Ulotaront

精神分裂症（Schizophrenia） （图片来源：Integrated Health System） 一、精神分裂症概述 精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的精神障碍，以思维、感知、情感和行为的多维度失调为特征。该病由大脑神经环路的功能失调所致，患者常分不清现实与幻觉，难以与他人正常交流。全球患病率约为0.5%-1%，起病高峰年龄为男性15-25岁、女性20-35岁。该病是致残率最高的精神疾病之一，约30%的患者对初始治疗反应不佳（难治性精神分裂症）。目前尚无根治方法，但通过抗精神病药物、心理治疗和社会康复，可有效控制症状、改善功能预后。 二、病因 精神分裂症的确切病因尚未完全阐明，普遍认为是由遗传易感性与环境因素共同作用所致： 1.遗传因素： oC4基因：编码补体成分，参与突触修剪过程，是精神分裂症最强的风险基因之一。C4过度激活可导致青春期突触密度过度减少。 oNRXN1基因：编码轴突蛋白，参与突触形成和维持，其罕见变异与精神分裂症风险显著相关。 oDRD2基因：编码多巴胺D2受体，是抗精神病药物的主要作用靶点，其多态性与疾病易感性相关。 o精神分裂症的遗传度高达80%，是精神障碍中遗传度最高的疾病之一。同卵双胞胎中一人患病，另一人患病风险约50%。 2.神经递质失衡： o多巴胺能系统亢进：中脑边缘通路多巴胺功能亢进与幻觉、妄想等阳性症状相关。这是抗精神病药物阻断D2受体有效的理论基础。 o多巴胺能系统功能低下：中脑皮层通路多巴胺功能低下与情感淡漠、意志减退等阴性症状相关。 o谷氨酸能系统功能低下：NMDA受体功能低下（尤其在前额叶）是疾病的核心机制之一，与认知损害和阴性症状密切相关。 3.神经发育异常： o孕期感染（如流感、弓形虫）、围产期缺氧、母体营养不良等因素可干扰胎儿神经发育。 o神经影像学显示患者脑室扩大、灰质减少（尤其在颞叶和海马），这些结构异常在首次发作前即已存在。 4.神经环路异常： o前额叶-丘脑-小脑环路功能连接减弱，导致认知功能损害和信息整合障碍。 o默认模式网络（DMN）活动异常，与患者难以区分自我与外界、思维内容异常相关。 o前额叶皮层功能低下，在执行认知任务时激活不足，与工作记忆缺陷相关。 5.突触修剪异常： o青春期大脑会进行突触修剪（清除多余神经连接），精神分裂症患者这一过程过度激活。 oC4基因的过度表达导致补体系统过度激活，加速突触清除，使皮层突触密度异常减少。 6.神经炎症与免疫异常： o部分患者存在小胶质细胞激活和促炎因子（IL-6、TNF-α）水平升高。 o自身免疫性疾病史（如乳糜泻、桥本甲状腺炎）与精神分裂症风险相关。 7.环境因素： o围产期并发症：早产、低出生体重、缺氧增加发病风险。 o城市生活与移民：城市出生和移民是已知的风险因素，可能与心理社会应激相关。 o大麻滥用：青春期使用大麻（尤其是高THC含量）可显著增加发病风险，且使发病年龄提前。 o童年期创伤：躯体虐待、性虐待、忽视等增加患病风险。 （图片来源：Verywell） 三、症状 精神分裂症的临床表现分为阳性症状、阴性症状和认知症状三大类，严重程度因人而异。 1.阳性症状（“多了”的症状）： o幻觉：最常见的是言语性幻听，患者听到别人听不到的声音，内容往往是评论、指责或威胁。幻视、幻嗅、幻触也可出现。 o妄想：坚信一些不符合事实的想法。被害妄想（认为有人要害自己）、关系妄想（认为别人的言行与自己有关）、夸大妄想（认为自己有特殊能力）、被控制感（认为自己的思想被外力控制）。 o思维形式障碍：语言混乱、话题跳跃、答非所问、逻辑倒错，旁人难以理解。 o行为紊乱：无目的的行为、怪异姿势、冲动攻击、自我忽视。 2.阴性症状（“少了”的症状）： o情感淡漠：面部表情减少，眼神回避，对亲友缺乏情感反应，情绪平淡。 o言语贫乏：说话量明显减少，内容空洞，回答简短，自发言语减少。 o意志减退：丧失主动性和目标感，整天无所事事，个人卫生差。 o社交退缩：不愿与人接触，自我隔离，回避社交活动。 o快感缺失：对任何活动都提不起兴趣，无法从既往喜欢的事物中获得愉悦。 o阴性症状对生活质量的影响往往大于阳性症状，且治疗难度更大。 3.认知症状： o注意力障碍：难以集中注意力，易被无关刺激干扰。 o工作记忆缺陷：无法在脑中维持和操作信息（如记电话号码）。 o执行功能障碍：计划、组织、问题解决、灵活切换任务的能力下降。 o处理速度减慢：对信息的接收、加工和反应速度显著慢于常人。 