HIV-1 protease

因竞争优势不足而及时作出终止开发的战略决策，不失为一种明智之选。但是当这种场景屡次发生在同一家药企身上，似乎便成为了一种不能承受之重。4月3日，歌礼制药发布一则公告，宣布有关法尼醇X受体（FXR）激动剂ASC42的战略决定。核心内容是，歌礼制药将终止ASC42用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）、联合治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及治疗乙肝这3大方向的临床研究。ASC42的开发之路似乎走到了尽头。在歌礼制药官网最新的产品管线图中，ASC42的身影已消失不见。值得注意的是，歌礼制药此前还放弃了治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09，其与罗氏就肝炎药派罗欣的合作也已画上终止符。目前，歌礼制药的股价已下跌至1.350港元/股，总市值13.67亿港元。留给歌礼制药的弹药越来越珍贵。绝地求生下，歌礼制药将削减管线节流而来的资金加注到NASH赛道。THR-β激动剂ASC41和FASN抑制剂ASC40承载着歌礼制药未来的希望。FXR激动剂的折戟在2023年11月，歌礼制药发布了一则发表ASC42 I期数据的公告。在公告中，歌礼制药将ASC42描述为一款自主研发、拥有全球知识产权、有望成为同类最佳（best-in-class）的新型高效选择性非甾类FXR激动剂。I期研究表明，在健康受试者中，ASC42在给药单次剂量高达100毫克以及14天多次日剂量高达15毫克的情况下，总体上是安全的，耐受性良好。此外，成纤维细胞生长因子19（FGF19）和7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）呈剂量依赖性的升高和降低，显示出ASC42有效的FXR靶标作用。这项研究结果为继续研究ASC42在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/NASH/PBC患者中的应用提供了支持。然而时间过去不到半年，情况便完全不同了。在歌礼制药近日发布的公告中，其表示对ASC42治疗PBC的II期临床试验（NCT05190523）数据进行全面分析后，公司做出了不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定。该决定基于12周II期研究的疗效和安全性数据，该研究包括三个ASC42活性治疗组（5mg、10mg和15mg，每日一次）和一个安慰剂对照组。结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。PBC是一种自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。一项流行病学研究显示，中国的PBC患者人数约为65.6万，其中40岁以上女性患者人数为44万[1]。熊去氧胆酸是目前中国唯一获批的治疗PBC的药物。作为首款FXR激动剂，奥贝胆酸是美国唯一获批用于治疗对熊去氧胆酸不耐受或应答不足的PBC患者的药物，但并未在中国获批。今年2月，正大天晴开发的奥贝胆酸已申报上市，有望拿下首仿。此外，歌礼制药也决定不再继续开展ASC42联用治疗NASH的临床研究（ASC43F），以及ASC42治疗乙肝的临床研究。这也不难理解，同靶点竞品奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新适应症申请已于2023年6月被FDA拒绝。基于此，奥贝胆酸的开发者Intercept先是决定停止所有NASH相关投资，之后更是彻底宣布以8亿美金卖身给意大利制药公司Alfasigma。先驱者的悲惨际遇，对于歌礼制药也是一种警示。歌礼制药的过去与未来事实上，ASC42并不是歌礼制药削减的第一项管线。2023年6月，歌礼制药宣布终止治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09的开发。歌礼制药曾对ASC06寄予厚望，希望将其打造成使用RNA干扰递送技术治疗肝癌的首个系统性递送治疗药物。但是，随着RNA干扰递送技术研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术成为早期技术且已过时。因此，ASC06可能无法展现如歌礼制药先前预测的市场竞争优势。所以，歌礼制药表示已经在2020年决定不再继续进行ASC06的研发。同样在竞争中逐渐失去优势的还有ASC09，它是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，拟开发用于治疗HIV 1型感染。然而，治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，已成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。歌礼制药遭遇的变故还不止于此。2022年，歌礼制药与罗氏分手，终止向后者提供肝炎药派罗欣的推广服务。派罗欣是一种经由对人体内自然产生的抵抗病毒的蛋白质进行修饰的长效干扰素。该药物分别在2003年和2005年在中国获批，用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗。基于罗氏对派罗欣在中国大陆地区市场策略的调整，歌礼制药与罗氏已达成一致，自2022年12月31日起双方不再继续派罗欣在中国大陆地区市场的推广合作关系。而歌礼制药过往的营收很大程度上依赖于派罗欣。昔日辉煌已不再。歌礼制药也深知其困境，正在试图扭转局势。换种角度而言，这些战略决定也是歌礼制药继续评估和优化研发管线，为提高效率和保存现金的努力的一部分。截至2023年12月31日，歌礼制药的现金及现金等价物以及定期存款约为23亿人民币。未来，歌礼制药重点将宝押注在NASH赛道。从原计划临床试验中节约的资金将用于加速推进ASC41和ASC40的NASH适应症临床开发，及研发全球首创或同类最佳候选药物。ASC41治疗经肝穿活检证实的NASH患者的II期临床试验取得了积极结果。12周时，高剂量ASC41组患者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，而安慰剂组的降幅为13.1%。