Verdiperstat

多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)是一种成年发病的进行性神经系统退行性疾病,其临床表现为自主神经功能障碍、帕金森症、小脑性共济失调及锥体束征的不同组合。目前MSA的患病率和发病率分别估计为(1.9～4.9)/(10万·年)和(0.6～3.0)/(10万·年),MSA可能存在被严重漏诊或误诊的情况。MSA的临床病程进展迅速,通常在症状出现后5～6年内即可导致严重残疾,平均生存期约为10年。目前MSA的临床治疗主要为对症管理,治疗手段有限且疗效欠佳,这凸显了深入理解MSA机制的必要性及开发新型治疗策略的重要性。 MSA的病理特征为少突胶质细胞胞质内出现以α-突触核蛋白(alpha-Synuclein,α-syn)异常积聚体为核心成分的嗜酸性包涵体,MSA患者脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的增生程度与包涵体负荷呈正相关,提示神经炎症是MSA中枢病理的关键环节。致病性α-syn驱动的小胶质细胞激活,可通过引发氧化应激与炎症反应形成中枢神经毒性环境,同时可能增加血脑屏障的通透性,或为炎症播散提供条件。已有研究表明,MSA患者外周血中的白细胞总数和亚群、补体C3水平及系统免疫炎症指数均会发生改变,且部分外周免疫指标与患者自主神经、运动及认知功能障碍相关。另有研究发现,MSA患者脑内存在CD3+、CD4+、CD8+T细胞浸润及促炎细胞因子水平升高。上述研究均提示中枢与外周免疫存在复杂的交互,揭示了免疫调节治疗可能是MSA的潜在治疗策略。目前已有多个团队开发了MSA免疫调节治疗药,根据作用机制主要包括:围绕多靶点免疫调节的间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、烟酰胺核糖苷(nicotinamide riboside,NR)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin Gallate,EGCG);围绕固有免疫调节的药物,如Verdiperstat、米诺环素;以及围绕适应性免疫调节的药物,包括静脉注射免疫球蛋白、Foralumab。以上药物均已进入临床试验阶段,现就以上三类药物的最新研究进行梳理。一、多靶点免疫调节药物/手段 1.1 MSCs MSCs被认为具有免疫调节及神经保护作用。Stemberger等[11]给予老年MSA小鼠模型静脉注射异体骨髓MSCs治疗,经治疗4周后发现,MSA模型小鼠黑质致密部的酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元数量明显高于对照组,且脑组织裂解液中的多种促炎细胞因子水平下调,表明异体骨髓MSCs治疗可抑制神经炎症,发挥明确的神经保护作用,但MSA模型小鼠的行为学改善无统计学意义。另一项研究通过给予C57BL/6小鼠联合注射双毒素法成功制备了MSA帕金森型动物模型,并评估了静脉给予人源MSCs治疗的疗效,结果发现MSCs可通过调节炎症反应及细胞存活/死亡信号通路抑制小鼠黑质与纹状体中的神经元损伤。Park等评估了人源骨髓MSCs在MSA大鼠模型中对神经退行性病变的抑制作用,结果发现,MSCs可降低大鼠脑中星形胶质细胞活化标记物和小胶质细胞活化标记物水平,提示这两种细胞参与诱发MSA相关的神经炎症;此外,MSCs干预还抑制了大鼠脑内诱导型一氧化氮合酶及环氧化酶-2的表达,导致促炎细胞因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6释放水平明显下降;进一步对MSCs的治疗机制进行探索发现,MSCs可能通过调节多胺与胆固醇代谢等途径发挥免疫调节及神经保护作用。 来自韩国的Lee团队主要聚焦于验证自体骨髓MSCs的治疗作用。该团队早在2008年就报道了第一项临床试验,观察了自体骨髓MSCs动脉内注射和反复静脉注射治疗MSA患者的可行性和安全性,结果显示,该疗法能够延缓MSA患者的神经功能缺损进展,随访期内患者的功能改善且无严重的不良反应,仅部分患者出现短暂发热或动脉内注射后的小范围缺血性病变。Lee等一项随机、双盲、安慰剂对照试验进一步评估了自体骨髓MSCs治疗MSA小脑型患者的疗效,结果显示,治疗组的统一MSA评分量表(unified MSA rating scale,UMSARS)总分和第二部分分数增加幅度显著小于安慰剂组,且安慰剂组在360 d随访时小脑和大脑皮质区域的脑葡萄糖代谢及灰质密度下降更为显著,提示该疗法具有潜在治疗价值,但动脉内输注可导致部分患者头MRI上出现了小缺血性改变。