A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled, Multicenter Trial to Compare the Efficacy and Safety of a Fixed Dose of SEP-363856 to Placebo in the Treatment of Adults With Generalized Anxiety Disorder

This is a global, phase 3, randomized, double-blind, parallel-group, 2-arm, placebo controlled, multicenter trial designed to compare the efficacy, safety and tolerability of a fixed dose of SEP-363856 (75 millligrams per day [mg/day]) to placebo over an 8-week double-blind treatment period in adults with generalized anxiety disorder (GAD).

开始日期2026-08-07

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

NCT07759128

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled, Multicenter Trial to Compare the Efficacy and Safety of Fixed Doses of SEP-363856 to Placebo in the Treatment of Adults With Generalized Anxiety Disorder

This is a global, phase 3, randomized, double-blind, parallel-group, 3-arm, placebo-controlled, multicenter study designed to compare the efficacy, safety, and tolerability of fixed doses of SEP-363856 (50 and 75 milligrams per day [mg/day]) to placebo in adults at least 18 years of age with generalized anxiety disorder (GAD) over 8 weeks.

开始日期2026-07-28

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

NCT07225712

/ Recruiting临床3期

A Multicenter, Uncontrolled, Open-label Trial to Evaluate the Tolerability, Safety, and Efficacy of Long-term Administration of SEP-363856 in Patients With Schizophrenia

To evaluate the safety of SEP-363856 (75 mg/day or 100 mg/day) administered for 52 weeks in adult participants with schizophrenia

开始日期2025-12-22

申办/合作机构

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

100 项与 Ulotaront 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Ulotaront 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Ulotaront 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Ulotaront 相关的文献（医药）

2026-10-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Medicinal chemistry advances of TAAR1 agonists: SAR, structural innovation, and mechanistic insights

Review

作者: Gao, Jing ; Wu, Wu ; Yao, Yang ; Liao, Wen ; Wang, Yuxi ; Xian, Jinghong ; Zhang, Wenyu ; Zhang, Jifa

Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) is an important member of the trace amine receptor family that plays a crucial regulatory role in both the central and peripheral nervous systems. It is a promising therapeutic target for various diseases, especially psychiatric disorders. Importantly, TAAR1-targeted therapies generally exhibit favorable metabolic safety profiles and may alleviate negative and cognitive symptoms. Extensive research has demonstrated that selective TAAR1 ligands have significant pharmacological effects in preclinical models of psychiatric conditions. However, only SEP-363856 and ralmitaront have advanced into clinical trials for schizophrenia to date, highlighting the considerable opportunities that remain for the development of TAAR1-targeted therapeutics. This review provides a comprehensive overview of TAAR1's structure, biological functions, and its connection to human diseases. Additionally, it summarizes the design strategies, structure-activity relationships, and pharmacological properties of TAAR1 agonists, aiming to guide future drug development and clinical applications.

2026-07-01·BIOLOGICAL PSYCHIATRY

TAAR1 Regulates Presynaptic Dopamine Function: Evidence From Preclinical Studies and a Phase 1b Trial in Patients With Schizophrenia

Article

作者: Rabiner, Eugenii A ; Koblan, Kenneth ; Dedic, Nina ; Rutigliano, Grazia ; Milanovic, Snezana ; Halff, Els F ; Lopes, Emanuel F ; Nordio, Giovanna ; Vano, Luke J ; Howes, Oliver D ; Natesan, Sridhar ; Cragg, Stephanie J ; McCutcheon, Robert A ; Hopkins, Seth C ; Withers, Dominic J ; Petty, Alice E ; Veronese, Mattia ; Wells, Lisa ; Kaar, Stephen J

BACKGROUND:

Schizophrenia remains a leading cause of disability globally. Elevated striatal dopamine (DA) synthesis capacity is a hallmark of its pathophysiology, but it is unknown whether this can be reduced and whether such reductions lead to symptom improvement. TAAR1 may regulate dopaminergic function, and ulotaront (SEP-363856), a TAAR1 agonist, offers a potential novel treatment strategy.

METHODS:

We conducted combined translational preclinical and clinical tests of mechanism studies. Preclinical work involved TAAR1 knockout (KO) and wild-type (WT) mice (N = 27), as well as ex vivo striatal brain slices. In a phase 1 open-label trial, 22 patients with symptomatic schizophrenia (mean age = 32.5 years; 72.7% male) received 14 days of adjunctive ulotaront treatment. DA synthesis capacity (K_i) was measured using [¹⁸F]-DOPA positron emission tomography in animals and humans. DA release in brain slices was assessed using fast-scan cyclic voltammetry.

RESULTS:

TAAR1-KO mice showed significantly higher striatal K_i than WT controls (p < .05). Ulotaront reduced evoked DA release in brain slices after single (p < .0005) and repeated (p < .005) stimulation. In patients, ulotaront significantly reduced striatal K_i (p < .01), particularly in the putamen. Reductions in K_i correlated with improvements in positive symptoms (r = 0.5, p < .05) but not with changes in negative or total symptoms. The most common adverse events were somnolence and dizziness.

