Patritumab

脑转移，是乳腺癌患者病程中极具挑战性的难题，尤其在三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌患者中更为高发。一旦出现脑转移，患者不仅面临神经功能损伤、生活质量下降的困境，治疗选择也往往受限。长期以来，血脑屏障的存在让许多全身性治疗药物难以发挥作用，局部治疗虽为标准方案，却伴随着较高的毒性反应。近日，《柳叶刀・肿瘤学》（Lancet Oncol）发表的 TUXEDO-3 临床试验结果，为这部分患者带来了突破性的治疗新选择 —— 新型抗体偶联药物（ADC）Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）展现出令人振奋的颅内抗肿瘤活性，有望重塑乳腺癌脑转移的治疗格局。 一、临床痛点：乳腺癌脑转移的治疗困局      乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而脑转移是其重要的致死原因之一。数据显示，约 20%-30% 的晚期乳腺癌患者会发生脑转移，其中三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌的脑转移风险更高，且发生时间更早。脑转移会导致患者出现头痛、肢体无力、癫痫发作等神经系统症状，严重影响生活质量，同时显著缩短生存期。      在过去很长一段时间里，乳腺癌脑转移的治疗依赖于局部手段，包括神经外科手术切除、立体定向放射外科（SRS）和全脑放疗（WBRT）。然而，这些治疗方式存在明显局限：手术仅适用于少数孤立病灶患者；全脑放疗虽然能控制肿瘤进展，但会带来认知功能下降、乏力等严重的急性和慢性毒性，严重影响患者生活质量；立体定向放射外科虽局部控制效果较好，但对于多发转移或进展性病灶往往难以奏效。      随着医学研究的深入，研究者发现脑转移灶区域的血脑屏障会被破坏，形成相对通透的血 - 肿瘤屏障，这为全身性药物发挥作用提供了可能。近年来，以曲妥珠单抗 - deruxtecan（T-DXd）为代表的 ADC 药物在 HER2 阳性乳腺癌脑转移中显示出一定疗效，但对于 HER2 阴性、三阴性等亚型的患者，仍缺乏有效的全身性治疗方案。此外，经过多线治疗后疾病进展的患者，几乎陷入无药可用的绝境，临床迫切需要新型治疗药物来突破这一困局。 二、药物革新：HER3-DXd 的独特作用机制      HER3-DXd 是一款针对 HER3 受体的新型 ADC 药物，由抗 HER3 单克隆抗体、可切割连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂载荷三部分组成。其独特的作用机制使其具备了突破治疗瓶颈的潜力：      HER3 是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，在乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，尤其在脑转移灶中的表达水平显著高于原发肿瘤。HER3 的过度表达会通过激活下游信号通路导致肿瘤细胞增殖、侵袭，并与治疗耐药密切相关。HER3-DXd 通过单克隆抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的 HER3 受体，随后被肿瘤细胞内化，在细胞内释放高活性的拓扑异构酶 I 抑制剂，从而精准杀伤肿瘤细胞。      与传统化疗药物不同，ADC 药物兼具抗体的靶向性和化疗药物的强杀伤性，能在减少对正常组织损伤的同时，增强对肿瘤细胞的打击力度。更重要的是，HER3-DXd 的作用不依赖于 HER3 的表达水平，且对多种乳腺癌亚型均具有活性，这使其有望覆盖更广泛的患者群体，包括对其他治疗耐药的患者。 三、临床试验：TUXEDO-3 研究的关键结果      TUXEDO-3 是一项多中心、单臂、Ⅱ 期临床试验，旨在评估 HER3-DXd 在活动性乳腺癌脑转移患者中的疗效和安全性。该研究在西班牙和奥地利的 6 个研究中心开展，纳入的患者均为经组织学证实的乳腺癌患者，伴有新诊断或局部治疗后进展的脑转移灶，且至少有一个直径≥10mm 的可测量脑病灶，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-2 分。      研究的主要终点是根据神经肿瘤脑转移反应评估标准（RANO-BM）评估的颅内客观缓解率（ORR），预设阈值为至少 15% 的患者达到颅内缓解。