Ulotaront

点击蓝字 关注我们 导读：这篇2025年bioRxiv预印本是中美乌合作的结构药物研发论文：用6500万分子超大对接发现TAAR1激动剂，经冷冻电镜验证，最终得到强效、无僵直副作用的精神分裂症候选药，由UCSF、上海药物所、Enamine、杜克大学四家单位主导完成。 基于结构发现具有抗精神病样活性的TAAR1激动剂 1 摘要 精神分裂症是一种严重的精神疾病，当前治疗药物主要靶向多巴胺受体和5-羟色胺受体。这类药物常引发副作用，且在不同患者中的疗效差异显著。痕量胺相关受体1（TAAR1）可调控单胺能信号传导，已成为极具潜力的替代药物靶点。为发现新型TAAR1配体，我们针对TAAR1激活态构象对6500万个小分子进行计算机虚拟对接，并实验验证了55个排名靠前的化合物。结果筛选出14个具有TAAR1激动活性的分子，其效价介于中纳摩尔级至微摩尔级，且均为激动剂。这种高度的功能选择性，可能源于激活态TAAR1正构位点呈现的紧凑构象。尽管该构象利于优先筛选激动剂，但模拟研究表明，若过度优化初始筛选命中率，可能会牺牲后续的亲和力优化空间。本研究通过先导化合物优化，获得了纳摩尔级效力的激动剂，其对接预测的结合模式经冷冻电镜实验验证。其中3个激动剂具有优异的脑暴露量，效力显著优于在研药物乌洛塔罗特，足以开展行为学研究。这3个化合物均能有效逆转小鼠中安非他明诱导的前脉冲抑制缺失（精神分裂症模型），且不会引发传统抗精神病药常见的僵直副作用。 2 引言 痕量胺相关受体1（TAAR1）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），近年来因其在调控单胺能神经传递中的作用而备受关注¹。TAAR1可被β-苯乙胺(β-PEA)、酪胺、色胺等痕量胺类，以及安非他明、甲基苯丙胺(METH)等多种合成精神兴奋剂激活²⁻³，其内源性神经递质尚未明确。与主要表达于嗅觉区域的其他TAAR家族成员不同⁴，TAAR1广泛分布于大脑，尤其在腹侧被盖区（VTA）、中缝背核（DRN）等单胺能核团中高表达⁵⁻⁶。这种分布与其对多巴胺能⁵和5-羟色胺能⁷系统（包括奖赏回路与情绪调控）的调节作用高度吻合⁸。这些特性使TAAR1成为精神分裂症、焦虑、抑郁、精神兴奋剂成瘾等精神疾病的潜在治疗靶点⁶,⁹⁻¹¹。事实上，兼具强效TAAR1激动活性与5-HT₁A受体活性的药物SEP-363856（乌洛塔罗特），已被开发为精神分裂症新型治疗药物¹¹⁻¹²。乌洛塔罗特旨在同时改善精神分裂症的阳性与阴性症状，同时降低传统抗精神病药常见的副作用¹³⁻¹⁴。尽管早期研究结果喜人，但该药物在Ⅲ期临床试验中未达到主要终点，研发进程终止。 尽管乌洛塔罗特研发受挫，TAAR1仍是治疗精神分裂症的重要靶点¹⁵⁻¹⁹，目前正通过基于受体同源模型的大规模分子对接筛选，探索全新化学骨架的配体¹⁷,²⁰。近期，大规模分子对接技术在多个药物靶点上展现出巨大潜力⁹,²¹⁻³⁴。本研究利用最新解析的TAAR1激活态实验结构，开展新型激动剂的发现工作。通过大规模分子对接，我们获得了效力介于23nM至20μM的TAAR1激动剂，总体筛选命中率（活性化合物数/测试化合物数）达25%（14/55）。我们对其中3个激动剂进行活性与药代动力学优化，最终获得TAAR1效力为1~48nM的优化产物。令人振奋的是，这些化合物同时对5-HT₁A受体具有活性——该受体与TAAR1协同作用可实现抗精神病疗效³⁵⁻³⁶。尽管其对5-HT₁A受体的效力相对较低（260~600nM），但显著优于乌洛塔罗特，且结合分子在脑中达到的微摩尔级游离浓度，该活性具有重要临床意义。凭借高效力与良好的药代动力学特性，我们进一步在小鼠模型中评估了这3个化合物的抗精神病样药效。 3 结果 大规模分子对接筛选发现TAAR1激动剂 本研究以TAAR1正构结合口袋为对接靶点，该口袋的构象主要参照激动剂RO5256390在该位点的结合模式（PDB：8W8A）（图1a、b）。采用DOCK3.7软件²¹,³⁸，以预设的热点（“匹配球”）为导向进行分子取向采样。