CONCLUSIONS:

TAAR1 regulates DA synthesis and release. Adjunctive ulotaront reduces presynaptic DA function and psychotic symptoms in schizophrenia. These findings support TAAR1 as a promising target for treating antipsychotic nonresponsive schizophrenia and other dopaminergic disorders.

2026-04-01·MINI-REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY

Potential of Small Molecule TAAR-1 Agonists for the Therapy of Neurodegenerative Psychosis: A Medicinal Chemistry Perspective

Review

作者: Shehensha, Sheik ; Dash, Sandipan ; Dhar, Arghya Kusum

Abstract::

This comprehensive review critically evaluates the emerging therapeutic potential of small-molecule Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR-1) agonists as a novel, diseasemodifying strategy for neurodegenerative psychosis. From a medicinal chemistry perspective, we assess Structure-Activity Relationship (SAR) data across a broad spectrum of chemotypes, including thyronamine analogues, pyrimidinone-benzimidazoles, guanfacine derivatives, thiophenedihydropyran (Ulotaront), piperidine-carboxamides, sulfonamides, and biguanides. Our analysis establishes a unified strutural model centered on four essential structural elements, such as (1) a protonatable primary or secondary amine crucial for forming a salt bridge with the conserved Asp103 residue, (2) an aromatic or heteroaromatic core enabling pivotal π-stacking interactions with key hydrophobic residues (Phe186, Phe195, Trp264, Phe267, Phe268), (3) compact, meta-substituted hydrophobic groups (e.g., methyl, chloro, isopropyl) that optimally occupy subpockets defined by Ile104, Ile290, or Val184, and (4) a strong preference for (S)-enantiomers to maximize binding complementarity. The compiled SAR reveals that agonist potency (EC₅₀ values in the nM to μM range) and selectivity are critically dependent on these features, with auxiliary hydrogen-bond acceptors or donors (e.g., near Ser107 or Tyr294) further stabilising the active receptor conformation. Conversely, structural deviations such as ortho-substitution, bulky N-alkylation, or R-enantiomers significantly compromise activity. Strategic bioisosteric replacements, such as methylene bridges and aminoethoxy chains, are highlighted for their role in enhancing metabolic stability. This robust pharmacophore underpins the rational design of advanced clinical candidates like Ulotaront, which demonstrate dual neuroprotective and symptomatic benefits over conventional antipsychotics, offering a clear roadmap for the development of next-generation TAAR-1-targeted therapeutics for complex neuropsychiatric disorders.

105

项与 Ulotaront 相关的新闻（医药）

2026-08-16

·Radix药引pro

8月10-16日自免/代谢/神经研发速递 | Radix药引

8月10日至16日，Radix药引共收录 1002条药物研发动态，本篇精选 21条自免/代谢/神经领域重点。本文约980字　阅读约3分钟信达生物 IBI3027 Ⅲ期 — 治疗中重度特应性皮炎，等效性临床研究。高德美 Nemolizumab Ⅲ期 — 治疗中国中重度特应性皮炎。欧加农本维莫德 Ⅲ期 — 治疗特应性皮炎幼儿，海外拓展至儿童群体。诗健生物/Escugen ESG206（抗BAFF-R单抗）Ⅱ期 — 治疗系统性红斑狼疮。 argenx Efgartigimod Ⅱ期 — 治疗干燥综合征相关多发性神经病。威凯尔 VC005 Ⅰ期 — 治疗青少年重度斑秃。同周恒瑞 HRS-7085 / HRS-7590 Ⅰ期均针对溃疡性结肠炎。葛兰素史克 Efimosfermin alfa Ⅲ期 — 治疗MASH合并肝纤维化。阿斯利康 AZD5004 Ⅲ期 — 治疗肥胖或超重合并或不合并2型糖尿病。同周勃林格殷格翰 Survodutide Ⅲ期治疗2型糖尿病。诺和诺德 NNC0487-0111 Ⅰ期 — 治疗肥胖成人能量代谢。同周Alnylam ALN-6222 Ⅰ期（RNAi减重）、勃林格殷格翰 BI 3034701 Ⅰ期同步推进。信达生物 IBI3040 Ⅰ期 — 用于成人长期体重控制。 Madrigal Resmetirom Ⅱ期 — 治疗儿童及青少年MASH，拓展至低龄人群。地奥制药 DA-302168S Ⅱ期 — 治疗糖尿病。齐鲁制药 QLC7401 Ⅰ期 — 用于高胆固醇血症或混合型高脂血症。豪森药业 HS-10380 Ⅲ期 — 治疗精神分裂症长期安全性研究。大冢制药 SEP-363856 Ⅲ期 — 治疗广泛性焦虑障碍。Otsuka Centanafadine Ⅲ期 — 治疗成人ADHD伴情绪失调。 Voyager VY1706 Ⅰ期 — 治疗早期阿尔茨海默病。同周Denali DNL921 Ⅰ期、Annovis Buntanetap Ⅲ期、卫材 LEQEMBI Ⅳ期上市后研究。 CRISPR Therapeutics CTX340 Ⅰ/Ⅱ期 — CRISPR基因编辑治疗高血压，首次进入降压领域。海思科 HSK51155 Ⅰ期 — 安全性、耐受性和药代动力学研究。上海医药 LT3001 Ⅱ期 — 治疗急性缺血性卒中。维罗纳大学沙芬酰胺 Ⅲ期 — 治疗帕金森病伴运动波动患者疼痛。赛洛西宾，本周三项独立Ⅱ期临床分别由纽约大学（酒精使用障碍）、MD安德森（化疗神经病变预防）、Nicky Mehtani（甲基苯丙胺使用障碍）开展。 Radix药引 — 医药政策智能知识库本文由 Radix药引编辑团队整理。

