Vortioxetine Hydrobromide

免费领取10学时视频课程 中食药®智慧教育管理平台 2026年，全球药企最刺眼的关键词，不是创新，是裁员。 2026-2029年，约2360亿美元年销售额的重磅药物，将陆续失去专利保护。 2025年，全球17家营收超200亿美元的大型药企合计裁员超过2.2万人；到2026年2月，单月裁员3713人。 别把这理解成某几家公司降本增效。 这轮裁员潮的真正背景，是专利悬崖来了。过去药企应对专利到期，靠的是买买买：买公司、买平台、买后期管线。现在不一样了，动作变成了砍砍砍：砍人、砍部门、砍管线、砍低效率市场。 更值得中国药企警惕的是，跨国药企面对的是明面上的专利悬崖，中国很多me-too企业面对的，是更隐蔽的影子悬崖。 所谓影子悬崖，就是你辛辛苦苦追一个靶点，药终于快上市了，结果对标原研已经专利到期，仿制药冲进来，集采再补一刀。产品批了，价格塌了；销售开始了，利润窗口没了。一、全球震源：裁员已经裁到研发了 裁员本身不新鲜，但这一次的信号不一样。 过去很多裁员发生在销售端、区域团队、后台职能，大家还能说是组织优化。但现在，刀已经砍到研发、生产和全球运营体系里了。 诺华是最典型的一张牌。 近期，诺华出现三轮调整，最新一轮直指约5720人的全球生物医学研究部。早在2022年，诺华就启动多年重组，计划裁员8000人，目标每年节省超过10亿美元。到了2025年，受核心产品Entresto——即诺欣妥——核心专利到期影响，其新泽西总部先后裁员427人和58人。2025年11月，中国区又解散县域推广团队，约500人受影响。 这不是简单的人效问题。诺华的达希纳、瑞弗兰、诺欣妥等核心支柱产品，都在走向专利保护末端。旧现金牛不稳，组织就必须提前瘦身。 武田的情况也很直接。5月13日，武田披露"Transformation program"，预计2026财年影响约4500个岗位，约占全球员工总数10%。背后是伏硫西汀——也就是心达悦/Trintellix——美国专利即将到期；这个产品全球销售额曾突破13亿美元。另一个压力来自Vyvanse，即专注达，遭仿制药冲击后，2025财年收入下滑43%。再叠加2019年620亿美元收购夏尔留下的高额债务和管理冗余，裁员几乎成了必选项。 BMS则是连续削成本。2025年1月至2026年1月期间，BMS在新泽西州提交6份裁员通知，仅新泽西州2025年就有超过900人被裁。2024年先削减15亿美元、裁员2000人；2025年追加20亿美元；2026年一季度继续大批裁员。它头顶最重的那块石头，是2028年Eliquis——即阿哌沙班——专利悬崖。 默沙东也提前动手。2025年，默沙东宣布全球裁员8%，约6000人，为Keytruda专利到期做准备；2026年2月，又因HPV疫苗需求放缓再裁150人。BioNTech则在5月初宣布战略重组，精简德国与新加坡生产运营，削减约1860个岗位，转向肿瘤领域。 这些公司看似各裁各的，放在一起看，其实是在回答同一个问题：当旧药王快撑不住收入曲线时，公司先砍哪里？ 答案已经很清楚：不只砍边缘部门，也砍未来预算。二、专利悬崖：砸下来的不是一款药 专利悬崖之所以可怕，是因为它不是少赚一点。 创新药公司的商业模式，本质上是用专利保护期里的高毛利来回收研发投入，再支持下一轮研发、并购和商业化。一旦专利保护结束，仿制药和生物类似药进入，价格、份额、利润率会一起掉。 现金流发动机一熄火，组织就必须重排。 GEN News有一句评论很重："The proverbial cliff has never loomed as large over biopharma as it will over the remainder of this decade."意思是，在这个十年剩下的时间里，专利悬崖从未像现在这样压向整个生物医药行业。 数据也足够吓人。 2026-2029年，约2360亿美元年销售额的重磅药物将失去专利保护。其中，TOP20药物占1764亿美元，约75%。 2026年到期： Eliquis、Revlimid、Opdivo、Stelara、Xtandi 2027年到期： Humira、Keytruda、Eylea、Jardiance、Biktarvy 过去，药企可以靠并购买时间。一个大品种快掉崖，就买一家公司；一个管线空了，就买一个平台。 但今天，买买买没那么容易了。高额债务、整合成本、研发失败率、估值分歧，都在让并购变得更谨慎。于是药企先做一件事：把成本砍出来，把资源集中到更确定的资产上。 这就是为什么裁员潮不是寒冬，而是换血。 💡 专利悬崖砸掉的不是一款药，而是一家公司过去十年讲给资本市场听的增长故事。三、中国药企更危险的，是"影子悬崖" 跨国药企的专利悬崖，至少是看得见的。 哪一年专利到期，哪一年仿制药进入，收入大概掉多少，财务模型里都能算。 中国很多me-too药企的问题更麻烦：悬崖还没出现在财报里，但已经藏在管线里。 不少项目立项时，逻辑看起来都很顺：靶点验证过，原研卖得好，医生认知成熟，临床风险相对低。只要跟得快，就能切一块市场。 问题是，今天的窗口期变短了。 