针对每个取向，基于预计算的低能构象系综，最多采样200个配体构象³⁸⁻³⁹。通过泊松-玻尔兹曼法QNIFFT计算的预生成静电势网格，评估配体构型的静电互补性⁴⁰；利用AMBER力场的预生成范德华项，评估非极性互补性⁴¹。同时采用SOLVMAP计算配体的环境依赖性去溶剂化能⁴²。 与纯实验研究类似，在开展前瞻性对接筛选前，对照计算是重要的合理性验证手段⁴³。我们通过测试能否在大量性质匹配³⁸与极值诱饵分子⁴³⁻⁴⁵中，将已知TAAR1激动剂排名靠前，验证采样方法与能量势图的可靠性。通过调整静电计算中低介电与高介电区域的边界，优化静电能与去溶剂化能参数，最终实现对数加权AUC值达31.7（扩展数据图1b）。该优异结果表明，我们的方法能有效区分TAAR1真配体与诱饵分子。 完成对照验证后，我们从ZINC22化合物库⁴⁶中筛选约6500万个类片段阳离子分子（非氢原子数11~19个）进行对接。该计算耗时39993核小时，在1000核集群上运行不到两天即可完成。为获取全新结构化合物，我们从得分前382767的分子中，剔除拓扑结构与已知TAAR1激动剂相似的化合物（ECFP4指纹塔尼莫托系数>0.35的分子均被移除）。为确保配体阳离子与受体正构结合口袋内的D103³・³²、Y294⁷・⁴³、F267⁶・⁵¹、F268⁶・⁵²、I104³・³³、F186ECL2等识别位点直接相互作用，我们采用LUNA软件进行基于相互作用指纹的过滤。该步骤确保阳离子不仅能与D103³・³²区域的受体静电势良好互补（DOCK3.8的打分依据），还能形成可识别的离子对。剩余95126个化合物按拓扑结构聚类（见方法），并通过Chimera软件⁴⁷对排名靠前簇中的最优得分分子进行可视化评估。从中挑选2462个结构多样的化合物（任意两个分子ECFP4塔尼莫托系数≤0.25），评估其结合几何构型与相互作用合理性，最终优先选定66个化合物，其中55个由Enamine公司成功合成，合成满足率达83%（图1b）。 为评估化合物对TAAR1的激活能力，我们首先采用活细胞GloSensor功能实验⁴⁸，在10μM浓度下对55个对接命中化合物进行初筛，检测其通过招募Gs蛋白诱导cAMP产生从而激活TAAR1的能力（图1a）。结果显示，55个化合物中有14个表现出激动活性，其最大效应（Emax）超过乌洛塔罗特（SEP-363856）的30%（图1c、扩展数据图1a、表1）。浓度响应实验证实，这些化合物均为TAAR1激动剂，其半最大效应浓度负对数值（pEC₅₀）为4.7~7.6，最大效应（Emax）为乌洛塔罗特的44%~108%（图1c、扩展数据图1c）。基于效力与新颖性（ECFP4塔尼莫托系数分别为0.27、0.18、0.20），我们优先选择Z1197877490、Z1255361401、Z8700802749三个化合物进行基于结构的优化（图1c~e、扩展数据图2~3、表1~2）。 仅筛选到激动剂 理论上，针对受体激活态或失活态进行对接，应分别倾向于发现激动剂或拮抗剂。尽管我们在部分靶点上观察到该规律²⁵,⁴⁹⁻⁵¹，但多数情况下会同时筛选到激动剂与拮抗剂²¹,²⁸,⁵²⁻⁵⁴。这一结果符合普遍认知：对接主要筛选结合能力，难以区分配体的激活/抑制功能。然而，本研究针对TAAR1激活态对接获得的14个活性化合物均为激动剂，55个测试化合物中无拮抗剂活性分子（补充图1）。为探究该现象，我们对比了28个激动剂（14个新激动剂+14个已知激动剂）与7个已知拮抗剂⁷,⁵⁶⁻⁵⁷，分别对接至TAAR1实验激活态结构与Boltz-2构建的失活态模型⁵⁵时的得分与排名。在TAAR1激活态结构中，28个激动剂中有23个排名进入对接库前0.5%，DOCK得分为-54~-33kcal/mol；而7个拮抗剂中仅1个进入该范围，得分为-45kcal/mol。对接至失活态模型时，激动剂得分变差（负值减小），为-44~-26kcal/mol，平均降低8.5kcal/mol，排名大幅下降；拮抗剂表现则显著提升，最优拮抗剂得分达-46kcal/mol，另有两个拮抗剂得分-42~-35kcal/mol，进入排名前列（扩展数据图4）。 