Ulotaront

2026年9月，北京协和医院和上海市肺科医院先后完成了一例特殊的给药。患者接受的药物叫Rentosertib，用于治疗特发性肺纤维化——一种中位生存期仅3到5年的致命疾病。特殊之处不在于药物本身，而在于它的来源：这是全球首个由AI完成靶点发现和分子设计的候选药物，正式进入III期临床试验。 III期临床是新药上市前的最后一道关卡。Rentosertib的III期计划入组320名患者，给药至少一年，预计2029年读出顶线数据。如果成功，它将成为全球首个完全由AI主导设计的获批药物。如果失败，AI制药将面临一次系统性的信任危机。 这个节点恰好是审视AI制药真实水准的最佳时机。它的意义在于，首次试图用“靶点AI发现+分子AI设计+临床验证”的完整闭环来回答“AI到底能不能做药”这个问题。 这家AI制药公司叫英矽智能。🤖 效率革命：AI确实在加速前半程 传统药物发现有一个令人沮丧的规律：一款新药从立项到上市平均耗时超过10年，开发成本超过10亿美元，临床试验成功率低于15%。AI切入的正是这个链条中最耗时的环节——靶点发现和分子设计。 英矽智能的数据提供了一个参照。其Pharma.AI平台将候选药物从靶点发现推进至临床前候选药物确认，平均需要12到18个月，每个项目仅需合成并测试60至200个分子，而传统模式的平均周期约为4.5年，通常需要筛选数百甚至上千个分子。Rentosertib本身的开发过程更为极端：从立项到提名临床前候选化合物，用时不足18个月，测试分子不足80个。 Rentosertib的靶点TNIK此前从未与纤维化建立过关联。英矽智能的PandaOmics平台通过分析纤维化相关的多组学数据锁定了这个全新靶点，随后生成化学引擎Chemistry42完成了创新分子的设计。协和医院徐作军教授的评价是：“这或许说明AI在复杂疾病的靶点发现方面，正在开辟一条区别于传统研究范式的路径。” 这不是英矽智能的孤例。截至2026年，全球AI驱动的新药临床管线增至179条，其中9条进入III期。行业已经从“讲故事”阶段集体迈入“交答卷”阶段。 资本在用真金白银投票。2026年3月，礼来与英矽智能达成全球独家授权与研发合作，首付款1.15亿美元，交易总价值最高约27.5亿美元。但交易结构值得注意：首付款仅占约4%，剩余部分完全取决于后续里程碑的达成。大型药企在用“先验证、后付款”的方式，把技术风险留在AI制药公司这边。🤖 III期赛道：不止一个选手 英矽智能的Rentosertib确实是“端到端AI”这条特定路径上的第一个撞线者，但AI制药的III期竞赛已经有多条管线在跑道上。 德睿智药的MDR-001。这款AI辅助设计的口服小分子GLP-1受体激动剂，于2025年12月正式启动III期中国临床试验MOBILE，比Rentosertib的III期启动更早。它由德睿智药自研的Molecule Pro人工智能药物发现平台设计，从立项到启动III期用时约4.5年。IIb期数据显示，317例受试者用药24周后体重下降幅度达10.3%，试验期间无药物相关严重不良事件，因不良事件导致的终止治疗率仅0.8%。III期计划招募约750名超重或肥胖受试者，由北京大学人民医院纪立农教授担任主要研究者。 MDR-001与Rentosertib的差异值得注意：Rentosertib是“AI发现全新靶点+AI设计全新分子”，MDR-001则是“AI辅助设计分子针对已知靶点（GLP-1受体）”。靶点发现的AI主导程度不同，但两者都代表了AI在药物设计环节的真实能力。 Generate:Biomedicines的GB-0895。这是一款AI设计的靶向TSLP的单克隆抗体，用于治疗严重哮喘，于2025年12月宣布进入两项全球性III期临床试验（SOLAIRIA-1和SOLAIRIA-2），计划招募约1,600名患者。这是AI设计抗体药物首次进入III期。GB-0895通过AI优化实现了超高的TSLP结合亲和力、延长的半衰期和高度特异性，设计为每六个月给药一次，旨在减少严重哮喘患者的治疗负担。I期数据显示，在96名轻中度哮喘患者中，GB-0895在10mg至1200mg的广泛剂量范围内普遍耐受良好，半衰期约89天，支持六个月给药方案。Generate:Biomedicines CEO Mike Nally称，GB-0895在四年内从设计推进到III期，展现了“可编程生物学”设计最优分子解决方案的潜力。 三条管线，三种不同的分子类型（小分子、抗体、口服小分子），三个不同的疾病领域（纤维化、肥胖、哮喘），都进入了III期。这说明AI制药的临床验证正在从“个案”变成“现象”。但至今没有任何一款AI药物走完III期并获批，赛道上虽然有了多个并行的验证点，但还没有一个到达终点。🤖 临床悬崖：AI加速的分子在后期大量坠落 2025年12月，AI制药明星公司Verge Genomics宣布终止其唯一进入临床阶段的药物VRG50635的所有临床开发工作。这款用于治疗渐冻症的候选药物由AI平台CONVERGE发现，从靶点发现到启动临床仅历时四年，2024年还与Ferrer达成了总价值逾1.125亿欧元的合作协议。但I期临床试验未能通过预设的疗效分析，缺乏足够的风险-收益数据。终止后，Verge不再推进下一代药物开发，转型聚焦AI平台本身。 Verge不是孤例。2025年8月，薛定谔针对急性髓性白血病的药物SGR-2921因毒性问题停止开发。2023年，由Exscientia设计、住友制药推进的精神分裂症药物Ulotaront因效果不理想而告终。更早的DSP-1181，一款AI设计的小分子药物，在进入I期临床试验后因战略和转化原因被终止。 行业层面的数据更为冷酷。2026年发表的一篇综述指出，约90%进入临床开发的候选药物仍无法获得监管批准，且这一比例几十年来几乎没有改善。Daphne Koller在a16z的长文中将药物研发分为三段：疾病到机制、机制到药物、药物到患者。她的核心判断是：过去几年AI最密集的突破落在第二段“机制到药物”，但绝大多数临床失败发生在第一段——选错了机制。行业每年推进的新靶点数量从2015年的约100个下降至2024年的约30个，同时有38个靶点各自对应超过50个在研项目。Derek Lowe在《Science》的评论中进一步指出，II期临床试验是首次验证药物疗效的关键阶段，也是研发失败最高发的环节，AI若不能有效提升II期成功率，就意味着未触及研发链的真正瓶颈。 这意味着AI制药面临一个结构性矛盾：算力、融资和论文大量堆砌在分子端，而决定临床成败的机制发现端投入严重不足。🤖 干湿脱节：数据暗物质与闭环缺失 临床失败只是表象，更深层的问题是AI制药的基础设施尚未真正打通。 全球AI制药投入已超过1000亿美元，但高质量、有湿实验验证的配对数据始终稀缺。行业中大量的“负面数据”——即实验失败的结果——往往无法在文献和公开数据集中获取，而这恰恰是具有极高价值的“数据暗物质”。一家AI制药公司如果只知道哪些分子成功了，不知道哪些分子失败了以及为什么失败，它的模型就永远在半个信息集上训练。 这个问题正在被系统性地回应。阿斯利康收购了生物医学AI公司Modella AI强化多模态建模能力，诺华与微软达成多年合作利用AI赋能新型治疗手段开发。金斯瑞在2026年9月宣布与礼来的AI药物发现平台Lilly TuneLab合作，向参与企业提供湿实验服务，目标是把AI预测转化为生物学验证数据。这类合作的共同逻辑是：AI的价值不在于生成多少分子，而在于能不能形成“设计-实验-反馈-优化”的闭环。🤖 监管：从“模型是否先进”到“证据是否可信” 2026年1月14日，FDA与EMA联合发布了《药物开发中人工智能良好实践指导原则》，确立贯穿药物全生命周期的10项核心原则。这是全球两大主要药品监管机构首次就AI在药物研发中的应用达成共识性框架。 监管逻辑的核心转变值得注意。FDA的指南提出了“基于风险的可信度评估框架”，其监管焦点不是模型本身是否先进，而是AI输出如何进入证据链、如何开展验证与治理。AI应用越接近影响药品安全性、有效性及关键开发决策的核心环节，越需要清晰的可追溯性、可复核性和可治理性。 