A Multicenter, Uncontrolled, Open-label Trial to Evaluate the Tolerability, Safety, and Efficacy of Long-term Administration of SEP-363856 in Patients With Schizophrenia

To evaluate the safety of SEP-363856 (75 mg/day or 100 mg/day) administered for 52 weeks in adult participants with schizophrenia

开始日期2025-12-22

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2071250092

/ Suspended临床3期IIT

A multicenter, uncontrolled, open-label trial to evaluate the tolerability, safety, and efficacy of long-term administration of SEP-363856 in patients with schizophrenia

开始日期2025-12-01

申办/合作机构-

NCT06894212

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled, Multicenter Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia

Evaluate the efficacy and safety of Ulotaront (SEP-363856) in acutely psychotic subjects with schizophrenia

开始日期2025-02-28

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

100 项与 Ulotaront 相关的临床结果

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100 项与 Ulotaront 相关的转化医学

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100 项与 Ulotaront 相关的专利（医药）

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项与 Ulotaront 相关的文献（医药）

2026-02-01·Current Neuropharmacology

The Role of Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) in the Pathophysiology and Treatment of Depression

Article

作者: Guan, Wei

Depression is a chronic and recurrent psychiatric condition believed to result from an interaction between genetic susceptibility and environmental stimuli. Although current therapies prescribed for depression can be effective, it will take several weeks to demonstrate their full effectiveness and is often accompanied by side effects and withdrawal symptoms. In this regard, the discovery of new antidepressant drugs with unique, higher curative effects and fewer adverse reactions is the pursuit of pharmaceuticals. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1), a G-protein coupled receptor (GPCR) that is broadly expressed in the mammalian brain, especially within cortical, limbic, and midbrain monoaminergic regions and activated by “trace amines” (TAs). It is allegedly involved in modulating dopaminergic, serotonergic, and glutamatergic transmission, which makes TAAR1 a new drug target for the treatment of dysfunction of monoamine-related disorders. Moreover, TAAR1 agonists have attracted interest as potential treatments for depression due to their role in regulating monoamine neurotransmission. In fact, Ulotaront (a TAAR1 agonist) is reported to be currently undergoing phase 2/3 clinical trials in order to test its safety and efficacy in the treatment of major depressive disorder (MDD). However, the final results of this Phase 2/3 clinical study have not been announced yet, and the efficacy and safety of Ulotaront in the treatment of depression still need further observation and research. Thus, this article aims to review evidence of the potential role of TAAR1 in the pathophysiology and treatment of depression. Moreover, we briefly summarize the recent findings in the elucidation of behavioral and physiological properties of TAAR1 agonists both in clinical trials and preclinical animal studies. Collectively, these studies will provide a solid foundation for TAAR1 as a novel therapeutic target for depression.

2026-01-21·Central nervous system agents in medicinal chemistry

Clinical Effects of Recently Developed Antipsychotic Drugs in Schizophrenia

Article

作者: Coveñas, Rafael ; Werner, Felix-Martin

Introduction::

Schizophrenia and schizoaffective disorder are generally treated with second- generation antipsychotic drugs. These drugs are mostly dopaminergic (D2) and serotonergic (5-HT2A) antagonists. They sufficiently improve positive schizophrenia symptoms; however, they ameliorate negative symptoms and cognitive functions only to a limited extent.

Material and Methods::

We review novel antipsychotic drugs that exert partial agonism at dopaminergic and serotonergic receptors, such as cariprazine, brexpiprazole, and lumateperone. In addition, the mechanisms of action of non-dopaminergic antipsychotic drugs are described. Updated neural network models are used to explain the mechanisms of action of muscarinic (M4 and M1) receptor agonists (e.g., xanomeline combined with trospium) and trace-amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonists (e.g., ulotaront). Phase 3 clinical trials of new third-generation antipsychotic drugs are also presented.

Results::

Novel antipsychotic drugs with partial agonism at D2 and D3 receptors improve positive and negative schizophrenia symptoms, as well as cognitive symptoms, more effectively than second- generation antipsychotic drugs. They are also well tolerated. M4 and M1 receptor agonists (i.e., xanomeline combined with trospium or emraclidine) and TAAR1 agonists (i.e., ulotaront) substantially improve negative schizophrenia symptoms and cognitive functions. These new nondopaminergic antipsychotic drugs better ameliorate negative symptoms and improve cognitive functions compared with second-generation antipsychotic drugs.

Discussion::

Results from phase 3 clinical studies indicate the clinical efficacy of new thirdgeneration antipsychotic drugs.