TAAR1激活态对接能优先筛选激动剂、失活态结构相对优先筛选拮抗剂的独特能力，可能源于激动剂与拮抗剂的尺寸差异，以及受体激活/失活态的构象体积差异。TAAR1激动剂通常小于拮抗剂，且受体激活时正构位点会收缩（对接所用的TAAR1模型结构中，该位点收缩更为显著，下文将详述）。α2A肾上腺素受体也存在类似现象：针对其激活态对接同样仅筛选到激动剂²⁵。这表明，当受体激活态与失活态的物理性质（如结合口袋体积）差异显著时，对接预测配体功能（激动剂/拮抗剂）的能力最强；若差异较细微，对接则难以区分配体功能类型。 初始命中化合物优化 为提升初始对接活性化合物的效力，我们采用两种优化策略：一是通过Enamine REAL数据库（如SmallWorld程序，https://sw.docking.org/）搜索结构类似物；二是在合成可行的前提下，对初始命中化合物进行保守修饰，该策略往往效果显著⁴²。 我们从SmallWorld数据库中为Z1197877490筛选2012个类似物，并设计27个衍生小分子；为Z1255361401筛选1707个类似物，设计13个衍生小分子；为Z8700802749筛选873个结构类似物。将所有类似物对接至TAAR1，基于结合效果（得分与可视化评估）优先选择少量化合物进行合成，最终Enamine成功合成5个Z1197877490类似物、6个Z1255361401类似物、1个Z8700802749类似物。母体激动剂Z1197877490的TAAR1 EC₅₀为23nM，将其氧原子替换为碳原子或硫原子等修饰仅小幅提升效力（图2a）；立体化学纯化得到EN300-47307925（图2a、扩展数据图2a），对TAAR1效力影响甚微，但使5-HT₁A EC₅₀提升26倍至261nM，接近乌洛塔罗特的10 倍。相反，对EC₅₀为269 nM的Z1255361401进行小幅修饰，可显著提升效力（图2b、扩展数据图2b）：将吡啶环内氮原子移位或替换为苯环，活性提升59~107倍；手性拆分获得Z898713207（EC₅₀ 3nM）与Z1255382255（EC₅₀ 1nM），后者对5-HT₁A的EC₅₀为380nM（图2b、扩展数据图2b）。最后，Z8700802749系列需进行较大修饰才能提升效力：将阳离子氮原子向远离苯环的方向移动两个碳原子，活性提升37倍（图2c、扩展数据图3a）；手性拆分获得Z8987197482，其TAAR1 EC₅₀为48nM，5-HT₁A EC₅₀为604nM（图2c、扩展数据图3a）。对接构象显示，Z8987197482的连接链缩短一个碳原子，使四氢化萘基团更靠近结合口袋中心，可能增强π-π堆积作用（扩展数据图2c）。 冷冻电镜结构解析 为阐明配体识别的分子机制并为后续优化提供模板，我们解析了TAAR1与两个低纳摩尔级激动剂Z1255382255、Z8987197482的复合物结构（图3a~b、扩展数据图5~6、补充数据表1）。两个复合物的冷冻电镜密度图全局标称分辨率分别为3.14Å与3.12Å。复合物整体结构与已报道的TAAR1实验结构相似，与PDB 8W8A结构的均方根偏差（RMSD）分别为0.492Å与0.846ų⁷。 在这两个TAAR1结构中，受体均呈现典型的激活构象，两个激动剂均结合于正构位点，TM6螺旋向外偏移程度相近。TAAR1主要通过两个配体片段识别激动剂：一是芳基片段，与F268⁶・⁵²、F186^(ECL2)、I104³・³³形成的亚口袋发生π-π堆积与疏水相互作用；二是阳离子胺基，与D103³・³² 形成离子对。这些相互作用既被对接预测，也被冷冻电镜结构证实。Z1255382255与Z8987197482的对接预测构象与实验观测构象的RMSD分别为2.3Å与1.4Å（图3a~b）。 尽管实验构象与预测构象形成的受体相互作用一致，但两者结构存在显著差异。Z1255382255的实验构象相较于对接预测的伸展平面构象发生构象旋转，使苯环呈倾斜角度，既与F268⁶・⁵²形成π-π相互作用，又更靠近ECL2环上的F186；同时，饱和环系统内的阳离子氮原子发生位移，优化与D103³・³²的盐桥形成，阳离子氮原子靠近D103³・³²时，该残基略微向外偏移。