这种框架本质上是一个过渡方案。如果一个分子的设计依据来自一个无法解释内部决策过程的深度学习模型，监管机构如何判断它的安全性和有效性？真正的答案可能需要等到AI模型的可解释性达到足够高的水平。 🤖🤖🤖 结论：AI能画分子，但还不能证明药能治病 答案是清晰的：AI在药物发现的“前半程”已经展现出实质性的效率优势。 靶点发现、分子生成、ADMET预测、临床试验设计优化——在这些环节，AI不仅加速了流程，还在某些任务中达到了超越传统方法的水平。Rentosertib从立项到临床前候选化合物不足18个月、测试分子不足80个的数据，是真实的效率革命。德睿智药的MDR-001仅用四年半推进至III期，Generate:Biomedicines的GB-0895在四年内从设计进入III期，都在不同分子类型上验证了这一能力。 但在“后半程”——从候选分子到获批药物的跨越——AI几乎还没有证明自己。 约90%的临床失败率没有因为AI的介入而改变，Verge Genomics、Exscientia、薛定谔的失败案例都是佐证。根本原因不在于算法不够强大，而在于药物研发的核心瓶颈从来不在分子设计，而在靶点选择的生物学不确定性。 AI可以生成一万个漂亮分子，但它无法通过计算来确定哪一个靶点真正与疾病因果相关。 这正是AI制药与AI影像诊断的关键区别。影像诊断的核心任务是“识别模式”，AI的能力与之高度匹配。而药物研发的核心任务是“在不确定的生物学中做出不可逆的选择”，这需要的不只是模式识别，而是因果推理和对人体复杂系统的理解。 行业下一步的关键变量有三个：Rentosertib的III期结果（预计2029年读出）、干湿闭环的打通程度、以及监管框架能否在可追溯性和创新激励之间找到平衡。前两个决定AI制药的技术可行性，第三个决定它的商业可行性。 在这三个变量给出答案之前，AI制药的最好定位或许是：一个极其高效的前半程加速器，和一个尚未证明自己的后半程参与者。 而“全球首个”和“全球唯一”之间的区别，恰恰提醒我们：这条路上已经有了不止一个探索者，但还没有人走到终点。 ------英矽智能（Insilico Medicine）简介 英矽智能是一家由生成式AI驱动的临床阶段生物医药科技公司，2014年创立，2025年12月30日在香港联交所主板挂牌（股票代码：3696.HK），IPO募资22.77亿港元，公开发售超额认购约1,427倍。核心平台：Pharma.AI 英矽智能的技术底座是自研的Pharma.AI一体化端到端平台，覆盖从靶点发现到分子设计再到临床结果预测的全流程。核心模块包括：靶点发现引擎PandaOmics、小分子生成与优化平台Chemistry42、临床试验预测平台InClinico，以及大分子药物工程平台Generative Biologics和写作助手DORA。2026年，平台进一步推出面向多组学靶点发现的自主AI智能体PandaClaw，并打通了整个产品套件的模型上下文协议，使研究人员可以直接在开发环境中调用复杂的科研工作流。 效率数据是其核心卖点：从靶点发现到提名临床前候选化合物，Pharma.AI的平均周期为12至18个月，而行业传统模式为2.5至4年。自2021年以来，该平台已提名33个临床前候选药物，其中13个获批进入临床。核心管线：Rentosertib 英矽智能最受关注的资产是Rentosertib（ISM001-055），用于治疗特发性肺纤维化。它的标志性意义在于：靶点由AI发现、分子由AI设计、并走到了大规模人体验证阶段。 2025年6月，《自然·医学》发表了Rentosertib的IIa期临床试验结果：在71名IPF患者参与的随机双盲试验中，最高剂量组用力肺活量平均提升98.4毫升，安慰剂组则下降20.3毫升。这是全球第一个经同行评审、由AI端到端研发的药物临床概念验证。 2026年9月，Rentosertib的III期临床试验在北京协和医院完成首例患者给药，上海市肺科医院同日也完成首例入组。该试验计划给药52周，由钟南山院士和上海市肺科医院陈昶院长担任联合牵头研究者。III期数据读出预期在2029年。 Rentosertib的靶点TNIK此前从未与纤维化建立过关联。协和医院徐作军教授的评价是：“这或许说明AI在复杂疾病的靶点发现方面，正在开辟一条区别于传统研究范式的路径。”商业模式：自研+BD双轮 英矽智能的收入结构以对外授权与合作为主。2025年全年营收5,624万美元，其中药物发现收入2,500万美元、管线开发收入2,390万美元、软件解决方案490万美元。 2026年是BD交易密集爆发的一年。3月，英矽智能与礼来达成全球独家授权与研发合作，首付款1.15亿美元，交易总价值最高约27.5亿美元，并享有基于未来销售额的分级特许权使用费。此后，公司又与施维雅达成8.88亿美元的抗肿瘤药物合作、与韩国SK生物制药达成25亿美元的中枢神经合作、与日本武田达成6亿美元的研发联盟。2026年至今，已公布的对外合作交易总额接近100亿美元。 这种交易结构值得注意：首付款占比极低（礼来交易中仅约4%），绝大部分价值挂在里程碑付款上。本质上，大型药企在用“先验证、后付款”的方式，把技术风险留在英矽智能这边。财务与市场表现 2026年上半年，英矽智能实现总收入约1.06亿美元，同比增长287.2%；净利润3,553.7万美元，扭转了上年同期亏损1,921.5万美元的局面。截至6月30日，现金及投资组合总额达5.85亿美元。定位：AI制药的“证明时刻” 英矽智能在当前AI制药行业中的位置，可以用一个事实概括：它是全球唯一一家将AI端到端研发的药物推进到III期临床的公司。 大多数AI制药公司要么停留在临床前，要么在I/II期折戟。Rentosertib的III期结果——预计2029年读出——将决定的不只是英矽智能一家公司的命运，而是“AI能否真正做药”这个命题的第一个系统性答案。 英矽智能联席CEO任峰对此的表述是：“三期临床成功或将是AI制药的‘DeepSeek时刻’。”

摘要 尽管心境障碍在全球患病率居高不下，但临床上对于疗效确切、作用机制差异化的治疗手段仍存在巨大未被满足的需求。约 30% 的患者对标准抗抑郁治疗应答不足。过去 15 年，研发方向逐步从传统单胺能通路转向谷氨酸能以及其他新型作用机制。继 2019 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准艾司氯胺酮与布瑞诺龙之后，制药行业加大对心境及焦虑障碍新型作用机制治疗药物的投入，催生了一波创新干预手段。 本综述将单相心境障碍的在研药物分为四大类别：谷氨酸能 / GABA 调节剂、离子通道调节剂、致幻剂、其他潜在治疗机制药物，重点梳理近 3 年美国企业发起、处于 Ⅱ/Ⅲ 期的活跃临床试验进展。本文涉及药物包括：ALTO‑100、ALTO‑203、ALTO‑207、ALTO‑300、BHV‑7000、BI‑1569912、BPL‑003、COMP360、DT120、ELE‑101、GATE251、GH001、GM‑1020、GM‑2505、HLP003、MK‑1942、NBI‑1065845、NBI‑1070770、NV‑5138、PIPE‑307、SEP‑363856、SPT‑300、VLS‑01、XEN1101。 为获取最新的试验信息与已报道研究结局，本文检索了美国临床试验注册库（clinicaltrials.gov）、医学文献数据库（MEDLINE）、学术会议论文集以及企业新闻稿。总体而言，该治疗领域拥有大量处于活跃开发阶段的候选化合物；但依旧存在诸多亟待解决的挑战，包括部分疗法出现的功能破盲问题、如何理解 “占据驱动药理学” 对比 “事件驱动药理学” 的全新概念，以及心理支持治疗的定位。核心要点 当前处于 Ⅱ/Ⅲ 期的单相心境障碍企业药物研发管线，已经明显突破单胺类抗抑郁药的局限，涵盖 5‑羟色胺能致幻剂、谷氨酸能 / GABA 调节剂、离子通道靶点，以及其他旨在提升神经可塑性的全新作用机制。 部分候选药物（例如 COMP360、DT120、GH001）可在给药数周内快速减轻症状；但另有部分候选药物未达到主要研究终点，或在单相心境障碍人群中仅表现出有限疗效。 