Conclusion::

Promising new antipsychotic drugs include cariprazine, brexpiprazole, lumateperone, ulotaront, and xanomeline combined with trospium. Phase 3 clinical studies have shown therapeutic effects superior to those achieved with second-generation antipsychotic drugs.

2026-01-02·MINI-REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY

Potential of Small Molecule TAAR-1 Agonists for the Therapy of Neurodegenerative Psychosis: A Medicinal Chemistry Perspective

Article

作者: Shehensha, Sheik ; Dash, Sandipan ; Dhar, Arghya Kusum

Abstract::

This comprehensive review critically evaluates the emerging therapeutic potential of small-molecule Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR-1) agonists as a novel, diseasemodifying strategy for neurodegenerative psychosis. From a medicinal chemistry perspective, we assess Structure-Activity Relationship (SAR) data across a broad spectrum of chemotypes, including thyronamine analogues, pyrimidinone-benzimidazoles, guanfacine derivatives, thiophenedihydropyran (Ulotaront), piperidine-carboxamides, sulfonamides, and biguanides. Our analysis establishes a unified strutural model centered on four essential structural elements, such as (1) a protonatable primary or secondary amine crucial for forming a salt bridge with the conserved Asp103 residue, (2) an aromatic or heteroaromatic core enabling pivotal π-stacking interactions with key hydrophobic residues (Phe186, Phe195, Trp264, Phe267, Phe268), (3) compact, meta-substituted hydrophobic groups (e.g., methyl, chloro, isopropyl) that optimally occupy subpockets defined by Ile104, Ile290, or Val184, and (4) a strong preference for (S)-enantiomers to maximize binding complementarity. The compiled SAR reveals that agonist potency (EC₅₀ values in the nM to μM range) and selectivity are critically dependent on these features, with auxiliary hydrogen-bond acceptors or donors (e.g., near Ser107 or Tyr294) further stabilising the active receptor conformation. Conversely, structural deviations such as ortho-substitution, bulky N-alkylation, or R-enantiomers significantly compromise activity. Strategic bioisosteric replacements, such as methylene bridges and aminoethoxy chains, are highlighted for their role in enhancing metabolic stability. This robust pharmacophore underpins the rational design of advanced clinical candidates like Ulotaront, which demonstrate dual neuroprotective and symptomatic benefits over conventional antipsychotics, offering a clear roadmap for the development of next-generation TAAR-1-targeted therapeutics for complex neuropsychiatric disorders.