次要终点包括颅外缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期以及安全性等。 （一）患者基线特征      研究共纳入 21 例女性患者，中位年龄为 57 岁（范围 35-75 岁）。患者涵盖了所有主要乳腺癌亚型：HER2 阳性 9 例（43%）、 Luminal 型 5 例（24%）、三阴性 7 例（33%）。这些患者均经过多线治疗，中位既往治疗线数为 4 线（范围 1-13 线），其中 76% 的患者既往接受过其他 ADC 药物治疗，71% 的患者为局部治疗后进展的脑转移，29% 为新诊断未接受过局部治疗的脑转移。从基线状态来看，62% 的患者 ECOG 评分为 0 分，38% 的患者存在神经系统症状，67% 的患者伴有内脏转移，整体病情较为复杂且危重。 （二）核心疗效数据      尽管患者基线特征较差、既往治疗史复杂，但 HER3-DXd 仍展现出显著的颅内治疗活性。研究结果显示，21 例患者中共有 5 例达到颅内客观缓解，颅内客观缓解率为 23.8%（95% CI：8.2%-47.1%），超过了预设的 15% 阈值，主要终点达成。      从亚型分布来看，各亚型患者均能从治疗中获益：Luminal 型患者的颅内缓解率为 40%（5 例中 2 例），三阴性乳腺癌患者为 40%（7 例中 2 例），HER2 阳性患者为 22.2%（9 例中 2 例）。这一结果证实，HER3-DXd 的疗效不局限于特定亚型，为 HER2 阴性等缺乏有效治疗手段的患者提供了新的选择。      在疾病控制方面，颅内疾病控制率达到 61.9%（13/21），意味着超过六成的患者实现了颅内肿瘤的控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。中位颅内无进展生存期为 4.0 个月，中位缓解持续时间长达 6.7 个月，显示出治疗效果的持久性。此外，HER3-DXd 在颅外病灶也展现出一定的控制作用，颅外疾病控制率为 64.7%，双病灶（颅内 + 颅外）疾病控制率为 66.7%，表明其具备全身治疗潜力，能同时兼顾颅内和颅外病灶的控制。      值得注意的是，该研究中 76% 的患者既往接受过其他 ADC 药物治疗，其中 57% 接受过 T-DXd 治疗，但 HER3-DXd 仍能取得显著疗效。这一结果提示，即使患者对其他 ADC 药物产生耐药，HER3-DXd 仍可能有效，为 ADC 药物治疗失败的患者提供了后续治疗选择。 （三）安全性与生活质量      在安全性方面，HER3-DXd 展现出良好的耐受性，未出现新的安全性信号。18 例（86%）患者报告了治疗相关不良事件，其中 9 例（43%）为 3 级及以上不良事件。最常见的 3 级及以上不良事件为中性粒细胞减少（14%）、腹泻（10%），此外还有乏力和呕吐各 1 例（5%）。严重不良事件发生率为 29%，仅 1 例患者出现与治疗相关的 2 级肺炎，无治疗相关死亡报告。      更重要的是，HER3-DXd 治疗期间，患者的生活质量和神经功能得到了良好维持。通过欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ-C30 和 QLQ-BN20）评估发现，患者的整体健康状况、身体功能、情绪功能等指标在治疗期间保持稳定，甚至在治疗第 8 周期有所改善；神经功能评估（NANO 量表）显示，81% 的患者神经功能保持稳定，无患者出现神经功能恶化。这对于脑转移患者而言至关重要，因为维持生活质量是治疗的核心目标之一。 四、临床意义：重塑乳腺癌脑转移治疗格局      TUXEDO-3 研究的结果具有里程碑式的临床意义，主要体现在以下几个方面：      首先，HER3-DXd 是首个在所有乳腺癌亚型脑转移患者中均显示出颅内活性的 ADC 药物。此前，仅有 T-DXd 等少数药物在 HER2 阳性乳腺癌脑转移中证实有效，但对于 HER2 阴性、三阴性乳腺癌脑转移，缺乏有效的全身性治疗手段，患者只能依赖局部治疗。而 HER3-DXd 的疗效不受亚型限制，为这部分未被满足需求的患者提供了全新的治疗选择。      其次，该研究证实了 HER3 靶向治疗在脑转移中的价值。HER3 在脑转移灶中的高表达以及其与治疗耐药的相关性，使其成为脑转移治疗的理想靶点。TUXEDO-3 研究的成功，为 HER3 靶向治疗在实体瘤脑转移中的应用奠定了基础，也为后续研究提供了方向。      