该领域仍持续面临挑战：临床试验的功能破盲现象、占据驱动与事件驱动药理学的辨析、心理支持治疗所扮演的角色。1 引言 重性抑郁障碍（MDD）是全球首要致残原因，约 8.3% 的美国成年人受此疾病困扰。在美国，重性抑郁障碍带来的社会经济负担在过去十年急剧攀升，从 2012 年的 2105 亿美元增长至 2019 年的 3824 亿美元。重性抑郁障碍常与其他具有高致残性的疾病共病，包括广泛性焦虑障碍（GAD）与创伤后应激障碍（PTSD），二者在美国人群的患病率分别为 3.1% 和 3.6%。 尽管重性抑郁障碍及其共病焦虑障碍患病率很高，但当前药物治疗的疗效往往存在局限。至少三分之一的患者属于难治性抑郁（TRD），其定义为：经过两种或以上一线抗抑郁药物治疗后应答不充分。此外，选择性 5‑羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等大多数一线药物需要 4‑6 周才能充分发挥疗效。这种应答延迟对于存在自杀风险的患者尤为棘手，在此高风险关键窗口期，患者的症状无法得到有效缓解。现有治疗存在疗效不足、起效缓慢以及其他缺陷，推动科研人员持续研发药效更强、起效更快的治疗药物。 过去 15 年间，科学界对谷氨酸能调节这类新型作用机制药物的兴趣日益增长。例如，N‑甲基‑D‑天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂艾司氯胺酮作为同类首个快速起效抗抑郁药，获 FDA 批准用于难治性抑郁。与之类似，γ‑氨基丁酸 A 型（GABA‑A）受体正向变构调节剂布瑞诺龙与扎努洛酮获批用于产后抑郁。 靶点的革新同时带来精神药理学理念转变：旧的占据驱动模型认为，药物必须持续占据靶受体，才能产生抗抑郁疗效；而新兴事件驱动模型提出：抗抑郁疗效由神经可塑性的快速升高所触发，即便药物已经从中枢神经系统清除，该效应仍可长期维持。 本综述更新梳理美国正在开发的单相心境障碍新型药物干预手段，聚焦具备全新作用机制的候选药物。本文纳入对象为美国企业主导开发、具备向 FDA 申报新药监管路径的化合物。因此已经获得 FDA 批准的药物（如艾司氯胺酮）不予纳入；同时排除研究者发起的临床试验 —— 该类研究通常不具备提交新药申请的监管目的。本文同样排除作用靶点为已成熟治疗通路（例如单胺能受体调节剂）、无全新作用机制的化合物。 本文开展定向文献检索，筛选 2023‑2026 年间正在开发的单相抑郁新型化合物。以美国临床试验注册库（clinicaltrials.gov）作为首要数据源，辅以已发表文献（PubMed/Medline）、会议论文集、企业通讯（含新闻稿）；检索关键词包含药物研发代号 / 通用名：osavampator、NBI‑1065845、NBI‑1070770、GM‑1020、blixeprodil、zelquistinel、GATE‑251、BI‑1569912、MK‑1942、GlyphAllo、SPT‑300、XEN1101、azetukalner、opakalim、BHV‑7000、psilocybin、COMP360、ELE‑101、HLP003、麦角酸二乙酰胺（LSD）、DT120、二甲基色胺（DMT）、VLS‑01、bretisilocin、GM‑2505、PIPE‑307、JNJ‑89495120、ALTO‑203、ALTO‑300、ALTO‑100、ALTO‑207、NV‑5138、SPN‑820、mefluleucine、SEP‑363856、ulotaront。 将新闻稿与 clinicaltrials.gov 做交叉核对，获取研究结局的最新信息；当临床试验注册库与新闻稿数据（大多为样本量）出现矛盾时，采信最新公开资料。纳入限定为：2023 年以来正在开展或刚刚完成、企业资助的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验。考虑到管线研发迭代快、行业变动频繁，本文纳入部分非同行评议来源，力求完整、及时地呈现本领域全貌（表 1）。 表 1　在研的单相心境障碍候选化合物 化合物 给药途径与场景 药理作用 申办方 试验分期 NBI-1065845 /osavampator（奥萨伐帕托） 口服，居家 选择性 AMPA‑PAM Neurocrine Ⅲ NBI-1070770 口服，居家 NR2B NAM Neurocrine Ⅱ GM-1020 /blixeprodil（布利克丙地） 口服，居家 NMDA 受体拮抗剂 Gilgamesh Pharmaceuticals Ⅱa GATE-251 /zelquistinel（泽奎替奈） 口服，居家 NMDA 受体正向变构调节剂（PAM） Syndeio Biosciences Ⅱ BI-1569912 口服，居家 NR2B NAM Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰） Ⅱa MK-1942 口服，居家 mGluR2 NAM Merck Sharp & Dohme LLC（默沙东） Ⅱa SPT-300 / GlyphAllo 口服，居家 GABA‑A 受体正向变构调节剂（PAM） Seaport Therapeutics Ⅱb XEN1101 /azetukalner（阿泽图卡纳） 口服，居家 Kv7 PAM Xenon Pharmaceuticals Ⅲ BHV-7000 /opakalim（奥帕卡利姆） 口服，居家 Kv7.2/7.3 激活剂 Biohaven Pharmaceuticals Ⅱ 裸盖菇素（psilocybin） 口服，监护下 5‑HT₂A 受体激动剂 Compass Pathways、Usona、Helus Pharma Ⅱ/Ⅲ DT120（麦角酸，LSD） 口服，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 MindMed / Definium Tx Ⅲ VLS-01（DMT） 口服（颊膜制剂），监护下 5‑HT₁A、5‑HT₂A、5‑HT₂C 受体部分激动剂 Atai-Beckley Ⅱ GH001（5-MeO-DMT） 吸入，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 GH Research Ⅱb BPL-003 鼻内，监护下 5‑HT₁A 和 5‑HT₂A 受体激动剂 Atai-Beckley Ⅱa/Ⅱb GM-2505 /bretisilocin（布雷替色辛） 静脉，监护下 短效 5‑HT₂A 受体激动剂 Gilgamesh Pharmaceuticals / AbbVie Ⅱa JNJ-89495120 / PIPE-307 口服，居家 M1 毒蕈碱受体拮抗剂 Janssen Research & Development（杨森研发） Ⅱ ALTO-203 口服，居家 H3 受体反向激动剂 Alto Neuroscience Ⅱa ALTO-300 口服，居家 褪黑素能受体激动剂兼 5‑HT₂C 拮抗剂 Alto Neuroscience Ⅱa/Ⅱb ALTO-100 口服，居家 BDNF 增强剂 Alto Neuroscience Ⅱb ALTO-207 口服，居家 D3/D2 受体激动剂兼 5‑HT₃受体拮抗剂 Alto Neuroscience Ⅱa SPN-820 / NV-5138 / mefluleucine 口服，居家 Sestrin2 调节剂 Navitor Pharmaceuticals / Supernus Pharmaceuticals Ⅱa/Ⅱb SEP-363856 /ulotaront（乌洛塔隆） 口服，居家 TAAR1 受体激动剂 Otsuka（大冢） Ⅱ/Ⅲ 注：AMPA‑PAM AMPA 受体正向变构调节剂・NAM 负向变构调节剂・NMDA N‑甲基‑D‑天冬氨酸・mGluR2 代谢型谷氨酸受体 2・Kv7 电压门控钾通道 7・5‑HT 5‑羟色胺・BDNF 脑源性神经营养因子・TAAR1 痕量胺相关受体 1・D3/D2 多巴胺 D3/D2 受体・M1R M1 毒蕈碱受体・H3R 组胺 H3 受体2 谷氨酸能 / GABA 调节剂 过去 25 年的大量研究提示：谷氨酸系统参与神经可塑性与突触生成，在抑郁病理生理及治疗中发挥重要作用。