2026-08-13

·今日头条

精神分裂症：创新药研发的"坟场"，2024年以来那些倒下的明星项目

健幸之目｜关注健康，关爱生命精神分裂症新药研发的"坟场"：2024年以来那些倒下的明星项目本内容属于「百年漂流·精神分裂」专题系列。我和团队耗费大量时间深耕该系列科普，收获了广大患者与家属的高度关注，私下收到大量读者来信。不少读者感谢这一系列深度科普文章，借此读懂药物临床应用与新药研发的完整历程；也有人理性谈及各类抗精神病药客观存在的副作用；也有少数极端声音感慨药物“是毒不是药”，留下了负面评价，这类声音虽占比不高，但同样引起了我们的高度关注。但更多读者真切体会到精神分裂症新药研发的重重艰难。基于这些真实的读者反馈，我们写下本篇文章。引言：一个令人窒息的90% 精神分裂症药物研发有一个令人绝望的数据：约90%的候选药物会在临床阶段倒下。这不是某个公司的运气不好，而是这个疾病本身的生物学复杂性决定的。从2024年1月到现在，短短两年半时间里，我们见证了又一轮惨烈的"临床试验大屠杀"——多个曾被寄予厚望的"突破性"项目相继折戟，涉及金额超过百亿美元。这些失败不是随机事件，它们背后隐藏着精神分裂症药物研发的系统性困境。本文以2024年以来的失败案例为主线，同时纳入2023年前后具有延续性影响的代表性项目，逐一归类，深挖它们倒下的科学原因。第一类：安慰剂效应陷阱——最大的隐形杀手如果要在所有失败原因中找一个"头号凶手"，那一定是安慰剂效应（placebo effect）。在精神分裂症临床试验中，安慰剂组的改善幅度正在逐年攀升，导致药物组与安慰剂组的差异越来越小，最终"淹没"了真实的药效信号。案例1：Iclepertin（BI 425809）——被练习效应"淹死"的认知希望研发公司：Boehringer Ingelheim 靶点：GlyT1（甘氨酸转运体1）抑制剂失败时间：2025年1月失败阶段：三期CONNEX项目（3项独立试验，41国338中心，1835名患者） Iclepertin曾是全球最先进的认知改善药物。它的二期数据非常漂亮：10mg和25mg剂量在MATRICS认知评估量表（MCCB）上均显示出统计学显著的认知改善，且安全性良好。FDA因此授予其突破性疗法认定（2021年5月）。然而，三期CONNEX试验的结果令人心碎： • 主要终点（26周MCCB总分变化）：Iclepertin组与安慰剂组无统计学显著差异 • 所有次要终点：包括SCoRS、VRFCAT等，全部未达统计学显著为什么二期成功、三期惨败？关键发现是安慰剂组的"练习效应"。在二期12周时，安慰剂组的认知改善与三期12周时相当；但到了三期26周时，安慰剂组出现了额外的持续改善——患者反复做认知测试，越练越熟，这种"学习效应"被计入了疗效。而Iclepertin本身在三期中的认知改善幅度反而比二期大幅缩小。教训：认知测试的量表本身存在"可练习性"，当试验周期拉长、患者反复接受测试时，安慰剂效应会膨胀到与真实药物效应相当的程度。案例2：Emraclidine（CVL-231）——35亿美元的M4幻梦研发公司：Cerevel / AbbVie（2023年12月宣布以87亿美元收购）靶点：M4毒蕈碱受体正性变构调节剂（PAM）失败时间：2024年11月失败阶段：二期EMPOWER-1和EMPOWER-2 Emraclidine曾被寄予厚望成为"下一代KarXT"——同样是毒蕈碱通路，但选择性更高（只调M4，不碰M1），理论上外周副作用更少。两项二期试验共入组急性精神分裂症加重患者，测试10mg、15mg、30mg剂量，主要终点为第6周PANSS总分变化。结果：所有剂量组均未达到主要终点，未与安慰剂产生统计学显著分离。后果：AbbVie在2024年财报中计提了35亿美元（3.5B）的税后无形资产减值，几乎腰斩了Cerevel收购案的价值。为什么失败？ Emraclidine的失败与Iclepertin有相似之处：急性期精神分裂症试验中的安慰剂效应正在变得越来越强。当患者知道自己可能在接受一种"新型非多巴胺药物"时，心理期待本身就能产生显著的PANSS评分改善。此外，M4 PAM的靶点机制可能过于"温和"——它调节的是受体对乙酰胆碱的敏感性，而不是直接激活受体，这种间接机制在急性精神症状面前可能力度不足。案例3：Ulotaront（SEP-363856）——TAAR1的安慰剂困局研发公司：Sumitomo Pharma / Otsuka / Sunovion 靶点：TAAR1（痕量胺相关受体1）激动剂 + 5‑HT1A激动剂失败时间：2023年失败阶段：三期DIAMOND 1和DIAMOND 2试验注：Ulotaront的DIAMOND试验虽在2023年失败，但其TAAR1靶点的安慰剂困局与2024年后项目高度一致，且后续发现的C182F突变为其失败提供了分子层面解释，故纳入本分析。 Ulotaront是另一款备受关注的非D2机制药物，机制与KarXT完全不同——它通过激活TAAR1受体来间接调节多巴胺和谷氨酸系统。