你从IND走到NDA，再到医保、准入、放量，可能已经过去五六年。等你真正上市时，对标原研已经专利到期，仿制药大批进入，同靶点产品扎堆，价格体系被打穿。纸面市场还在，利润池已经不在了。 这就是影子悬崖最狠的地方：它不是让你失败，而是让你"成功但不赚钱"。 对创业者来说，这比临床失败还难受。临床失败，损失止于研发阶段；影子悬崖会吞掉融资、团队、注册、生产和商业化投入，最后换来一个低价、低毛利、低差异化的市场。 对投资人来说，不能再只看对标原研峰值销售额。一个原研曾经卖100亿美元，不代表你的产品上市时还能面对100亿美元的利润池。 对药企高管来说，管线评审不能只问能不能做出来，还要问一句更扎心的话：做出来时，这个市场还值不值得做？ 业内分析已经指出，中国企业正在成为弥补跨国药企专利悬崖缺口的重要一环。这是机会，也是筛选。 跨国药企确实需要中国资产，但它们要的是能补未来现金流的资产，不是又一个同质化项目。全球药企越缺增长，就越会挑增长的质量。四、中国药企"影子悬崖"自查清单 建议每个做me-too、fast-follow、改良型创新和出海BD的团队，把下面这份清单放进下一次管线会。 第一，看对标原研的专利时钟。 不要只看它今天卖多少，要看它在中国、美国、欧洲关键市场什么时候掉专利。如果你的上市时间落在原研专利到期后1-3年，价格坍塌必须提前算进去。 第二，看获批时的竞争密度。 不是现在有几家，而是你获批时会有几家。IND时像蓝海，NDA时可能已经红到发黑。 第三，看差异化能不能换成价格。 一点点临床优势，不一定能换来支付方认可。疗效、安全性、依从性、人群定位，至少要有一个足够硬。 第四，看商业化成本能不能收回来。 如果一个项目需要重销售、重准入、重医学教育，但上市后价格已经被仿制药和集采压低，就很容易变成"有收入，没利润"。 第五，看BD故事够不够硬。 出海BD不是讲"我们也有"，而是讲"这个缺口只有我们能补"。否则，在跨国药企自己的专利悬崖压力下，你只会被压价。 第六，看公司敢不敢砍管线。 影子悬崖时代，真正危险的不是项目少，而是每个项目都舍不得砍。管线表越长，不一定越安全，可能只是烧钱更慢地走向悬崖。五、这轮多米诺，不会只倒在海外 全球药企裁员潮，表面是人力资源问题，本质是产业周期问题。 诺华、武田、BMS、默沙东、BioNTech的动作，指向同一个现实：当专利悬崖逼近，药企会先重构成本，再重构管线，最后重构组织。 对跨国药企来说，这是显性的专利悬崖。 对中国药企来说，更要警惕影子悬崖。 未来几年，中国创新药企业最大的风险，可能不是做不出药，而是做出了一个已经没有利润窗口的药；不是没有跟上全球趋势，而是跟上了一个即将过期的趋势。 如果你在药企做战略、研发、BD、质量、商业化，或者正在投创新药项目，建议收藏这篇文章，作为下一次立项会、管线会、投委会前的检查表。 因为这一轮多米诺，不会只倒在海外药企门口。 END 供稿：中食药集团 编辑：王不留行

多靶点协同：组合靶标药物研发的科学基础与前沿进展 朱孔凯†   文鑫†   孙金鹏** 山东大学 高等医学研究院 主要作者简介 孙金鹏   教授，山东大学高等医学研究院院长，新基石项目研究员（2023年）。主要从事药理学研究。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）及延续资助项目、国家自然科学基金重点项目等。在Nature、Science、Cell等期刊发表论文150余篇。  朱孔凯  山东大学高等医学研究院副研究员、博士生导师，山东省泰山学者青年专家，山东省膜受体药物靶点发现及 先导药物筛选重点实验室副主任。主要从事计算机辅助药物设计/人工智能药物设计驱动的药物先导化合物的发现与 设计研究。以第一作者/通讯作者（含共同）在Nature、Cell等期刊发表论文40余篇。  文   鑫  山东大学高等医学研究院博士后，入选第十届中国科协青年人才托举工程。主要从事重要药物靶点GPCR功能和药理学研究。主持中国博士后科学基金项目等。以第一作者在Nature、Cell等期刊发表论文5篇。 摘  要 近年来，组合靶标药物作为应对复杂疾病多机制病理特征的创新策略，正逐步成为精准治疗的重要发展方向。本文系统回顾了多靶点药物从早期偶然发现到当今理性设计的发展历程，重点总结了其在肿瘤、代谢性疾病和神经精神疾病等领域的代表性研究进展，阐述了多靶点协同作用的分子基础、靶点组合的筛选逻辑以及人工智能（Artificial Intelligence，AI）与结构生物学在药物设计中的融合应用。在此基础上，本文进一步解析了当前亟需突破的关键科学问题，包括靶点间作用预测、成药性与选择性的平衡、耐药机制识别及转化研究瓶颈等。最后，提出了针对未来研究的趋势判断，强调跨学科协同、基础与应用联动对推动多靶点原创药物研发的重要意义。本文旨在为组合靶标药物的系统化发展提供理论参考与实践指导，助力构建面向复杂疾病的高效干预新范式。 关键词：组合靶标；多靶点药物；药物设计；人工智能；成药性优化；靶点协同；系统药理学 近年来，药物研发正经历一场范式转变。