尸检研究发现心境障碍患者谷氨酸水平异常，提示该疾病与神经可塑性下降、神经元健康及代偿机制受损存在关联。氯胺酮作为 NMDA 谷氨酸受体拮抗剂，其快速抗抑郁效应被发现后，谷氨酸能调节剂成为治疗靶点的研究热点（表 2）。 Neurocrine Biosciences 公司开发奥萨伐帕托（osavampator），即 AMPA 受体正向变构调节剂（AMPA‑PAM），用于重性抑郁障碍治疗。一项刚刚完成的 Ⅱ 期随机对照试验（RCT）纳入 183 名受试者，按 2:1:1 分组，每日口服安慰剂、1 mg 奥萨伐帕托、3 mg 奥萨伐帕托，连续给药 8 周；研究达到主要终点：从基线至第 28 天蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁量表（MADRS）得分的变化。 1 mg 剂量组在第 28 天 MADRS 得分相对安慰剂出现显著下降（最小二乘均数差值 −4.3；p=0.02）；第 56 天疗效进一步提升（最小二乘均数差值 −7.5；效应量 0.73；p＜0.01）。 不良事件数据：安慰剂组 42.9%（n=39）受试者出现治疗突发不良事件（TEAE），包括头痛、鼻咽炎、失眠；1 mg 剂量组发生率 55.6%（n=25），3 mg 剂量组 44.7%（n=21）。SAVITRIⅡ 期试验中未观察到癫痫发作。Neurocrine Biosciences 近期启动三项 Ⅲ 期随机对照试验（每组 n=200），对比每日口服奥萨伐帕托与安慰剂，主要终点为基线至第 56 天 MADRS 得分变化。 表 2 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的谷氨酸能 / GABA 调节剂 NCT 试验编号 试验设计 适应症 预计 / 实际完成时间 计划 / 实际入组例数 试验分期 主要结局指标与已报告结果Neurocrine，NBI-1065845（口服奥萨伐帕托 osavampator） NCT05203341（SAVITRI） 3 组固定剂量随机对照试验（2:1:1） 重性抑郁障碍 2024-02-21 183 Ⅱ 基线至第 28 天 MADRS 得分变化；1 mg 组获得阳性结局（最小二乘均数差值 −4.3，效应量 0.53，p=0.02） NCT06963021（AMPA‑NOVA1） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06911112（AMPA‑NOVA2） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06786624（AMPA‑NOVA3） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 2027-07-01 200 Ⅲ 基线至第 56 天 MADRS 得分变化；试验进行中 NCT06966401 长期开放标签延伸试验 重性抑郁障碍 2030-05-01 850 Ⅲ 基线至第 52 周治疗突发不良事件（TEAE）数量；试验进行中 NCT07196501 4 个月开放标签延伸后随机撤药（1:1） 重性抑郁障碍 2028-07-01 550 Ⅲ 从随机化至复发的时间；试验进行中Neurocrine，NBI-1070770（口服混悬液） NCT06267846 4 组固定剂量随机对照试验（1:1:1:3） 重性抑郁障碍 2025-09-11 73 Ⅱ 基线至第 5 天 MADRS 得分变化；未达到主要终点Gilgamesh Pharmaceuticals，GM-1020（口服 blixeprodil） NCT06309277 交叉单剂量随机对照试验（A 部分），伴 2 组多剂量随机延伸（B 部分） 重性抑郁障碍 2025-03-27 46 Ⅱa 至第 42 天治疗突发不良事件；基线至 24 小时 MADRS 得分变化，24 小时获得阳性结局（最小二乘均数差值 −6.3；p＜0.01，d=0.85）Syndeio Biosciences，GATE-251（口服 NMDAR‑PAM） NCT07115329 2 组固定剂量随机对照试验（1:1）（低剂量） 伴共病焦虑的重性抑郁障碍 2028-08-01 164 Ⅱ 基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；试验进行中 NCT06547489 2 组固定剂量随机对照试验（1:1）（高剂量） 重性抑郁障碍 2026-12-31 164 Ⅱ 基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；试验进行中Boehringer Ingelheim，BI-1569912（口服） NCT06280235 4 组固定剂量随机对照试验（1:1:1:1） 重性抑郁障碍 2025-03-11 84 Ⅱa 基线至第 6 周 MADRS 得分变化；结果待公布 NCT06558344 4 组固定剂量随机对照试验（2:1:1:2） 重性抑郁障碍 2025-05-12 243 Ⅱa 基线至第 6 周 MADRS 得分变化；各组均未达到主要终点Merck Sharp & Dohme LLC，MK-1942（口服） NCT04663321 3 组灵活剂量随机对照试验（2:1:2） 难治性抑郁（TRD） 2023-09-08 99 Ⅱa 每日给药组基线至第 1 周、每周两次给药组基线至第 3 周 MADRS 得分变化；因肝脏毒性隐忧而终止Seaport Therapeutics，SPT-300（口服） NCT07065240（BUOY‑1） 2 组固定剂量随机对照试验（1:1） 重性抑郁障碍 / 伴焦虑痛苦的重性抑郁障碍 2027-03-01 360 Ⅱb 基线至第 42 天 HAM‑D17 得分变化；试验进行中 NCT07161700（BUOY‑1 OLE） BUOY‑1 的 6 周开放标签延伸试验 重性抑郁障碍 / 伴焦虑痛苦的重性抑郁障碍 2027-05-01 360 Ⅱb 至第 49 天治疗突发不良事件；试验进行中 默沙东（Merck Sharp & Dohme LLC）曾开展 MK‑1942 的 Ⅱa 期随机对照试验，MK‑1942 为代谢型谷氨酸受体 2 负向变构调节剂（mGluR2‑NAM），适应症为难治性抑郁（NCT04663321）。受试者 n=99，按 2:1:2 随机分组：5‑20 mg 每日两次灵活口服给药；10 mg 每周两次给药；安慰剂。主要结局：每日给药组第 1 周、每周两次给药组第 3 周 MADRS 得分较基线变化。该研究 2023 年因肝功能转氨酶升高提前终止；组间疗效无统计学差异（p>0.05）。 除丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高之外，试验组不良事件发生率高于安慰剂组（每日给药组 10.0%，每周两次组 15.8%，安慰剂 2.5%）；头晕是报告最多的不良反应（每日给药组 25.0%，每周两次组 31.6%，安慰剂 7.5%）。美国临床试验注册库尚未记录该化合物后续研发活动。 神经甾体别孕烷醇酮是内源性 GABA‑A 受体正向变构调节剂，已被证实具备抗抑郁效应。别孕烷醇酮的人工合成类似物包括静脉制剂布瑞诺龙（现已商业退市）与扎努洛酮（已上市），二者获 FDA 批准用于产后抑郁。 Seaport Therapeutics 公司开发别孕烷醇酮前体药物 SPT‑300（又称 GlyphAllo），作为重性抑郁障碍（可伴随焦虑痛苦）单药治疗。