二期数据曾显示积极信号，但两项III期DIAMOND试验均未能复制。共同模式：又是安慰剂效应过高，药物无法与安慰剂分离。值得注意的是，后续研究发现遗传性TAAR1 C182F突变可导致受体对包括ulotaront在内的化合物完全失去反应，这为部分患者无效提供了分子层面的解释。第二类：谷氨酸假说的集体滑铁卢如果说安慰剂效应是"外部杀手"，那么谷氨酸假说的内在缺陷则是"结构性杀手"。过去20年，基于"NMDA受体功能低下导致谷氨酸系统紊乱"这一假说，催生了大量候选药物，但它们在临床阶段几乎全军覆没。案例4：Iclepertin（再次出现）——GlyT1抑制剂的系统性失败 Iclepertin不仅是安慰剂效应的受害者，更是谷氨酸通路调控策略失败的最新代表。它的作用逻辑是：抑制GlyT1 → 增加突触间隙甘氨酸浓度 → 增强NMDA受体功能 → 改善认知。这个逻辑链在动物模型和早期人体试验中看似成立，但三期彻底证伪。值得注意的是，这不是GlyT1抑制剂第一次失败——十多年前，罗氏的Bitopertin（同样靶向GlyT1）就在大规模三期项目中惨败。FDA审评专家在回顾Bitopertin时直言："当你的二期研究只是勉强擦过p<0.05，且只有按方案分析才有效时，你没有任何缓冲空间，三期效应量一定会下降。" 案例5：Luvadaxistat（NBI‑1065844/TAK‑831）——DAAO抑制剂的"信号丢失" 研发公司：Neurocrine Biosciences 靶点：DAAO（D‑氨基酸氧化酶）抑制剂失败时间：2024年9月失败阶段：二期 Luvadaxistat的逻辑是：抑制DAAO → 减少D‑丝氨酸降解 → 增加D‑丝氨酸 → 增强NMDA受体功能。二期曾显示出认知改善的积极信号，但后续试验未能复制这一信号，项目被终止。案例6：Encenicline——α7烟碱受体的"空欢喜" 靶点：α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂失败阶段：三期失败时间：此前已失败，但属于同一时期谷氨酸/胆碱能认知改善失败浪潮 Encenicline在26周分析中未显示出与安慰剂的统计学差异，成为CIAS（精神分裂症相关认知障碍）领域的又一具"尸体"。补充案例：Inidascamine（RL‑007）——2025年谷氨酸/胆碱能/GABA通路的再失败研发公司：Atai Life Sciences / Recognify Life Sciences 靶点：胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体调节剂失败时间：2025年7月失败阶段：IIb期 Inidascamine作用于胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体，推测通过改变大脑兴奋/抑制平衡发挥促认知作用。IIb期研究纳入242名CIAS患者，主要终点为第6周MCCB评分变化，结果显示与安慰剂相比未达统计学显著性。尽管在处理速度和言语学习等领域显示出一定的改善趋势，但总体未能成功。这成为谷氨酸/胆碱能通路在认知领域失败的又一案例。深层反思：为什么谷氨酸假说在动物身上灵验，在人身上失灵？核心问题可能在于NMDA受体功能低下假说本身过于简化。精神分裂症患者的谷氨酸紊乱可能不是"总量不足"，而是时空分布异常——某些脑区过度、某些脑区不足，某些时期过度、某些时期不足。简单地"增强NMDA信号"可能就像在交响乐团里把所有乐器的音量都调大，结果不是和谐，而是噪音。此外，认知改善本身可能就是精分药物研发的"不可能三角"之一。现有抗精神病药对阳性症状有效，对阴性症状部分有效，但对认知症状几乎无能为力。认知涉及工作记忆、执行功能、注意力等多个维度，任何单一分子靶点可能都不足以撬动如此复杂的神经网络。第三类：靶点选择的"美丽误会" 有些靶点在科学论文中逻辑自洽，在细胞实验中表现完美，但在真实患者身上却找不到立足点。案例7：Ralmitaront（RO6889450）——TAAR1的选择性陷阱研发公司：Roche 靶点：TAAR1选择性激动剂失败阶段：二期 Ralmitaront是Ulotaront的"同类"，但更加"纯粹"——它是TAAR1选择性激动剂，不激活5‑HT1A。结果：疗效不及利培酮。这暗示TAAR1可能不是抗精神病效应的主要驱动力，Ulotaront二期看到的疗效可能更多来自其5‑HT1A激动活性，而非TAAR1。案例8：Pimavanserin——5‑HT2A反向激动的阴性症状之殇研发公司：Acadia Pharmaceuticals 靶点：5‑HT2A反向激动剂失败时间：2024年（三期）适应症：精神分裂症阴性症状 Pimavanserin已在帕金森病精神病领域获批，但扩展到精神分裂症阴性症状时遭遇滑铁卢。三期试验未能复制二期的发现。为什么？阴性症状（情感淡漠、意志减退、社交退缩）的生物学基础可能比阳性症状更复杂，涉及前额叶皮层多巴胺功能低下、默认模式网络过度活跃等多种机制。