歌礼制药表示，ASC41有望成为同类最佳的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。THR-β激动剂治疗NASH的路已经走通。今年3月，Madrigal Pharmaceuticals开发的Resmetirom获加速批准上市，成为FDA批准的首个治疗NASH的创新药物。在NASH赛道，歌礼制药还布局了一款重磅管线——潜在同类首创FASN抑制剂ASC40（地尼法司他）。为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期NASH患者的IIb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。至于歌礼制药能否真正穿越NASH这一研发死亡谷，我们拭目以待。[1]中华医学会风湿病学分会, 原发性胆汁性胆管炎诊疗规范(2021)[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(8): 709-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20210520-00360.Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

传奇、药明巨诺、亚盛、华领、歌礼以及康希诺，6家“小而美”的Biotech，手握最前沿水平的国产创新药，2023年都交出了怎样的成绩单？又如何携先发优势开启下一城？撰文| Erin 润屿编辑| 彡氜 Qsher前不久，E药经理人盘点了国内头部药企的“创新七君”财报，虽各自走出了不一样的节奏，但捷报连连。而在第二梯级上，E药经理人再次挑选出了6家不仅在某个细分赛道或某个技术方向领先，而且都有商业化产品上市的“小而美”的Biotech，分别是传奇生物、药明巨诺、亚盛医药、华领医药、歌礼制药以及康希诺，来进一步探究国内Biotech在商业化、新药研发、组织结构上又做了哪些策略调整？对企业发展有何影响？可以看到，这6家Biotech携5大技术领域，6条细分赛道，6款在同行业中或第一，或唯一的产品，开启了第二阶梯的排位赛。商业化层面，他们回答了CAR-T、细胞凋亡、创新疫苗等前沿产品能不能卖好、怎么才能“卖得动”等问题。研发层面，6家Biotech过去一年研发“烧”出49亿，他们研发取得了怎样的进展？最后，当商业化经验积累过后，与行业中因降本增效呈现出的减员境况不同，他们也用逆势人才抢夺与团队扩张，回答了目标升级的下一阶段，国产前沿创新如何在支付环境与产业结构的调整中开启下一城。 推荐阅读 * 百济成万人大厂，和黄新药出海月入1亿！信达康方君实……创新七君争交2023成绩单！* 9家头部“小而美”Biotech，商业化“上半场”开场，如何演绎研发“下半场”？商业化：“1+1”模式下的排位赛5大技术领域，6条细分赛道，6款在同行业中属第一、唯一或最好的产品。能不能卖好？怎么才能“卖得动”？这是不让研发心血不付之东流的关键，也是为后来者累积的宝贵经验值，更决定了6家“小而美”Biotech的命运。他们都朝着同一个目标去演绎商业化：希望用专业和高效的团队，踩对上市、准入及放量的节奏，验证产品及商业模式的价值。但身为不同赛道的“开拓者”，他们的商业化旅程呈现百态，有的大步迈进，在国际搏杀场上冲上第一第二的位置，有的仍在小步慢跑，有的迎来关键转折节点，还有的已失去了最佳时机。其中，好几家企业都在合作之道上，找到了希望。传奇生物和药明巨诺一同诠释CAR-T的商业化故事，但不同点在于靶点、面向市场和商业化方式。前者传奇与强生的50:50合作模式，回答了“在美国商业化如何快速做起来”的问题。作为“同类最佳”的西达基奥仑赛，在强生雄厚的商业化实力上节节攀升，从超越Abecma，到超越Yescarta，西达基奥仑赛已成为增速最亮眼的CAR-T产品，2023年大卖5亿美元，同比增长276%。药明巨诺面向国内市场还在艰难探索中。看国内CAR-T企业，商业团队一般会涵盖销售、市场、CAR-T顾问、创新支付、渠道管理等，关键看其处方数量增速、终端医院渠道布局、病人疗效数据反馈、商保覆盖情况变化、生产成本边际变化等。2023年，药明巨诺共开具184张处方，超过2022年的165张，还完成了168例的回输。截至2023年底，倍诺达已被列入70个商业保险产品及105个地方政府的补充医疗保险计划。另外，药明巨诺全面毛利率提升至了50.7%。毛利提升离不开其全年的“成本削减计划”，产品每批次销售成本同比下降了17.3%。而在6家”小而美“企业中，康希诺是唯一一家经历了“V形”走势、正处于关键转折点的公司，也是唯一一家疫苗企业。历经辉煌与磨难后，业绩屡被诟病的康希诺渴望快速找到高增长潜力的非新冠类产品，且只有快速将其卖好，才能化解调整期的险境。好在，流脑疫苗出现了。2023年，尽管康希诺整体收入有所下滑，但不能忽略的是，其两款流脑疫苗产品（MCV2和MCV4，2021年获批上市）销售收入迅速放量，实现了5.62亿元的销售收入，同比增幅高达266.39%，其中尤其是国内独家产品——四价流脑结合疫苗曼海欣（MCV4），放量迅速。2023年，康希诺在销售上非常“拼”，其财报数据显示，销售费用占营收比例几乎在疫苗同行中排第一。而流脑疫苗放量迅速，离不开康希诺“自营+CSO”的商业化模式。接下来，康希诺还将继续随产品商业化进程扩充自建商业化团队，同时联合业内专业合作伙伴对产品进行推广，提升对终端的渗透率。糖尿病领域的华领则直接选择将商业化交予更具优势的拜耳，并在2023年已经取得了双方合作的第一笔战绩，多格列艾汀成功通过2023年底的医保谈判，进入新版医保目录。接下来，可以期待这款诞生自中国的FIC新药如何在本土Biotech和MNC中国团队手中实现放量。新药研发：回归主业，重新启航从财报披露的信息来看，这几家“小而美”的Biotech，2023年的研发活动呈现出了显著的“分化”，一部分公司早几年就定下聚焦主业的基调，持续扩大研发投入；另一部分公司在2023年迈过分水岭，重新找到聚焦路线，研发投入也相应减少。传奇生物与药明巨诺便是聚焦主业的典例。持续扩展适应证是两者共同的任务，而对于传奇来讲，解决产能问题也同样重要。