o认知症状是致残的核心因素，影响患者的工作、学习和日常生活能力。 4.病程： o前驱期：非特异性症状，如社交退缩、情感淡漠、多疑、注意力不集中、学习成绩下降。可持续数月至数年。 o急性期：明显的阳性症状（幻觉、妄想、行为紊乱），需住院治疗。 o维持期：症状部分缓解或残留，需维持治疗预防复发。 o多数患者呈慢性波动性病程，约20%患者经过规范治疗可获得良好恢复。 四、精神分裂症的神经机制 精神分裂症的神经机制涉及神经递质系统、神经发育和神经环路的复杂交互： 1.多巴胺系统异常： oPET研究显示患者纹状体多巴胺合成和释放增加，与阳性症状严重程度直接相关。 o抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体发挥疗效，支持多巴胺假说。 o前额叶皮层多巴胺功能低下与阴性症状和认知损害相关。 2.谷氨酸-NMDA受体功能低下： oNMDA受体拮抗剂（如苯环利定、氯胺酮）可在健康人中模拟精神分裂症的全部症状（阳性、阴性、认知）。 oNMDA受体功能低下导致前额叶皮层兴奋性下降，谷氨酸能突触可塑性受损。 o针对NMDA受体的药物（如甘氨酸、D-丝氨酸）在临床试验中显示改善阴性症状的潜力。 3.突触修剪过度： oC4基因变异增强补体系统活性，导致青春期突触修剪过度。 o突触密度减少导致皮层信息整合能力下降，与认知功能损害相关。 o这一机制解释了精神分裂症为何常在青春期后期至成年早期发病。 4.前额叶功能低下： o在执行认知任务时，患者背外侧前额叶皮层（dlPFC）激活不足。 o静息态fMRI显示前额叶与颞叶、丘脑的功能连接减弱。 o这种“额叶功能低下”是认知损害和工作记忆缺陷的神经基础。 5.默认模式网络（DMN）异常： oDMN（内侧前额叶、后扣带回、楔前叶）在静息状态下活动增强，且与执行控制网络的连接减弱。 oDMN过度激活与患者难以区分自我与外界、思维内容异常（如被控制感）相关。 6.神经发育异常： o神经影像学显示脑室扩大、海马体积减小、灰质密度降低。 o这些结构异常在首次发作前即已存在，提示神经发育障碍是疾病的基础。 （图片来源：Los Angeles Outpatient Center） 五、预防和治疗方案 1.预防措施： o一级预防：孕期感染预防、避免围产期并发症、青春期大麻滥用预防。 o二级预防：早期识别前驱症状（社交退缩、情感淡漠、多疑），在高危人群中实施早期干预（心理治疗、低剂量抗精神病药），可延迟首次发作、改善预后。 o三级预防：规范治疗降低复发率，心理社会康复改善功能预后。 2.治疗方法： o药物治疗： §第一代抗精神病药（典型抗精神病药）： §氟哌啶醇、氯丙嗪：有效控制阳性症状，但锥体外系副作用（肌肉僵硬、震颤、静坐不能）和迟发性运动障碍风险较高。 §作用机制：阻断多巴胺D2受体。 §第二代抗精神病药（非典型抗精神病药）： §利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、帕利哌酮：疗效更广（对阴性症状也有效），锥体外系副作用少，但代谢综合征（体重增加、血糖血脂异常）风险较高。 §氯氮平：唯一获批用于难治性精神分裂症的药物，疗效独特，但需定期监测白细胞计数（粒细胞缺乏症风险）。 §需定期监测体重、血糖、血脂、心电图。 o心理社会治疗： §认知行为疗法（CBT）：帮助患者应对持续性幻听和妄想，减少痛苦，改善应对能力。对减轻阳性症状和改善功能有效。 §认知训练（CET）：通过针对性练习改善注意力、记忆和执行功能，是改善认知损害的重要方法。 §家庭心理教育：帮助家属理解疾病、减少指责和批评（高情感表达），降低复发率。 §支持性就业：帮助患者获得和维持工作，是回归社会的重要一步。 §社交技能训练：提高人际交往能力，改善社会功能。 o神经调控治疗： §电抽搐治疗（ECT）：对难治性、紧张症（不动不语）和伴严重自杀风险者有效。通常用于急性期。 §重复经颅磁刺激（rTMS）：低频刺激左侧颞顶叶可改善幻听；高频刺激左侧前额叶可改善阴性症状和认知功能。 o康复与综合管理： §康复训练：鼓励患者参与康复活动，培养生活技能。 §规律作息：建立稳定的睡眠-觉醒节律。 §物质避免：严格禁酒、禁用大麻，避免诱发或加重症状。 §躯体健康管理：监测和管理代谢综合征、心血管疾病等共病。 六、最新研究进展 近年来，精神分裂症研究在新型药物、生物标志物和数字健康领域取得了显著进展。 1.