Ulotaront

医脉通导读  当地时间2026年10月10-13日，第39届欧洲神经精神药理学会大会（ECNP2026）在德国慕尼黑召开。大会以现场与线上相结合的形式举行，汇聚了来自99个国家和地区的6,300余名精神科医师、神经科学家、神经科医师和心理学家。10月11日，英国伦敦国王学院Oliver Howes教授进行了ECNP神经精神药理学奖获奖报告，题为《如何研发精神科新药？精神分裂症领域的启示》。报告从新药研发屡屡受挫的现实出发，围绕多巴胺、突触及免疫机制相关研究，探讨如何利用生物标志物改进动物模型、检验药物作用，并为新药试验选择更合适的患者。一、试验失败之后，我们学到了什么？精神科新药获批数量长期落后于一些其他医学领域。2012-2021年，美国FDA批准了135种肿瘤领域新药、50种神经病学领域新药，精神科仅有12种。回顾更早的两个十年，1992-2001年和2002-2011年分别只有10种和11种。新药匮乏并非某个阶段的偶然现象。精神分裂症领域的情况尤为值得反思。2002-2022年，82种非多巴胺D2受体机制药物接受了200余项企业开展的Ⅱ/Ⅲ期试验检验，3万余名患者参与其中，却未有药物成功上市。2024年，毒蕈碱受体激动剂获批，非D2机制药物的研发迎来突破，但这并未消除长期存在的难题：一次试验失败后，往往仍不清楚是药物机制不合适、试验未能检出疗效，还是入组患者不适合这一治疗。传统研发通常先在动物中筛选候选药物，再进入临床试验。精神分裂症研究常用兴奋剂模型：给予小鼠苯丙胺或可卡因，诱发活动增多，随后观察候选药物能否抑制这种行为。若动物试验得到阳性结果，便在急性期精神分裂症患者中开展较大规模的试验，以总体症状变化评价疗效。这一路径尽管关注了动物行为和患者症状，却未必同时确认两者背后是否存在相同的生物学异常。因此，即使知道某项干预未达到预期效果，也很难进一步判断失败发生在哪个环节。研发的代价不仅是耗时和投入，还在于大量试验未能充分增进对疾病及药物作用的理解。以生物标志物引导研发，为改进这一过程提供了思路。首先，在患者中识别与疾病有关的病理生理异常；随后，建立能够重现这种异常的动物模型，并在动物和人体研究中使用可相互对照的指标。这样既可以观察症状或行为变化，也可以检验药物是否作用于预期的生物学过程。即使临床结果不理想，仍有机会从试验中弄清药物做到了什么、哪些问题尚未解决。二、从多巴胺异常出发，改进动物模型1. 同属多巴胺系统，不同环节的结果并不相同多巴胺相关异常不能简单归结为「受体增多」。正电子发射断层显像（PET）可借助不同示踪剂，分别考察多巴胺受体、转运体、合成和释放。其中，给予放射性标记的左旋多巴后，可通过其在脑内的转化过程评估多巴胺合成能力。影像学研究的汇总结果显示，在尚未接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，未见明确的D2受体改变；多巴胺转运体可用性也未显示改变。较突出的异常出现在多巴胺合成和释放环节，表现为合成能力、释放及突触内多巴胺水平升高。因此，受体与合成、释放指标需要分别考察，不能混为一谈。这些指标与不同症状之间的关系也不相同。在一项针对早期、尚未接受抗精神病药治疗的首发患者的研究中，纹状体多巴胺合成能力越高，精神病性症状越重，但未发现其与阴性症状或认知症状具有相同关联。伴精神病性发作的双相障碍患者也呈现合成能力与精神病性症状严重程度的关联。这提示，该指标可能反映不同诊断中共同存在的某类异常，而不能解释精神分裂症的全部症状。判断这一指标是否适合用于研发，还要考察其与疾病风险的关系、对干预是否敏感，以及重复测量是否可靠。现有研究从上述方面提供了支持，其中重测信度的组内相关系数（ICC）超过0.8（图1）。这些是其作为研究用生物标志物的依据，尚不能据此认定它已可常规指导临床选药。图1 纹状体多巴胺合成能力作为生物标志物的研究依据，包括疾病相关性、干预敏感性和重测信度研究也从纹状体延伸至多巴胺神经元所在的中脑黑质。多巴胺代谢相关的神经黑色素可通过磁共振成像评估。