Sofosbuvir/Velpatasvir

关注并星标CPHI制药在线 在众多肝脏疾病中，丙肝堪称一位隐匿的 “健康杀手”。丙肝，即丙型病毒性肝炎，由丙肝病毒（HCV）感染引发。与其他一些病毒性肝炎不同，丙肝在初期往往悄无声息，许多患者感染后毫无症状，因而容易被忽视。 丙肝病毒对肝脏的破坏却不会因症状隐匿而停止。一旦丙肝病毒侵入人体，便会在肝脏内大量繁殖，持续攻击肝细胞，引发肝脏炎症。倘若这种炎症长期得不到有效控制，就会逐渐发展为肝纤维化。肝纤维化是肝脏组织受损后，大量纤维结缔组织增生的结果，它会使肝脏逐渐变硬，失去正常的弹性和功能。随着病情的进一步恶化，肝纤维化会演变成肝硬化，肝硬化意味着肝脏的正常结构和功能受到严重破坏，患者会出现腹水、消化道出血、肝性脑病等一系列严重并发症，严重威胁生命健康。 更为严峻的是，丙肝患者发生肝癌的风险显著增加。长期的丙肝病毒感染会不断刺激肝细胞，导致肝细胞发生基因突变，进而引发癌变。据统计，在肝癌患者中，有相当一部分是由丙肝发展而来。从丙肝到肝硬化，再到肝癌，这一过程如同一条步步紧逼的死亡通道，严重威胁着患者的生命安全。 01 吉利德：丙肝治疗领域的昔日霸主 在丙肝治疗的漫长历史中，吉利德无疑是一座难以逾越的丰碑。2013 年，吉利德研发的索非布韦（Sovaldi）横空出世，宛如一道曙光，照亮了丙肝患者漫长的黑夜。这款药物是全球首个无需联合干扰素就能安全有效治疗丙肝的药物，它的出现，彻底颠覆了传统的丙肝治疗模式。此前，丙肝治疗主要依赖 “干扰素 + 利巴韦林” 的方案，不仅治愈率有限，仅在 54%-82% 之间 ，而且副作用巨大，许多患者在治疗过程中苦不堪言。索非布韦的诞生，让丙肝治疗迎来了新的春天，其治愈率大幅提高，副作用显著降低，为患者带来了前所未有的希望。 在索非布韦的基础上，吉利德并未停止探索的脚步，而是继续深耕，相继推出了吉二代（Harvoni）、吉三代（Epclusa）和吉四代（Vosevi）。吉二代针对丙肝 1、4、6 型患者，进一步扩大了治疗范围；吉三代更是全球首个全口服、全基因型的丙肝治疗新药，适用于所有基因型的丙肝患者，无需进行基因分型检测，大大简化了治疗流程，其治愈率高达 99%，几乎接近完美；吉四代则主要用于治疗吉二代、吉三代治疗失败的患者，为丙肝治疗提供了最后的保障。凭借这一系列的 “神药”，吉利德在丙肝治疗领域迅速崛起，成为当之无愧的霸主。 这些药物的成功，离不开吉利德强大的研发实力和前瞻性的战略眼光。吉利德在药物研发上投入了大量的资源，汇聚了全球顶尖的科研人才，建立了完善的研发体系。2011 年，吉利德豪掷 110 亿美元收购了拥有丙肝药物研发管线的 Pharmasset 公司，这一举措被当时的业界视为一场豪赌，但也正是这一赌，让吉利德获得了关键的技术和专利，为后续丙肝药物的研发奠定了坚实的基础。 除了技术优势，吉利德的品牌影响力也不容小觑。在丙肝治疗领域多年的深耕，让吉利德的名字成为了 “治愈” 的代名词，患者和医生对其产品充满了信任。吉利德还积极与全球各地的医疗机构、政府部门合作，推动丙肝药物的普及和可及性，进一步巩固了其在市场上的地位。在 2015 年，吉利德的丙肝药物销售额达到了惊人的 191 亿美元，成为全球医药行业的焦点。　 02 东阳光入局：萘坦司韦震撼上市 在吉利德长期占据丙肝治疗市场主导地位的背景下，东阳光的入局犹如一颗重磅炸弹，打破了市场的原有格局。2024 年 2 月 8 日，国家药品监督管理局批准了广东东阳光药业股份有限公司的一类创新药 —— 磷酸萘坦司韦胶囊（商品名：东卫卓）的上市申请，为丙肝患者带来了全新的治疗选择 。 NS5A 蛋白在丙肝病毒的生命周期中扮演着至关重要的角色，它参与了病毒的复制、组装和释放等多个关键环节。萘坦司韦是一种 NS5A 抑制剂，通过抑制丙肝病毒的 NS5A 蛋白，阻断病毒的复制和组装过程，从而达到治疗丙肝的目的。与传统药物相比，萘坦司韦具有更高的特异性和亲和力，能够更有效地抑制丙肝病毒的复制。当丙肝病毒侵入人体肝细胞后，会利用肝细胞内的物质和能量进行自我复制。在这个过程中，NS5A 蛋白就像一个 “指挥官”，协调着病毒复制所需的各种蛋白质和酶的活动，确保病毒的 RNA 能够顺利地进行复制和转录。