单纯拮抗5‑HT2A可能不足以逆转这些深层神经网络异常。案例9：F17464——D3优先拮抗的战略性放弃研发公司：Pierre Fabre 靶点：D3受体优先拮抗剂失败原因：战略/商业原因终止注：F17464于2019‑2020年终止开发，但其作为D3优先拮抗策略的代表性案例，对理解后续靶点选择风险仍有重要参照价值。 D3受体在边缘系统高表达，理论上优先拮抗D3可以减少中脑边缘通路多巴胺过度活动，同时保留纹状体D2功能（减少EPS）。但F17464在二期后因战略原因终止，暗示其疗效或商业前景未达预期。案例10：Roluperidone——σ2/5‑HT2A双靶点的又一次阴性症状碰壁与Pimavanserin类似，Roluperidone为σ2、5‑HT2A双拮抗剂，针对阴性症状，但三期未能重复二期信号，后续NDA被FDA发完全回应信（2024年2月27日），开发受挫。这进一步印证了阴性症状可能是当前药物研发最难攻克的堡垒。第四类：适应症错配——"药可能对，但用错了地方" 案例11：KarXT（Cobenfy）辅助治疗试验——成功者的"意外翻车" 这是最特殊的失败案例。KarXT作为单药治疗精神分裂症已于2024年9月获批（Cobenfy），是70年来首个非D2机制抗精神病药。但当BMS测试它作为附加治疗（add‑on）用于对现有非典型抗精神病药反应不足的患者时，三期ARISE试验却未能显示优于安慰剂+非典型抗精神病药的疗效。2025年4月22日，BMS公布ARISE III期试验顶线结果：Cobenfy联合治疗组PANSS总分较安慰剂组平均降低2.0分（P=0.11），未达统计学显著性阈值。为什么单药成功、辅助治疗失败？这揭示了一个深刻的临床现实：难治性患者（对现有药物反应不足者）的生物学机制可能与一般患者不同。当D2通路已经被现有药物"处理过"但仍有残留症状时，这些残留症状可能不是由M1/M4通路驱动的，或者毒蕈碱通路的调节在D2被阻断后的神经化学环境中失去了效力。值得注意的是，事后亚组分析显示了一个有趣的分化：在背景用药排除利培酮的患者中，KarXT显示出名义统计学显著性（PANSS降低3.4分，p=0.03）；但在以利培酮为背景用药的患者中，疗效完全消失（p=0.66）。这提示联合用药的药代动力学相互作用（如trospium与利培酮的潜在相互影响）或受体占据饱和，可能是辅助治疗失败的重要原因之一。此外，联合用药的复杂性——患者已经在服用多种药物，KarXT的加入可能面临药代动力学相互作用、受体占据饱和、或者外周trospium与原有药物的相互作用等问题。总结：精神分裂症临床试验失败的四大"死亡模式" 失败模式代表项目核心死因安慰剂陷阱 Iclepertin、Emraclidine、Ulotaront 安慰剂效应膨胀，药物信号被淹没谷氨酸假说溃败 Iclepertin、Luvadaxistat、Bitopertin、Encenicline、Inidascamine NMDA/谷氨酸通路调控策略在复杂人脑中失效靶点误选 Ralmitaront、Pimavanserin、F17464、Roluperidone 靶点与临床表型之间的因果链断裂适应症错配 KarXT辅助治疗正确的药放在了错误的患者群体/用药场景中启示：从"坟场"中走出的路这些失败并非毫无意义。它们共同指向几个关键启示： 1. 急性期试验的安慰剂效应正在失控，未来试验需要更创新的设计（如延迟启动、强化入组标准、生物标志物分层）。 2. 认知症状和阴性症状可能是"药物研发黑洞"，需要多靶点联合或完全不同的干预范式（如数字疗法、神经调控）。 3. 动物模型到人体的转化鸿沟在精神分裂症领域格外巨大，需要更依赖人源模型（如iPSC脑类器官）来筛选靶点。 4. "非D2"不等于"一定更好"——KarXT的成功证明了新机制的价值，但Emraclidine、Ulotaront的失败也说明，跳出D2只是第一步，找到真正驱动症状的通路才是核心。正如Nature那篇尖锐的评论所言："精神分裂症是一个巨大的分子坟场（huge graveyard of molecules）"。但正是在这片坟场中，每一次失败都在为下一次成功排除错误选项。KarXT能从这片坟场中走出来，恰恰是因为前人的尸体铺就了路。参考文献 [1] Boehringer Ingelheim. Phase III CONNEX program of iclepertin in schizophrenia did not meet primary and secondary endpoints. Company Announcement, January 16, 2025. [2] AbbVie. AbbVie Reports Fourth‑Quarter and Full‑Year 2024 Financial Results. SEC Filing, February 2025.