精神分裂症患者黑质部分区域的神经黑色素水平较高，并与纹状体多巴胺合成能力相关。这些结果提示，需要将黑质与纹状体作为一条通路来研究，而不只关注纹状体内的神经末梢。2. 行为相似，未必意味着机制相同患者中的发现能否在常用动物模型中重现？给予小鼠可卡因后，虽然出现了预期的活动增多，纹状体多巴胺合成能力却未升高。这意味着，兴奋剂模型未能重现患者多巴胺异常的这一方面。一项涵盖63种药物、报告时已投稿的meta分析进一步考察了该模型预测临床试验结果的能力。对于在兴奋剂模型中取得阳性结果的D2受体阻断剂，约95%随后在临床试验中获得阳性结果；对于非D2机制药物，模型的预测表现则接近随机判断。因此，一种适合筛选既有机制药物的模型，未必同样适合寻找新机制药物。另一种探索从氯胺酮入手。一项针对氯胺酮使用者的研究发现，停止使用后仍可存在持续的精神病样症状，为研究较持久的生物学变化提供了线索。动物实验中，小鼠连续5天接受氯胺酮，待药物洗脱后再进行PET检测，以区分持续变化与药物当时在体内产生的急性效应。结果显示，亚慢性氯胺酮处理可引起持续的多巴胺合成能力升高；除纹状体外，黑质也可观察到这一变化。通过化学遗传学抑制黑质多巴胺神经元，可阻断相关效应。这些发现支持该模型能够重现与精神病性症状有关的部分多巴胺异常，但不意味着它重现了精神分裂症的所有特征。评价模型时，行为和生物学指标都需要测量，不能用其中一项替代另一项。三、ulotaront：区分生物学作用与临床疗效微量胺相关受体1（TAAR1）是上述研究思路的一个实例。该受体在多巴胺神经元中表达，激活后可降低神经元活动，参与多巴胺神经元的自身调节。因此，TAAR1激动剂能否减轻模型中的多巴胺异常，成为一个可直接检验的问题。在氯胺酮模型中，扫描前给予TAAR1激动剂，可抑制氯胺酮所致的多巴胺合成能力升高。相比之下，在未接受氯胺酮处理的对照条件下，单独给予该激动剂未使合成能力发生显著变化。采用与人体研究相同的PET指标，使动物实验与后续临床研究之间的比较更为直接。随后开展的研究纳入22例精神分裂症患者。这些患者已接受稳定的抗精神病药治疗，但仍有症状。研究者先进行基线PET检查，再在原治疗基础上加用ulotaront，剂量逐渐调整至最高75 mg/d，2周后复查。治疗后，多巴胺合成能力显著下降，精神病性症状也有改善；两者的变化幅度相关（r=0.55，P=0.016，图2）。阴性症状未见相应改善，但研究并非专门选择存在阴性症状的患者入组。图2 ulotaront加用研究中，多巴胺合成能力与精神病性症状变化幅度的相关分析（r=0.55，P=0.016）这些治疗前后变化提供了生物学线索，却不能替代安慰剂对照试验对疗效的检验。同期开展的ulotaront大规模Ⅲ期试验未显示药物优于安慰剂。试验中的安慰剂反应较大，但仅凭这一现象，仍难确定药物与安慰剂未拉开差距的原因。ulotaront的经历说明，研发既要检验药物能否改善临床结局，也要弄清它是否改变了预期的生物学过程。将两方面信息结合起来，才更有可能区分药物作用不足、所选机制不合适和研究人群不匹配等问题。小样本机制研究的积极结果与大规模试验的阴性结果，都需要纳入判断。四、突触与免疫机制：从提出假说到检验假说1. 为认知损害寻找新的研究指标多巴胺研究主要提供了理解精神病性症状的线索。对于认知及阴性症状，还需要寻找其他解释。近年来，遗传学、细胞模型和临床前研究推动了精神分裂症突触假说的发展：部分突触可能被过度修剪，导致皮质神经环路兴奋与抑制失衡，进而影响认知功能，并可能与阴性症状有关。这一假说涉及小胶质细胞等参与突触修剪的细胞。在部分细胞模型中，可观察到源自精神分裂症患者的小胶质细胞存在过度修剪现象。然而，细胞模型中的发现还需要与患者活体内的证据相互印证。突触囊泡蛋白2A（SV2A）为此提供了可测量的指标。SV2A位于突触前末梢，参与突触囊泡相关过程；结合SV2A的PET示踪剂，可用于评估患者脑内这一蛋白的信号。多项研究发现，精神分裂症患者部分皮质区域的SV2A水平较低；另有研究发现，SV2A标志物水平越低，认知表现越差。