同时，NS5A 蛋白还参与了病毒颗粒的组装过程，它与其他病毒蛋白相互作用，将复制好的病毒 RNA 包裹起来，形成完整的病毒颗粒，然后释放到细胞外，继续感染其他肝细胞。 而当萘坦司韦与艾考磷布韦片联用时，更是发挥出了 1+1>2 的协同效应。艾考磷布韦是一种 NS5B 抑制剂，它作用于丙肝病毒的另一个关键靶点 ——NS5B 蛋白。NS5B 蛋白是一种 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，负责催化病毒 RNA 的合成。艾考磷布韦通过抑制 NS5B 蛋白的活性，阻断病毒 RNA 的合成过程，进一步抑制病毒的复制 。 这种双靶点抑制的策略，就像是在病毒的 “生命通道” 上设置了两道坚固的防线，让病毒无处遁形。一方面，萘坦司韦抑制 NS5A 蛋白，干扰病毒的复制和组装；另一方面，艾考磷布韦抑制 NS5B 蛋白，阻断病毒 RNA 的合成。两者相互配合，从不同角度对丙肝病毒进行攻击，大大提高了治疗的效果，降低了病毒耐药的风险 。与单一靶点的药物相比，双靶点抑制能够更全面地抑制病毒的复制，减少病毒变异和耐药的可能性，为患者提供了更可靠的治疗方案。 临床研究表明，萘坦司韦与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因 1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化，整体持续病毒学应答率（SVR12）高达 96.7% 。在不同剂量组中，100mg 与 200mg 的 SVR12 率分别为 98.3% 和 95.1%。按照基因型分类，100mg 组中除了基因型 3 受试者的 SVR12 率为 83.3% 外，其他基因型均达到 100%；而 200mg 组则显示基因型 1、2、3、6 患者的 SVR12 率分别为 92.6%、100%、83.3% 和 100% 。在合并代偿性肝硬化与否的影响上，两组受试者的 SVR12 率分别为 100% 与 96.2%。这一数据表明，萘坦司韦在丙肝治疗中展现出了卓越的疗效，尤其是在一些特定基因型和合并症的患者中，具有明显的优势。 除了疗效显著，萘坦司韦在安全性方面也表现出色。大部分不良反应（TEAEs）均为 1 级或 2 级，主要表现为高尿酸血症和高胆固醇血症，未引发严重并发症 。这意味着患者在接受治疗时，能够在获得良好治疗效果的同时，减少因不良反应带来的痛苦，提高治疗的依从性。 东阳光在丙肝治疗领域的布局并非一蹴而就，而是经过了多年的研发和积累。早在 2013 年，东阳光就开始了丙肝药物的研发工作，投入了大量的人力、物力和财力。公司组建了一支由国内外顶尖专家组成的研发团队，深入研究丙肝病毒的生物学特性和发病机制，为新药的研发奠定了坚实的理论基础。在研发过程中，东阳光克服了重重困难，不断优化药物的结构和配方，经过多次临床试验和改进，最终成功推出了萘坦司韦。 03 对比吉利德，萘坦司韦优势何在 在丙肝治疗的舞台上，吉利德凭借其一系列明星产品，长期占据着主导地位。如今，东阳光的萘坦司韦强势入局，与吉利德展开了一场激烈的角逐。萘坦司韦与吉利德的丙肝药物相比，究竟有哪些优势呢？ 从疗效上看，吉利德的吉三代治愈率高达 99%，几乎达到了行业的天花板水平。萘坦司韦与艾考磷布韦联合使用，整体持续病毒学应答率（SVR12）也高达 96.7% ，在不同剂量组和基因型患者中，都展现出了良好的疗效。特别是在基因 2 型患者中，萘坦司韦联合方案的 SVR12 率达到了 100%，与吉三代相比，毫不逊色 。在合并代偿性肝硬化的患者中，萘坦司韦联合方案同样表现出色，SVR12 率为 100%，为这部分患者带来了新的希望。 价格，一直是患者关注的焦点。吉利德的丙肝药物虽然疗效显著，但价格高昂，让许多患者望而却步。以吉三代为例，其在国内的售价经过医保谈判后，仍需数万元一个疗程，对于一些经济困难的患者来说，依然是一笔沉重的负担。而东阳光作为本土药企，在成本控制方面具有一定的优势。虽然萘坦司韦的具体价格尚未公布，但业内普遍认为，其价格有望更加亲民，为广大患者提供更具性价比的治疗选择。这将大大提高丙肝药物的可及性，让更多患者能够得到及时有效的治疗。 