此外，HER3-DXd 在多线治疗失败、甚至既往接受过其他 ADC 药物治疗的患者中仍能发挥作用，这解决了临床中耐药患者的治疗困境。随着 ADC 药物在乳腺癌治疗中的广泛应用，耐药问题日益突出，HER3-DXd 的出现为 ADC 药物的序贯治疗提供了新的思路。       最后，HER3-DXd 在有效控制肿瘤的同时，能维持患者的生活质量和神经功能，这与局部治疗（如全脑放疗）可能导致的认知功能下降形成鲜明对比。对于脑转移患者而言，在延长生存期的同时保持较高的生活质量，是治疗的重要目标，HER3-DXd 在这方面的优势使其更具临床应用价值。 五、未来展望：进一步探索与优化      尽管 TUXEDO-3 研究取得了令人振奋的结果，但仍有一些问题需要进一步探索。该研究是单臂 Ⅱ 期临床试验，样本量较小（21 例），随访时间相对较短（中位随访 4.9 个月），因此需要更大规模、更长时间的临床试验来验证其疗效和安全性。此外，研究中疗效评估由当地研究者完成，缺乏中心影像学复核，可能存在一定的评估偏差。      未来的研究方向还包括：探索 HER3-DXd 在乳腺癌脑转移中的最佳治疗时机，是否能用于一线治疗或与局部治疗联合使用；寻找预测疗效的生物标志物，如 HER3 表达水平、TROP2 表达等，以实现更精准的患者筛选；优化给药剂量和方案，进一步提高疗效并降低不良反应；拓展其在其他实体瘤脑转移中的应用，如肺癌、结直肠癌等。      同时，随着 ADC 药物研发的快速发展，多种新型 ADC 药物不断涌现，未来可能会有更多针对不同靶点的 ADC 药物用于脑转移的治疗，为患者提供更多治疗选择。此外，联合治疗策略，如 ADC 药物与免疫治疗、小分子靶向药物的联合，也可能进一步提高脑转移的治疗效果，值得深入探索。 参考文献： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00470-X/fulltext 感恩你们的喜欢是我持续分享的动力！

2025年10月，四川百利天恒（SystImmune, Inc.） 宣布其全球II/III期关键注册临床试验 IZABRIGHT-Breast01 完成首例患者入组。该试验用于评估 iza-bren（BL-B01D1, EGFR×HER3双抗ADC） 在无法接受PD-(L)1治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效与安全性。随着首例入组完成，百利天恒触发了与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS） 合作协议下的首笔2.5亿美元（约18亿元人民币）的近期里程碑付款，款项将由其全资子公司 SystImmune 收取，用于推进海外研发。 这笔巨额付款源自2023年12月签署的全球独家许可与合作协议：包括首付款8亿美元，近期条件金两笔各2.5亿美元，开发/注册/销售里程碑最高达71亿美元，最终总交易金额高达84亿美元，成为目前中国创新药出海单资产最大金额交易之一。这不仅是目前中国创新药出海交易中单资产金额最大的合作之一，更是中国ADC领域进入全球共研时代的标志性事件，也意味着SystImmune已跨入全球新药共研的新阶段。 一、HER3机制：EGFR耐药后的首选靶点 EGFR与HER3均属于表皮生长因子受体（ErbB）家族，在多种上皮来源肿瘤中呈高频表达，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌及头颈鳞癌等。EGFR（ErbB1）信号通路长期被视为驱动肿瘤生长与侵袭的关键轴线，而HER3（ErbB3）则因自身激酶活性较弱，常通过与EGFR或HER2形成异源二聚体来激活下游PI3K/AKT通路。 早期研究中，业界普遍假设HER3 完全依赖其家族成员的激酶活性，因而缺乏独立致癌驱动力。因此HER3常被视为无酶功能的假受体（kinase-dead receptor），在早期靶向治疗开发中并未受到充分重视。然而，随着分子肿瘤学研究的深入，这一传统认知被逐渐推翻。多项针对实体瘤的系统性分析显示：HER3 高表达显著关联更差的总体生存（OS），HER3 阳性患者相较 HER3 阴性患者死亡风险增加约 1.6 倍。这些数据提示 HER3 具有驱动肿瘤进展的重要协同节点的潜力。 临床中，HER3高表达亦常被认为是EGFR或HER2靶向治疗后耐药机制之一（如，EGFR突变非小细胞肺癌）。HER3 的 mRNA 及蛋白水平在 EGFR 突变型 NSCLC 中显著高于 EGFR 野生型，其中部分样本的HER3 高表达率可达 50–80%；而在 TKI 失败后，该比例进一步升高，这使 HER3 成为post-EGFR线治疗的重要切入点。 