试验中，与依诺肝素-华法林组相比，ximelagatran 组转氨酶升高率没有增加，也未见严重肝毒性。但在慢性房颤患者预防栓塞性或血栓性卒中的较长期试验中，也就是超过 35 天的试验中，6,948 名患者中 7.6% 出现 ALT 超过 3 倍 ULN，而华法林治疗患者为 1.1%；1.5% 的 ximelagatran 治疗患者 ALT 超过 10 倍 ULN。 AT 升高通常发生在开始 ximelagatran 给药后 1 至 6 个月，峰值水平出现在随机化后 2 至 3 个月内。在 531 名 ALT 超过 3 倍 ULN 的 ximelagatran 患者中，39% 在治疗中完成试验，61% 停药。几乎所有 ALT 超过 3 倍 ULN 的患者，无论是否停药，都恢复到低于 2 倍 ULN；但停用 ximelagatran 后恢复正常更快。在 ALT 恢复正常后重新用药的 18 名患者中，仅 2 名再次出现升高。 约 7,000 名 ximelagatran 患者中，有 37 名观察到 ALT 超过 3 倍 ULN 且胆红素超过 2 倍 ULN；6,230 名对照患者中有 5 名。在 ximelagatran 组 37 名患者中，至少 13 名无法找到 ALT 和胆红素同时升高的替代解释。37 名患者中有 9 名死亡，但多数死亡并不明确与肝毒性相关。仅完成 1 例尸检，显示肝脏小、易碎且弥漫性斑驳，提示严重弥漫性肝坏死；但 ximelagatran 造成的肝衰竭可能也促成了其他一些死亡。 由于在骨科手术试验的 35 天延长治疗中观察到严重肝毒性，Exanta 于 2006 年 2 月从已批准该药的 22 个国家撤回，其在美国的进一步开发也被放弃。 同样，短期耐受 ximelagatran，以及多数病例中即使 ALT 显著升高也会缓解，并不能预测长期安全性。Hy's Law 病例发生率相对较高，约 0.2%，即每 500 人 1 例（7,000 名暴露患者中 13 例），预测严重肝毒性发生率约为每 5,000 人 1 例，也就是 Hy's Law 病例发生率的 10%。事实上，在 7,000 名暴露患者中至少发生 1 例后续肝毒性死亡，进一步支持了这一估计。