用药便利性，也是衡量一款药物优劣的重要指标。吉利德的丙肝药物通常需要每日口服一次，患者需要严格按照医嘱服药，以确保药物的疗效。萘坦司韦同样只需每日口服一次，简单的服药方式，不仅方便了患者，还能有效提高患者的依从性。对于一些工作繁忙或记忆力较差的患者来说，每日一次的服药方式更容易坚持，从而更好地保证治疗效果。 在药物安全性方面，萘坦司韦也表现出了一定的优势。大部分不良反应（TEAEs）均为 1 级或 2 级，主要表现为高尿酸血症和高胆固醇血症，未引发严重并发症 。这意味着患者在接受治疗时，能够在获得良好治疗效果的同时，减少因不良反应带来的痛苦，提高生活质量。而吉利德的丙肝药物虽然整体安全性良好，但在部分患者中，仍可能出现一些如头痛、乏力、恶心等不良反应。 04 市场格局生变：东阳光能否撼动吉利德地位 萘坦司韦的上市，给丙肝治疗市场带来了新的活力，也让市场格局发生了微妙的变化。长期以来，吉利德凭借其一系列高效的丙肝药物，在市场上占据着主导地位，几乎形成了一家独大的局面。如今，东阳光携萘坦司韦强势入局，打破了这一原有的平衡，一场激烈的市场争夺战就此拉开帷幕。 随着医疗技术的不断进步和市场竞争的加剧，未来丙肝治疗市场将呈现出多元化的发展趋势。除了现有的直接作用抗病毒药物（DAAs），新的治疗技术和药物可能会不断涌现，如基因治疗、免疫治疗等。这些新技术和新药物的出现，将为丙肝患者带来更多的治疗选择，也将进一步改变市场的格局。 在市场竞争方面，除了东阳光和吉利德，其他药企也在积极布局丙肝治疗市场。凯因科技、歌礼药业等国内药企，也在丙肝药物研发上取得了一定的进展。这些企业的加入，将使得市场竞争更加激烈。在激烈的竞争中，企业需要不断提高自身的核心竞争力，包括研发能力、生产能力、市场推广能力等，才能在市场中立足。 随着全球对丙肝防治的重视程度不断提高，丙肝药物的市场需求将持续增长。特别是在一些发展中国家，由于丙肝的发病率较高，且诊断和治疗率较低，市场潜力巨大。未来，丙肝治疗市场将迎来更大的发展机遇，同时也将面临更多的挑战。 参考文献:　　 1. 国家药品监督管理局药品审评中心。磷酸萘坦司韦胶囊审评报告 [R]. 2024. 2. 中国疾病预防控制中心。丙型肝炎防治指南（2020 年版）[J]. 中华肝脏病杂志，2020, 28 (12): 981-1005. 3.东阳光药业。磷酸萘坦司韦胶囊 II/III 期临床试验总结报告 [R]. 2023. 4. 吉利德科学公司。索非布韦、吉二代、吉三代、吉四代药品说明书 [Z]. 2013-2017. 智药研习社近期会议预告 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，吉利德宣布，欧盟委员会（EC）已有条件批准Seladelpar上市，与熊去氧胆酸（UDCA）联用，治疗对UDCA单药应答不足的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者；或者作为单药，治疗对UDCA治疗不耐受的PBC患者。 Seladelpar是目前首个且唯一在生化反应、碱性磷酸酶正常化以及瘙痒缓解等方面，相较于安慰剂均取得显著改善效果的疗法。此次获批，意味着欧洲经济区（EEA）的罕见肝病患者将拥有一项重要的治疗新选择。 1 从MASH困境到PBC突破 Seladelpar的研发历程充满波折。最初由CymaBay公司研发，2006年，强生与CymaBay Therapeutics就代谢疾病药物达成全面开发与商业化协议，强生获得包含Seladelpar在内的3款药物授权许可。2024年2月，吉利德豪掷43亿美元收购CymaBay Therapeutics，将核心管线药物Seladelpar收入囊中。2024年8月9日，就在Seladelpar美国FDA PDUFA日期（8月14日）前一周，吉利德迅速出手，以3.2亿美元价格从强生处购得Seladelpar的全球特许权使用费。 这一系列动作背后，既展现出吉利德在原发性胆汁性胆管炎治疗领域的战略谋划，也凸显其对Seladelpar寄予的厚望，力求借此重塑PBC领域竞争格局。 目前该药物已在全球多地批准上市。