项与 Ulotaront 相关的新闻（医药）

2026-03-13

·知乎专栏

TAAR1 解锁新潜力，攻克药物成瘾与精神疾病

痕量胺受体 ( Trace amine-associated receptors, TAARs ) 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），主要分布在大脑中，能够识别多种内源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs），包括 β-苯乙胺（β-PEA），并且能够被苯丙胺类（amphetamines）神经活性物质（包括 AMPH 和冰毒的主要成分 METH ）激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路，在神经和代谢稳态中起到关键的作用。其中，TAAR1 是主要分布于大脑单胺能核团及其投射区的一种痕量胺受体，例如多巴胺能的腹侧被盖区和黑质致密部， 5 -羟色胺能的中缝核，以及谷氨酸能的皮质、杏仁核等脑区。已有研究表明， TAAR1 在调节奖赏回路、边缘系统、认知过程和情感状态等方面起到关键作用，并且与多种精神疾病和药物成瘾密切相关。作为靶点， TAAR1 在精神分裂症、抑郁症、代谢综合征和药物成瘾的治疗方面具有很大的潜力。2023 年 11 月 7 日，Nature 期刊背靠背发表了两篇 TAAR1 相关的科研论文。两篇文章均使用了我司的激动剂产品，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~一篇来自中国科学院上海药物研究所徐华强团队，联合上海科技大学 iHuman 研究所徐菲团队、中国科学院分子卓越创新中心汪胜团队及上海市刑事科学技术研究院刘文斌团队，论文题为： Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1 。利用冷冻电镜技术首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构，为精准设计新型药物提供了理论基础。另一篇来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓合作团队，论文题为： Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1 。首次对临床重要精神疾病药物靶标 TAAR1 的药理学和分子机制进行了表征，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性，并基于新机制筛选获得靶向 TAAR1 的新配体，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），是苯丙胺（安非他命，AMPH）的类似物，也是冰毒的主要成分，最初于 19 世纪被提取，作为嗜睡症、多动症（ADHD）以及精神疾病的治疗药物被使用。然而随着越来越多的报道表明，苯丙胺类药物的过量摄入具有成瘾性，并且会导致免疫系统损伤、心率失常以及多种精神疾病，对人类健康和社会秩序产生严重危害。然而，目前尚无治疗 METH 成瘾相关的上市药物。因此，针对 METH 与其靶蛋白相互作用的分子机制研究对于药物成瘾相关的新药开发具有重大意义。在过去，大量的研究认为 METH 主要通过调控多巴胺转运蛋白（DAT）和囊泡单胺转运蛋白（VMAT）来促进突触间隙多巴胺的释放和阻碍多巴胺的再摄取。最近，有新的证据表明，METH 还可以直接与 TAAR1 结合并激活受体下游的 G 蛋白信号通路。在徐华强/徐菲/汪胜/刘文斌联合团队的研究中，利用冷冻电镜首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构。 ▲ 四种 TAAR1 激动剂激活 TAAR1 的功能评价以及 METH-TAAR1-Gs 复合物结构研究发现，METH 定位于 TAAR1 的正构结合口袋，与位于 ECL2 螺旋（ECL2helix，残基 175~179）上方的 ECL2 环（ECL2loop，残基 180~186）形成“盖子”结构。TAAR1 对 METH 的识别主要基于与第 103 位天冬氨酸和 294 位酪氨酸形成的极性相互作用。 ▲ TAAR1 的 METH 结合口袋同时，作者还比较了与 METH 结合位点相同的内源配体 β-PEA 与 TAAR1 的结合情况。分子动力学模拟以及残基突变与功能实验表明，β-PEA 对 TAAR1 的激活能力比 METH 高 10 倍。β-PEA 与第 103 位天冬氨酸和第 107 位丝氨酸形成的极性相互作用距离更短，因此与 TAAR1 的亲和力更高，结合效率更高。 ▲TAAR1 对 β-PEA 的识别此外，研究还解析了其他几种具有临床研究潜力的药物，如双靶点胺类化合物 SEP-363856（又名 Ulotaront ）和 TAAR1 选择性激动剂RO5256390，分别与 TAAR1 和 5-HT1A 受体结合的复合物结构，揭示了这两个化合物在多重药理学和选择性作用中的分子机制。研究发现， SEP-363856 对 TAAR1 和 5-HT1A 受体均具有激动剂活性，但对 TAAR1 的激活效能更高。在四种激动剂中， RO5256390 对 TAAR1 具有最高的高亲和力和高度选择性，其 2-胺基噁唑基团与 TAAR1 结合口袋的氨基酸残基具有额外的相互作用，而在 5-HT1A 受体的结合口袋中则会引起位阻。 ▲TAAR1受体激动剂识别的保守性和差异性特征与此同时，邵振华/颜微/孙金鹏/于晓联合团队的研究则聚焦于 TAAR1 对配体药物的识别机制，并基于药物分子的构效关系，筛选了一系列新的能够激活 TAAR1 的配体小分子。研究基于生物发光共振能量转移实验 ( BRET ) 、冷冻电镜以及多种生化与细胞生物学实验，测定了多种内源性生物胺（ β-PEA、T1AM、TMA、CAD 和 LAA ）、临床抗精神病药物（SEP-363856 和 RO-6889450）以及神经活性药物安非他命对人源 hTAAR1 和鼠源 mTAAR1 的多种 G 蛋白信号途径的激活以及药物作用机制，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性。 ▲TAAR1-Gs 复合物和 5-HT1AR-Gi1复合物结构基于新机制，筛选了一系列相关化合物配体库，发现了儿茶酚胺类药物 Fenoldopam 和 A77636（两者均是多巴胺受体的激动剂）能够激活 hTAAR1。同时结合受体突变实验，阐明了 TAAR1 激活 Gs/Gi 信号的不同途径，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。 ▲Fenoldopam 和 A77636 与 hTAAR1 结合的结构总结综上，两项研究系统性地揭示了 TAAR1 与 METH 以及其他胺类激动剂分子相互作用的结构及识别基序，并筛选出了一系列可以激活 TAAR1 的配体，有望开辟一个超越经典神经递质如 5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时， TAAR1 作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发，让我们一起期待后续的进展吧~ ▲TAAR1 介导的下游 G 蛋白活化模式图