类似地，Z8987197482向ECL2环偏移，苯环更靠近F268⁶・⁵²，其阳离子氮原子也更靠近D103³・³²，导致该残基的侧向位移大于Z1255382255结合结构（图3a~b）。总体而言，这两个化合物的实验与对接结构共同解释了其构效关系（SAR）。例如，从3nM的吡啶衍生物Z898713207变为1nM的苯环衍生物Z1255382255，与苯环在TAAR1非极性“芳基笼”中的定位一致：吡啶环在该位点需付出去溶剂化代价且无极性相互作用补偿，而苯环则无此代价。同理，Z8700802749（12μM）的吗啉环替换为Z8987197482（48nM）的环己基（两者均结合于非极性亚口袋），后者平面性降低、结合更契合，解释了其效力提升超250倍的原因。 与基于AlphaFold2 TAAR1模型的对接对比 近期一项有趣研究中，研究者采用分子对接技术，针对AlphaFold2（AF2）预测的TAAR1模型发现新型激动剂²⁰。该研究从100个模型中，筛选出能最优富集已知TAAR1配体的模型用于前瞻性大规模库筛选，该策略为该团队首创⁵⁸。实验验证高排名分子后，预测命中率达60%，最优化合物EC₅₀为35nM。从命中率来看，该结果显著优于本研究采用相同对接程序获得的结果，而两者亲和力相近。尽管AF2模型为失活态构象（图4a），但其筛选的所有新配体均为功能性激动剂。如何解释这些现象？ 通常认为，实验解析的全激活态结构（如本研究的冷冻电镜结构）应至少与AF2模型效果相当，且更易偏向筛选激动剂。AF2方法的优势之一是计算多个模型，并选择对照实验中配体富集效果最优的模型用于前瞻性筛选，这可能是其前瞻性高命中率的关键，但也可能带来意外后果。AF2模型成功的原因之一，是其正构位点异常紧凑，多个残基向配体口袋收紧，相较于实验结构（图4b），结合口袋体积为513~639ų（因模型而异），远小于本研究实验结构的746ų。这使对接偏向筛选TAAR1偏好的小分子阳离子激动剂，但AF2正构位点过度收缩，导致本研究发现的多种配体无法进入该口袋（图4c）。同时，过度紧凑的口袋也限制了初始分子的效力优化空间，导致AF2对接筛选的最优激动剂优化后效力与初始命中化合物相近。而本研究冷冻电镜结构的更大正构位点，使我们能将化合物优化至1nM水平，最终贡献了其优异的体内效力（见下文）。这表明，通过配体富集选择模型结构的策略（该领域广泛应用，包括本团队研究⁵⁹⁻⁶¹），虽能优化初始发现效率，但可能给后续优化带来挑战。 新型TAAR1激动剂的体内抗精神病样活性 为评估化合物Z8987163207、Z1255382255、Z8987197482的治疗潜力，我们首先测定其在小鼠腹腔注射（10mg/kg）后的药代动力学特征（扩展数据图7、补充数据表2）。三个化合物均具有优异的脑与脑脊液（CSF）暴露量，脑脊液浓度常作为脑内游离浓度（Fu）的通用替代指标。其中Z8987163207的脑脊液峰浓度（Cmax）达3040ng/mL（约18μM），约为Z1255382255与Z8987197482的两倍；脑脊液药时曲线下面积（AUC）为292000ng・min/mL，而Z1255382255与Z8987197482分别为67400与123000ng・min/mL；脑脊液半衰期（T₁/₂）为56分钟，Z1255382255与Z8987197482分别为35与64分钟。综上，Z8987163207、Z1255382255、Z8987197482兼具TAAR1高效力与高脑暴露量，受体覆盖率（游离浓度/EC₅₀）达1000~10000倍。因此，我们通过前脉冲抑制（PPI）行为学实验评估其抗精神病样药效，该实验是公认的TAAR1激动剂药效评价模型¹²,⁶²⁻⁶³。 听觉惊跳反射的前脉冲抑制（PPI）用于评估弱前刺激对后续强惊跳刺激反应的抑制能力。精神分裂症患者存在PPI缺陷⁶⁴，啮齿类动物的类似缺陷被用于模拟精神病样状态⁶⁵。我们通过腹腔注射安非他明（AMPH）诱导小鼠PPI缺陷，该方法是啮齿类PPI破坏模型的经典方案，而抗精神病药物可逆转该缺陷。 