这些研究的结果也并非完全一致。六项研究汇总中，部分研究纳入患者的平均病程约17年，另一些研究涉及病程较短者或高风险、首发人群；测量指标和受累脑区也不尽相同。部分额叶或海马结果未见明显下降，不能据此概括为所有患者、所有脑区均有相同异常（图3）。图3 六项SV2A PET研究概览。研究人群、病程、指标和脑区不同；部分额叶或海马结果未见明显下降SV2A显像反映的是突触相关蛋白信号，并不直接测量突触数量。现有结果支持继续研究突触异常与认知功能的联系，但尚不能确定改变这一指标是否就能带来认知改善。2. 那他珠单抗研究未支持预期的机制解释小胶质细胞相关研究也引出了免疫干预的探索。在多发性硬化中，外周单核细胞可跨越血脑屏障进入脑内；那他珠单抗（natalizumab）可通过作用于细胞黏附分子，阻断这一过程。由此提出的研究问题是：阻断外周单核细胞进入中枢神经系统，能否改变精神病患者脑内的相关异常？单核细胞和小胶质细胞表达转位蛋白（TSPO），可用PET检测其相关信号。此前多发性硬化研究发现，那他珠单抗治疗3个月可降低脑内TSPO信号。这提供了一个可供借鉴的试验思路，但同一机制是否适用于精神病患者，仍需直接检验。相关研究纳入68例首发精神病患者，其中62例完成研究。研究者先比较患者与健康志愿者的基线PET结果，再让患者接受那他珠单抗或安慰剂治疗3个月后复查。基线时，患者灰质TSPO信号较高；治疗后，却未见那他珠单抗使该指标显著改变。脑脊液中可检出药物，因而结果并非简单地表现为药物完全未进入脑脊液（图4）。图4 那他珠单抗治疗前后，所示颞叶灰质TSPO指标差异无统计学意义（P=0.497）；脑脊液中可检出药物研究中还观察到一定的症状改善，但TSPO结果未支持原先提出的机制解释。症状变化本身不足以证明，阻断外周单核细胞进入脑内就是改善的原因。与此同时，这一结果所检验的是特定机制，也不能据此排除所有免疫相关机制。即使干预未按预期改变指标，研究仍可帮助缩小下一步需要探索的范围。五、将患者的生物学差异纳入试验设计同一种临床诊断之下，患者对药物的反应可能相差很大。首发精神病研究中，后来对D2受体阻断剂治疗有反应的患者，基线纹状体多巴胺合成能力较高；无反应者的水平则更接近健康对照。采用神经黑色素磁共振成像的研究也发现类似模式：治疗反应者的黑质神经黑色素水平较高，无反应者与对照更为接近（图5）。图5 D2受体阻断剂治疗反应者、无反应者与对照的多巴胺相关指标比较：左为PET，右为神经黑色素成像这些结果提示，患者之间可能存在与多巴胺系统有关的生物学差异。未来试验可以探索按相关指标选择或分层纳入患者，再检验针对相应通路的治疗是否更有优势。对黑质-纹状体多巴胺活动较高者，TAAR1激动剂等药物可能具有研究价值；对没有同样异常者，则需要考察其他靶点。此外，还需要关注诊断之间的区别。一项精神病性抑郁研究未观察到与精神分裂症、双相障碍相同的多巴胺改变，提示即使都有精神病性症状，其相关异常也未必完全相同。结语生物标志物的价值在于帮助研发同时回答「患者是否获益」与「药物改变了什么」。多巴胺和突触相关研究提供了若干线索，但仍有重要问题未解决，如皮质功能异常与黑质-纹状体通路异常如何联系，以及哪些指标能够可靠地区分研究人群。以生物标志物引导研发，有望让每次试验提供更多信息；能否因此提高研发效率，仍需验证。推进这一方向，需要更多经过充分验证的指标，将研究从单一学术中心扩展到更大范围，并获得监管认可与持续投入。对精神科新药研发而言，既要寻找有效治疗，也要让成功和失败的试验都能增进对疾病的理解。声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