2026-03-06

·知乎专栏

行业报告 | 不再只盯多巴胺：精神分裂症新药研发正在打开多条新通路

编者按：精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，影响全球上千万人口，并带来巨大的社会与经济负担。2024年，美国FDA批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服胶囊上市。这一里程碑式事件不仅标志着数十年来首个以全新机制治疗精神分裂症的药物问世，也进一步激发了该领域的新一轮研发热潮。为助力全球合作伙伴开发创新精神疾病疗法，药明康德作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，已构建完善的中枢神经系统（CNS）药物研发能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的完整流程。凭借深厚的技术积累与丰富经验，药明康德正加速推动全球合作伙伴的CNS药物研发进程，携手为患者带来改变生命的创新疗法。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对精神分裂症药物研发进展进行了系统综述。本文将基于该报道并结合公开资料，对这一领域的研究进展进行梳理与介绍。在过去约70年中，几乎所有用于治疗精神分裂症的药物都通过直接或间接阻断多巴胺D2受体发挥作用。这类药物能够有效缓解幻觉、妄想等“阳性症状”，但对社会退缩、快感缺失等“阴性症状”以及认知功能损害的改善作用有限，因此许多患者仍长期处于功能障碍状态。近年来，随着对疾病遗传学和神经生物学机制认识的不断深入，研究者逐渐意识到精神分裂症具有高度生物学异质性，单一作用机制的药物往往难以全面覆盖所有症状。脑影像学研究显示，精神分裂症患者大脑皮层存在神经突触连接减少和树突棘密度降低等结构性改变，同时抑制性GABA能神经元功能下降，导致皮层兴奋—抑制平衡被打破。遗传学研究进一步揭示了疾病机制的复杂性。大规模测序研究已发现超过200个与疾病风险相关的遗传位点，其中许多基因参与突触结构、神经发育及髓鞘形成等关键生物学过程。值得注意的是，与谷氨酸能神经传递相关的基因在这些风险位点中占据较大比例，而与多巴胺系统相关的基因则相对较少。这一发现提示精神分裂症可能涉及多条神经递质通路，也为新型药物靶点的探索提供了重要线索。基于上述认识，近年来药物研发的重要方向之一是调节谷氨酸能信号通路。谷氨酸是大脑最主要的兴奋性神经递质，参与约80%的皮层—边缘系统突触活动。研究发现，谷氨酸受体NMDAR功能不足可能是精神分裂症的重要病理机制之一。围绕这一机制，研究者提出并开发了多种潜在治疗策略。例如，通过抑制甘氨酸转运体1（GlyT1）以提高突触间隙中甘氨酸浓度，从而增强NMDAR信号。代表性药物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的iclepertin（BI425809），该药物目前已进入3期临床研究，主要用于治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。此外，研究人员还尝试通过抑制犬尿氨酸转氨酶II（KATII）减少内源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，从而恢复谷氨酸信号，例如Kynexis开发的KATII抑制剂KYN-5356目前已进入2期临床试验。与此同时，一些研究还探索通过调节神经元兴奋性、减少异常谷氨酸释放等策略。另一类新兴方向则尝试通过促进突触再生和神经网络重塑，恢复皮层神经回路结构，从而改善患者的认知功能和阴性症状。除谷氨酸系统外，胆碱能信号通路也被认为在精神分裂症的病理生理中发挥重要作用。乙酰胆碱受体主要分为烟碱型受体和毒蕈碱型受体两大类。遗传学与神经病理学研究显示，这两类受体在精神分裂症患者中表达异常，因此相关受体激动剂被认为具有潜在治疗价值。其中，毒蕈碱受体激动剂展现出尤为明确的治疗前景。例如，xanomeline是一种能够激活M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，在改善精神症状方面显示出显著疗效。然而，在早期研究中，该药物出现了明显的外周胆碱能副作用。为解决这一问题，研究人员将其与外周作用的毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride联合使用，从而减少外周不良反应。该组合疗法在多项临床试验中显著降低阳性与阴性症状量表（PANSS）评分，并最终于2024年获得美国FDA批准（商品名：Cobenfy），成为近几十年来首个不依赖多巴胺D2受体阻断机制的抗精神病新药。图片来源：123RF值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝宣布与Karuna达成收购协议，从而获得这一创新疗法。在上，时任Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享其对精神疾病药物研发的观察与思考。