在过去数十年中，主导药物设计思路的是“单一靶点假说”（one drug-one target-one disease），即针对特定疾病的单个致病分子靶点进行高度选择性的小分子或生物制剂开发[1，2]。这一策略在某些急性病和传染病中取得了显著成功，青霉素通过与细菌细胞壁合成过程中的转肽酶（Penicillin-Binding Proteins，PBPs）结合，从而抑制细胞壁肽聚糖的交联反应，实现了有效的抗菌作用。然而，对于肿瘤、糖尿病、神经精神障碍等由多因素驱动、涉及复杂网络调控的慢性疾病，单一靶点药物往往疗效有限、耐药性强且副作用突出[3，4]，难以满足临床治疗的多维需求[5]。在本文中，我们将“多靶点药物”（multi-target drugs）定义为能够同时作用于两个或多个病理相关靶点的单一化学实体，包括单分子多靶点药物以及通过分子设计实现的多功能化合物。 面对这一挑战，组合靶标药物（multi-target drugs或polypharmacology drugs）应运而生[6]。这类药物通过调节两个或多个病理相关靶点[7]，能够发挥协同增效、延缓耐药、降低毒副作用等多重优势[8-12]，已成为复杂疾病精准治疗的重要突破方向。例如，在HER2阳性乳腺癌中，HER2与EGFR双靶点抑制剂拉帕替尼[13]（Lapatinib）显著改善了肿瘤控制率；在2型糖尿病及肥胖治疗中，GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽[14]（Tirzepatide）通过联合调控肠促胰素通路，实现了优于传统单靶点药物的血糖控制与体重管理。组合靶标药物是一个更为宽泛的概念，不仅涵盖上述多靶点药物，还包括由两个或多个单靶点药物联合使用（Drug Combinations，DC）所形成的治疗策略。换言之，组合靶标药物可以被视为一个“上位概念”，其中多靶点药物是其重要组成部分。本文在后续讨论中将以“组合靶标药物”作为主线概念，以突出跨靶点协同与系统调控的整体特征；在涉及具体化学实体时，则使用“多靶点药物”进行表述。 组合靶标药物的发展不仅是临床需求驱动的结果，也得益于技术体系的飞跃。结构生物学、AI、系统药理学、化学信息学、组学大数据等多学科技术的融合，使靶点识别、机制建模、候选分子优化与安全性预测等多个研发环节发生质变。例如，通过AI对蛋白互作网络与病理通路进行图神经建模，可实现疾病特异性靶点组合预测[15]；结构生物学结合分子对接与动力学模拟技术，则可在结构层面解析多靶点配体与受体之间的精细作用机制[16]。 当前，组合靶标药物已经在多种重大疾病中展现出广阔前景，相关研究也正在推动原创药物设计策略从“精准选择”向“系统调控”转型。尽管该领域仍面临若干关键挑战，如靶点间协同效应建模、成药性与选择性的平衡、耐药性机制应对等，但其作为未来药物研发的重要方向已逐渐形成共识。 本文将系统梳理组合靶标药物的研究历程与关键突破，结合代表性案例，探讨其科学基础、设计策略与技术工具，剖析当前面临的核心科学问题，并提出对未来研究的展望建议，旨在为我国原创药物研究提供借鉴思路，助力构建多靶点药理学的系统化创新体系。 1   组合靶标药物的发展历程与典型实例 1.1  从“单靶点范式”走向“多靶点思维” 在20世纪至21世纪初的很长一段时间内，新药发现主要遵循“单一靶点假说”这一线性路径。无论是青霉素类抗生素[17]、H2受体拮抗剂西咪替丁（Cimetidine）[18]，还是非甾体类抗炎药物[19]，其机制均高度依赖于对单一靶点的精确识别与高亲和结合。这一模式强调特异性与选择性，被认为有助于减少脱靶毒性与不良反应。然而，随着对疾病复杂性的认知逐步加深，尤其是在癌症[10]、神经精神疾病[20，21]、代谢综合征[22，23]等多因素驱动疾病的研究中发现，单一靶点干预常常难以根除病因[24]，疗效不持久，易产生耐药，并存在严重副作用。例如，抗抑郁药SSRI类（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）在部分患者中疗效不足，且可能引发焦虑、失眠等症状[25，26]。这一现象促使药物研发者开始思考并尝试通过同时作用于多个互补性靶点，以期提高临床治疗的稳定性和广谱性。 21世纪以来，随着系统生物学和网络药理学的兴起，“多靶点药物”逐渐从经验发现走向理论建构，并被纳入药物发现的主流范式。多项研究表明：多靶点调控往往能更有效地干预病理网络核心节点，从而实现更显著和持久的治疗效果[27，28]。 1.2  多靶点药物发展的关键时间节点与代表性药物 多靶点药物的发展可分为以下四个主要阶段（图1）： （1）萌芽阶段（1950—1990年代） 这一时期虽然尚未提出“多靶点”的概念，但已经出现了一些具有隐含多靶点机制的药物。典型代表包括：普萘洛尔（Propranolol），作为早期β受体阻滞剂，可同时作用于β1和β2两个亚型，用于调节心率和血压[29]；文拉法辛（Venlafaxine），不仅抑制5-HT再摄取，同时也抑制NE的再摄取，增强突触间神经递质水平，从而发挥抗抑郁作用，因此被归为非典型抗抑郁药[30]。 （2）确立与扩展阶段（2000—2009年） 这一阶段，多靶点机制逐渐被明确并系统化，多个药物进入临床应用。例如：拉帕替尼（Lapatinib），能够同时抑制EGFR与HER2，显著改善HER2阳性乳腺癌的治疗效果[31]；伏硫西汀（Vortioxetine），在抑制5-HT再摄取的同时，还能激动5-HT1AR并拮抗5-HT3R，从而兼具抗抑郁与认知改善作用[32]；索拉非尼（Sorafenib），通过靶向VEGFR、PDGFR和Raf等多种酪氨酸激酶，被广泛应用于肝癌等多种肿瘤的治疗[33]。 （3）智能化与精准阶段（2010—2015年） 随着精准医学与AI技术的兴起，多靶点药物设计逐渐从经验探索走向理性化与数据驱动。代表性成果包括：替尔泊肽（Tirzepatide），作为GLP-1/GIP双重激动剂，不仅显著降低血糖，还能减少体重，在代谢性疾病领域取得了突破性进展；Cotadutide，作为GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，被用于糖尿病合并肥胖患者，展现出改善血糖控制与促进脂肪氧化的双重功效。 （4）系统化与AI驱动阶段（2016年至今） 近年来，多靶点药物研发进入了系统化与智能化并重的新阶段。合成致死策略、多组学数据整合以及基于图神经网络的AI平台不断推动候选分子的发现与优化[34，35]。这一阶段的特点是通过跨学科方法论实现靶点组合预测、分子生成与毒性评估的闭环，加速了原创多靶点药物的理性设计与临床转化。 1.3  多靶点药物的类型与作用方式 当前的组合靶标药物大致可分为以下几类：（1）单分子多靶点药物（single compound-multi-target）。一个化学实体同时作用于多个靶点（如拉帕替尼、伏硫西汀）。（2）组合用药策略（drug combinations）。多个单靶点药物协同使用（如“鸡尾酒疗法”[36]、“合用疗法”）。（3）多功能化合物（polypharmacology agents）。在药物设计初期就设定多靶点调控目标，通常采用结构优化、AI预测、碎片拼接等方法实现。不同策略虽在化学结构和开发路径上存在差异，但目标都是通过多重机制调节，实现更强的疗效、更低的毒性以及更低的耐药风险。 2   靶点筛选与组合策略：从多组学到AI方法 组合靶标药物研发的首要挑战是靶点组合的识别与验证。与单一靶点不同，多靶点策略需在“疗效协同最大化”与“脱靶毒性最小化”之间寻求平衡。因此，靶点的筛选不再只是“找一个疾病核心节点”，而是需构建完整的“病理网络图谱”，识别靶点之间的功能互补性、相互作用方向与干预价值。 2.1  靶点组合的生物学基础与机制逻辑 在疾病状态下，多个分子靶点往往形成协同调控网络。例如，在癌症细胞中，EGFR激活可上调HER2表达，两者协同驱动MAPK和PI3K-AKT通路，促进细胞增殖与存活[11]；在神经系统中，5-HT1A与5-HT3/7受体在调节情绪与认知中分别发挥抑制与激动作用，组合调控可获得更优化的抗抑郁作用[20]。因此，合理的靶点组合需满足以下特征：（1）通路互补性。两个靶点位于同一病理通路的不同节点，前后衔接，能够形成增强的调控作用。（2）通路交叉性。两个靶点分别位于不同病理通路，但共同调控核心病理过程，从而在网络层面实现协同。（3）调控协同性。靶点之间作用方向一致（激动或抑制），具备可预测的正向效应。（4）合成致死（Synthetic Lethality， SL）。两个靶点单独抑制时并不能显著改变细胞命运，但当二者同时被抑制时，会导致病理细胞死亡，而正常细胞不受影响。这一机制在肿瘤靶向治疗中尤为重要，能够帮助设计更具选择性和安全性的多靶点药物组合。这些协同逻辑必须在系统层面进行建模与验证，方能为新药设计提供坚实基础。 2.2  多组学融合：数据驱动的靶点组合发现 现代生命科学的发展提供了前所未有的生物信息资源，包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、药物作用组等“多组学”数据。通过对这些多维数据的整合与分析，可以系统性地挖掘潜在的靶点组合[37]。例如：（1）差异表达与通路富集分析。通过转录组数据筛选疾病状态下显著上调/下调的靶点，并结合KEGG数据库分析通路分布与互作。（2）共表达网络分析。挖掘多个基因/蛋白在疾病组织中的表达共变模式，识别模块化靶点群。（3）蛋白—蛋白互作网络。利用STRING、BioGRID等数据库，分析靶点间互作强度与网络中心性，识别关键调控节点。此外，结合临床患者的个体数据（如基因突变、甲基化水平、微生物组等），可进一步实现个体化靶点组合识别，为精确治疗策略提供数据基础。 2.3  AI与知识图谱：靶点组合识别的智能化路径 近年来，AI技术特别是深度学习和图神经网络（Graph Neural Networks， GNNs）的发展，为多靶点药物靶标预测带来革命性变化[ 38-41 ]。在AI辅助的靶点组合识别中，主要包括以下几类方法：（1）AI辅助靶点筛选模型。通过训练深度学习模型，学习药物—靶点—疾病三者之间的高维映射关系，从而预测潜在靶点组合。