Ⅱb 期随机对照试验（NCT07065240）正在招募受试者（n=360），后续开展为期 6 周开放标签延伸（OLE）；主要结局指标为基线至第 42 天 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAM‑D17）得分变化（NCT07161700）。2.1 不良事件与安全性 上述 Ⅱ 期临床试验中，最常见的不良事件（AE）为头痛、失眠、恶心与头晕。但受限于样本量较小、随访周期较短，该类药物的长期安全性特征尚未得到充分阐明。3 离子通道调节剂 低压门控钾通道（Kv7）广泛表达于中枢神经系统，调控神经元兴奋性并调节应激应答通路。临床前研究证实：激活 Kv7 通道可促进钾离子传导，使细胞膜内侧超极化，降低神经元兴奋性；同时产生类抗抑郁效应，多家企业探索该机制用于心境障碍治疗（表 3）。 表 3 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的离子通道调节剂 表3 处于II/III期研发阶段的离子通道调节剂 NCT标识符 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Xenon制药，XEN1101（口服azetukalner） NCT05376150 (X-NOVA) 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1）：安慰剂、10毫克和20毫克 重度抑郁症 (MDD) 2023年10月16日 168 II 第6周时MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点（p = 0.08，20毫克组与安慰剂组MADRS差异为-3.04） NCT06775379 (X-NOVA2) 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2026年10月1日 450 III 第6周时HAM-D17较基线的变化，试验进行中 NCT07076407 (X-NOVA3) 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月1日 450 III 第6周时HAM-D17较基线的变化，试验进行中 NCT06922110 (X-NOVA-OLE) X-NOVA系列的52周开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2027年3月1日 460 III 开放标签扩展试验开始至末次给药后8周的治疗期间不良事件，试验进行中 Biohaven制药，BHV-7000（口服opakalim） NCT06419608 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年12月1日 300 II 第6周时MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点 NCT06423781 104周开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2027年11月1日 480 II 长达104周的治疗期间不良事件，试验进行中 缩写说明：NCT 美国临床试验编号；HAM‑D17 17 项汉密尔顿抑郁量表；LS 最小二乘；MADRS 蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁量表；MDD 重性抑郁障碍；OLE 开放标签延伸；RCT 随机对照试验；TEAE 治疗突发不良事件 Xenon 制药主导开发 Kv7 靶点药物阿泽图卡纳，用于重性抑郁障碍治疗。一项 Ⅱ 期随机对照试验（n=168），每日口服 10 mg、20 mg 阿泽图卡纳与安慰剂对照；主要终点为第 6 周 MADRS 得分较基线改变，结果统计学临界阴性（20 mg 对比安慰剂 MADRS 差值‑3.04，p=0.08；NCT05376150）。 观察到的常见不良事件：头晕（药物组 17.9% 对比安慰剂 7.3%）、嗜睡（10.7% 对比 1.8%）、头痛（8.9% 对比 12.7%）。该类化合物长期安全性尚未确立。X‑NOVA 项目包含两项 Ⅲ 期随机安慰剂对照试验（n=450；NCT06775379、NCT07076407），评估每日口服阿泽图卡纳连续 6 周，主要终点为基线至第 6 周 HAM‑D17 得分变化；受试者（n=460）可进入 X‑NOVA 系列 52 周开放标签延伸试验（NCT06922110）。 Biohaven 制药开展奥帕卡利姆（BHV‑7000）两项 Ⅱ 期试验，BHV‑7000 为选择性 Kv7.2/7.3 钾通道激活剂，作用假说为降低神经元过度兴奋。NCT06419608 这项 Ⅱ 期随机对照试验纳入 300 名重性抑郁障碍受试者，口服 BHV‑7000 对比安慰剂，第 6 周 MADRS 主要终点未达标；未披露更多统计细节。常见不良事件：头痛（BHV‑7000 组 10.7%，安慰剂组 9.9%），恶心（4.2% 对比 5.6%）；为期 104 周的开放标签随访研究仍在进行（NCT06423781）。4 致幻剂 致幻剂是一类可深度改变人类知觉状态、意识与情绪的化合物；以 5‑HT₂A 受体激动剂发挥作用的这类物质常被称为经典致幻剂。过去十年，该类物质用于精神疾病治疗的研究热度大幅上升；多项研究表明：少数几次给药，治疗获益可在药物暴露结束后持续存在。确切作用机制仍在研究；主流假说认为：5‑HT₂A 激动作用提升突触可塑性，增强脑网络全局连接，促进功能性神经环路重构，同时抑制适应不良的局部神经环路（表 4）。4.1 5‑HT₂A 受体激动剂 —— 经典致幻剂4.1.1 裸盖菇素 裸盖菇素是天然存在的色胺类生物碱，是 “迷幻蘑菇” 的主要精神活性成分，属于 5‑HT₂A 受体激动剂，可诱发强烈的知觉改变；假说认为它能够促进神经可塑性与突触重塑。尽管它属于 Ⅰ 类管制物质，具备滥用潜力，但生理毒性相对较低。 Compass Pathways 开发口服裸盖菇素制剂COMP360，适应症为难治性抑郁。一项 Ⅱ 期随机对照试验（n=233）：单次高剂量口服 25 mg、10 mg、1 mg 裸盖菇素，1:1:1 分组，随访 3 周。25 mg 组相对 1 mg 组 MADRS 安慰剂校正差值‑6.6（95% CI −10.2 ~ −2.9；p＜0.01）。第 6 周随访时组间效应出现衰减；第 12 周未观察到持续应答。全部受试者 77.0%（n=179）报告不良事件；25 mg 组最常见为头痛（24%，n=19）、恶心（22%，n=17）、头晕（6%，n=5）。全部剂量组共报告 4 例自杀意念、1 例自杀行为、3 例自伤事件（NCT03775200）。 后续 COMP005 的 Ⅲ 期随机对照试验（n=258）（NCT05624268）：难治性抑郁受试者单次 25 mg 给药，第 6 周症状严重程度下降显著优于安慰剂；安慰剂校正 MADRS 改善 3.6 分（95% CI [−5.7, −1.5]，p＜0.01）。26 周长期随访与重复给药的数据尚未公布。COMP006 为 Ⅲ 期随机对照试验（n=572），分为三组，受试者接受两次 1 mg、10 mg 或 25 mg 给药（1:1:2），随访 52 周（NCT05711940）。A 部分达到主要终点：两次 25 mg COMP360 对比 1 mg，第 6 周 MADRS 安慰剂校正改善 3.8 分（95% CI [−5.8, −1.8]，p＜0.01）；10 mg 对比 1 mg，MADRS 改善 2.5 分（p=0.02）。 COMP005 与 COMP006 试验的 25 mg 剂量组，最常见治疗突发不良事件为头痛、恶心、视幻觉；88.0%（COMP005）、83.0%（COMP006）的不良事件可在 1 天内缓解；两项试验严重不良事件发生率均小于 5.0%（分别 n=8、n=6），自杀意念发生率＜1.0%。 Usona 研究所同样开发裸盖菇素用于抑郁治疗。