随后,Lee等团队又发起了一项单中心、开放标签Ⅰ期临床试验以比较自体骨髓MSCs三阶段剂量递增方案治疗MSA小脑型患者的疗效,结果显示,随访3个月期间,中、高剂量组患者的UMSARS评分增速较慢,但低剂量组1例患者在动脉内注射后出现严重药物不良反应,表现为左侧脑膜增厚,所有患者未出现缺血性病变征象。 此外,还有研究致力于探索其他具有免疫调节功能的细胞制剂用于MSA的治疗。Chang等报道了将人脂肪干细胞通过脑内注射移植到MSA模型小鼠纹状体的实验,结果显示,与对照组相比,接受中等剂量治疗的小鼠转棒停留时间显著延长,在持续4周的测试中小鼠运动功能恢复至接近正常水平;体外研究表明,该疗法可能通过增强多巴胺能黑质纹状体通路、激活针对α-syn的自噬、减少炎症信号和细胞凋亡、促进尾状核髓鞘形成和细胞存活等机制发挥治疗作用。Singer等一项Ⅰ/Ⅱ期研究探索了鞘内注射自体脂肪MSCs治疗MSA的潜力,结果显示该疗法安全且耐受性良好,在高剂量注射时可能会出现疼痛反应,治疗后患者病情恶化率明显降低且呈剂量依赖性。在此研究的基础上,该团队设计了一项Ⅱ期临床试验(NCT05167721),计划招募76例早期MSA患者,并随机分为接受MSCs和安慰剂治疗组,目前该研究正在进行中。 在MSA免疫调节治疗策略中,MSCs相关研究开展时间较早,研究数量较多,虽已取得阶段性成果,但该疗法在已有临床实践中暴露出的共性问题和潜在风险不容忽视。其中,安全性是决定其能否成功走向临床的首要因素。在自体MSCs临床试验中,有两项研究报道了动脉给药后患者出现脑缺血征象,另有一项研究报道了一起严重的药物不良反应事件,这提示即便是相对安全的自体MSCs,实际给药时的个体反应仍需得到重视。相较于自体MSCs,同种异体MSCs不受供体生理限制,或具有更广泛的应用前景,然而其引起的免疫排斥反应风险会制约其持久疗效,同时其对机体可能造成的潜在长期有害免疫反应亦需引起关注。此外,MSCs在体内形成异位组织及发生恶性转化的潜在威胁也是不容忽视的安全问题。因此,在实际应用前,全面评估上述风险是保障MSCs疗法安全性的重要前提。 除安全性外,疗效的不确定性和不稳定性是阻碍MSCs广泛应用的另一大瓶颈。根本原因之一是,MSCs作为一种细胞制剂,其药代动力学特性较传统化学药物更加复杂,而当前对该过程的认知相对有限,研究者往往难以掌控MSCs在患者体内的定位、迁移及最终命运。另一障碍在于MSCs作为生物源性产品,其本身即存在高度变异性,加之不同实验室的制造工艺差异很大,且关键质控指标界定模糊,使其始终不能规范化量产。以上两个因素直接导致MSCs难以像化学药物一样进行深入的机制验证及交叉研究比较,使得其根本疗效不能被确切证实和广泛认可。 总的来说,尽管MSCs在治疗MSA的研究中已取得一定进展,但目前其难以成为一种能被广泛应用的治疗模式。未来MSCs相关疗法的研究或应重点聚焦于阐明MSCs的药代动力学特征,并尽早建立规范化生产流程与质控标准,为进一步研究提供可靠且可重复的生物学制剂。此外,以小细胞外囊泡为代表的MSCs衍生物也是值得关注的研究方向,与MSCs相比,在保持疗效的同时,因其低免疫原性、临床易用性及规模化推广潜能,该疗法已成为一种极具前景的无细胞治疗策略。目前,人脐带MSCs来源的小细胞外囊泡(hUC-MSC-sEV-001)滴鼻剂(NCT06607900)与MSCs蛋白产物Aleeto(NCT06765733)治疗MSA患者的临床研究已经启动,旨在验证MSCs衍生物的疾病诊疗潜能。以上努力或将推动MSCs相关疗法转变为一种标准化、可信赖的临床治疗手段。 1.2 NR 通过口服NR来补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)被认为是一种具有神经保护疗效的方式。Hou等研究发现,经NR治疗的阿尔茨海默病转基因小鼠海马神经元DNA损伤减少,脑内神经炎症减轻,海马神经元凋亡减少及大脑SIRT3(一种NAD+依赖性线粒体去乙酰化酶)活性增加。来自挪威团队的一项Ⅰ期临床试验评估了NR疗法对PD患者的效果,结果显示口服NR可通过改变脑代谢模式等途径改善PD患者临床症状,同时发现NR组血清和脑脊液中多种炎症细胞因子水平显著降低,提示NR具有潜在的抗神经炎症作用。该团队主导了多项针对神经退行性疾病的临床试验,其中包括一项在MSA等非典型帕金森综合征患者中开展的NAD补充疗法的随机双盲试验(NCT06162013),这项Ⅱ期临床研究计划纳入165名MSA患者,这将为该疗法的临床应用提供证据。 1.3 EGCG EGCG可抑制α-syn聚集并降低其毒性,其他潜在作用机制包括减少氧化应激、铁螯合作用和促进大脑内神经营养因子的释放。一项Ⅲ期临床试验(NCT02008721)评估了EGCG治疗在MSA患者中的安全性、耐受性及其潜在的疾病修饰效果,结果显示,EGCG治疗未能显著减缓MSA患者的疾病进展,治疗组与安慰剂组间主要指标UMSARS运动评分变化差异无统计学意义;在安全性方面,EGCG总体耐受性较好,但部分患者出现肝毒性反应。 