早几年，痕量胺相关受体1（TAAR1）曾经成为精神分裂症药物研发的热门方向。TAAR1是一种G蛋白偶联受体，能够调节多巴胺和5-羟色胺等单胺类神经递质系统。它在大脑的腹侧被盖区、背侧中缝核等区域广泛表达，这些区域与奖赏、情绪、动机和感知密切相关。更引人注目的是，TAAR1的天然配体包括β-苯乙胺、酪胺、色胺等“痕量胺”，以及安非他命、甲基安非他命等精神兴奋剂。因此，TAAR1被认为可能参与精神分裂症、焦虑、抑郁和成瘾等多种精神疾病的病理过程。 其中最具有代表性的TAAR1药物是SEP-363856，也叫ulotaront，尽管早期研究结果令人鼓舞，ulotaront在III期临床试验中未能达到主要终点，最终没有继续推进。 后续TAAR1的热度很快也过去了，尤其是以KarXT为代表的毒蕈碱调节剂崛起后，TAAR1药物已经不再是神经精神领域的焦点。 不过，一些科学家认为，出问题的或许不是靶点本身，而是ulotaront不行。 最近，一项发表在Nature Communications的文章中，来自中美乌三国的研究团队没有从已知的TAAR1配体出发做修饰，而是采用“基于结构的大规模虚拟筛选”策略，直接从6500万个类碎片分子中寻找全新激动剂。最终发现了一批结构新颖、活性达到纳摩尔级的TAAR1激动剂，并在小鼠模型中验证了其抗精神病样作用，而且没有出现传统抗精神病药常见的僵住反应。 大规模虚拟筛选 研究的突破始于一次大规模的“虚拟筛选”。这种虚拟筛选本质是拿着锁孔配钥匙。 他们首先找到一个TAAR1处于活性状态的冷冻电镜结构（PDB编号8W8A）作为对接模板。这个结构中，TAAR1与激动剂结合，正构位点呈现出一种收缩、紧凑的构象。 这就是“锁孔”。 接着，他们将一个包含6500万个类药小分子的虚拟数据库（来自ZINC22库）中的每一个分子，都像钥匙一样，用计算机程序（DOCK3.8）尝试去匹配这把锁。这些分子大多分子量不超过250道尔顿，非氢原子数在11到19之间，符合TAAR1口袋较小的特点。 整个计算量非常庞大，平均每个分子要采样约19000种取向和400多种构象，总共消耗约39993个CPU核心小时；如果在1000个核心上运行，也需要不到两天。筛选后，研究人员从得分最高的382767个分子中，排除了与已知TAAR1激动剂拓扑结构过于相似的分子。 随后，他们又用相互作用指纹过滤，确保候选分子必须与TAAR1口袋中的关键残基D103、Y294、F267、F268、I104和F186发生直接相互作用，尤其是阳离子胺必须与D103形成可识别的离子键。经过聚类和人工检查，最终从2462个多样分子中选出66个进行合成，其中55个成功合成，成功率达到83%。 接下来是实验验证。研究人员用GloSensor cAMP报告系统检测这些化合物是否能激活TAAR1。结果表明，在55个测试分子中，有14个表现出激动剂活性，命中率高达25%。这些化合物的效力从约22纳摩尔到18微摩尔不等，Emax达到ulotaront的34%到108%。更重要的是，在空载体对照中，这些化合物没有活性，说明它们确实作用于TAAR1，而不是干扰检测系统。 竟然没有拮抗剂 一个非常有趣的现象是：这次筛选只发现了激动剂，没有发现拮抗剂。在药物发现中， 有时会混合发现激动剂和拮抗剂，因为计算主要预测“结合”，而不一定能区分“激活”和“阻断”。但这次针对TAAR1活性态的对接，14个活性分子全部是激动剂，55个测试分子中没有拮抗剂。 研究人员认为，这可能与TAAR1活性态正构位点的“收缩”有关。TAAR1激动剂通常比拮抗剂小，而受体激活时口袋会进一步变紧。因此，活性态结构就像一个偏小号的“锁孔”，天然偏好较小的激动剂样分子，而较大的拮抗剂样分子难以适配。为了验证这一点，研究团队还用Boltz-2模型构建了TAAR1的非活性状态结构，并把28个激动剂（14个新发现+14个已知）和7个已知拮抗剂分别对接。结果，激动剂在活性态结构中排名更好，而拮抗剂在非活性态模型中排名上升。这说明，选择活性态结构做筛选，确实有助于优先发现激动剂。 结构优化 初步发现的14个激动剂中，研究人员优先选择了三个代表性分子进行优化：Z1197877490、Z1255361401和Z8700802749。它们的初始活性分别约为37纳摩尔、362纳摩尔和13.7微摩尔。