从传奇生物的财报来看，2023年的研发费用达到了3.82亿美元，相较于2022年增长了4660万美元，尤其是在第四季度增加了2490万美元。除了对于实体瘤项目和早期临床管线的投入，传奇生物的大部分研发费用都用在了西达基奥仑赛的新适应证扩展方面。在今年2月，传奇生物发布公告称欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)给予了西达基奥仑赛用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者二线治疗的积极意见；3月15日，西达基奥仑赛也获得了FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对于二线治疗的推荐。适应证向前线扩展是一方面，传奇生物也在持续应对产能方面的挑战。4月1日，强生/传奇生物与诺华达成合作，以加强西达基奥仑赛的临床和商业化供应。此外，西达基奥仑赛的中国上市申请在2023年1月就纳入了优先审评审批程序，这款被公认的BIC BCMA CAR-T也即将开启它的中国商业化旅程。过去一年，药明巨诺的瑞基奥仑赛在适应证上也收获颇丰，一方面在血液肿瘤领域稳扎稳打地向前线适应证扩展，一方面多点开花，进军自免领域。今年1月，瑞基奥仑赛的第三项适应证用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤上市申请获得了国家药监局受理；在免疫领域用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮也在2023年获批了临床。与CAR-T领域的两家Biotech不同的是，歌礼和康希诺经历完过去的“风口”后，2023年也成为他们的转折点，重新回归了聚焦的领域。随着歌礼的一纸公告“不再积极营销及推广HCV产品“，“丙肝时代”在2023年彻底画上了句号。同时，歌礼还终止了用于治疗肝癌的候选药物ASC06以及HIV蛋白酶抑制剂候选药物ASC09两项在研管线。抛弃“冗余资产”一方面为歌礼节约了研发成本，从2022年的2.67亿元，减少18.8%到了2023年的2.17亿元。另一方面，歌礼在抗病毒和肝病领域的真正实力也得以展现。据悉，歌礼在去年完成了六项IND批准，有四款在研产品正在进行II期或III期临床试验，完成了一项I期及三项II期临床试验，并启动一项III期临床试验。值得一提的是，在因首款药物获批而全球都火爆的MASH领域，歌礼也是国内进展较快的企业之一，旗下坐拥3款MASH在研药物，分别为小分子FASN抑制剂ASC40、以甲状腺激素β受体ASC41、THRβ/FXR双靶点ASC43F。其中，ASC41在今年1月份，其II期临床实验取得了积极的期中结果，并展现出BIC潜质，这让歌礼股价在当天涨幅一度涨超11%。商业化目标升级，人员团队扩增如果说2022年左右是本土头部Biotech迈入商业化的起步阶段，那么经过一到两年的探索，2023年就成为了他们商业化目标升级，人员团队扩增的新时期。尤其是这几家“小而美”的Biotech，过去一年伴随公司的调整与业务扩张，一边迎新高管，一边扩增新团队。2023年1月，传奇生物的西达基奥仑赛被纳入优先审评审批，其中国的商业化之旅即将开启。而在2023年6月，传奇生物就迎来其新任中国区研发副总裁顾津明。据了解，顾津明在双抗及ADC药物开发方面深耕十余年积累了丰富的实战经验。加入传奇生物前，顾津明曾担任同润生物的首席科学官（CSO）、齐鲁制药集团创新药物研究院副院长、上海恒瑞医药担任生物医药部执行总监、美国艾伯维大分子研发部担任资深科学家及项目负责人等职位。事实上，国产CAR-T由于支付端的限制在国内市场迟迟未得到较快的放量，与国外的产能不足呈现鲜明对比。而西达基奥仑赛凭借优异的临床数据，在海外市场的销售额已经突破5亿美元，未来在中国市场是否能破局，复制其在海外市场的潜力，传奇生物的任何一起人事变动都备受关注。因此，除了中国区迎来新任研发副总裁外，传奇生物也在持续扩张产品开发和商业化团队规模。从财报数字就可以看到，公司员工总数已经达到1800人，过去一年增长了超过400人。随着国内头部Biotech进入商业化阶段，商业化负责人一职已经不可或缺，经验丰富的商业化负责人更是极为抢手。2023年，亚盛医药的首席商务官祝刚宣布退休的同时，公司也官宣了由朱益飞接替首席商务官一职，全面负责公司商业化运营，并向董事长兼首席执行官杨大俊汇报。据悉，朱益飞履历遍布跨国药企、本土药企和Biotech公司，先后在西安杨森、百济神州、齐鲁制药集团、天境生物都担任过商业化核心高管职位，涉及治疗领域包括肿瘤、免疫治疗、皮肤、感染及中枢神经系统等，同时在血液肿瘤领域有丰富的商业化经验，曾经负责包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等治疗领域的商业化布局。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

Gilead Sciences and Merck & Co. moved a step closer to bringing the first oral HIV treatment to market that is dosed once weekly after unveiling promising mid-stage data at the Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). “HIV treatment is not one size fits all – developing once-weekly treatment options could help meet the needs of each individual,” remarked Jared Baeten, vice president of HIV clinical development at Gilead.The Phase II study included 104 virologically suppressed adults on Gilead’s oral daily therapy Biktarvy (bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide). Subjects