小鼠先腹腔注射溶剂（Veh）或新型TAAR1激动剂（图5a~c），10分钟后再注射溶剂或3mg/kg安非他明。实验分组包括：溶剂-溶剂对照组、化合物-溶剂对照组、溶剂-安非他明阳性对照组、化合物-安非他明实验组（统计数据见补充表3，图中显示事后检验值）。Z8987163207实验结果显示，溶剂-安非他明组的PPI相较于溶剂-溶剂对照组与0.5mg/kg Z8987163207-溶剂组显著降低（图5a），而0.5mg/kg Z8987163207可逆转安非他明诱导的PPI 损伤。类似地，Z1255382255实验中，溶剂-安非他明组的PPI相较于溶剂-溶剂对照组、0.2mg/kg Z1255382255-溶剂组、0.2mg/kg Z1255382255-安非他明组显著降低（图5b）；0.1mg/kg Z1255382255-安非他明组的PPI相较于溶剂-溶剂对照组与0.2mg/kg Z1255382255-安非他明组降低，表明0.2mg/kg剂量的Z1255382255能更有效逆转安非他明诱导的PPI损伤。最后，Z8987197482实验显示，溶剂-安非他明组的PPI相较于溶剂-溶剂对照组与0.2mg/kg Z8987197482-安非他明组显著受损（p≤0.050），表明0.2mg/kg Z8987197482可有效修复PPI缺陷（图5c）。综上，Z8987163207、Z1255382255、Z8987197482均可逆转溶剂-安非他明诱导的PPI破坏，其中Z1255382255与Z8987197482效果更优，可能与其靶点效力更高相关。三个化合物均能强效改善安非他明小鼠模型的PPI缺陷。 除PPI外，我们还评估了三个激动剂对空白反应、惊跳反应与僵直行为的影响。溶剂-溶剂组与化合物-溶剂组的空白反应持续处于低水平，显著低于溶剂-安非他明组与至少一个化合物-安非他明组（补充图2a~c）。三个化合物对脉冲/惊跳反应的影响略有差异，但总体而言，各化合物最高剂量组的脉冲反应低于其他组（补充图2d~f）。我们还评估了化合物诱发僵直的潜力，这是当前多数抗精神病药的严重不良反应。在能逆转安非他明诱导PPI破坏的剂量下，Z1255382255（0.2mg/kg，腹腔注射）、Z8987197482（0.2mg/kg，腹腔注射）、Z8987163207（0.5mg/kg，腹腔注射）处理的小鼠，在60分钟与90分钟均未观察到僵直行为；而经典多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇（1mg/kg，腹腔注射）处理的小鼠则出现明显僵直，且持续至少90分钟（图5d）。这表明，新型激动剂相较于经典抗多巴胺能药物，具有更优的僵直相关安全性。基于小鼠PPI实验的文献数据，新型化合物在低至0.2mg/kg剂量下即展现显著活性，其效力至少与乌洛塔罗特相当，甚至更优。 4 结论 本研究有四项核心发现值得重点强调：第一，通过大规模分子对接与结构导向优化，获得了对TAAR1具有纳摩尔级效力、对5-HT₁A具有亚微摩尔级活性的激动剂，其体外与小鼠体内效力均优于乌洛塔罗特。第二，筛选仅获得激动剂，这可能源于对接采用TAAR1激活态结构——其正构位点收缩包裹激动剂，优先选择小分子激动剂样化合物，排斥大分子拮抗剂样化合物。该观点与此前基于AlphaFold2 TAAR1模型的对接研究一致²⁰：尽管AF2模型整体为失活态，但其正构位点收缩更显著，激动剂命中率更高。AF2模型过度紧凑的正构位点虽提升命中率，但可能限制后续强效先导化合物优化，这可能是优化对接参数时过度适配AF2模型结构所致。第三，本研究的对接预测结果基本被后续冷冻电镜结构验证，为化合物进一步优化提供模板。第四，三个新型激动剂能强效逆转安非他明诱导的 PPI 破坏，且不引发经典多巴胺受体拮抗剂的关键副作用——僵直。这些新型TAAR1激动剂相较于已上市的典型抗精神病药，可能具有更宽的治疗指数。 本研究存在若干局限性：尽管获得了对TAAR1与5-HT₁A受体效力提升的激动剂，但其主要靶点仍为TAAR1，对5-HT₁A仅具中等效力。