（提及Emraclidine EMPOWER试验失败及35亿美元减值） [3] Bristol Myers Squibb. BMS Announces Topline Results from Phase III ARISE Trial Evaluating Cobenfy as Adjunctive Treatment in Schizophrenia. Company Announcement, April 22, 2025. [4] Atai Life Sciences. Atai Announces Topline Results from Phase IIb Study of RL‑007 for Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia. Company Announcement, July 2025. [5] Nature Reviews Drug Discovery. Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules? Commentary, 2025. [6] FDA审评专家在Bitopertin项目内部评估中的评论（引自学术文献回顾）。 [7] PMC / National Library of Medicine. Placebo‑related effects in clinical trials of schizophrenia: a 15‑year meta‑analytic trend analysis. 2010–2025. [8] Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, et al. A Novel, Non‑D2‑Receptor‑Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med. 2020;382(16):1497‑1506. [9] Boehringer Ingelheim. Iclepertin Phase III CONNEX program topline results. Company Announcement, January 16, 2025. 数据来源说明本文引用的临床试验结果、财务数据及公司公告，均来自各制药企业公开披露的新闻稿、SEC财务报告、FDA专家委员会会议简报及同行评议学术期刊。安慰剂效应趋势分析参考了PMC收录的2010‑2025年精神分裂症临床试验荟萃分析。文中关于TAAR1 C182F突变的机制解释引自2025年发表的受体药理学研究。所有数据截至2026年8月。免责声明本文为深度科普性质，旨在梳理2024年以来精神分裂症领域部分临床试验失败案例及相关科学讨论，内容仅供参考，不构成任何投资建议、临床用药指导或医学决策依据。文中引用的临床试验结果均来自各企业公开发布的信息，部分试验数据为顶线结果或初步分析，后续完整数据发布或详细亚组分析可能对结论产生补充或修正。药物研发具有高度不确定性，候选药物在临床试验中的表现不代表其最终获批可能性，也不代表同类机制药物的整体前景。精神分裂症患者请务必在专业精神科医师指导下接受规范化治疗，切勿依据本文内容自行调整用药方案。本文所提及的KarXT（Cobenfy）为美国FDA已获批药物，在中国境内的适应症及可及性请以国家药品监督管理局（NMPA）正式批准信息为准。作者与发布平台与文中提及的任何制药企业不存在利益关联，亦不构成对任何药物或投资标的的推荐或反对。搜索关键词：精神分裂症临床试验失败、Iclepertin CONNEX失败原因、Emraclidine EMPOWER失败、安慰剂效应精神分裂症、谷氨酸假说失败、TAAR1激动剂失败、阴性症状药物研发、认知改善精神分裂症、Bitopertin失败教训、精分药物研发坟场话题标签：#精神分裂症 #临床试验失败 #新药研发 #安慰剂效应 #谷氨酸假说 #Iclepertin #Emraclidine #KarXT #Cobenfy #认知症状 #阴性症状延伸阅读： 1. Nature Reviews: Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules?（2025） 2. Boehringer Ingelheim Iclepertin III期CONNEX失败公告（2025年1月16日） 3. AbbVie Emraclidine EMPOWER二期失败及35亿美元减值公告（2024年11月） 4. BMS KarXT辅助治疗ARISE III期失败公告（2025年4月22日） 5. FDA专家研讨会：Evaluating the Negative Symptoms of Schizophrenia——Bitopertin十亿美元级失败的教训 6. PMC：Placebo‑related effects in clinical trials in schizophrenia（2010‑2025安慰剂效应趋势分析）