除上述疗法,目前还关注到另外两种具有潜在多靶点免疫调节作用的治疗方案已进入临床试验阶段,这或将为MSA的治疗提供新思路。其中,由人工智能辅助设计的YA-101具有双重调节机制,继在澳洲完成Ⅰ期临床试验评估其安全性和耐受性后,目前正在开展Ⅱ期临床研究;自体周围神经组织植入策略则另辟蹊径,旨在利用周围神经固有的再生能力为病变脑区内退化的神经元提供营养和支持环境。这些策略有望丰富MSA的多靶点免疫调节治疗选择。 二、固有免疫调节 2.1 Verdiperstat Verdiperstat(又称AZD3241或BHV-3241)是一种不可逆的髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)抑制剂。MPO是吞噬细胞产生活性氧过程中的关键酶,有研究者使用3-硝基丙酸诱导制备MSA小鼠模型,在3-硝基丙酸暴露之前和期间使用MPO抑制剂干预可抑制小鼠脑小胶质细胞激活,减少α-syn的细胞内聚集,保护多个脑区的神经元,并减轻小鼠的运动障碍。该研究团队进一步评估了AZD3241在晚期MSA小鼠模型中的治疗潜力,结果显示,在全面出现MSA病理改变的小鼠模型中,延迟开始治疗虽可减少小胶质细胞的活化和α-syn聚集,但不会改善小鼠神经元丢失或运动障碍。此外,有研究者还使用11C放射性标记合成法,验证了该药在非人灵长类动物中的脑部暴露情况,结果表明AZD3241可进入大脑发挥治疗作用。上述研究揭示了Verdiperstat治疗MSA的潜在机制,同时突出了早期应用的重要性。2015年Jucaite等进行的一项Ⅱ期随机、安慰剂对照、多中心PET研究评估了AZD3241对帕金森病患者小胶质细胞的影响,结果显示AZD3241治疗可显著降低PD患者脑内小胶质细胞标志物的表达,这为该药调控神经炎症的作用机制提供了直接影像学证据。2018年Tong等基于健康受试者的Ⅰ期研究(NCT00914303)和MSA患者的Ⅱ期研究(NCT02388295)数据开发了该药的群体药代动力学模型,这为后续临床开发中的药代动力学-药效学分析提供了支持。该药后由Biohaven公司接手并更名为BHV-3241,于2019年7月开始招募MSA患者进行国际多中心Ⅲ期临床试验(NCT03952806),主要指标包括第48周改良版UMSARS评分相对于基线的变化及出现突发不良事件和严重突发不良事件的人数,次要指标包括临床总体印象改善、生活质量及UMSARS各部分评分;2020年12月开始进行的另一项早Ⅰ期临床试验使用靶向小胶质细胞活化标志物的新型PET配体来评估Verdiperstat控制MSA受试者脑内神经炎症的能力(NCT04616456)。遗憾的是该公司后续在新闻稿中宣布Verdiperstat治疗在主要指标和关键次要指标上均未显示出阳性结果。 2.2 米诺环素 米诺环素是第二代四环素,可通过血脑屏障,在多种神经退行性疾病和缺血动物模型中有神经保护作用。一项Ⅲ期临床试验(NCT00146809)旨在评估米诺环素对MSA帕金森型患者的治疗效果,结果显示治疗组和安慰剂组患者在第24周和第48周时运动功能均显著恶化,两组在UMSARS第二部分和第三部分评分变化上差异无统计学意义,且该药未能改善患者生活质量;对部分患者进行PET检查显示,米诺环素组3例患者小胶质细胞激活增加幅度低于安慰剂组,其中2例患者示踪剂结合率下降,这些数据初步提示米诺环素可能会干扰小胶质细胞激活,但其确切作用仍需进一步验证。三、适应性免疫调节 3.1 静脉注射免疫球蛋白 免疫球蛋白可通过调节T细胞介导免疫反应的关键步骤等机制发挥抗炎特性。一项Ⅱ期临床试验(NCT00750867)评估了静脉注射人免疫球蛋白治疗MSA的安全性和耐受性,研究共纳入9例患者,其中2例因非威胁性皮疹退出研究。结果显示,治疗后所有受试者USMARS第一部分评分均显著改善,5例受试者USMARS第二部分评分显著改善,1例无变化,1例恶化;然而,基于3T磁共振磁化准备快速采集梯度回波序列的脑灰质与白质体积定量分析结果显示,受试者治疗前后比较差异无统计学。尽管目前研究提示该疗法可能改善MSA患者的神经功能,但受限于样本量小,有关静脉注射免疫球蛋白的确切疗效尚需进行更大规模的随机对照研究验证。 3.2 Foralumab Foralumab是一种抗CD3单克隆抗体,以鼻腔喷雾剂的形式给药,研究显示该药能诱导免疫反应,包括调节效应CD8+T细胞功能和诱导调节性T细胞反应。动物实验发现,通过鼻腔给予阿尔茨海默病小鼠CD3单克隆抗体可减少小胶质细胞活化并改善小鼠认知,并发现小鼠部分脑区氧化应激减少、轴突生成和突触组织增加、代谢发生变化,其保护作用可能与T细胞在大脑中的积累有关,在脑中这些T细胞与小胶质细胞产生紧密联系。