新型激动剂虽与已知TAAR1配体拓扑结构不同，但因受体正构位点狭小，共享部分物理特征与部分核心骨架。最后，仅通过安非他明诱导的急性精神病PPI模型评估了Z8987163207、Z1255382255、Z8987197482的体内活性，其对其他行为表型的影响及潜在不良反应尚未探究。 这些局限性并未掩盖本研究的核心成果：针对TAAR1的大规模分子对接结合结构优化，发现了一系列与已知配体拓扑结构无关的低纳摩尔级TAAR1激动剂。靶向受体激活态成功偏向筛选激动剂，冷冻电镜结构基本验证了对接预测。新型TAAR1激动剂的优异物理性质（库选择与对接命中时严格把控）使其具备高中枢神经系统暴露量，行为学改变既改善感觉运动门控，又降低僵直副作用。这些化合物的结构与药理学特性区别于已知TAAR1在研药物，支持其进一步优化，同时也验证了基于结构的配体发现策略在该重要受体研究中的价值¹⁷,²⁰。 文中全新化合物及其二维结构列表见补充表1~2，所有化合物可从Enamine订购。 砌块商城丨https://store.enamine-genez.com 产品网站丨www.enamine-genez.com 公司官网丨www.geneztrade.cn 联系我们 上海简赞国际贸易有限公司 地址：上海市闵行区春东路508号E幢110室 邮编：201108 电话：+86-400-835-6687 邮箱：rachel.k@enamine-genez.com  孔经理          infos@enamine-genez.com      简赞团队

地下实验室里的“泡面与液氮” 在华西医院生物治疗国家重点实验室的地下三层，有一个特殊的空间。这里常年恒温在4摄氏度，灯光幽暗，只有液氮罐喷出的白雾和冷冻电镜运行的微弱蜂鸣声打破寂静。角落里堆着几箱泡面，墙壁上贴着几十张结构解析失败的电子密度图——这就是邵振华团队的日常。 1985年出生的邵振华，现在是四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室的研究员、博士生导师，还是教育部重大人才计划特聘教授。八年前，他从美国西南医学中心归来，怀揣“将基础研究落地、服务国人健康”的初心，加入四川大学华西医院魏于全院士团队。那时的实验室初创，人手紧缺，连运送样品的液氮罐都成了难题。 “科学研究就像做人，要脚踏实地。”这句来自他的博士导师施蕴渝院士的朴素叮嘱，成了邵振华科研路上最珍贵的座右铭。八年时间，他与泡面、液氮罐和无数个不眠之夜相伴，却在这片被称为“药物宝藏”的G蛋白偶联受体(GPCR)研究领域，硬生生凿出了一条让世界瞩目的道路。 根脉：从孔孟故里到科学殿堂的求索之路 邵振华的故乡是山东济宁——一座浸润着孔孟文化、流淌着运河古韵的城市。这里务实求真的底蕴，或许早早就埋在了他的心中。 在“21世纪是生物学世纪”的憧憬中，怀揣对自然科学的兴趣，邵振华进入中国科学技术大学。在那里，他遇到了人生第一位重要的导师——分子生物物理学家、中国科学院院士施蕴渝教授。施蕴渝教授如今已84岁高龄，依然奋战在科研一线。在她门下，邵振华学习运用结构生物学方法研究基因表达调控与细胞命运决定的分子机理，把结构生物学、生物化学、分子生物学的底子打得极其扎实。 博士毕业后，施蕴渝院士推荐邵振华前往美国德州大学西南医学中心从事博士后研究，师从Daniel Rosenbaum教授。这位Daniel Rosenbaum可不简单，他是2012年诺贝尔化学奖得主Brian Kobilka团队的核心成员。Brian Kobilka因为解析了GPCR的结构获得诺奖，邵振华相当于在诺奖得主的实验室里接受了最顶尖的训练。 这段海外经历让邵振华对科研有了更深的理解：既要脚踏实地做好每一次实验，更要敢于仰望星空，去探索人类未知的领域。他站在了世界GPCR研究的最前沿，掌握了冷冻电镜等高精尖技术，也树立了更为高远的学术目标。 攻坚：GPCR结构解析的“长征” G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内最大、功能最广泛的膜蛋白家族，堪称细胞感知外界信号的“信号枢纽”。