一项 Ⅱ 期随机对照试验显示：单次口服 25 mg 裸盖菇素，第 43 天 MADRS 得分相比烟酸对照组下降（校正差值 −12.3 分，95% CI −17.5 ~ −7.2，p＜0.01）（NCT03866174）。裸盖菇素组 88.0%（n=44）受试者、烟酸对照组 61.0%（n=33）受试者报告头痛、恶心、视觉知觉异常等不良事件。后续 Ⅲ 期随机对照试验 NCT06308653，n=240，受试者 1:1:1 随机，单次给予 25 mg、5 mg 裸盖菇素或安慰剂；主要结局指标为基线至第 43 天 MADRS 得分变化；6 周双盲阶段结束后，受试者接受最长 1 年随访。 Atai‑Beckley 开发裸盖菇素苯甲酸酯静脉制剂ELE‑101，用于重性抑郁障碍治疗。Ⅱa 期开放标签研究（n=6）给予单次静脉 ELE‑101；主要终点基线至第 85 天 MADRS 变化达到阳性结果；6 名受试者中有 4 人单次给药后，MADRS 平均降幅大于 20 分，疗效维持 3 个月（NCT05434156）。新闻稿未披露安全性数据。该研究样本量极小、无组间对照，结果仅作为初步探索，解读需要谨慎。 Helus Pharma 开发氘代裸盖菇素衍生物HLP003，治疗重性抑郁障碍。Helus 于 2024 年完成 Ⅱa 期随机对照试验（NCT05385783）；入组 36 名重性抑郁障碍受试者，分为两个平行队列。队列 1：24 名受试者 1:3 随机分配安慰剂或 12 mg HLP003；队列 2：12 名受试者 1:3 随机分配安慰剂或 16 mg HLP003。B 部分所有受试者均接受第二剂 HLP003 给药。第 21 天，12 mg 组 MADRS 安慰剂校正下降‑14.0（p＜0.01；Cohen’s d=2.15）；16 mg 组 MADRS 安慰剂校正下降‑13.0（p＜0.01；d=2.54）；第 126 天两组缓解率分别达到 60.0%、75.0%。HLP003 组 60.0%（n=21）受试者发生轻‑中度治疗突发不良事件；安慰剂组为 61.5%（n=8）；不良事件包括恶心（17.1%，n=6）、血压升高（14.3%，n=5）、头痛（8.6%，n=3）。Helus 现已注册三项 Ⅲ 期临床试验进一步评估 HLP003 治疗重性抑郁障碍：两项短期随机对照试验 NCT06564818（n=220）、NCT06793397（n=330），考察 8 mg 与 16 mg 剂量，主要终点基线至第 42/84 天 MADRS 得分变化；第三项为开放标签延伸研究 NCT06605105，随访 12 个月。4.1.2 麦角酸二乙酰胺（LSD） 麦角酸二乙酰胺（LSD）是强效半合成 5‑HT₂A/5‑HT₁A 受体激动剂，可产生剂量依赖性幻觉效应，持续时间 6‑10 小时。随着 5‑HT₂A 激动剂治疗价值证据不断积累，LSD 重新被用于抑郁与焦虑障碍的治疗研究。 MindMed/Definium Tx 开发酒石酸麦角酸口服崩解片DT120（旧称 MM120），用于重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍。Ⅲ 期随机对照试验 NCT06941844（n=149），A 部分为期 12 周，对比 100 μg DT120 与安慰剂；B 部分 40 周开放标签延伸，适应症为重性抑郁障碍。该研究达到主要终点：基线至第 6 周 MADRS 得分变化（最小二乘均数差值 −8.1；p＜0.01）；新闻稿未报告治疗突发不良事件发生率。另一项正在开展的 Ⅲ 期随机对照试验 NCT07592689（n=165），受试者 2:1:2 随机分配 100 μg、50 μg、安慰剂；A 部分之后设置开放标签延伸，主要结局为基线至第 6 周 MADRS 得分变化。4.2 短效 5‑HT₂A 受体激动剂 裸盖菇素与 LSD 的致幻效应持续时间长，给药后需要专业人员在临床环境监护 6‑10 小时。而 DMT 及其类似物这类短效 5‑HT₂A 受体激动剂，致幻效应仅维持 15‑90 分钟。目前处于开发阶段的短效化合物包括 DMT、5‑MeO‑DMT、布雷替色辛（GM‑2505）。4.2.1 DMT N,N‑二甲基色胺（DMT）是死藤水当中的活性物质，属于内源性吲哚生物碱；摄入后诱发短暂的发作性视幻觉。DMT 对 5‑HT₂A 受体具备高亲和力，作为部分激动剂；同时也可作用谷氨酸能与多巴胺能神经递质系统。已有证据表明，即便低剂量 DMT 也可以快速诱导神经可塑性与神经发生。近年 DMT 用于抑郁治疗的研究热度上升。 Atai‑Beckley 开发 DMT 颊膜制剂VLS‑01，为 5‑HT₁A、5‑HT₂A、5‑HT₂C 受体部分激动剂。一项针对难治性抑郁的 Ⅱ 期安慰剂对照随机试验（NCT06524830，n=142）正在开展，主要结局指标为基线至第 29 天 MADRS 得分变化。4.2.2 5‑MeO‑DMT 5‑甲氧基‑N,N‑二甲基色胺（5‑MeO‑DMT）是天然色胺，属于 5‑HT₂A、5‑HT₁A 受体激动剂；对 5‑HT₁A 受体亲和力最高。基于民间使用观察到抑郁症状改善，多家申办方将该化合物用于抑郁的药物开发。 GH Research 开发吸入型 5‑MeO‑DMT 类似物美布福腾GH001。Ⅱb 期随机对照试验（NCT05800860，n=81）达到主要终点；第 8 天 MADRS 安慰剂校正下降‑15.5 分（p＜0.01）；全部受试者进入开放标签延伸阶段，无论初始应答如何，6 个月时缓解维持率 77.8%。未报告严重不良事件；GH001 组常见不良事件：恶心（42.5%，n=17）、唾液分泌亢进（20.0%，n=8）、感觉异常（20.0%，n=8）。全球多中心 Ⅲ 期试验已经启动。 Atai‑Beckley 开发鼻用 5‑MeO‑DMT 苯甲酸酯制剂BPL‑003。Ⅱa 期开放标签试验 NCT05660642（n=12）：稳定服用 SSRI 的难治性抑郁受试者，先给予 8 mg BPL‑003，间隔两周追加 12 mg。最新公开初步结果：基线至 3 个月 MADRS 平均下降‑13.7 分；但样本量小，缺少统计推断，结果解读受限。 另有 Ⅱb 期随机对照试验 NCT05870540（n=193），对比 12 mg、8 mg 鼻用 BPL‑003 与亚知觉剂量 0.3 mg，设置开放标签延伸，适应症为难治性抑郁；该研究达到基线至第 29 天 MADRS 变化这一主要终点⁽⁴⁷⁾。12 mg BPL‑003 组 MADRS 安慰剂校正下降‑5.3（p＜0.01）；8 mg 剂量组安慰剂校正 MADRS 降幅更大，为‑12.1（p=0.0025）；新闻稿未报告置信区间与效应量。BPL‑003 组不良事件为轻‑中度，包括恶心、头痛、血压升高；新闻稿未披露发生率数据。4.2.3 布雷替色辛（Bretisilocin） Gilgamesh 制药与艾伯维合作开发静脉给药短效 5‑HT₂A 激动剂GM‑2505（布雷替色辛）。概念验证 Ⅱa 期两臂试验 NCT06236880（n=40）：受试者 1:1 随机，第 1 天给予 1 mg 或 10 mg；第 15 天全部受试者统一给予 15 mg GM‑2505。研究报告：合并高剂量 GM‑2505 组，第 29 天 94.0%（n=17）受试者达到缓解；对比 1 mg 组 MADRS 校正下降‑6.9 分；开放标签延伸中，15 mg 给药组在第 74 天无需再次给药仍维持 MADRS 改善。绝大多数轻度不良事件给药后 2 小时内缓解；未报告不良事件发生频率，无严重不良事件披露。4.2.4 不良事件与安全性 目前短效 5‑HT₂A 受体激动剂的安全性与耐受性公开报道仍然有限。5‑MeO‑DMT、DMT 的临床研究样本有限，长期安全性特征尚未确立。 