此外该药还被用于治疗新型冠状病毒感染,结果显示该药可能对治疗免疫亢进和清除肺部浸润有益,且患者的药物耐受性良好。以上研究表明Foralumab具有免疫调节功能。近来一项Ⅱ期临床试验(NCT06868628)将评估该药对MSA患者小胶质细胞激活的影响、药物的安全性和临床应用效果,这将为该药用于MSA治疗提供依据。 目前针对MSA免疫调节治疗的药物/手段见表1。 表1 MSA的免疫调节药物/疗法汇总 注：MSA,多系统萎缩;MSCs,间充质干细胞;NR,烟酰胺核糖苷;EGCG,表没食子儿茶素没食子酸酯;α-syn,α-突触核蛋白;NLRP3,核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3;NMDAR,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体;MPO,髓过氧化物酶。 综上所述,尽管对MSA免疫调节治疗的探索已取得一定进展,但其临床转化仍深受多个共性难题制约。首先,对炎症在MSA发生发展过程中的精确角色认知不清是亟待解决的根本挑战,当前研究尚不能阐明炎症究竟是突触核蛋白异常积累的始动因素,还是神经组织变性的伴随结果,亦或是疾病进展的重要推手。这种因果关系的不确定性将直接影响药物开发过程中靶点选择、治疗时间窗把握等多个关键环节。其次,一方面,部分疗法的证据链条存在缺口,这或许源于某些疗法的临床前研究基础薄弱或透明度不足;另一方面,对于MSCs等复杂生物制剂,尽管相关研究开展时间较早,但从生产到应用的各个环节仍未有标准化的评价体系,导致这类研究成果始终难以获得广泛认可。第三,MSA复杂的病理网络或难以被单一靶点攻克,针对炎症进行免疫调节这一相对孤立的治疗策略恐难竟全功。故未来研究或应以揭示疾病机制为基础,同时注重构建创新药物的研发、生产与评价体系,并尝试多机制药物联合应用,以靶向MSA复杂的病理生理过程。虽然MSA免疫调节治疗策略的研发仍面临重大挑战,但通过共同努力,免疫调节或将为MSA患者带来曙光。

三 第三部分：Phase 2临床试验结果 主要终点未达 · 亚组获益信号 Pridopidine（HEALEY ALS平台试验 Regimen D） 研发企业：Prilenia Therapeutics 发表期刊：Neurology, 2024年4月；Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2025年12月 药理作用机制 Pridopidine是一种口服小分子Sigma-1受体（σ1R）激动剂。Sigma-1受体位于内质网-线粒体接触位点，参与调控多种细胞保护通路，包括钙稳态、未折叠蛋白反应（UPR）、线粒体功能和神经营养因子信号传导。在ALS中，Sigma-1受体激活被认为可通过减少内质网应激、保护线粒体功能、促进运动神经元存活等多重机制发挥神经保护作用。Pridopidine最初在亨廷顿病中开发，后扩展至ALS适应症。 试验方案 试验名称 HEALEY ALS Platform Trial —   Regimen D 入组人数 Pridopidine组121例；共享安慰剂组164例 给药方案 Pridopidine 45mg，每日两次口服 入组标准 El Escorial标准possible/probable/definite ALS；症状出现<36个月；肺活量>50%预测值 治疗持续时间 24周 主要终点 24周内ALSFRS-R总分较基线变化（全分析集FAS） 疗效数据 指标 结果 主要终点（FAS中ALSFRS-R） 未达到统计学显著性 言语功能（FAS中） 显著改善（说话速率Δ1.08, p<0.0001；发音清晰度Δ1.03, p<0.0001） 亚组ALSFRS-R（definite+probable, 早期, 快速进展者） Δ5.2, p=0.04 呼吸困难（definite   ALS + 早期患者） Δ1.35, p=0.014 生活质量ALSAQ-40（definite ALS + 早期患者） 总体Δ-10.83, p=0.018；进食与饮水Δ-19.18, p=0.015 中位生存期（definite+probable,   早期患者） Pridopidine ~600天 vs 安慰剂 ~300天, p=0.069 亮点信号 尽管总体人群中主要终点未达到，Pridopidine在以下维度展现了明确获益信号：①FAS全人群水平的言语功能显著改善；②更严重/更早期/快速进展亚组中ALSFRS-R总分改善5.2分（p=0.04）；③中位生存期从约300天延长至约600天（翻倍，p=0.069）。这些观察结果正在指导Phase 3研究的规划。 安全性数据 Pridopidine耐受性良好，安全性与既往已知的安全性概况一致。