新型药物研发： oKarXT（呫诺美林+曲司氯铵）：靶向毒蕈碱M1/M4受体，是30年来首个全新机制的抗精神病药。不依赖多巴胺D2受体阻断，无代谢副作用，已获FDA批准用于精神分裂症。 oTAAR1激动剂（如Ulotaront）：靶向微量胺相关受体，有望同时改善阳性和阴性症状，III期临床试验进行中。 o甘氨酸/D-丝氨酸：NMDA受体共激活剂，作为辅助治疗可改善阴性症状。 2.生物标志物： o血液生物标志物：神经丝轻链（NfL）可反映轴突损伤程度；炎症因子（IL-6、TNF-α）与疾病活动度相关。 o脑电图标志物：失匹配负波（MMN）波幅降低和P300波幅减小是认知功能损害的客观指标。 o影像学标志物：海马体积、前额叶激活模式可辅助诊断和预后判断。 3.精准医疗与药物基因组学： oCYP2D6基因型：指导抗精神病药选择和剂量优化，减少副作用（如药物蓄积或疗效不足）。 oHLA基因型：筛查氯氮平相关粒细胞缺乏症风险（HLA-DQB1*02:01等位基因）。 4.数字疗法与可穿戴设备： o数字化CBT（iCBT）：基于应用程序的认知行为疗法，帮助患者应对持续性幻听。 o可穿戴设备：智能手表监测活动量、睡眠模式、心率变异性，辅助病情评估和复发预警。 o语音分析：通过语音特征（语速、停顿、内容连贯性）监测疾病状态。 5.神经调控技术进展： o经颅直流电刺激（tDCS）：无创刺激前额叶皮层，在改善阴性症状和认知功能方面显示潜力。 o深部脑刺激（DBS）：在难治性精神分裂症中处于探索阶段，靶点包括伏隔核、丘脑底核等。 （图片来源：KNYA） 七、待解决的问题 尽管精神分裂症的治疗取得了显著进展，但仍面临诸多根本性挑战： 1.难治性精神分裂症： o约30%的患者对两种及以上抗精神病药反应不佳，氯氮平是唯一选择，但其副作用（粒细胞缺乏症、心肌炎、体重增加）和监测要求限制了广泛应用。 2.阴性症状和认知损害治疗： o目前尚无获批的药物能有效改善阴性症状和认知损害，而这些恰恰是影响功能预后的核心因素。 3.诊断延迟： o从前驱期到首次治疗平均延迟1-2年，早期干预窗口期被错过。前驱期识别体系尚不完善。 4.治疗依从性差： o药物副作用（体重增加、嗜睡、锥体外系症状、性功能障碍）导致停药率高，复发风险增加。 o部分患者缺乏疾病自知力，拒绝服药。 5.病耻感与社会融入： o精神分裂症患者的就业率低于20%，社会支持严重不足。 o病耻感导致患者延迟求助、隐瞒病情、治疗依从性差。 6.共病管理复杂： o精神分裂症与代谢综合征、心血管疾病、糖尿病高度共病，死亡率是普通人群的2-3倍。 o共病管理常被忽视，影响患者寿命和生活质量。 7.临床前模型局限性： o现有动物模型难以完整复现人类精神分裂症的复杂表型（特别是阴性症状和认知损害）。 o药物研发的转化效率低。 （图片来源：Verywell） 八、美国最佳研究机构或医院 美国拥有全球领先的精神分裂症研究与临床中心，这些机构在基础研究、临床试验和心理社会康复方面具有核心优势： 1.美国国立精神卫生研究所（NIMH）： o作为NIH的核心机构，资助精神分裂症遗传学、神经环路和临床试验，推动研究领域标准（RDoC）框架下的转化研究。 2.马里兰大学精神病学研究中心： o在早期识别和干预（前驱期）方面处于国际领先地位，开发了早期识别工具和预防性干预方案。 3.加州大学洛杉矶分校（UCLA）： oUCLA精神分裂症研究中心：在认知训练（CET）的开发、验证和推广方面贡献突出，拥有大规模患者队列。 4.麻省总医院（MGH）： o精神分裂症临床与研究项目：在神经影像学、生物标志物和新型药物临床试验方面处于前沿。 5.耶鲁大学： o在谷氨酸假说、NMDA受体功能和新型药物研发（如甘氨酸、D-丝氨酸）方面有深厚积累。 6.哥伦比亚大学/纽约州精神卫生研究所（NYSPI）： o在精神分裂症的遗传流行病学、第一代和第二代抗精神病药的长期疗效比较研究方面贡献突出。 7.精神分裂症卓越中心网络： o由精神分裂症与精神病行动联盟认证的多家卓越中心，为患者提供标准化的多学科诊疗、心理教育和康复服务。 （图片来源：Scientific America） 九、未来的展望 1.机制驱动的精准治疗： o基于遗传学、神经环路和生物标志物的亚型分型将实现个体化治疗。 o例如，NMDA受体功能低下者可能从甘氨酸/D-丝氨酸中获益；多巴胺亢进者可能对D2拮抗剂反应更佳。 2.阴性症状和认知损害的突破： o靶向谷氨酸、GABA、胆碱能系统的药物有望填补治疗空白。 o认知训练与神经调控（rTMS、tDCS）联合应用，改善认知功能。 