它们参与调节人类生命活动的方方面面，调控着视觉、嗅觉、神经传递、代谢平衡等80%以上的生理过程。正因如此，GPCR成为全球药物研发的“黄金靶点”，目前约三分之一的上市药物直接作用于GPCR这一重要的药物靶点。 然而，解析GPCR的结构被誉为结构生物学领域的“珠穆朗玛峰”。GPCR属于跨膜整合蛋白且构象动态变化，它们需要依赖脂质双层维持构象，脱离天然环境后极易失活或聚集，导致结构解析难度极高。传统技术如X射线晶体学对样品纯度要求极高，小分子量受体的结构解析长期受阻。 邵振华团队的日常，就是与这种“难如登天”的技术挑战搏斗。 他们需要大量培养蛋白，在液氮中快速冷冻样品，日复一日地进行晶体筛选与数据收集。实验失败是常态——希望燃起又熄灭的循环，几乎成了实验室的固定节奏。培养出的蛋白样品可能因为一个微小的温度变化就全部报废，冻在液氮中的样品可能在运输过程中失活，成千上万次的晶体筛选可能得不到一个合格的数据。 但邵振华展现出了山东人特有的韧性。作为团队领导者，他凝聚了不同专业背景的成员——生物学、化学、计算科学的年轻人汇聚在一起，共同攻关。他常说，GPCR结构解析就像一场长征，没有捷径可走，只能一步一个脚印。 支撑他在这种漫长攻坚中坚持的，正是那句“科学如做人，要脚踏实地”的信念。每一次蛋白纯化、每一个样品制备、每一轮数据收集，都必须做到极致。他相信，只有在基础工作上做到百分百严谨，才有可能在关键时刻抓住那千分之一的机会。 绽放：顶刊封面背后的“意外”与“必然” 2023年，邵振华团队迎来了一个重大突破。 他们联合山东大学孙金鹏教授团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队，在顶级期刊《Cell》上发表了封面论文。这项研究聚焦于一个叫做TAAR1的受体——这是治疗精神分裂症、药物成瘾、抑郁症等多种精神疾病的新型靶标。 2020年《新英格兰医学杂志》报道了一种靶向TAAR1的小分子药物SEP-363856，该药物已进入临床三期试验，被美国食品药品监督管理局认定为治疗精神分裂症的“突破性治疗方案”。但问题来了：这个药到底是怎么起效的？没人搞得清楚。 邵振华团队花了好几年时间，用冷冻电镜这种黑科技，把TAAR1受体的三维结构给解析出来了。他们干了一件特别牛的事儿：不仅弄清楚了SEP-363856是怎么跟TAAR1结合的，还首次发现这个受体里存在配体识别口袋的可塑性。 更具体地说，他们发现了TAAR1介导的下游信号通路复杂性。三期临床药物SEP-363856选择性激活TAAR1的Gs通路，而环己胺(CHA)则只激活TAAR1的Gq通路。有意思的是，动物实验表明，CHA同样可以缓解精神分裂症状，暗示TAAR1下游Gs和Gq通路均在精神分裂症治疗中发挥有益作用。 基于这个发现，研究团队猜想：开发同时靶向TAAR1-Gs和Gq通路的激动剂可能具有更好的疾病治疗潜力。结合结构分析和细胞信号转导实验，他们找到了负责调控Gs和Gq通路的关键位点，并通过虚拟筛选和化合物设计，最终获得了Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651。 与预期结果一致，ZH8651可以显著缓解小鼠精神分裂症症状，且相比药物SEP-363856，不引起基础活动减少的副作用。这个发现有多炸裂？以前大家都以为这把“钥匙”只能开一个锁孔，现在发现它有两个锁孔，而且必须两个锁孔都插对了才能把门完全打开。 这看似是个“意外”发现，但背后是必然。邵振华团队没有放过任何一个异常数据，深入探究每一个细节。他们通过一系列复杂的生化与功能实验，证实了新结构的真实性与功能重要性。偶然性只青睐有准备的头脑，重大发现的背后是常年积累的技术实力、敏锐的科学直觉和不懈的探索精神。 使命：面向人民生命健康的“硬骨头” 邵振华选择的研究方向，都不是轻松的课题。精神分裂症、慢性疼痛——这些都是折磨了无数家庭的大病。 为什么聚焦这些“硬骨头”？邵振华有他自己的思考。传统抗精神分裂症药物常导致患者手抖、肌肉僵硬等运动障碍，阿片类镇痛药则易引发成瘾、呼吸抑制等致命风险。