未报告新的安全性信号或不良事件。 参考文献：Paganoni S, et al. Neurology. 2024;102(15):e209263. / Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2025;26(8):659-671. 主要终点未达 · 亚组信号 SLS-005（Trehalose / 海藻糖 — HEALEY ALS平台试验 Regimen E） 研发企业：Seelos Therapeutics 结果公布：2024年3月19日 药理作用机制 SLS-005是海藻糖（Trehalose）的静脉注射制剂。海藻糖是一种低分子量二糖（0.342 kDa），可穿透血脑屏障。其双重作用机制包括：①稳定蛋白质——作为化学分子伴侣，稳定错误折叠蛋白，减少蛋白聚集；②激活自噬——通过激活转录因子EB（TFEB）增强自噬-溶酶体通路，促进病理蛋白（如TDP-43）的清除。在ALS中，蛋白稳态失衡和自噬功能障碍是关键病理机制，SLS-005代表了蛋白稳态调节策略。 试验方案 试验名称 HEALEY ALS Platform Trial —   Regimen E 注册号 NCT05136885 随机化比例 3:1（SLS-005 : 安慰剂） 入组人数 SLS-005组120例；方案内+共享安慰剂204例 给药方案 每周静脉输注SLS-005（90.5mg/mL）或安慰剂 主要终点 24周ALSFRS-R总分较基线变化 次要终点 SVC变化、肌肉力量、事件发生率比较 疗效数据 指标 FAS人群 ERF亚组* 功能与死亡率改善 13% 22% 成功率概率 88%（低于98%阈值） 89% ALSFRS-R月均下降 — -0.80/月 vs 安慰剂-1.07/月 SVC 24周下降 — -11.5% vs 安慰剂-15.4% *ERF = Efficacy Relyvrio Free，排除了试验期间使用Relyvrio的参与者在全分析集（FAS）中未达到统计学显著性。但在预设的ERF亚组中，ALSFRS-R下降斜率减缓22%，成功率概率达89%。公司表示计划与FDA讨论后续步骤。 参考文献：Seelos Therapeutics Press Release, Mar 19, 2024. 四 第四部分：新兴疗法与监管里程碑 NDA已提交 NP001（亚氯酸钠静脉注射制剂 — Neuvivo） 研发企业：Neuvivo NDA提交：2024年10月7日（美国FDA） 药理作用机制 NP001是亚氯酸钠（NaClO₂）的稳定化静脉注射制剂，作为前药发挥作用。其核心机制为：①NP001在炎症部位被髓过氧化物酶（MPO）催化转化为次氯酸（HOCl）；②HOCl被巨噬细胞内游离牛磺酸中和，生成牛磺酸氯胺（TauCl）——一种长效炎症调节因子；③TauCl作为NFκB的主导调节因子，使巨噬细胞转变为抑制性表型，反馈抑制炎症；④过量HOCl导致α-2巨球蛋白（A2M）二聚化，形成对错误折叠蛋白（如TDP-43）的高亲和力清除结构，释放TGF-β1增强抗炎效应。该药物代表了ALS治疗中的先天免疫调节策略。 临床试验数据（Phase 2A + 2B汇总分析） 分析人群 完成者189例（NP001 91例，安慰剂98例） 给药方案 2mg/kg静脉输注，6个周期共20次输注，治疗6个月 NP001在炎症生物标志物升高的亚组中显示出显著的生存获益： 亚组 NP001中位生存期 安慰剂中位生存期 HR (95%CI) p值 全人群 38.6个月 28.4个月 0.72 (0.52-0.99) 0.04 高CRP   (>1.13mg/L) 42.7个月 28.4个月 0.57 (0.39-0.82) 0.002 低肌酐 45.5个月 28.4个月 0.41 (0.22-0.78) 0.005 监管状态 NP001已获FDA授予孤儿药资格、快速通道资格，并有资格获得加速批准和优先审评。Neuvivo于2024年10月提交NDA，这是ALS领域基于免疫调节策略的首个NDA申请。 安全性数据 Phase 2A和2B均未发生药物相关的严重不良事件。安全性表现优异。 参考文献：Levine TD, et al. Biomedicines. 2024;12(10):2362. / Neuvivo Press Release, Oct 7, 2024. Phase 3获批启动 PrimeC（西酞普兰 + 塞来昔布复方制剂） 研发企业：NeuroSense Therapeutics FDA授权Phase 3：2025年11月24日 药理作用机制 PrimeC是一种口服固定剂量复方制剂，由西酞普兰（Citalopram）和塞来昔布（Celecoxib）组成。