例如，Polypharmacology Generative Optimization Network、POLYGON[42]就是典型的应用实例。（2）知识图谱构建与推理。该方法通过整合基因、药物、疾病和文献等多模态生物医学数据，构建药物—靶点—疾病知识图谱，并结合GNNs算法开展路径推理，从而推荐具有潜在价值的靶点组合。（3）多任务学习模型。多任务学习不仅能够同时预测多个靶点的结合能力和生物学效应，还能够揭示这些靶点与临床表现之间的关联，从而实现靶点组合优先级的优先排序。这些AI驱动技术不仅提升了靶点预测的系统性与准确性，也可嵌入组合药物设计流程，实现自动化、可拓展的组合药物发现平台构建。 2.4  靶点组合的实验验证策略 在计算预测基础上，靶点组合仍需通过实验手段进行验证[43]，主要包括以下几类方法：（1）CRISPR/Cas9或RNAi联动沉默实验。该方法用于验证多个靶点同时干预时对细胞表型所产生的协同影响。（2）组合用药体外评价。通过药效协同评分（如Bliss模型、Loewe模型）来评估药物联用是否具有真正的协同效应。（3）动物模型联合靶点干预。在体内进一步评估靶点组合对疾病进展的实效性、安全性与耐药性的影响。通过“计算预测+系统生物学+实验验证”三位一体的策略，可系统地构建组合靶标药物研发的科学闭环。此处的“系统生物学”主要对应2.2节所讨论的内容，包括基于网络药理学、靶点通路互作分析以及多组学数据整合的方法。这些方法通过系统层面揭示药物作用的多靶点机制和通路调控特征，为后续的计算预测和实验验证提供了理论基础和研究方向。 3   多靶点药物设计方法：结构指导与成药性优化 靶点组合的科学识别为多靶点药物开发奠定了基础，而化学实体的构建与优化则是推动其走向成药的关键环节。与单靶点药物相比，多靶点药物设计需在结构互补、亲和力、选择性和毒性之间同时满足多个靶点的要求，增加了平衡“协同调控”与“精准安全”的复杂性。为此，近年来多靶点药物设计逐渐形成一套系统的策略体系，主要包括结构基础上的理性设计、基于碎片的分子构建、AI辅助优化及成药性预测等方面。 3.1  结构指导的多靶点分子设计 借助X射线晶体学、冷冻电镜（Cryogenic Electron Microscopy，Cryo-EM）、核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）等结构生物学手段，越来越多靶点蛋白的三维结构被解析，尤其是G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）、酪氨酸激酶、配体门控离子通道等“药物富集靶点”，为基于结构的药物设计（Structure-Based Drug Design， SBDD）提供了丰富基础。通过比对多个目标蛋白的配体结合位点（orthosteric/ allosteric），可识别结构相似性、极性分布、疏水特征等共同元素，筛选可同时匹配多个靶点的分子特征区域，进而采用分子对接与动力学模拟等技术实现基于靶点结构的多靶点分子设计。例如，拉帕替尼（Lapatinib）作为HER2/EGFR双靶点抑制剂，其开发过程依赖于两类受体的结构比对与分子对接模拟，从而实现精准的双靶点结合。 3.2  基于碎片的多靶点构建策略 基于碎片的药物设计（Fragment-Based Drug Design， FBDD）是近年来快速发展的新兴策略[44]，特别适用于多靶点药物开发。核心原理是通过筛选与不同靶点结合的小分子“片段”，将其化学连接（linking）、合并（merging）或生长（growing），构建同时匹配多个靶点的“融合分子”。该策略简洁高效，但需要解决连接化学复杂和构象适配难的问题。例如，在代谢疾病研究中，研究者通过拼接GLP-1R与GCGR激动片段，成功设计出Cotadutide，既能改善血糖，又能促进脂肪氧化，体现了FBDD在多靶点药物中的应用潜力。该案例表明：基于碎片拼接的设计策略可以在保持各受体活性的同时实现协同作用，为多靶点药物开发提供了重要范例。 3.3  AI辅助的成药性优化与毒性预测 AI技术的引入为多靶点药物设计提供了全新的自动化、数据驱动工具，特别是在成药性优化、脱靶预测与药代性质评估方面取得显著成效[45]。AI 模型能够在多个维度上同时优化，包括亲和力、溶解度、合成可行性等多关键指标[46]。其主要应用方式包括：（1）分子生成与多目标优化。通过生成模型结合多任务学习框架，AI可同时优化多个靶点的结合亲和力、口服可用性、溶解度与合成易度，从而大幅提高候选分子的整体质量。（2）ADMET属性预测。借助深度学习模型（如Deep-PK[47]），可以对吸收（A）、分布（D）、代谢（M）、排泄（E）及毒性（T）五类成药性指标进行全面预测，提前排除不具备开发潜力的化合物。（3）脱靶效应评估。通过利用化学基因组数据（如PubChem BioAssay[48]）训练预测模型，可以有效识别候选分子的潜在脱靶活性与不良反应风险，从而辅助筛选低毒高效的候选分子。