在美国，Seladelpar（商品名为Livdelzi）于2024年8月获得FDA加速批准上市；在英国，于2025年1月获批上市；在欧盟，于2025年2月批准上市，用于治疗PBC。Seladelpar曾获得FDA授予的突破性疗法认定以及针对PBC患者的孤儿药资格，以及欧洲药品管理局授予的PRIME资格。 从药理机制看，Seladelpar是一种口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPARδ）激动剂。PPARδ作为核受体，在调控胆汁酸代谢、炎症及纤维化进程中起着关键作用。Seladelpar通过激活PPARδ，能够有效改善胆汁淤积、减轻肝脏炎症和纤维化，从而改善PBC患者的症状和预后。 欧盟此次批准是基于关键性RESPONSE研究的结果。RESPONSE是一项双盲、安慰剂对照的临床3期临床试验，旨在评估Seladelpar对UDCA一线治疗反应不充分或不耐受的成年PBC患者的疗效和安全性。该试验在全球招募了193名参与者。试验中，受试者每日口服10毫克Seladelpar或安慰剂，对碱性磷酸酶（ALP）及与肝功能、患者生活质量相关治疗终点展开评估。 结果显示，持续观察12个月后，在接受Seladelpar治疗的受试者中，高达62%成功达到综合生化应答这一关键主要终点，而安慰剂组仅20%。在ALP值正常化方面，Seladelpar治疗组有25%的受试者于第12个月实现，安慰剂组则无此变化。以第6个月与基线相比的瘙痒评分变化作为关键性次要终点进行考量，接受Seladelpar治疗的患者显示出与安慰剂相比具有统计学显著性的瘙痒减轻。 不过，Seladelpar并非一路顺遂。此前开发用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）时，一项2期研究表明其获益不及安慰剂，还存在潜在安全性问题，CymaBay遂终止该药物在MASH领域的研发。随着对其作用机制深入挖掘，吉利德看中它在PBC领域的治疗潜力，最终助力Seladelpar在PBC治疗领域获批，为众多患者带来希望之光。 2 百亿市场待启，现有药物选择有限 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，患者需终身与之抗争，其发病根源至今尚未被科学界完全破解。PBC主要特征为胆汁流动受阻，有毒胆汁酸在肝脏积聚，引发炎症，致使肝内胆管逐渐受损，反映在生化指标上，就是ALP、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)以及总胆红素水平升高。当下，PBC仍无法根治，治疗目标聚焦于延缓疾病进展、减轻胆汁淤积相关症状，如胆汁性瘙痒。 据统计，欧洲约有16.3万人罹患PBC。尽管发病率呈上升态势，可治疗药物选择却极为有限。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC一线治疗用药，1998年获美国FDA批准上市。虽然UDCA能够在一定程度上减缓肝损伤、阻止病情恶化，但约40%患者对其无应答，疾病进展风险依然存在。许多患者即便接受现有治疗方案，肝功能检查结果依旧异常，且瘙痒症状难以改善。 奥贝胆酸（OCA）于2016年获美国FDA批准，作为PBC二线治疗药物，与UDCA联用治疗对UDCA应答不佳患者，或单药用于UDCA不耐受患者。但随着研究深入，OCA的局限性逐渐暴露。不良反应方面，瘙痒问题最为突出，多项研究显示其发生率接近60%，且具有明显剂量依赖性。从治疗效果反馈来看，约50%患者接受OCA治疗后，未能达到预期疗效。 目前，PBC的治疗路径通常是在启动规范化的UDCA治疗1年后进行评估，对UDCA应答不佳的患者采用二线药物治疗，因而患者对UDCA产生良好应答是临床治疗的关键目标。即便如此，部分患者虽应答良好，但倘若ALP未彻底恢复正常，尤其是年轻且合并肝纤维化的患者，出现不良事件的风险依旧颇高。鉴于此，ALP正常化已成为PBC治疗的强化方向。 在此背景下，Seladelpar的出现，无疑为PBC患者开启了一扇全新的治疗大门。 