3.早期干预普及化： o建立前驱期识别体系（基于临床、遗传、影像学高危因素），实施预防性干预。 o早期干预可延迟或预防首次发作，显著改善长期预后。 4.数字健康整合： o可穿戴设备、智能手机应用、语音分析实现远程监测和复发预警。 o数字化心理治疗（iCBT）和远程医疗提高治疗可及性。 5.整合医疗模式： o建立“药物+心理治疗+认知训练+躯体健康管理+社会康复”的全病程管理模型。 o关注代谢综合征等共病管理，延长患者寿命、提高生活质量。 6.社会康复体系完善： o支持性就业、社会技能训练、社区康复服务帮助患者回归社会。 o减少病耻感，提高社会接纳度。 总结 精神分裂症是致残率最高的精神障碍之一，以阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（情感淡漠、意志减退）和认知损害为核心特征。抗精神病药物（尤其是第二代药物）是治疗的核心，认知行为疗法、认知训练和家庭心理教育在功能康复中不可或缺。近年来，新机制药物（KarXT）的问世和早期干预理念的推广为患者带来了新的希望。未来，随着精准治疗、数字健康和整合医疗模式的深度融合，精神分裂症有望从“终身致残”向“可管理、可康复”转变 上海中学国际部Myelin神经科学俱乐部 Brain Bee 脑科学，中学生神经科学爱好者，神经系统疾病人群关爱 脑神经科学进展，脑神经先进研究机构，神经科学学习与职业引导

痕量胺受体 ( Trace amine-associated receptors, TAARs ) 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），主要分布在大脑中，能够识别多种 内源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs），包括 β-苯乙胺（β-PEA），并且能够被 苯丙胺类（amphetamines）神经活性物质（包括 AMPH 和冰毒的主要成分 METH ）激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路，在神经和代谢稳态中起到关键的作用。其中，TAAR1 是主要分布于 大脑单胺能核团及其投射区 的一种痕量胺受体，例如多巴胺能的腹侧被盖区和黑质致密部， 5 -羟色胺能的中缝核，以及谷氨酸能的皮质、杏仁核等脑区。已有研究表明， TAAR1 在 调节奖赏回路、边缘系统、认知过程和情感状态 等方面起到关键作用，并且与多种精神疾病和药物成瘾密切相关。作为靶点， TAAR1 在 精神分裂症、抑郁症、代谢综合征和药物成瘾 的治疗方面具有很大的潜力。2023 年 11 月 7 日，Nature 期刊背靠背发表了两篇 TAAR1 相关的科研论文。两篇文章均使用了我司的激动剂产品，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~一篇来自中国科学院上海药物研究所徐华强团队，联合上海科技大学 iHuman 研究所徐菲团队、中国科学院分子卓越创新中心汪胜团队及上海市刑事科学技术研究院刘文斌团队，论文题为： Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1 。利用冷冻电镜技术首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构，为精准设计新型药物提供了理论基础。 另一篇来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓合作团队，论文题为： Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1 。首次对临床重要精神疾病药物靶标 TAAR1 的药理学和分子机制进行了表征，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性，并基于新机制筛选获得靶向 TAAR1 的新配体，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。 甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），是苯丙胺（安非他命，AMPH）的类似物，也是冰毒的主要成分，最初于 19 世纪被提取，作为嗜睡症、多动症（ADHD）以及精神疾病的治疗药物被使用。