西酞普兰是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI），在ALS中通过抑制谷氨酸兴奋性毒性和调节神经炎症发挥神经保护作用；塞来昔布是COX-2选择性抑制剂，通过抑制神经炎症和减少前列腺素E2介导的炎症级联反应发挥保护效应。两者的组合旨在同时靶向ALS的多重病理通路——兴奋性毒性、神经炎症和氧化应激。 前期Phase 2研究（NCT05257469）入组67例ALS患者，24周数据显示PrimeC在减缓ALSFRS-R下降方面显示出积极信号。基于此，FDA于2025年11月授权启动关键性Phase 3试验，预计首批患者将于2026年入组。 参考文献：NeuroSense Therapeutics Press Release, Nov 24, 2025. 病例系列 · Phase 1-3启动 ION363 / Jacifusen / Ulefnersen（FUS-ALS反义寡核苷酸） 研发企业：Ionis Pharmaceuticals / 哥伦比亚大学医学中心 药理作用机制 ION363（又称Jacifusen/Ulefnersen）是一种非等位基因特异性FUS反义寡核苷酸，经鞘内注射给药。FUS基因突变是家族性ALS的另一重要病因（约占全部ALS的<1%），但FUS-ALS患者发病年龄更早、疾病进展更快。突变型FUS蛋白在运动神经元中异常聚集形成包涵体，具有获得性毒性功能。ION363通过沉默FUS基因表达，减少突变型和野生型FUS蛋白的产生，从源头上清除毒性蛋白。在FUS-ALS小鼠模型中，ION363有效沉默Fus基因并减少FUS蛋白水平。 ION363的开发路径独特：2019年，Ionis和哥伦比亚大学获得FDA同情使用许可，在个别FUS-ALS患者中compassionate use给药。Jacifusen病例系列（2025年9月OTS会议报告）提供了早期安全性和潜在疗效数据，显示该药物安全且可能对FUS-ALS有效。基于病例系列数据，计划启动Phase 1-3临床试验作为下一步。 参考文献：OTS Annual Conference 2025. / Nature Medicine. 2021;27(10):1734-1743. 五 第五部分：中国ALS新药研发进展 中国ALS药物研发近年来呈现加速趋势，特别是在细胞治疗和基因治疗领域取得了突破性进展。 藿苓生肌颗粒（中药复方 vs 利鲁唑头对头双盲RCT） 研发企业：上海医药（上药睿尔） 发表期刊：Neurotherapeutics（IF=7.4），2025年7月 藿苓生肌颗粒处方源于上海中医药大学附属曙光医院逾十年临床实践经验，由淫羊藿、黄芪、酒萸肉、麸炒白术、茯苓、生地黄等6味中药饮片组成，具有益气健脾、温肾助阳的功效，主治因精气损伤、气血亏虚、脏腑不足及经脉肌肉失养所致的肌肉萎缩、肢体无力与肌肉震颤。多靶点中药复方契合ALS多通路病理特征，近年研究表明中性粒细胞介导的神经炎症在年轻ALS患者中更为显著，与下运动神经元轴突功能障碍密切相关，藿苓生肌颗粒可能通过免疫调节（抑制中性粒细胞介导的神经炎症）、神经保护等多重机制发挥治疗作用。HLSJ是中国首个治疗罕见病的1类复方中药，不仅获得国家药监局特殊审评资格，还获得美国FDA孤儿药资格认定。 试验方案 项目 内容 试验名称 藿苓生肌颗粒（HLSJ）II期临床试验 试验设计 多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药对照（利鲁唑）—— ALS领域首个大样本中药复方头对头双盲RCT 牵头单位 北京大学第三医院（樊东升教授团队），联合全国11家临床中心 入组人数 初始入组144例，FAS集140例；mITT集128例（年龄≤65岁） 给药方案 HLSJ颗粒 + 利鲁唑模拟剂 vs 利鲁唑片 + HLSJ模拟剂（双模拟设计） 入组标准 El Escorial标准ALS患者；方案于2020年批准 治疗持续时间 48周 主要终点 ALSFRS-R评分从基线至第48周的变化值（FAS集） 统计方法 预设主要分析采用LOCF法；补充分析采用MMRM模型（近五年全球24项ALS临床研究的国际公认标准） 脱落率 17.4%（144例入组，119例完成） 医疗数据 指标 结果 主要终点（LOCF法，FAS n=140） HLSJ组ALSFRS-R LSM变化-10.46分（95%CI: -12.10~-8.82）；利鲁唑组-11.53分（95%CI: -13.19~-9.87）；组间差异1.07分，HLSJ数值上优于利鲁唑，未达预设统计学优效阈值 MMRM补充分析（FAS） ALSFRS-R下降显著慢于利鲁唑组，LSMD=2.29分，P=0.0114 第36周ALSFRS-R（MMRM） 差异1.93分，P=0.0208 ROADS量表（第24/36/48周） 