临床研究进一步显示，单一HER3靶点抑制往往难以实现持续疗效，而HER3 与 EGFR 双靶点协同则可同时封闭主干与旁路信号，从而扩大抗肿瘤覆盖范围。 在多项IHC 与 RNA-seq 分析中，HER3 与 EGFR 的双阳性率在肺癌、乳腺癌与胃癌等上皮来源肿瘤中普遍在 30–60% 区间。双阳性人群不仅肿瘤侵袭性更高，而且对 EGFR 抑制反应较差。并且，HER3 的表达异质性和与 EGFR/HER2 的协同关系，使得 HER3 不适合作为单一拦截靶点，但适合作为双靶点特异性抗体药物偶联物的目标靶点。在HER2/HER3 二聚体背景下，HER3 作为内吞效率高、胞吞途径活跃的受体为ADC 载荷进入肿瘤细胞提供了稳定的递药通道。这也解释了为何HER3逐渐成为EGFR 受体家族中，继 EGFR/HER2 之后最具产业开发潜力的ADC靶点。 图1. EGFR 与HER3 细胞内分子通路作用机制。The interplay of HER family members in cell signaling pathways. Chen, Q., Jia, G., Zhang, X., & Ma, W. (2024). Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC.Frontiers in immunology, 14, 1332057.https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1332057 二、研发格局：靶点药效验证确定，EGFR/HER3双抗ADC崛起 近年来，随着HER2–HER3 异源二聚体在肿瘤进展与耐药中的关键作用被逐步厘清，HER3 靶点从边缘受体迅速上升为全球ADC 和双抗开发中最具潜力的增量靶点之一。全球范围内，临床端真正形成竞争势能的管线主要集中在以下几类技术路线，包括ADC、双/多特异抗体与极少量（一例）细胞治疗，其中以HER3 ADC占据相对市场优势，已经进入商业化可见的收割期，管线密度与速度均处于快速上升周期 ；细胞治疗等管线仍处于早期验证与靶点优选阶段。本文将重点围绕HER3 相关ADC管线展开讨论分析。 截至2025年第四季度，全球范围内已披露约50款以HER3为主要作用靶点的ADC管线。目前全球尚无HER3 ADC药物正式获批上市，但已有多个产品进入上市申报或III期临床后期阶段。其中，代表产品为Patritumab Deruxtecan（第一三共/阿斯利康） 与Izalontamab Brengitecan（百利天恒/BMS）。两者分别代表了单靶HER3与双靶EGFR×HER3两条技术主线的全球最高水平。 Iza-bren 是一款EGFR×HER3 双特异性抗体药物偶联物（bispecific ADC），携带拓扑异构酶I抑制剂（Topo-I inhibitor）类毒素载荷。该药物可同时特异性识别 EGFR 与 HER3，并通过可裂解连接子（cleavable linker） 将拓扑异构酶 I 抑制剂Ed-04 精确偶联在抗体结构上。经结合后，靶向细胞介导内吞进入细胞内，在溶酶体酶的作用下裂解释放活性载荷 Ed-04。释放后的 Ed-04 可抑制拓扑异构酶 I 活性，从而阻断 DNA 复制与 RNA 转录过程，诱导肿瘤细胞不可逆损伤并最终导致凋亡。 表1. HER3 ADC 管线研发格局汇总 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站 ▲ 点击查看大图 随着ADC 技术从单靶点时代逐渐进入多靶点阶段，全球 EGFR/HER3 领域正经历一轮显著的格局重塑。结合当前在研HER3 管线进行分析，目前 HER3 靶向ADC的竞争主要集中于两条技术路线： 其一是单靶点HER3-ADC 路线。 代表产品为Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），由第一三共与阿斯利康共同开发，已在EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌中进入III期注册试验（HERTHENA-Lung01），也是目前全球唯一进入BLA注册阶段（最近进展于2025年5月29日撤回BLA申请）的HER3 靶点 ADC。 在HERTHENA-Lung01 （EGFR-mutant NSCLC 三线治疗）研究中，其显示出优于EGFR-TKI 耐药后的标准治疗方案的客观缓解率。