例如，Tirzepatide（替尔泊肽）在设计过程中借助了多目标优化算法，确保其对GLP-1与GIP两个受体均具有适度亲和力，同时优化了口服可用性和安全性，从而在临床中展现出优异的疗效。 3.4  成药性优化的平衡策略：亲和力、选择性与多靶性 多靶点药物的设计需在多个指标之间实现平衡，这些指标的提出既基于药物化学与药理学的基本原理，也来源于临床用药经验与失败案例的总结。具体评判趋势和依据如下：（1）亲和力（affinity）。与单靶点药物不同，多靶点药物并不追求对某一靶点的极高亲和力，而是希望在多个靶点上都维持适中的结合能力。这一标准的依据在于过高的亲和力可能导致某一靶点作用过强，引发毒副作用；而适中亲和力可避免“过度抑制”，同时保留多靶点的协同效应。评判趋势是结合分子对接能量评分、体外结合常数（Kd）等指标，选择在0.1~10 μM范围内的适中亲和力水平。（2）选择性（selectivity）。要求药物在预设的靶点组合内具有相对选择性，避免脱靶效应导致的多组织毒性。依据来源于网络药理学与化学基因组学数据，其趋势是通过脱靶预测模型、结构微调等手段，将活性控制在“目标组合”范围，而非完全广谱。（3）多靶性（polypharmacology）。强调药物能在多个靶点间形成正向协同，而非简单叠加。该指标的评判依据来自系统药理学建模与体外药效协同实验（Bliss或Loewe模型）。趋势是优先筛选那些在靶点间表现出机制互补或合成致死效应的候选化合物。（4）成药性（Drug-likeness， 指标ADMET）。该指标基于传统的成药性评估框架（Lipinski Rule of Five等），同时结合深度学习模型预测的ADMET属性。趋势是同时满足口服可用性、代谢稳定性和低毒性要求，在优化分子活性的同时控制相对分子质量和极性。在实际开发过程中，多靶点药物的优化并非单一指标最大化，而是采取“目标导向+数据迭代”的协同方式，在亲和力、选择性、多靶性与成药性之间寻求动态平衡，从而提高临床成功率（表1）。 4   代表性疾病中的组合靶标策略 多靶点药物设计的临床价值在复杂、多机制疾病的治疗中展现得尤为突出。以肿瘤、代谢性疾病和神经精神疾病为代表的疾病领域，往往涉及多个信号通路、受体亚型或细胞类型的协同失调，因此成为组合靶标药物策略最早实施且最成功的应用场景。本节将从这三个领域出发，系统总结多靶点药物的代表性案例及其机制基础。 4.1  肿瘤治疗中的组合靶标策略：从受体共表达到免疫微环境调控 4.1.1 酪氨酸激酶双靶点抑制剂及联合用药实现多靶点阻断 肿瘤细胞常通过共表达多个受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases， RTKs）以激活下游MAPK与PI3K-AKT-mTOR通路，促进细胞增殖与逃避凋亡[10，11]。例如，拉帕替尼（Lapatinib）能够同步抑制HER2与EGFR，阻断癌细胞两个主干信号通路，已广泛用于HER2阳性乳腺癌与HER2表达的其他实体瘤。索拉非尼（Sorafenib）通过靶向多个RTKs（如VEGFR、PDGFR、Raf kinase）和血管生成通路，显著延缓肝细胞癌进展。多靶点机制有助于克服单通路抑制后的“旁路补偿效应”，提高长期疗效并延缓耐药。 除单分子多靶点抑制剂外，联合用药也是实现多靶点协同调控的重要策略。与单药相比，合理的联合方案能够在多个信号层级同时施加干预，从而降低通路冗余和信号补偿带来的耐药风险。例如，索托拉西布（Sotorasib）作为首个获批的KRAS G12C特异性抑制剂，虽在临床上显示出显著疗效，但患者常因MAPK通路的反馈激活而出现继发耐药[49]。将其与MEK抑制剂联合应用，可以在上游KRAS靶点与下游MAPK关键信号节点实现双重阻断，形成纵向打击效应，有效延缓耐药进展并增强抗肿瘤活性。该策略不仅在肺癌等KRAS突变驱动肿瘤的临床研究中显示出潜力，也为未来其他难成药靶点（如KRAS相关信号轴）的药物开发提供了新的思路。 4.1.2 肿瘤免疫组合靶标调控 免疫检查点抑制剂的疗效常受肿瘤微环境中免疫抑制因子的限制。因此，将免疫检查点与趋化因子轴联合调控逐渐成为新的治疗趋势。例如，PD-L1/CXCL12双拮抗剂CP21[50]能够同时阻断PD-L1介导的T细胞耗竭以及CXCL12诱导的免疫细胞外排，从而显著改善肿瘤免疫微环境（Tumor Micro Environment， TME），并有效抑制肿瘤进展（图2）。这一策略体现了肿瘤治疗理念的转变，即由传统的“单一信号干预”逐步走向“细胞生态系统重构”。 4.2  代谢性疾病中的多肽类双激动剂及小分子多靶点调控剂：整合信号优化代谢控制 糖尿病与肥胖是高度相关的代谢性疾病，其病理基础涉及胰岛素抵抗、葡萄糖代谢紊乱、脂肪堆积等多个环节。单一受体靶点（如GLP-1）虽有疗效，但难以全面覆盖代谢调控路径。多靶点激动剂则可同时作用于多个肠促胰素类受体，从而协同激活胰岛功能并增强能量代谢。例如：（1）替尔泊肽（Tirzepatide）。该药物是GLP-1与GIP的双重激动剂，在临床III期试验中展现出优于传统GLP-1受体激动剂的降糖与减重效果。