Paul博士指出，自20世纪50年代氯丙嗪被发现以来，精神分裂症治疗领域长期缺乏真正具有机制创新的药物。但随着研究者对精神疾病相关神经环路及信号通路理解的不断深入，这一局面正在逐步改变。数年后，Karuna开发的创新疗法便获得批准并惠及全球患者，也从侧面印证了这一领域创新加速的趋势。而这一趋势也推动研究者不断探索新的神经生物学机制。其中，一类研究策略关注神经可塑性的调节。精神分裂症患者的认知障碍与突触功能异常密切相关，因此部分研究尝试通过增强神经可塑性来改善症状。例如，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制剂被认为能够通过提高细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，增强突触可塑性并改善神经网络功能。此外，一些sGC刺激剂也在探索其对学习记忆及突触功能的潜在影响。尽管这类药物目前仍处于早期或探索性临床阶段，但为改善传统抗精神病药物难以覆盖的认知症状提供了新的研究方向。与此同时，一些研究者也在探索单胺系统之外的新型靶点。其中最受关注的是微量胺相关受体1（TAAR1）激动剂。TAAR1能够调节多巴胺和5-羟色胺神经传递，并通过与多巴胺系统的相互作用产生抗精神病效应，而无需直接阻断D2受体。代表性药物包括大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）开发的TAAR1激动剂ulotaront（SEP-363856）。该药物目前已进入3期临床研究，并在早期研究中显示出改善阳性和阴性症状的潜力。此外，越来越多研究开始关注精神分裂症患者常见的炎症反应、氧化应激以及代谢异常等问题。研究显示，患者常伴随免疫系统异常、氧化应激水平升高以及代谢紊乱，这些因素不仅可能参与疾病的发生发展，也会影响患者的长期健康。部分患者还存在较高的心血管疾病风险，而长期使用抗精神病药物也可能加重代谢异常。因此，一些治疗策略尝试通过抗氧化或代谢调节途径改善整体健康状况。例如，N-乙酰半胱氨酸可通过提高谷胱甘肽水平来减少氧化应激，而部分代谢调节药物则被探索用于控制体重增加和胰岛素抵抗。尽管这些策略多作为辅助治疗，但有望在改善患者整体预后、降低共病风险方面发挥重要作用。总体而言，精神分裂症被认为是一种具有高度生物学异质性的复杂疾病，其症状涉及多条神经环路和分子通路。过去以多巴胺D2受体为核心的治疗模式，正逐步被更加多元的神经递质与神经网络调节策略所补充。从谷氨酸系统、胆碱能系统，到神经可塑性、炎症与代谢调节，多靶点、多机制的药物研发正在不断拓展精神分裂症的治疗选择。随着遗传学和神经生物学研究的持续深入，未来精神分裂症治疗有望逐步迈向精准医学和个体化治疗时代，为患者带来更加有效且安全的治疗方案。在这一持续发展的领域中，药明康德正成为全球创新者推进精神分裂症等CNS疾病药物研发的重要合作伙伴。公司已建立多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）研究能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型具有较高预测准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的化合物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而难以进入中枢的化合物，从而帮助合作伙伴更快速地识别潜力候选分子，加速研发进程。▲药明康德“Funnel”检测模型用于小分子体外脑渗透性评估在早期筛选之外，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药研究、微透析技术、在啮齿类及大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖并分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）系统展示药物在脑内的分布情况。这些能力不仅适用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子疗法的开发，从早期筛选一直延伸至IND申报阶段。通过提供先进而可靠的CNS研发平台，药明康德持续赋能全球合作伙伴，加速创新疗法的开发与转化。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持精神疾病药物研发的持续进步，造福全球患者。参考资料： [1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454. [2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed [3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。⤵️喜欢我们的内容，欢迎关注！或者点赞、评论、分享给其他读者吧！