ORR 达 39%，DCR 超过 80%，安全性良好。FDA 已授予 Breakthrough Therapy Designation（突破性疗法认定）。 作为目前HER3靶点中最成熟的商业化候选，Patritumab Deruxtecan 采用了与已上市 HER2-ADC Trastuzumab Deruxtecan （Enhertu）相同的Deruxtecan payload 和 Deruxtecan 系列 ADC 的核心技术之一，Gly-Gly-Phe-Gly (GGFG) 可裂解连接子。经过大量临床验证，这种组合被证明能在血液循环中保持较高稳定性，而在肿瘤细胞内被溶酶体酶特异裂解释放活性载荷，从而实现高效杀伤与低系统毒性的平衡。与早期使用的Val-Cit 或PABC 连接子相比，GGFG 连接子在体内代谢更稳定、裂解更高效，可显著减少骨髓抑制与肝毒性风险。 其二是双靶点协同路线（EGFR×HER3 bispecific ADC）。 在HER3 靶点的整体靶向谱系中，从临床定位上可形成明确的分层。当前单靶HER3-ADC 主要覆盖因EGFR 驱动突变接受 EGFR-TKI 治疗但出现耐药的非小细胞肺癌患者。比如，Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的 II／III期研究中便聚焦在此类患者群体，且证实了可观的ORR与可控安全性；而在EGFR 常见耐药突变背景中，HER3 的共表达比例普遍较高（通常可达到40–80%， 视亚型而异），且HER3 介导的PI3K–AKT 补偿激活是EGFR:HER3 异源二聚体形成后的典型逃逸机制。因此，双靶同时覆盖EGFR主轴与 HER3 耐药补偿通路实现双重封锁，理论上可实现比单靶HER3-ADC 更广阔、更前线的患者群体覆盖。虽然尚缺大规模前线实证数据，但从机制设计和早期临床活性看，相比单靶HER3-ADC，其应具有延缓或避免EGFR 靶向治疗耐药性能，且可同时扩大靶点覆盖面到EGFR 野生型／其他驱动型适用人群；通过更高的表面结合概率和更强的内吞能力，EGFR×HER3 双特异ADC同时应能够克服单靶点在HER3 异质表达患者中的疗多变性。这一路线的管线代表为百利天恒/BMS 的 Iza-bren。该技术路径的核心竞争力在于同时覆盖两条互补信号轴，解决单靶点HER3 ADC 在表达异质性高肿瘤中的疗效局限问题。 目前，Iza-bren 已进入全球II/III期注册阶段，成为首个基于双抗设计的Topo-I类ADC进入关键性临床的案例，并在 2025 年首次公布了其海外多中心实体瘤 I 期研究（NCT05658054）的初步临床结果。研究纳入了多种晚期、经多线治疗失败的实体瘤患者，结果显示Iza-bren 展现出可观的跨瘤种活性。在总体受试人群中，客观缓解率（cORR）达到 55%，超过一半的重度经治患者实现肿瘤体积缩小或完全缓解，显示出显著的广谱抗肿瘤潜力。在部分特定亚型肿瘤中，药物表现出更为突出的疗效信号： 1)EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）：cORR 30%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.4个月； 2)EGFR野生型NSCLC：cORR 高达 75%，mPFS 数据尚未成熟（未达到）； 3)乳腺癌患者群体：实现cORR 100%，全部受试者出现肿瘤体积明显缩小。 三、趋势展望：HER3多靶协同横向拓展，免疫联合纵向深入 随着Izalontamab EGFR×HER3 双特异性 ADC 在全球多中心试验中得到可观结果，以HER3 为核心、融合双抗或者联合靶点设计的ADC 已逐渐成为重点发展方向。在以 HER3 为核心切入的双特异性 ADC 设计中，联合靶点的选择是关键决策节点。 1）联合靶点应选一个与其在生物学上互补或交叠表达的抗原，从而提升覆盖率与疗效稳定性：虽然当前双靶EGFR×HER3 架构最为主流，但从管线研发格局来看，未来联合靶点不应仅限于EGFR。多个资料表明，HER3 可与 EGFR、HER2 甚至 HER4 形成异源二聚体。比如，Debiopharm & SunRock Biopharma 合作授权的Debio 2512则是一例HER2×HER3 双特异 ADC，目前已处于处在临床前阶段。