（2）Cotadutide。作为GLP-1R与GCGR的双靶点激动剂，该药物不仅改善血糖水平，还促进脂肪氧化与体重下降，在糖尿病合并肥胖患者中显示出良好疗效[51]。这类分子通常采用“嵌合肽”或“片段拼接”策略，确保各靶点激动作用的协同而非竞争，是结构设计与药理协同的典范。 除多肽类药物外，小分子化合物也展现出重要的多靶点潜力。这类药物因其相对分子质量小、口服生物利用度高和组织穿透性强，往往能够同时作用于多个代谢相关靶点，从而实现综合治疗效应。例如，卡格列净（Canagliflozin）作为经典的SGLT2抑制剂，不仅通过抑制肾小管葡萄糖重吸收促进尿糖排泄、改善血糖水平，还被发现能够激活AMPK信号通路，进而调节脂质代谢和能量平衡。这一双重机制使其在2型糖尿病合并肥胖或代谢综合征患者中展现出优于单一靶点抑制剂的综合疗效。类似的机制提示，小分子药物并不仅限于单靶点干预，而是可以通过“一药多效”的模式在复杂代谢网络中实现协同调控，为未来代谢性疾病治疗策略的优化提供了新的方向。 4.3  神经精神疾病中的多受体调控策略：重构情绪与认知通路 抑郁症、焦虑症与认知障碍的发生机制高度复杂，涉及多种神经递质系统（5-HT、NE、DA）、多类受体亚型及下游信号调控，单靶点药物（如SSRIs）起效慢、副作用明显。多靶点抗抑郁药则通过综合调节多种受体，实现快速且广谱的治疗作用。市售多靶点抗抑郁药主要包括伏硫西汀（Vortioxetine）和米氮平（Mirtazapine，图3）。伏硫西汀同时为5-HT再摄取抑制剂、5-HT1AR激动剂、5-HT3R/5-HT7R拮抗剂，可改善情绪、焦虑与认知功能。米氮平（Mirtazapine）是肾上腺素α2受体拮抗剂，可同时作用于多个5-HT受体亚型，从而缓解焦虑与睡眠障碍。 近年来，双靶点协同的研究逐渐增多。例如，5-HT1A受体激动剂与5-HT3受体拮抗剂的联合调控可以同时增强情绪稳定与认知改善，体现了受体间的互补作用机制。另一类策略是多巴胺（dopamine，DA）—5-HT协同通路，如阿立哌唑（Aripiprazole，图3）、鲁拉西酮（Lurasidone，图3）和布雷帕唑（Brexpiprazole，图3）兼具部分激动和功能选择性，都是5-HT1AR受体—Gαi信号通路的部分激动剂，阿立哌唑和布雷帕唑是DRD2受体的部分激动剂，而鲁拉西酮是DRD2的拮抗剂，这些药物能够在5-HT与DA通路之间建立平衡调控，从而在精神分裂症与抑郁症治疗中展现出独特疗效[52]。动物实验也表明：联合调控5-HT与DA通路可显著增强突触可塑性，改善学习和记忆功能。综上，多靶点策略在神经精神疾病中的价值不仅在于改善单一症状，还能通过通路协同实现情绪、认知与行为的系统性重构，为今后的药物研发提供了新的方向。 5   当前面临的关键科学问题 尽管多靶点药物在多个重大疾病领域取得积极进展，相关设计理念和技术手段也日益成熟，但组合靶标策略在走向系统化、精准化应用过程中仍面临一系列核心科学挑战。这些问题主要集中在靶点间相互作用的预测与验证、多靶性与选择性的平衡、成药性与毒性的评估以及耐药性机制的解析等方面[53]。 5.1  靶点间协同与拮抗作用预测困难 多靶点药物设计的基础在于不同靶点组合的协同干预效应。然而，在实际研究中，不同靶点之间可能存在以下多种关系：（1）正向协同。靶点A与靶点B协同抑制同一病理通路或互补调节不同病理维度，从而产生增强效果。（2）负向拮抗。某一靶点的干预可能削弱另一靶点的药理作用。（3）功能冗余。两个靶点调控相同机制，联合干预并无明显优势。（4）路径冲突。两个靶点分别位于不同信号通路，但其中一条路径可能通过反馈机制激活另一条通路，从而产生反向激活效应，加重疾病进程。目前，靶点间相互作用预测仍依赖组学数据推断与网络建模，缺乏统一的量化标准与实验评估框架，尤其在活体内验证存在较大技术障碍。 5.2  多靶点选择性与脱靶风险难以平衡 组合靶标药物旨在作用于多个疾病相关靶点，但多靶性本身也增加了“脱靶效应”（off-target effect）与“多组织毒性”的风险，具体表现为：（1）亲和力分布不均。在多靶点之间存在亲和力差异，可能导致某一靶点活性不足或另一靶点过度激动。（2）组织分布重叠。不同靶点在特定组织中共表达，易引起非靶组织的异常激活，从而诱发副作用。（3）药动学冲突。不同靶点最优的作用时间窗并不一致，因而难以通过同一剂量实现平衡调控。目前常用的优化方法如结构微调、柔性连接器设计、构象选择性调节等虽可部分缓解上述问题，但其作用机制尚不完全明晰，亟需在结构生物学层面深入解析。 5.3  多靶点药物的成药性预测缺乏系统模型 多靶点药物设计通常导致相对分子质量增大、极性增加、柔性增强等结构特征改变，导致溶解性与膜通透性下降，口服生物利用度降低，代谢稳定性差，易产生活性代谢物，药代动力学曲线难以预测等。尽管已有ADMET预测模型逐步集成多靶点特征，但其数据多基于单靶点药物构建，尚不能覆盖组合靶标药物的结构多样性。未来需开发更适用于多靶点药物的深度学习模型与机制基础数据库。 5.4  耐药性机制尚未系统解析 传统靶向药物在长期治疗中易因靶点突变、下游通路激活等机制产生耐药性。