这些临床痛点让精准、低毒的创新药物需求极为迫切。 他带领团队将研究方向锁定在GPCR调控新机制的探索上。除了TAAR1，他们还瞄上了大麻素受体CB1。 大麻素受体CB1属于GPCR的Class A类家族，在人类神经系统中高度表达，是疼痛、焦虑和癫痫等疾病的治疗靶标。但靶向CB1正构位点的药物分子，由于可能导致的脱敏、耐受和行为等方面的副作用，其临床用途往往受到限制。首个用于治疗肥胖症的CB1特异性拮抗剂利莫那班，曾获得欧洲医学委员会的上市批准，却很快因潜在的焦虑、抑郁、自杀倾向等精神方面的副作用被禁止使用。 2022年，邵振华团队与杨胜勇教授团队合作，在《Nature Chemical Biology》上发表了重要研究成果。他们成功解析了CB1与正向变构调节剂的晶体结构以及下游信号转导分子Gi蛋白三元复合物的冷冻电镜结构，首次发现了CB1受体从失活态到活化态的激活过程中的关键中间态构象和自由能变化。 这个发现意味着什么？传统药物是直接去拧那个开关，要么开要么关，劲儿太大容易出事。变构调节呢，是在开关旁边装一个“微调旋钮”，轻轻扭一下，信号就变了，既能镇痛，又不会把其他不该影响的通路给激活。 2024年9月，邵振华在报告中详细介绍了这项研究：他们发现了一批靶向CB1的变构镇痛分子，在动物实验中实现了很好的镇痛效果，同时成功避免了传统CB1药物导致的精神副作用。更牛的是，他们还发现了靶向CB2的变构镇痛分子，利用的是“熵驱动”的选择性分子设计——这个原理大部分人连听都没听过，但人家已经做出来了。 现在，他的团队正在马不停蹄地推进临床前研究。那些在实验室里被反复验证的候选化合物，正在一步步走向动物实验、走向临床试验。邵振华说了一句话特别实在：“目标是保留镇痛效果、去除不好的效应。”这就是典型的山东人性格，不整虚的，就解决问题。 冷板凳上的热望与时代之问 八年时间，邵振华团队屡攀高峰：2021年首次解析多巴胺D1受体与Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构，成果于《Cell》并入选封面；2022年阐明大麻素受体CB1与正向变构调节剂的结合机制；2023年揭示TAAR1的激活与配体识别机制；2024年通过解析σ型阿片受体的结构发现偏向性信号转导的分子基础；2025年报道S1PR1受体通过偏向性激活Gi通路维持血管内皮完整性。 他获得了第二届钟南山青年科技创新奖——这个奖一年全国只评10个人。2024年，他又拿下了第十八届中国青年科技奖，这个奖两年评一次，每次不超过100人，是钱学森、朱光亚等老一辈科学家在1987年提议设立的。同一年，他还获得了四川省杰出青年科学技术创新奖和四川青年五四奖章。2025年，他入选了教育部重大人才计划特聘教授，成为我国GPCR药物研发领域最年轻的国家级领军人才之一。 但在这些荣誉背后，是八年来与泡面、液氮罐为伴的苦行僧式生活。在科研生态趋向“短平快”的今天，邵振华所代表的深耕基础、长期坚守的科研模式，似乎显得有些“不合时宜”。 这就是一个值得思考的时代之问：这种需要坐近十年冷板凳、充满不确定性但可能孕育源头创新的基础研究，在今天是否依然值得优秀年轻人投身其中？ 邵振华从济宁到华西，从学生到世界级科学家的路径，或许已经给出了答案。答案就藏在对科学本身的热爱、对重大问题的好奇心，以及“脚踏实地”的持久耕耘之中。他常说，做科研要“面向人民生命健康”——这话不是口号。你看他选的课题，哪一个不是折磨了无数家庭的大病？他做的不是那种发完论文就束之高阁的研究，而是实实在在奔着新药去的。 济宁出了这么一号人物，够咱们骄傲的。他不是那种高高在上、不食人间烟火的科学家，他就是咱们山东老乡，一个1985年出生、跟很多人同龄的80后。他用十几年的时间，在世界上最难的科研领域里硬生生凿出了一条路，让全世界都看到，中国科学家不仅能做出好研究，更能做出好药。 当你在深夜路过华西医院那栋大楼，看到地下三层实验室还亮着的灯光，那可能就是邵振华团队又在为一个数据、一个结构、一种新药的可能性而奋战。在冷板凳上坐热的不只是科研，还有对生命健康的责任与担当。