然而随着越来越多的报道表明，苯丙胺类药物的过量摄入具有成瘾性，并且会导致免疫系统损伤、心率失常以及多种精神疾病，对人类健康和社会秩序产生严重危害。然而，目前尚无治疗 METH 成瘾相关的上市药物。因此，针对 METH 与其靶蛋白相互作用的分子机制研究对于药物成瘾相关的新药开发具有重大意义。在过去，大量的研究认为 METH 主要通过调控 多巴胺转运蛋白（DAT）和 囊泡单胺转运蛋白（VMAT）来促进突触间隙多巴胺的释放和阻碍多巴胺的再摄取。最近，有新的证据表明，METH 还可以直接与 TAAR1 结合并激活受体下游的 G 蛋白信号通路。在徐华强/徐菲/汪胜/刘文斌联合团队的研究中，利用冷冻电镜首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构。 ▲ 四种 TAAR1 激动剂激活 TAAR1 的功能评价以及 METH-TAAR1-Gs 复合物结构研究发现，METH 定位于 TAAR1 的正构结合口袋，与位于 ECL2 螺旋（ECL2helix，残基 175~179）上方的 ECL2 环（ECL2loop，残基 180~186）形成“盖子”结构。TAAR1 对 METH 的识别主要基于 与第 103 位天冬氨酸和 294 位酪氨酸形成的极性相互作用。 ▲ TAAR1 的 METH 结合口袋同时，作者还比较了与 METH 结合位点相同的 内源配体 β-PEA 与 TAAR1 的结合情况。分子动力学模拟以及残基突变与功能实验表明，β-PEA 对 TAAR1 的激活能力比 METH 高 10 倍。β-PEA 与第 103 位天冬氨酸和第 107 位丝氨酸形成的极性相互作用距离更短，因此与 TAAR1 的亲和力更高，结合效率更高。 ▲TAAR1 对 β-PEA 的识别此外，研究还解析了其他几种具有临床研究潜力的药物，如双靶点胺类化合物 SEP-363856（又名 Ulotaront ）和 TAAR1 选择性激动剂RO5256390，分别与 TAAR1 和 5-HT1A 受体结合的复合物结构，揭示了这两个化合物在多重药理学和选择性作用中的分子机制。研究发现， SEP-363856 对 TAAR1 和 5-HT1A 受体均具有激动剂活性，但对 TAAR1 的激活效能更高。在四种激动剂中， RO5256390 对 TAAR1 具有最高的高亲和力和高度选择性，其 2-胺基噁唑基团与 TAAR1 结合口袋的氨基酸残基具有额外的相互作用，而在 5-HT1A 受体的结合口袋中则会引起位阻。 ▲TAAR1受体激动剂识别的保守性和差异性特征与此同时，邵振华/颜微/孙金鹏/于晓联合团队的研究则聚焦于 TAAR1 对配体药物的识别机制，并基于药物分子的构效关系，筛选了一系列新的能够激活 TAAR1 的配体小分子。研究基于生物发光共振能量转移实验 ( BRET ) 、冷冻电镜以及多种生化与细胞生物学实验，测定了多种内源性生物胺（ β-PEA、T1AM、TMA、CAD 和 LAA ）、临床抗精神病药物（SEP-363856 和 RO-6889450）以及神经活性药物安非他命对人源 hTAAR1 和鼠源 mTAAR1 的多种 G 蛋白信号途径的激活以及药物作用机制，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性。 ▲TAAR1-Gs 复合物和 5-HT1AR-Gi1复合物结构基于新机制，筛选了一系列相关化合物配体库，发现了儿茶酚胺类药物 Fenoldopam 和 A77636（两者均是多巴胺受体的激动剂）能够激活 hTAAR1。同时结合受体突变实验，阐明了 TAAR1 激活 Gs/Gi 信号的不同途径，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。 ▲Fenoldopam 和 A77636 与 hTAAR1 结合的结构总结综上，两项研究系统性地 揭示了 TAAR1 与 METH 以及其他胺类激动剂分子相互作用的结构及识别基序 ，并筛选出了一系列可以激活 TAAR1 的配体，有望开辟一个超越经典神经递质如 5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时， TAAR1 作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发，让我们一起期待后续的进展吧~ ▲TAAR1 介导的下游 G 蛋白活化模式图