优化策略包括两种：一是用SmallWorld在Enamine REAL数据库中搜索类似物；二是根据TAAR1结构做保守的小改动，比如替换氧原子、碳原子或硫原子，调整环系，拆分对映异构体等。 优化结果非常显著。在7490系列中，EN300-47307925的TAAR1活性达到22纳摩尔，同时5-HT1A活性从原来的8.5微摩尔提升到420纳摩尔。在1401系列中，把吡啶环中的氮原子移动位置，或者把吡啶换成苯环，活性提高了90到164倍。最终得到的Z989713207和Z1255382255，TAAR1 EC50分别达到2.5纳摩尔和1.5纳摩尔，其中2255对5-HT1A的EC50为377纳摩尔。在2749系列中，把阳离子氮原子从苯环旁移开两个碳原子，活性提高39倍；进一步优化得到的7482，TAAR1 EC50为72纳摩尔，5-HT1A EC50为604纳摩尔。 选择性测试显示，这些优化后的分子对人和小鼠TAAR1都有很强的激动活性，而对5-HT1A、DRD2和5-HT2A的活性相对较低，说明它们对TAAR1具有明显偏好。这一点很重要，因为精神分裂症药物如果过度作用于多巴胺D2受体，就容易带来运动副作用。 为了确认对接预测的可靠性，研究团队解析了两个低纳摩尔激动剂2255和7482与TAAR1及Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。两个结构的分辨率分别为3.14 Å和3.12 Å，整体构象与已知TAAR1活性态结构高度相似。更关键的是，对接预测的结合姿态与实验解析的姿态高度一致：2255的RMSD为2.3 Å，7482的RMSD为1.4 Å。这说明，计算对接不仅找到了活性分子，还基本预测对了它们在口袋中的结合方式。 小鼠体内验证 药物要治疗精神分裂症，必须进入大脑。研究团队对3207、2255和7482三个优化分子进行了小鼠药代动力学测试。腹腔注射10 mg/kg后，三者都在脑和脑脊液中达到高暴露。其中3207的脑脊液峰浓度约为3040 ng/mL，相当于约18微摩尔，是2255和7482的两倍左右；3207的脑脊液AUC为292000 ng·min/mL，半衰期56分钟；2255和7482的半衰期分别为35分钟和64分钟。根据游离浓度与EC50的比值，这三个化合物在小鼠脑内可达到1000到10000倍的受体覆盖率，说明它们有足够的靶点占据能力。 接下来，研究人员用“前脉冲抑制”（PPI）测试评估抗精神病样效果。PPI是一种感觉运动门控现象，一个直观的例子是：健康人在嘈杂的咖啡馆里能自动过滤背景噪音，专注于朋友的谈话；而许多精神分裂症患者却感觉所有声音以相近的强度涌入大脑，难以聚焦。这种“感觉过滤器”的失灵，在实验室PPI测试中表现为弱前脉冲无法有效抑制随后的惊跳反应。 而安非他命可以在小鼠中模拟这种缺陷。实验中，小鼠先注射TAAR1拮抗剂EPPTB或溶剂，再注射ulotaront或候选化合物，最后注射安非他命。结果显示，安非他命显著破坏PPI；5 mg/kgulotaront只能部分恢复，10 mg/kg才能完全恢复；而新发现的3207在0.5 mg/kg、2255和7482在0.2 mg/kg时就能完全恢复正常PPI。更重要的是，TAAR1拮抗剂EPPTB可以阻断这种恢复作用，说明这些化合物的行为效应确实通过TAAR1介导。 安全性方面，研究人员还测试了僵住反应（catalepsy）。传统抗精神病药如氟哌啶醇常引起动物运动不能、四肢僵硬。但在能恢复PPI的剂量下，3207、2255和7482在60分钟和90分钟都没有引起可观察的僵住反应，而氟哌啶醇则明显引起。这提示这些TAAR1激动剂可能具有比传统多巴胺受体拮抗剂更好的安全性轮廓。 总结 总的来说，这项研究表明，就算ulotaront折戟了，TAAR1仍然是一个值得继续探索的精神分裂症靶点，可以期待未来的临床转化。 参考来源： Huang, S., Liu, H., Wu, Y. et al. Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-77484-2