均显示HLSJ显著优于利鲁唑（P=0.0233~0.0356） mITT分析（≤65岁，n=128） ALSFRS-R LSMD=2.88分，P=0.0025，统计学效力更强；敏感性分析一致支持治疗获益稳健性 无应答者分析（ALSFRS-R下降>50%） HLSJ组仅5例 vs 利鲁唑组14例；45~57.5岁年龄段HLSJ组0例 vs 利鲁唑组8例 一致获益亚组 病程>1年、FVC≥80%、基线ALSFRS-R 41~47分、确诊或实验室支持probable ALS、非球部起病、既往使用过依达拉奉或利鲁唑、女性、疾病进展较快者——HLSJ均一致优于利鲁唑 年龄依赖性 中国约77%的ALS患者年龄≤65岁，HLSJ主要获益人群覆盖ALS核心患者群体；≤65岁及早中期患者中HLSJ优势显著，利鲁唑在晚期患者中获益更突出，两者具有高度互补性 亮点信号 尽管预设主要分析（LOCF法）未达到统计学优效阈值，但MMRM分析（P=0.0114）、mITT分析（P=0.0025）和多重亚组分析一致显示HLSJ在减缓ALS功能下降方面显著优于利鲁唑。LOCF在进展性疾病中存在固有偏倚（低估疗效），MMRM为当前ALS临床试验国际公认标准。研究揭示了HLSJ疗效的年龄依赖性特征——在≤65岁核心患者群体中疗效优势进一步放大，提示HLSJ在ALS早期阶段特别是中青年患者中具有更强的神经保护作用。多靶点中药复方契合ALS多通路病理特征，为ALS治疗提供了极具价值的新选择。 安全性数据 藿苓生肌颗粒安全性良好。两组安全性特征相当：治疗期不良事件（TEAE）发生率HLSJ组80.28% vs 利鲁唑组80.56%（P=0.9671），无统计学差异。未发生≥3级TEAE，无导致研究药物停药的严重不良事件（SAE），无药物相关死亡。HLSJ展现出良好的安全性，未观察到新的安全信号。 参考文献：Liu M, et al. Huo Ling Sheng Ji Granule vs Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Active-Controlled Trial. Neurotherapeutics. 2025.（IF=7.4，美国实验神经治疗学会官方期刊）。研究由北京大学第三医院樊东升教授团队牵头，联合全国11家临床中心完成。入组前对HLSJ进行了HPLC指纹图谱分析，三批产品相似度均>95%。项目现已正式进入III期临床阶段，后续将聚焦验证富集策略、优化统计方法、确立生物标志物评价体系。 中美双批 · I/II期启动 XS228（iPSC衍生神经前体细胞注射液 — 士泽生物） 研发企业：士泽生物（XellThera Therapeutics） 药理作用机制 XS228是一种异体通用型诱导多能干细胞（iPSC）衍生亚型神经前体细胞产品。通过将iPSC定向分化为运动神经前体细胞后移植至患者中枢神经系统，旨在替代丢失的运动神经元和/或通过旁分泌效应保护残存运动神经元。该产品代表了ALS治疗中的再生医学策略，有望实现从“减缓疾病进展”到“修复神经损伤”的跨越。 开发里程碑 时间 事件 2023年11月 获FDA孤儿药资格认定（ODD）——全球首个获此认定的ALS iPSC衍生细胞产品 2025年2月 获FDA临床试验许可（IND） 2025年5月 获中国NMPA临床试验许可（IND）——“零发补”一次性获批 2025年9月 全球首例受试者给药完成（北京大学第三医院，樊东升教授任PI） 试验方案 试验设计 多中心、随机、对照I/II期注册临床试验 主要研究者 樊东升教授（北京大学第三医院） 入组标准 18-75岁；确诊ALS；病程≤24个月；FVC%≥70% 主要目标 评估安全性、耐受性及初步有效性 全球意义 XS228是全球首个在中美两大监管市场同步获得IND许可的ALS iPSC衍生细胞产品。此前探索性IIT研究（研究者发起临床试验）显示XS228在ALS患者中安全性良好，并初步提示延缓疾病进展的潜在疗效。该产品有望成为ALS治疗领域同类首创（First-in-Class）的突破性药物。 参考文献：士泽生物官方公告, 2025. / 北京大学第三医院临床试验信息. NMPA IND获批  SNUG01（基因治疗药物 — 神济昌华） 研发企业：神济昌华（NeuExcell Therapeutics） 药理作用机制 SNUG01是神济昌华自主研发的1类创新基因治疗药物，采用腺相关病毒（AAV）载体递送治疗性基因。该药物旨在通过基因治疗手段靶向ALS的关键病理通路，实现从基因层面的疾病修饰治疗。具体靶点和作用机制的详细信息仍在披露中。 2025年8月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示显示，SNUG01正式获批临床，拟开发治疗ALS。