临床申请

2026-03-04

·药明康德

同行致远 | 不再只盯多巴胺：精神分裂症新药研发正在打开多条新通路

编者按：精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，影响全球上千万人口，并带来巨大的社会与经济负担。2024年，美国FDA批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服胶囊上市。这一里程碑式事件不仅标志着数十年来首个以全新机制治疗精神分裂症的药物问世，也进一步激发了该领域的新一轮研发热潮。为助力全球合作伙伴开发创新精神疾病疗法，药明康德作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，已构建完善的中枢神经系统（CNS）药物研发能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的完整流程。凭借深厚的技术积累与丰富经验，药明康德正加速推动全球合作伙伴的CNS药物研发进程，携手为患者带来改变生命的创新疗法。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对精神分裂症药物研发进展进行了系统综述。本文将基于该报道并结合公开资料，对这一领域的研究进展进行梳理与介绍。在过去约70年中，几乎所有用于治疗精神分裂症的药物都通过直接或间接阻断多巴胺D2受体发挥作用。这类药物能够有效缓解幻觉、妄想等“阳性症状”，但对社会退缩、快感缺失等“阴性症状”以及认知功能损害的改善作用有限，因此许多患者仍长期处于功能障碍状态。近年来，随着对疾病遗传学和神经生物学机制认识的不断深入，研究者逐渐意识到精神分裂症具有高度生物学异质性，单一作用机制的药物往往难以全面覆盖所有症状。脑影像学研究显示，精神分裂症患者大脑皮层存在神经突触连接减少和树突棘密度降低等结构性改变，同时抑制性GABA能神经元功能下降，导致皮层兴奋—抑制平衡被打破。遗传学研究进一步揭示了疾病机制的复杂性。大规模测序研究已发现超过200个与疾病风险相关的遗传位点，其中许多基因参与突触结构、神经发育及髓鞘形成等关键生物学过程。值得注意的是，与谷氨酸能神经传递相关的基因在这些风险位点中占据较大比例，而与多巴胺系统相关的基因则相对较少。这一发现提示精神分裂症可能涉及多条神经递质通路，也为新型药物靶点的探索提供了重要线索。基于上述认识，近年来药物研发的重要方向之一是调节谷氨酸能信号通路。谷氨酸是大脑最主要的兴奋性神经递质，参与约80%的皮层—边缘系统突触活动。研究发现，谷氨酸受体NMDAR功能不足可能是精神分裂症的重要病理机制之一。围绕这一机制，研究者提出并开发了多种潜在治疗策略。例如，通过抑制甘氨酸转运体1（GlyT1）以提高突触间隙中甘氨酸浓度，从而增强NMDAR信号。代表性药物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的iclepertin（BI425809），该药物目前已进入3期临床研究，主要用于治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。此外，研究人员还尝试通过抑制犬尿氨酸转氨酶II（KATII）减少内源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，从而恢复谷氨酸信号，例如Kynexis开发的KATII抑制剂KYN-5356目前已进入2期临床试验。与此同时，一些研究还探索通过调节神经元兴奋性、减少异常谷氨酸释放等策略。另一类新兴方向则尝试通过促进突触再生和神经网络重塑，恢复皮层神经回路结构，从而改善患者的认知功能和阴性症状。除谷氨酸系统外，胆碱能信号通路也被认为在精神分裂症的病理生理中发挥重要作用。乙酰胆碱受体主要分为烟碱型受体和毒蕈碱型受体两大类。遗传学与神经病理学研究显示，这两类受体在精神分裂症患者中表达异常，因此相关受体激动剂被认为具有潜在治疗价值。其中，毒蕈碱受体激动剂展现出尤为明确的治疗前景。例如，xanomeline是一种能够激活M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，在改善精神症状方面显示出显著疗效。然而，在早期研究中，该药物出现了明显的外周胆碱能副作用。为解决这一问题，研究人员将其与外周作用的毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride联合使用，从而减少外周不良反应。该组合疗法在多项临床试验中显著降低阳性与阴性症状量表（PANSS）评分，并最终于2024年获得美国FDA批准（商品名：Cobenfy），成为近几十年来首个不依赖多巴胺D2受体阻断机制的抗精神病新药。图片来源：123RF 值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝宣布与Karuna达成收购协议，从而获得这一创新疗法。