2026-08-12

·allsci.com

Definium's LSD formulation scores second Phase III win in GAD

New York-based Definium Therapeutics (Nasdaq: DFTX) reported positive topline results from the Phase III Voyage study of DT120 ODT, its proprietary orally disintegrating formulation of lysergide D-tartrate (LSD), in generalized anxiety disorder (GAD), marking the second consecutive Phase III win for the compound in two months. Definium is now on a plausible path toward an NDA submission. Voyage is a randomized, double-blind, placebo-controlled study that enrolled 214 adults aged 18 to 74 with DSM-5-confirmed GAD and a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) total score of at least 20, across approximately 35 US sites. A single 100 µg dose of DT120 ODT produced a least squares mean HAM-A reduction of 11.6 points at Week 12, versus 6.2 points for placebo — a placebo-adjusted difference of 5.4 points (p<0.0001, Cohen's d=0.81). All multiplicity-controlled secondary endpoints were met, including HAM-A change at Week 1 and Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) change at Day 2. Response rates (HAM-A ≥50% reduction) at Week 12 were 43% versus 16% for placebo. Adverse events were mild to moderate, transient, and concentrated on the dosing day; no suicidality signal was observed. The average time to meeting end-of-session checklist criteria was 6.4 hours, with 92% of participants clearing the threshold by hour 8. LSD is a classic serotonergic psychedelic that acts partly through serotonin 5-HT2A receptor activation. Definium hypothesizes that downstream changes in neuroplasticity contribute to the sustained symptom improvements observed after a single administration, although the precise therapeutic mechanism remains uncertain. The Voyage result follows the positive Phase III Emerge readout in major depressive disorder (MDD) in June 2026, in which a single DT120 ODT dose produced a placebo-adjusted MADRS reduction of 8.1 points at Week 6 (p<0.0001). The company holds FDA Breakthrough Therapy Designation for DT120 ODT in GAD, which provides a basis for an expedited regulatory dialogue. A second pivotal GAD study, Panorama, includes an additional 50 µg low-dose arm specifically designed to confound participants' ability to identify their dose condition — a methodological response to the functional unblinding problem inherent to psychedelic trials. Definium said Panorama topline results are expected in September 2026. If Panorama confirms the Voyage signal, Definium would hold two GAD datasets and two MDD datasets. The competitive landscape for DT120 ODT in GAD remains sparse at the pivotal stage. Sumitomo Pharma and Otsuka's ulotaront (SEP-363856), a TAAR1 and 5-HT1A receptor agonist, is in Phase II/III development for GAD, while AbbVie's ABBV-932, a dopamine D3-receptor modulator, is in earlier clinical investigation as an adjunct. Neither has Phase III data. In the broader psychedelic therapeutics field, UK-based Compass Pathways (Nasdaq: CMPS) has reported positive results from two Phase III trials of its synthetic psilocybin compound COMP360 in treatment-resistant depression and is pursuing a rolling NDA submission, but targets a different indication. FDA's handling of the COMP360 submission could provide an important regulatory precedent for psychedelic therapies, particularly around supervised administration, functional unblinding and post-dose monitoring. Definium raised USD 805 million in a June 2026 public offering to fund pre-commercialization activities and ongoing clinical development - an indication of investor confidence behind the firm. The single-dose, supervised-administration model DT120 ODT requires will demand new access and reimbursement frameworks, and the September Panorama readout remains the next material data point before any NDA filing. Access the AllSci platform to explore the science behind the news. Spot something wrong? Report an issue with this article

临床3期临床结果突破性疗法

100 项与 Ulotaront 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Ulotaront	-	DB15665

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
广泛性焦虑障碍	临床3期	日本	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	西班牙	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
广泛性焦虑障碍	临床3期	瑞典	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2023-03-08
重度抑郁症	临床3期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2022-11-09
精神分裂症	临床3期	美国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17
精神分裂症	临床3期	保加利亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17
精神分裂症	临床3期	哥伦比亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17
精神分裂症	临床3期	俄罗斯	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17
精神分裂症	临床3期	塞尔维亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17
精神分裂症	临床3期	乌克兰	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2019-09-17