这是中国在ALS基因治疗领域的重要里程碑。 参考文献：CorestemChemon Inc. Press Release, Sep 17, 2025 (PRNewswire). / PACTALS 2025 Congress, Melbourne, Australia. 六 第六部分：总结与展望 2024-2025 ALS新药研发全景总结 获批上市（3款） Rozebalamin（甲钴胺50mg）—— 日本PMDA批准，早期ALS患者ALSFRS-R下降减缓43% Tofersen（Qalsody）长期数据—— 早期启动可延长快速进展者3.4年无事件生存期，27%患者功能恢复 依达拉奉口服制剂—— 提升用药可及性，盐野义收购全球权益 Phase 3失败（5款） AMX0035（Relyvrio）—— PHOENIX失败后撤市 Arimoclomol —— ORARIALS-01未达终点 Reldesemtiv —— COURAGE-ALS因无效性终止 Verdiperstat —— HEALEY平台试验未达终点 DNL343 —— HEALEY平台试验未达终点 亚组获益信号（3款） 藿苓生肌颗粒 —— 在ALS早期阶段特别是中青年患者中具有更强的神经保护作用 Pridopidine —— 言语功能显著改善，亚组生存期翻倍 SLS-005（海藻糖）—— ERF亚组ALSFRS-R下降减缓22% Neuronata-R —— 慢进展亚组ALSFRS-R显著获益，计划2026年提交BLA 新兴疗法（4款） NP001 —— NDA已提交，低肌酐亚组生存期延长17个月 PrimeC —— FDA授权Phase 3启动 ION363/Jacifusen —— FUS-ALS ASO，病例系列显示潜力 XS228 —— 中国原研iPSC细胞疗法，中美双批I/II期启动 关键趋势与启示 01 精准医学时代的到来 Tofersen（SOD1-ALS）和ION363（FUS-ALS）代表了基因特异性治疗的新范式。NP001基于CRP和肌酐的炎症生物标志物分层、Neuronata-R基于进展速度的亚组分析、以及Pridopidine在特定亚组中的获益信号，均提示ALS已进入精准分层治疗时代。未来的临床试验设计需要更多地考虑患者异质性，采用生物标志物引导的入组策略。 02 HEALEY平台试验的革新价值 HEALEY ALS平台试验以创新的适应性平台设计，在3年时间内高效评估了veriperstat、CNM-Au8、pridopidine、SLS-005、DNL343等多款药物，虽然多数未达主要终点，但其快速筛选和排除无效药物的能力显著提高了ALS药物开发的效率。该设计已成为全球ALS临床试验的标杆。 03 从单一靶点到多通路联合 Phase 3失败药物的分析显示，ALS的病理机制高度复杂，单一靶点干预难以取得突破性疗效。AMX0035（内质网应激+线粒体）、PrimeC（兴奋性毒性+炎症）等复方制剂代表了多通路联合的策略方向。未来可能需要鸡尾酒疗法模式，针对不同病理通路同时干预。 04 中国力量的崛起 上药睿尔藿苓生肌颗粒采用 “受试药 vs 利鲁唑” 头对头设计。截至 2026‑08，全球公开注册数据库（ClinicalTrials.gov/ EudraCT）几乎没有小分子 / 生物药采用利鲁唑头对头设计。另外，在ALS早期阶段特别是中青年患者中具有更强的神经保护作用。 士泽生物XS228（iPSC细胞治疗）和神济昌华SNUG01（基因治疗）的中国原研产品在中美双批，标志着中国ALS新药研发已进入全球第一梯队。特别是在再生医学领域，中国正从“跟随者”向“引领者”转变。 05 转化医学的持续挑战 Arimoclomol（HSP70共诱导剂）和reldesemtiv（肌钙蛋白激活剂）在动物模型中均显示积极结果，但Phase 3均告失败。AMX0035从Phase 2阳性到Phase 3阴性的逆转更凸显了ALS动物模型预测价值的局限性。这要求业界在临床前模型开发、转化策略设计和临床试验终点选择等方面进行更深入的反思。 展望 尽管2024-2025年间ALS新药研发经历了多款Phase 3失败的挫折，但Tofersen的长期功能恢复数据、Rozebalamin的成功获批、NP001的生存获益信号以及中国iPSC疗法的突破性进展，仍然为ALS患者带来了新的希望。随着精准分层、生物标志物驱动和再生医学策略的深入推进，ALS治疗的“解冻”之路正在加速。上药睿尔将持续关注全球ALS新药研发动态，为患者带来更优质的治疗选择。 免责声明：本文为上药睿尔基于公开文献和新闻资料整理的综述文章，仅供专业人士参考。文中涉及的药物疗效和安全性数据均来源于公开发表的临床试验报告，不构成任何医疗建议。具体用药请咨询专业医师并遵循药品说明书及监管机构批准的适应症。