were randomised to either continue treatment with daily Biktarvy or to receive once-weekly treatment with the combination of Gilead’s HIV capsid inhibitor Sunlenca (lenacapavir) and Merck’s nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor islatravir.Results for the primary endpoint showed that at week 24, only one participant in the Sunlenca-islatravir group had a viral load >50 copies/mL which was subsequently suppressed by week 30, whereas none of the Biktarvy-treated participants exceeded this threshold. Meanwhile, participants switched to the Sunlenca-islatravir combination maintained high rates of HIV suppression at week 24 comparable to Biktarvy, with rates of 94.2% in both the groups.In terms of safety, there were no occurrences of serious adverse events in either of the groups. Gilead and Merck noted that the trial will continue through week 48, with longer-term data expected to be presented at future scientific conferences. Broader use of BiktarvyGilead also presented new findings at CROI from studies investigating Biktarvy in people with HIV and coinfections, including hepatitis B (HBV) and tuberculosis (TB), and in those with resistance-associated HIV mutations.The Phase III ALLIANCE study, which pitted Biktarvy against dolutegravir (DTG)-based regimens in 243 participants with HIV/HBV coinfection had previously shown comparable efficacy and safety of the two interventions at week 96, with Biktarvy-treated participants exhibiting numerically higher levels of HBV viral suppression and seroconversion. A new subgroup analysis demonstrated favourable treatment responses with Biktarvy, particularly among individuals younger in age, those with specific HBV genotypes, and those with higher-than-normal liver enzymes.Preliminary findings from the ongoing Phase IIb INSIGHT study involving 122 participants with HIV/TB coinfection treated with either Biktarvy or a DTG-based regimen, showed that 97% of participants achieved viral suppression at week 24 in both groups, with a similar safety profile for the two interventions.Finally, an analysis of resistance mutations among individuals switching to Biktarvy in three studies, found that the mutations persisted despite viral suppression, emphasising the importance of knowing treatment history and prior mutation status in managing HIV. Biktarvy recently bagged an expanded indication from the FDA for treating people with HIV and M184V/I resistance.“People with HIV and comorbid conditions or pre-existing treatment resistance can often face complex and evolving treatment needs,” Baeten said, adding that these findings advocate the “potential of Biktarvy in a broad range of people and communities affected by HIV.”