表 4 处于 Ⅱ/Ⅲ 期开发阶段的致幻剂 / 类致幻化合物 NCT号 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Compass，COMP360（口服裸盖菇素） NCT03775200 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1） 难治性抑郁 (TRD) 2025年9月1日 233 II 第3周时MADRS较基线的变化，25毫克剂量组结果积极（p < 0.01，25毫克与1毫克组MADRS差异为-6.6） NCT05711940 3组固定剂量随机对照试验（1:1:2），含长期随访 难治性抑郁 (TRD) 2026年2月1日 572 III 第6周时MADRS较基线的变化，25毫克对比1毫克剂量组结果积极（p < 0.01，MADRS差异-3.8），10毫克对比1毫克剂量组结果积极（p = 0.02，MADRS差异-2.5） NCT05624268 2组固定剂量随机对照试验 难治性抑郁 (TRD) 2026年4月1日 258 III 第6周时MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-3.6） Usona Institute（口服裸盖菇素） NCT03866174 2组固定剂量随机对照试验（1:1）：25毫克赛洛西宾对比100毫克烟酸 重度抑郁症 (MDD) 2022年6月28日 104 II 第43天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-12.3） NCT06308653 (uASPIRE) 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1）：25毫克赛洛西宾、5毫克赛洛西宾和安慰剂组 重度抑郁症 (MDD) 2026年12月30日 240 III 第43天MADRS较基线的变化，试验进行中 AtaiBeckley，ELE-101（静脉注射裸盖菇素） NCT05434156 单组、开放标签，无组间分析 重度抑郁症 (MDD) 2026年3月1日 6 IIa 第85天MADRS较基线的变化，无组间差异（单组） Helus Pharma，HLP003（裸盖菇素氘代类似物） NCT05385783 2组随机对照试验（1:3），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2024年1月18日 36 IIa 第21天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，Cohen's d = 2.15，安慰剂调整MADRS差异-14） NCT06564818 (APPROACH) 2组随机对照试验（1:1），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2026年9月1日 220 III 第42天MADRS较基线的变化，试验进行中 NCT06793397 (EMBRACE) 3组随机对照试验（1:1:1），2次给药 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月8日 330 III 第84天MADRS较基线的变化，试验进行中 NCT06605105 (EXTEND) 单组、开放标签扩展试验 重度抑郁症 (MDD) 2028年3月15日 468 III 第301天MADRS较基线的变化，试验进行中 MindMed/Definium Tx，DT120（口服麦角酸二乙酰胺，LSD） NCT06941844 (EMERGE) 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2027年5月1日 149 III 第6周MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，LS均值差异-8.1） NCT07592689 (ASCEND) 3组固定剂量随机对照试验（2:1:2），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2028年6月1日 165 III 第6周MADRS较基线的变化，试验进行中 Atai Life Sciences，VLS-01（口服DMT） NCT06524830 (ELUMINA) 2组随机对照试验（1:1），3次给药会话 难治性抑郁 (TRD) 2026年3月30日 142 II 第29天MADRS较基线的变化，试验进行中 GH Research，GH001（吸入5-MeO-DMT） NCT05800860 2组灵活剂量随机对照试验（1:1），含6个月开放标签扩展 难治性抑郁 (TRD) 2025年3月11日 81 IIb 第8天MADRS较基线的变化，结果积极（p < 0.01，安慰剂调整MADRS差异-15.5） AtaiBeckley，BPL-003（鼻内5-MeO-DMT） NCT05660642 2组开放标签，2次给药会话 难治性抑郁 (TRD) 2026年11月1日 12 IIa 安全性+耐受性及第12周MADRS较基线的变化，无组间差异（第12周平均MADRS降低-13.7） NCT05870540 3组固定剂量随机对照试验（1:1:1），含开放标签扩展 难治性抑郁 (TRD) 2025年7月3日 193 IIb 第29天MADRS较基线的变化，结果积极（12毫克剂量：安慰剂调整降低-5.3，p < 0.01；8毫克剂量：安慰剂调整降低-12.1，p = 0.0025） Gilgamesh Pharmaceuticals/Abbvie，GM-2505（静脉注射brettisilocin） NCT06236880 2组随机对照试验（1:1），10和15毫克（高剂量）或1毫克（低剂量）的2次给药会话 重度抑郁症 (MDD) 2024年7月9日 40 IIa 安全性+耐受性及第29天MADRS较基线的变化，结果积极（与1毫克给药组相比MADRS降低约6.9） 5 毒蕈碱能、组胺能以及其他新型作用机制 还有多种靶向全新作用机制（包括毒蕈碱能、组胺能、褪黑素能通路）的化合物正在研究。中枢毒蕈碱信号通路异常被认为参与心境障碍发病（表 5）。杨森研发口服选择性 M1 毒蕈碱受体拮抗剂（M1R）JNJ‑89495120，又称PIPE‑307。Ⅱ 期平行分组 MOONLIGHT‑1 试验（NCT06785012，n=124）评估该药物作为重性抑郁障碍单药治疗，主要结局指标为基线至第 5 天 MADRS 得分变化。 组胺 H3 受体反向激动剂抗抑郁的确切机制尚不明确；假说认为其可以提升脑源性神经营养因子（BDNF）水平或增强免疫应答。Alto Neuroscience 开发 H3 受体反向激动剂ALTO‑203，针对快感缺失症状突出的重性抑郁障碍。刚刚完成的概念验证 Ⅱa 期交叉随机试验 NCT06391593（n=69）：采用三交叉单剂量给药设计，受试者分别接受 25 μg、75 μg ALTO‑203 或安慰剂；之后连续 28 天每日给药 25 μg、75 μg 或安慰剂。顶线结果显示：该研究未达到给药后 5 小时 BL‑VAS 量表改善这一主要终点；失眠是最常见不良事件，未披露发生率数据⁽⁵¹⁾。 此外 Alto Neuroscience 评估ALTO‑300（褪黑素受体激动剂兼 5‑HT₂C 拮抗剂）用于重性抑郁障碍。刚刚完成的 Ⅱa 期开放标签试验 NCT05157945（n=239）达到基线至第 8 周 MADRS 变化的主要终点；但该研究为开放标签，无组间对照比较；新闻稿未提供不良事件信息。Alto 正在招募 Ⅱb 期随机对照试验 NCT05922878（n=321），每日 25 mg ALTO‑300 对比安慰剂，给药 42 天；主要结局为基线至第 6 周 MADRS 得分变化。 ALTO‑100是 BDNF 小分子增强剂；Ⅱb 期随机对照试验 NCT06391593（n=301）未达到主要终点；第 6 周 MADRS 得分在药物组与对照组之间无统计学差异。报告常见不良事件包括头痛、恶心、多梦，未披露发生频率。Ⅱa 期随机对照试验 NCT03642964（n=32）评估ALTO‑207（口服 D3/D2 多巴胺激动剂联合 5‑HT₃受体拮抗剂）；试验报告第 7 周 MADRS 变化获得阳性结局（d=1.10，p=0.03）。