在药明康德全球论坛上，时任Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享其对精神疾病药物研发的观察与思考。 Paul博士指出，自20世纪50年代氯丙嗪被发现以来，精神分裂症治疗领域长期缺乏真正具有机制创新的药物。但随着研究者对精神疾病相关神经环路及信号通路理解的不断深入，这一局面正在逐步改变。数年后，Karuna开发的创新疗法便获得批准并惠及全球患者，也从侧面印证了这一领域创新加速的趋势。而这一趋势也推动研究者不断探索新的神经生物学机制。其中，一类研究策略关注神经可塑性的调节。精神分裂症患者的认知障碍与突触功能异常密切相关，因此部分研究尝试通过增强神经可塑性来改善症状。例如，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制剂被认为能够通过提高细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，增强突触可塑性并改善神经网络功能。此外，一些sGC刺激剂也在探索其对学习记忆及突触功能的潜在影响。尽管这类药物目前仍处于早期或探索性临床阶段，但为改善传统抗精神病药物难以覆盖的认知症状提供了新的研究方向。与此同时，一些研究者也在探索单胺系统之外的新型靶点。其中最受关注的是微量胺相关受体1（TAAR1）激动剂。TAAR1能够调节多巴胺和5-羟色胺神经传递，并通过与多巴胺系统的相互作用产生抗精神病效应，而无需直接阻断D2受体。代表性药物包括大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）开发的TAAR1激动剂ulotaront（SEP-363856）。该药物目前已进入3期临床研究，并在早期研究中显示出改善阳性和阴性症状的潜力。此外，越来越多研究开始关注精神分裂症患者常见的炎症反应、氧化应激以及代谢异常等问题。研究显示，患者常伴随免疫系统异常、氧化应激水平升高以及代谢紊乱，这些因素不仅可能参与疾病的发生发展，也会影响患者的长期健康。部分患者还存在较高的心血管疾病风险，而长期使用抗精神病药物也可能加重代谢异常。因此，一些治疗策略尝试通过抗氧化或代谢调节途径改善整体健康状况。例如，N-乙酰半胱氨酸可通过提高谷胱甘肽水平来减少氧化应激，而部分代谢调节药物则被探索用于控制体重增加和胰岛素抵抗。尽管这些策略多作为辅助治疗，但有望在改善患者整体预后、降低共病风险方面发挥重要作用。总体而言，精神分裂症被认为是一种具有高度生物学异质性的复杂疾病，其症状涉及多条神经环路和分子通路。过去以多巴胺D2受体为核心的治疗模式，正逐步被更加多元的神经递质与神经网络调节策略所补充。从谷氨酸系统、胆碱能系统，到神经可塑性、炎症与代谢调节，多靶点、多机制的药物研发正在不断拓展精神分裂症的治疗选择。随着遗传学和神经生物学研究的持续深入，未来精神分裂症治疗有望逐步迈向精准医学和个体化治疗时代，为患者带来更加有效且安全的治疗方案。在这一持续发展的领域中，药明康德正成为全球创新者推进精神分裂症等CNS疾病药物研发的重要合作伙伴。公司已建立多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）研究能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型具有较高预测准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的化合物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而难以进入中枢的化合物，从而帮助合作伙伴更快速地识别潜力候选分子，加速研发进程。 ▲药明康德“Funnel”检测模型用于小分子体外脑渗透性评估在早期筛选之外，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药研究、微透析技术、在啮齿类及大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖并分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）系统展示药物在脑内的分布情况。这些能力不仅适用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子疗法的开发，从早期筛选一直延伸至IND申报阶段。通过提供先进而可靠的CNS研发平台，药明康德持续赋能全球合作伙伴，加速创新疗法的开发与转化。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持精神疾病药物研发的持续进步，造福全球患者。参考资料： [1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454. [2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed [3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床申请临床研究