业内相关数据统计称，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，预计未来10年将以36.3%的复合增长率攀升，到2026年有望达到85.93亿美元。可见，PBC治疗领域存在大量未被满足的临床需求。 全球范围内，进入临床阶段的原发性胆汁性胆管炎（PBC）新药已超20款，其中多数处于临床2期。现阶段新药类型主要涵盖PPAR激动剂、FXR激动剂、IBAT抑制剂等，尤以FXR激动剂与PPAR激动剂的布局最为广泛。Genfit公司研发的Elafibranor属于PPARα/δ激动剂，目前其治疗PBC的新药上市申请已获美国FDA受理。GSK公司开发的Linerixibat是一款口服回肠胆汁酸转运蛋白选择性抑制剂，旨在治疗PBC相关胆汁淤积性瘙痒，2期研究成果表明，它有效减轻了胆汁淤积性瘙痒，且未引发严重不良事件。 国内诸多企业也纷纷投身PBC适应症开发领域，研发进程最高已达临床2期。歌礼制药自主研制的ASC42是新型高效选择性非甾类FXR激动剂，依据其1期临床试验数据，在健康受试者群体中，无论是单次给予高达100毫克的剂量，还是14天内多次给予日剂量高达15毫克的情况下，ASC42总体安全性良好，人体耐受性佳。泽璟制药自主研发的奥贝胆酸镁片（ZG5266）同样是FXR激动剂，现阶段正处于治疗原发性胆汁淤积性肝硬化的临床1/2期试验。 3 吉利德的肝病领域蓝图 近年来，吉利德在肝病领域动作不断，从收购CymaBay斩获突破性药物Seladelpar，到布局MASH治疗市场，试图在肝病治疗版图中抢占制高点。 2024年那场43亿美元的收购，让吉利德将CymaBay的核心产品Seladelpar据为己有，主攻原发性胆汁性胆管炎治疗。如今Seladelpar多地上市，填补PBC治疗空白的同时，为吉利德在肝病领域布局筑牢根基。通过此次收购，吉利德不仅掌控Seladelpar全球权益，还进一步巩固其在罕见病治疗领域地位。 除了PBC，吉利德在MASH领域的布局同样引人注目。通过一系列收购与合作，构建起完整的MASH产品线，涵盖TGFβ抗体、ASK-1抑制剂、ACC抑制剂和FXR激动剂等。即便部分MASH药物临床试验受挫，吉利德也未轻言放弃。如旗下ACC抑制剂Firsocostat，临床试验中显著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超30%。此外，吉利德还携手人工智能公司Insitro，借助机器学习技术加速MASH药物研发进程。 病毒性肝炎方面，吉利德更是深耕多年。以丙型肝炎为例，其研发的Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改写丙肝治疗历史，对多种丙肝基因型治愈率颇高，疗程相对较短，副作用较小。乙肝治疗领域，Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦）表现优异，低剂量便能实现高效病毒抑制，且对肾脏和骨骼安全性更佳。2023年，吉利德与Assembly Biosciences达成合作协议，引入3款抗病毒药物，推进针对疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等新型抗病毒疗法的研发，为长期布局持续赋能。 吉利德财报显示，2024年总营收入达287.54亿美元；其中肝病业务收入30.21亿美元，同比增长9%；肝病业务收入占总营收10.5%。丙肝药物索磷布韦+维帕他韦以及乙肝药物丙酚替诺福韦这两款药物2024年全年收入超25亿美元，Seladelpar自2024年上市以来也为吉利德贡献3000万美元营收。 4 结语 Seladelpar已经获得FDA加速批准用于PBC的治疗，作为FDA加速批准条件之一，吉利德承诺开展一项名为AFFIRM的确认性长期结局研究，目前已在代偿期肝硬化患者中启动。该研究将长期监测患者治疗效果与安全性，进一步验证Seladelpar的临床价值，为其长远、广泛应用筑牢根基，有望持续造福更多肝病患者。 参考来源： 1、吉利德官网、财报 2、药智数据 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