Alto 计划未来 1 年内启动 ALTO‑207 的 Ⅱb 期临床试验。 Navitor 制药联合 Supernus 制药开发NV‑5138（也称为 SPN‑820，mefluleucine）；小分子结合并调控 Sestrin2 蛋白，激活 mTORC1 信号通路，促进突触生成。Ⅱa 期开放标签试验 NCT06235905 报告第 10 天 HAM‑D6 得分下降‑9.6 分（主要结局），MADRS（次要结局）下降‑22.9 分；但因为没有安慰剂对照，解读受到限制。Ⅱb 期随机对照试验 NCT05066672（n=250）针对重性抑郁障碍，未达到基线至第 5 周 MADRS 变化的主要终点（p>0.05）；尚未启动后续临床试验；新闻稿未披露安全性与不良事件发生率。 大冢制药探索 G 蛋白偶联痕量胺相关受体（TAARs）在情绪调节中的潜在作用。SEP‑363856（ulotaront）为 TAAR1 激动剂，精神分裂症适应症已推进至晚期 Ⅲ 期；同时开展 Ⅱ/Ⅲ 期随机对照试验（n=929），评估其作为重性抑郁障碍的联合辅助治疗（NCT05593029）；主要结局为基线至第 14 周 MADRS 得分变化；同时开展广泛性焦虑障碍临床试验 NCT05729373。 表5 处于II/III期研发阶段的其他新型机制药物 NCT号 试验设计 适应症 预计/实际完成日期 预计/实际招募人数 阶段 主要结局指标及报告结果 Janssen研发，JNJ-89495120（口服） NCT06785012 (MOON-LIGHT-1) 2组随机对照试验（1:1），2次给药会话 重度抑郁症 (MDD) 2026年6月26日 124 II 第5天MADRS较基线的变化，试验进行中 Alto Neuroscience，ALTO-203（口服） NCT06391593 单剂量3向交叉及多剂量随机对照试验（1:1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年4月21日 69 IIa 安全性+耐受性（多剂量期）及BL-VAS变化（单剂量期），结果未达到主要终点 Alto Neuroscience，ALTO-300（口服） NCT05157945 开放标签，每日给药8周，生物标志物识别 重度抑郁症 (MDD) 2023年5月5日 239 IIa 第8周MADRS较基线的变化，无组间差异 NCT05922878 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2026年12月1日 321 IIb 第6周MADRS较基线的变化，试验进行中 Alto Neuroscience，ALTO-100（口服） NCT05712187 2组固定剂量随机对照试验（1:1），含开放标签扩展 重度抑郁症 (MDD) 2024年10月24日 301 IIb 第6周MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点 Alto Neuroscience，ALTO-207（普拉克索联合昂丹司琼给药） NCT03642964 2组固定剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年12月30日 32 IIa 安全性+耐受性及第7周MADRS较基线的变化，结果积极（d = 1.10, p = 0.03） Navitor Pharmaceuticals，NV-5138（口服） NCT06235905 单组、开放标签、间歇给药 重度抑郁症 (MDD) 2024年8月18日 40 IIa 第10天HAM-D6较基线的变化，无组间分析 NCT05066672 2组灵活剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年2月15日 250 IIb 第5周MADRS较基线的变化，结果未达到主要终点（p > 0.05） Otsuka，SEP-363856（口服Ulotaront） NCT05593029 2组灵活剂量随机对照试验（1:1） 重度抑郁症 (MDD) 2025年11月13日 929 II/III 第14周MADRS较基线的变化，结果待定 6 讨论 当前抗抑郁药物研发正在探索越来越多样化的作用机制与神经生物学靶点。尽管部分致幻剂、谷氨酸 / GABA 调节剂、离子通道调节剂以及其他新机制候选药物的 Ⅱ、Ⅲ 期临床试验报告了阳性结果；但本领域依旧存在关键挑战：功能破盲、给药剂量与治疗设置考量、结果外推性、规模化应用、长期安全性。6.1 功能破盲 管线中很多治疗药物面临功能破盲这一关键挑战：显著的精神活性效应会放大试验药物组受试者的期待效应，同时抑制安慰剂组受试者的应答。功能破盲并不是该领域新出现的难题；艾司氯胺酮 / 静脉氯胺酮的临床试验同样因精神活性效应遇到同类问题。 但致幻类化合物的功能破盲问题被进一步放大，因为强烈的致幻幻觉效应很难被掩盖，也很难匹配等效的安慰剂对照。致幻剂临床试验中超过 90% 受试者可以正确判断自己被分配到哪一组⁽⁶¹⁾。一项荟萃分析发现，如此高比例的功能破盲所产生的治疗效应，其效应大小基本等同于传统口服抗抑郁药开放标签试验的结果⁽⁶²⁾。 FDA 行业指导草案提出，改良试验设计可以减轻功能破盲带来的干扰。例如 FDA 建议申办方考虑两种主要设计：①剂量爬坡试验（低、中、高剂量），不设置安慰剂臂，评估剂量‑效应关系，降低功能破盲带来的干扰；再单独开展一项研究对比活性药物与惰性安慰剂，专门评估安全性。 本文致幻剂章节中部分试验采用 FDA 推荐的低剂量活性对照方案来缓解该问题，例如 COMP360（1 mg 裸盖菇素）、BPL‑003（0.3 mg）；另一些试验（DT120、HLP003、GH001）依旧使用惰性安慰剂。此外，指导草案建议增加受试者与研究者的破盲调查问卷，用于评估功能破盲对研究结果的影响。 DT120 在一项广泛性焦虑障碍 Ⅱ 期试验（NCT05407064）中使用中心盲态评估；尽管 85.0% 受试者猜对自己的分组，但是 80.0% 汉密尔顿焦虑量表（HAM‑A）评估依旧保持评估者盲态。虽然该试验适应症为 GAD 而非 MDD，但为新闻稿与同行评议论文如何报告盲态完整性提供重要参考。而本文中其他研究并未报告盲态保持情况。6.2 给药频率与治疗设置考量 如上文所述，支撑近期药物研发的精神药理学模型正在发生转变。新型药理学模型下，药物疗效不完全依赖持续的受体占据，而在于诱发下游具备持久效力的神经生物学改变；该概念被概括为从占据驱动药理学向事件驱动药理学转变。但是绝大多数候选药物的最佳给药时机、给药事件频率尚不明确。 针对谷氨酸调节类药物，临床前证据提示：持续谷氨酸激活，相比脉冲式激活，反而会产生不利影响。针对难治性抑郁的致幻剂：究竟单次给药还是多次给药才能实现最优疗效，目前尚无定论；如果需要多次给药，给药的间隔时间应当设置为多久？这些问题对当前药物开发和未来临床落地都有重大意义。 致幻类化合物还有一个特殊挑战：治疗场景与辅助心理治疗的定位。药物急性药理效应决定给药必须在监护环境下完成。传统致幻剂治疗通常配套心理治疗，大多采用非指导性支持性心理治疗；但这种辅助心理治疗的相对重要性尚未得到充分研究。现代致幻剂临床试验的多数申办方已经不再纳入心理治疗环节，转而采用更传统的纯药物开发范式。6.3 长期安全性与外推性 绝大多数临床试验随访周期较短，新型化合物的长期安全性存在巨大不确定性。同时，FDA 注册临床试验入排标准严格，报告的安全性结果的真实世界外推性未知。致幻剂相关临床试验中，很多难治性抑郁试验直接排除一级亲属患有精神病或双相障碍的受试者（例如 NCT05711940）。离子通道调节剂（BHV‑7000、XEN1101）这类新机制药物同样没有长期安全性数据。很多药物研发项目设置长期开放标签延伸试验，用于补充药物长期安全性、疗效、耐受性信息。文献来源：doi: 10.1007/s40263-026-01330-8.