多靶点药物虽可一定程度降低这一风险，但若缺乏靶点间“互补机制”支撑，仍可能因如下机制产生耐药：靶点A突变脱靶，导致靶点B介导的补偿路径被激活；多靶点同时表达下调，药物作用空间减弱；多靶点拮抗激活替代通路，使药效被网络重塑抵消。耐药性研究当前多集中于单靶点药物，针对多靶点机制的系统演化建模与变异响应分析仍属空白。建立靶点动态协同网络与进化预测模型，将有助于在药物设计早期规避潜在耐药风险。 5.5  临床转化难度高：剂量优化与生物标志物缺乏 多靶点药物的剂量调控复杂，需在多个靶点之间实现“功能平衡”而非“最大活性”。然而，目前尚无系统性方法能够实现靶点特异性剂量的反馈调控，也无法根据靶点活性谱来设计个体化给药方案。同时，在用于评价疗效和毒性分布方面，可监测的复合生物标志物的识别方法亦有待建立。这些问题成为组合靶标药物从实验室走向临床的关键瓶颈。综上所述，多靶点药物设计和应用仍存在诸多尚待突破的科学问题。解决这些挑战不仅需要工具方法的创新，也依赖基础研究体系的完善、机制建模的深入以及跨学科协同的持续推进。 6   研究展望与政策建议 多靶点药物作为系统药理学与精准医学交汇的产物，已展现出巨大的理论价值与应用潜力。随着新技术不断涌现、数据驱动日益增强、跨学科合作日趋紧密，组合靶标药物有望在未来实现从“机会发现”向“系统设计”、从“机制探索”向“精准调控”的转变。为进一步推动该领域高质量发展，本文结合研究现状提出如下展望与建议。 6.1  未来研究趋势与重点方向 未来组合靶标策略将更加关注疾病的系统调控网络。研究将以疾病网络图谱为基础，识别关键控制节点（network control hubs）、通路交叉点及反馈调节模块，从而推动靶点组合从“靶点堆叠”向“网络干预”转变。同时，AI技术将在靶点预测与药物设计中发挥更大作用。未来有望构建集成结构数据、组学数据、文献数据与真实世界数据（Real-World Data， RWD）的多模态学习模型，实现“靶点—药物—机制—患者—疗效”的全链条预测，为多靶点药物开发提供一体化解决方案。此外，靶点协同机制的高通量验证平台将成为研究重点。在靶点协同机制的高通量验证方面，近年来涌现出一系列前沿技术。类器官模型因其能够在体外重建组织微环境和细胞间的相互作用，被广泛应用于疾病机制研究与药物敏感性评估[54]。与此同时，CRISPR/Cas9文库筛选技术可在全基因组尺度上实现系统性的基因功能扰动，为揭示潜在的协同作用靶点提供了高效手段[55]。此外，多组学分析（包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）能够在多维度解析细胞响应模式，从而全面描绘多靶点干预的分子网络基础[56]。未来的发展趋势在于将类器官疾病模型与CRISPR/Cas9功能扰动及单细胞多组学技术深度整合，以进一步提升靶点协同机制验证的精度与通量，加速多靶点药物发现与转化研究的进程。 6.2  国家科技资助建议与战略布局 为支撑组合靶标药物从基础研究向原创药物转化的全过程发展，建议在以下几个方面加强政策引导。 （1）强化基础研究与临床转化的纵向联动。设立覆盖“靶点发现—机制验证—候选分子开发—早期临床研究”的一体化项目体系。鼓励基础研究项目与临床资源共享、企业平台合作，实现科研成果的高效转化。 （2）建设高质量的生物信息与结构资源数据库。支持国家级多靶点药物数据库、靶点组合知识图谱、药物结构与构象资源库的建设与开放，夯实AI驱动新药研发的数据基础。推动模型评估标准制定，促进数据与算法共享协同。 7   结语：迈向复杂疾病治疗的新范式 组合靶标药物的兴起，标志着新药研发从“精准识别单一病因”向“系统干预复杂病理网络”的根本性转型。在肿瘤、代谢性疾病、精神类疾病等高未满足临床需求领域，多靶点策略已成为改善疗效、提升安全性、延缓耐药的新选择。当前，结构生物学、AI、多组学分析等新技术正加速组合靶标药物的理性设计与快速筛选，同时也提出新的科学挑战。 我们期待，在国家科技战略支持和多学科融合创新的双轮驱动下，中国科学家将在组合靶标药物领域持续产出具有全球影响力的原创成果，为重大疾病的治疗提供更加系统、高效、安全的解决方案。 参考文献（略） 关于《中国科学基金》 《中国科学基金》（双月刊）是国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性学术期刊。主要宣传党和国家的科技方针政策、国家自然科学基金的发展战略和资助政策，报道中国基础研究的最新进展，传播优秀创新成果，交流科学基金管理经验，弘扬科学家精神，促进人才培养，为支撑国家基础研究战略决策，推动国家科技自立自强提供有力保障。 《中国科学基金》已被北大中文核心、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）、中文社会科学引文索引（CSSCI）扩展版以及日本科学技术振兴机构数据库（JST）等国内外知名检索系统收录。2021—2025年连续五年入选“中国国际影响力优秀学术期刊”。 扫描或长按识别下方二维码关注我们