100 项与 Ulotaront 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Ulotaront	-	DB15665

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
广泛性焦虑障碍	临床3期	美国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	日本	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	保加利亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	爱沙尼亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	芬兰	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	斯洛伐克	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	西班牙	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	瑞典	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
急性精神分裂症	临床3期	克罗地亚	-	2022-11-16
重度抑郁症	临床3期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2022-11-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04115319 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	305	SEP-363856 (SEP-363856 50 to 100 mg/Day)	襯蓋鬱積鹹築網構膚壓 = 選夢簾餘繭遞鬱簾艱築膚簾衊鹹觸鬱鬱淵簾積 (襯餘窪簾壓衊觸鑰積鬱, 壓艱淵衊憲艱獵鑰範構 ~ 製淵獵壓繭鬱鏇觸顧糧) 更多	-	2025-12-31
				Quetiapine XR (Quetiapine XR 400 to 800 mg/Day)	襯蓋鬱積鹹築網構膚壓 = 淵顧觸夢獵醖憲壓製範膚簾衊鹹觸鬱鬱淵簾積 (襯餘窪簾壓衊觸鑰積鬱, 憲餘選遞築壓齋鹽製壓 ~ 窪艱憲選築製壓鬱廠顧) 更多
NCT05741528 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	75	SEP-363856	窪鬱衊艱淵膚艱網繭鹽 = 築憲餘廠顧壓獵壓鹹積繭顧窪膚憲淵鹹鏇淵餘 (構鹽觸襯鏇願積衊鹽築, 齋獵繭糧膚膚鬱窪醖廠 ~ 膚襯顧廠鹽顧鑰顧艱壓) 更多	-	2025-11-12
NCT05628103 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	101	SEP-363856	簾築齋鬱憲餘餘衊鏇鬱 = 醖構遞壓鬱遞製網憲製鹽襯齋鏇願構鏇齋獵簾 (遞觸齋願積齋網獵襯網, 壓觸顧夢膚範鏇衊衊憲 ~ 窪鏇鬱餘鬱蓋夢網築廠) 更多	-	2025-11-12
NCT04038957 (CTgov)	临床1期	精神分裂症	22	SEP-363856	鑰願鹹憲醖夢夢鹹顧餘(夢膚淵獵餘糧膚蓋廠鬱) = 鏇膚艱構壓膚鬱膚觸鹹鹽蓋鹽構襯夢膚築膚壓 (夢鬱廠膚鏇積艱構顧襯, 0.00157) 更多	-	2024-11-25
NCT05402111 (Pubmed)	临床1期	精神分裂症	27	Ulotaront	鬱鏇鹹膚製蓋廠壓憲糧(遞壓鬱願選鹹築製願鑰) = 鏇積鬱衊鹹鹹壓築淵範淵淵艱蓋艱憲築鑰壓憲 (遞範膚鑰餘觸鬱網網壓 )	积极	2024-03-01
				PA	鬱鏇鹹膚製蓋廠壓憲糧(遞壓鬱願選鹹築製願鑰) = 鹽簾築衊簾糧遞獵艱鹽淵淵艱蓋艱憲築鑰壓憲 (遞範膚鑰餘觸鬱網網壓 )
DIAMOND 1 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	精神分裂症	435	Ulotaront 50 mg/day	艱繭簾鏇鬱衊廠夢襯繭(窪窪窪齋遞膚艱醖廠齋) = 衊範淵窪餘糧獵鹽範淵積鑰窪襯廠顧觸壓艱繭 (夢繭衊憲築憲遞廠膚鹹 )	不佳	2023-07-31
				Ulotaront 75 mg/day	艱繭簾鏇鬱衊廠夢襯繭(窪窪窪齋遞膚艱醖廠齋) = 廠鑰選醖憲觸構簾衊齋積鑰窪襯廠顧觸壓艱繭 (夢繭衊憲築憲遞廠膚鹹 )
DIAMOND 2 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	精神分裂症	464	Ulotaront 75 mg/day	願廠膚選獵願遞窪艱觸(糧選選鹽窪製夢窪憲齋) = 構獵鬱壓醖鏇鬱糧選範蓋觸築鑰遞遞衊顧鹹鏇 (遞廠廠鬱積餘夢廠夢構 )	不佳	2023-07-01
				Ulotaront 100 mg/day	願廠膚選獵願遞窪艱觸(糧選選鹽窪製夢窪憲齋) = 獵艱夢夢蓋齋鏇簾鹹築蓋觸築鑰遞遞衊顧鹹鏇 (遞廠廠鬱積餘夢廠夢構 )
NCT02969369 (CTgov)	临床2期	帕金森病	39	SEP-363856	鹽範艱糧壓餘廠窪網簾(窪網鏇糧夢憲糧膚鑰積) = 醖選夢簾艱齋積膚齋繭遞選醖衊鹹蓋膚範窪窪 (鑰窪顧製構憲糧艱餘繭, 醖壓夢齋艱鑰範獵願網 ~ 鑰積製網獵構築積衊選) 更多	-	2023-06-05
NCT02970929 (CTgov)	临床2期	精神分裂症	157	SEP-363856	艱鑰選簾廠鬱觸蓋鹹襯 = 憲蓋製糧蓋蓋獵餘淵築糧選積鹽網醖鏇選築鬱 (簾齋鑰窪積淵願淵顧醖, 簾壓鹽壓窪繭衊鑰網蓋 ~ 醖顧築艱選糧選繭鏇淵) 更多	-	2022-02-09
NCT02969382 (CTgov)	临床2期	精神分裂症	245	Placebo - Cap (Placebo)	簾憲簾遞獵鑰觸窪憲淵(憲襯獵窪鑰襯構鑰繭鹹) = 觸願蓋築襯觸範簾構繭艱窪餘壓鏇觸窪簾鹽淵 (製襯糧衊選鏇壓淵積觸, 1.61) 更多	-	2021-09-22
				SEP-363856 (SEP-363856)	簾憲簾遞獵鑰觸窪憲淵(憲襯獵窪鑰襯構鑰繭鹹) = 鬱鑰窪獵鹹齋觸艱襯繭艱窪餘壓鏇觸窪簾鹽淵 (製襯糧衊選鏇壓淵積觸, 1.66) 更多