以及多个组合靶点资产，包括多玛医药HER3×MUC1（DM-002），Sorrento Therapeutics的HER3×c-Met （BA0702），赛诺菲的的HER3×PI3K等均在临床前研发阶段。 2）表位设计还须兼顾靶点表达异质性、抗体亲和力平衡、内吞速率优化与非肿瘤组织脱靶风险：例如，若靶点EGFR 在部分正常组织表达较高，而靶点HER3 在肿瘤中表达但内吞较慢，则设计时需调整双抗的亲和比率或抗体构型，以保证整体内吞效率优于单抗形式，并限制载荷释放至正常组织中。目前EGFR×HER3 双抗ADC 就已经采用上述的设计思路，通过精确的分子配比设计保证两靶点亲和力平衡，该设计可显著提高药物的细胞摄取速率与细胞内递送效率，并降低因靶点竞争导致的剂量依赖性衰减，因此有效地平衡了肿瘤细胞特异性识别、亲和力与递送效率。 此外，HER3×免疫靶点组合路线也是潜在的新型靶点方向。多篇文献指出，HER3 阳性肿瘤，如乳腺癌肿瘤，同时具备免疫“冷”表型，HER3表达水平与 CD8+ T 细胞浸润基因表达呈负相关，因此，将HER3靶向与免疫激活/解除抑制结合，有望实现精准递送与免疫再激活的双重机制。 例如，HER3×CD3 双特异性抗体这类分子通过肿瘤靶点配体端识别肿瘤细胞，同时以CD3 端招募并激活T 细胞，从而诱导肿瘤细胞裂解，在不依赖内吞的前提下实现 T 细胞介导的直接细胞毒反应。目前HER3的TCE资产研发格局比较空白，仅有友芝友生物在临床前立项，适应症为乳腺癌和胃癌相关适应症。HER3×PD-L1/CTLA4 双特异性抗体也是未来研发方向，但目前临床前公布信息尚未找到立项管线。免疫协同双抗的战略价值在于，其可能为HER3 赛道拓展更多组合疗法。该方向虽早期风险高，但若前期验证成功，其机制差异化与管线稀缺性将使其具备极高的估值弹性与合作潜力。 最后，跨modality竞争格局中HER3 靶点相关的细胞治疗，包括 CAR-T/CAR-NK，仍极其稀缺。目前已知的 HER3 相关细胞治疗项目仅有伦敦国王学院研发的LEU-001 一例。该产品属于多靶向CAR-T（同时覆盖 HER2 / HER3 / EGFR），主要面向卵巢癌、头颈肿瘤等上皮来源实体瘤。目前该项目仍处于临床前阶段，尚未进入人体研究。这也意味着，HER3靶点在细胞治疗路径依然是一个几乎空白的早期市场且具备拓展潜力。多个研究表明高HER3 表达常与免疫冷肿瘤表型共存，具备构建免疫重塑型 CAR-T/CAR-NK 的靶点潜力。结合当下细胞治疗技术朝着多靶点同时识别方向发展与在ACD管线研发中的临床经验，HER3在多靶整合策略中具备天然优势。未来可能出现 HER3×HER2、HER3×EGFR 或 HER3×TAA（如TROP2、CEACAM5）等多靶组合的 CAR-T/CAR-NK，用以弥补单靶识别在实体瘤异质性中的局限。 四、全球格局：中后期HER3管线仍是全球BD的优质资产 早期多项HER3 单抗在临床中表现有限，多数试验未能在单药使用下获得显著疗效。缺乏突变标志物且疗效不确定，使HER3 在2010 年前后逐渐淡出主流靶点开发视野。然而，随着载荷-连接子工艺平台和双抗工程平台的成熟，其在肿瘤耐药调控中的关键作用再次被激活，让HER3 再次进入关注视野。 从当前全球管线格局来看，从“单靶开发”到“双靶前线治疗 + 全球合作开发”正成为HER3 ADC领域的主导趋势。中国创新药企在HER3 靶点领域已展现出强劲研发能力与国际化视野。以Izalontamab Brengitecan 为典型，该产品起步国内，与Bristol Myers Squibb（BMS）达成全球共研/商业化协议，充分反映出中国企业战略从国内研发逐步过渡至全球注册与商业化创新共研。此外，国内biotech在HER3 靶点相关管线中亦有多个项目推进，如映恩生物在研的DB-1310 获 FDA 快速通道资格，康宁杰瑞生物亦该公司在2025 年 11 月的世界 ADC 大会上透露，其管线中已有覆盖 HER2、HER3、EGFR 等多个关键靶点的双抗 ADC进入临床阶段，彰显中国HER3 研发正具备进入全球竞争体系的条件。与此同时，全球其它地区药企也在加速布局HER3 及双靶点 ADC 项目，形成多极开发、互补竞争的格局。 关于本篇文章内容及HER3相关资产有更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院和中国药科大学药学院。曾负责多家生物医药公司的融资与并购事务，包括百懿药业、和正医药、易合医药、沃臻生物、淇嘉科技、馨海生物、霍桐仪器等。重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