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04092686 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	464	Placebo (Placebo)	顧艱觸蓋簾選艱簾築蓋(鹹鹹製製願憲鏇願膚繭) = 艱積鬱膚觸網鹹鏇蓋繭顧簾蓋廠衊觸簾艱觸襯 (積網廠觸遞鬱顧構廠淵, 1.47) 更多	-	2026-06-18
				SEP-363856 (SEP-363856 75mg)	顧艱觸蓋簾選艱簾築蓋(鹹鹹製製願憲鏇願膚繭) = 範鹽鹽觸襯壓廠鹹顧繭顧簾蓋廠衊觸簾艱觸襯 (積網廠觸遞鬱顧構廠淵, 1.49) 更多
NCT04072354 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	463	SEP-363856+placebo (Adults: Placebo)	艱製夢憲網製膚繭憲範(築鬱餘餘顧繭餘繭醖艱) = 網憲蓋鹹糧觸繭壓願築鹽積觸蓋窪夢獵餘糧鹹 (製醖艱範獵鏇餘憲糧蓋, 1.55) 更多	-	2026-05-28
				SEP-363856 (Adults: SEP-363856 50mg)	艱製夢憲網製膚繭憲範(築鬱餘餘顧繭餘繭醖艱) = 醖糧製製觸窪襯積齋選鹽積觸蓋窪夢獵餘糧鹹 (製醖艱範獵鏇餘憲糧蓋, 1.57) 更多
NCT04115319 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	305	SEP-363856 (SEP-363856 50 to 100 mg/Day)	糧遞構衊壓醖鑰鏇醖蓋 = 網獵遞築夢願齋齋鹽願鏇獵膚鹹膚構艱範網製 (醖製鹽選願構廠壓顧築, 淵願壓鹹築餘製願繭遞 ~ 廠獵夢築範齋願夢淵獵) 更多	-	2025-12-31
				Quetiapine XR (Quetiapine XR 400 to 800 mg/Day)	糧遞構衊壓醖鑰鏇醖蓋 = 夢製鹹淵鬱醖蓋鹹顧憲鏇獵膚鹹膚構艱範網製 (醖製鹽選願構廠壓顧築, 築鬱積遞憲繭窪膚鏇觸 ~ 鹽鹹襯鑰憲糧壓獵齋製) 更多
NCT05628103 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	101	SEP-363856	繭網網選鹽夢積鏇積鹽 = 糧衊觸鹽鹹窪獵鑰壓鹽遞襯選鏇獵選製選糧鹹 (顧獵網夢壓簾餘衊選積, 窪憲願構顧膚積積壓觸 ~ 網顧蓋糧窪憲糧襯艱範) 更多	-	2025-11-12
NCT05741528 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	75	SEP-363856	顧壓衊簾餘選願製衊膚 = 積餘範築鏇鏇選艱膚顧鏇觸構衊獵淵齋網鑰遞 (範獵鹹簾繭餘製觸窪襯, 築網廠製觸衊鑰網鑰鏇 ~ 鹽積糧蓋膚簾簾遞選廠) 更多	-	2025-11-12
NCT04038957 (CTgov)	临床1期	精神分裂症	22	SEP-363856	夢鬱夢襯願觸淵衊襯積(鬱淵鹽膚鹹構網遞壓遞) = 艱窪廠顧遞簾蓋餘觸鬱選顧鏇簾齋艱鬱醖積顧 (範築齋淵齋鹹範醖糧廠, 0.00157) 更多	-	2024-11-25
NCT05402111 (Pubmed)	临床1期	精神分裂症	27	Ulotaront	齋蓋衊願願積築餘淵範(觸觸齋鹹鏇衊蓋衊齋積) = 製製觸餘積繭願觸壓夢遞範鑰鹽範遞膚觸鹹壓 (積鬱衊廠艱構願鏇選齋 )	积极	2024-03-01
				PA	齋蓋衊願願積築餘淵範(觸觸齋鹹鏇衊蓋衊齋積) = 醖艱繭淵鹹構積蓋蓋齋遞範鑰鹽範遞膚觸鹹壓 (積鬱衊廠艱構願鏇選齋 )
DIAMOND 1 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	精神分裂症	435	Ulotaront 50 mg/day	淵蓋夢觸積範膚夢遞齋(繭齋鏇範淵鑰鬱築鹽觸) = 積鏇壓構網積構製繭淵餘製鹹襯窪窪淵願餘鬱 (製淵壓積積醖糧齋選範 )	不佳	2023-07-31
				Ulotaront 75 mg/day	淵蓋夢觸積範膚夢遞齋(繭齋鏇範淵鑰鬱築鹽觸) = 廠築廠蓋衊鏇廠齋蓋鏇餘製鹹襯窪窪淵願餘鬱 (製淵壓積積醖糧齋選範 )
DIAMOND 2 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	精神分裂症	464	Ulotaront 75 mg/day	膚鹽鑰鏇夢積膚鏇獵鑰(艱淵廠醖餘夢齋艱網繭) = 積繭壓簾廠窪觸衊鏇衊顧蓋顧醖壓鬱繭觸醖願 (顧積憲簾鹽廠窪壓製築 )	不佳	2023-07-01
				Ulotaront 100 mg/day	膚鹽鑰鏇夢積膚鏇獵鑰(艱淵廠醖餘夢齋艱網繭) = 膚積範餘醖鑰構鹹網夢顧蓋顧醖壓鬱繭觸醖願 (顧積憲簾鹽廠窪壓製築 )
NCT02969369 (CTgov)	临床2期	帕金森病	39	SEP-363856	顧齋顧鹽夢觸淵蓋齋鹽(構鬱衊構艱製顧製蓋夢) = 網鏇遞網廠築襯鏇觸鬱顧餘網齋醖窪蓋鹹繭襯 (襯鹽壓繭鏇鹹艱願憲醖, 膚積淵艱糧鹽膚簾艱簾 ~ 繭餘獵網觸鏇構網餘觸) 更多	-	2023-06-05