Mepolizumab

点击上方"中国实用儿科杂志"关注我们 本文刊于:中国实用儿科杂志,2026,41(9):774-779 DOI:10.19538/j.ek2026090613 作者:尚柯汝,吴巾红 单位:上海交通大学附属上海儿童医学中心 通信作者:吴巾红,电子信箱:wujinhong630@126.com 综述│生物制剂在儿童变应原特异性免疫治疗中的应用进展 摘要 过敏性疾病是儿童时期的常见慢性病，发病率呈上升趋势。 变应原特异性免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）是目前惟一可改变过敏性疾病自然进程的方法。但 AIT 治疗过程中的不良反应尤其是全身不良反应限制了其在临床中的应用。近年来，生物制剂如奥马珠单抗和度普利尤单抗等为过敏性疾病治疗提供了新选择。奥马珠单抗通过降低游离免疫球蛋白（Ig）E 水平，减轻过敏反应；度普利尤单抗则通过阻断白细胞介素（IL）-4和 IL-13的信号传导来减轻症状。AIT 联合生物制剂使用的提出为患者顺利进行 AIT 治疗提供了方向。然而，生物制剂在 AIT 治疗中的时机、剂量和疗程仍不明确，需要更多大样本随机对照研究来验证其疗效与安全性，筛选适宜联合治疗的目标人群，并确定最佳治疗方案及长期预后效果。未来研究方向应着重于建立精准和个体化的治疗方案，以及探索新的生物制剂，以提高 AIT 的安全性和有效性。 关键词 奥马珠单抗；度普利尤单抗；变应原特异性免疫治疗；过敏性疾病；联合治疗 过敏性疾病包括过敏性鼻炎、哮喘及特应性皮炎，是儿童期常见的慢性疾病。近年来，儿童过敏性疾病的发病率在全球范围内逐年上升［1-2］。过敏性疾病采用的是“ 四位一体”的综合治疗方案，包括过敏原回避、对症治疗、变应原特异性免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）和患者教育，AIT 针对过敏性疾病的病因，通过调节机体免疫系统诱导过敏原特异性免疫耐受，从而达到减轻过敏反应、改善临床症状［3-4］。AIT 是目前惟一可以改变过敏性疾病自然进程的疗法，但治疗过程中出现的不良反应尤其是严重全身不良反应，限制了其在临床上的应用［5］。 生物制剂是采用生物技术生产的治疗性单克隆抗体或融合蛋白，能特异性地阻断过敏性疾病核心通路上的关键分子，从源头精准控制炎症风暴。 目前临床常用生物制剂包括奥马珠单抗（omalizumab， OMA）、度普利尤单抗和美泊利珠单抗等［6］。新近研究发现生物制剂联合 AIT 在过敏性疾病治疗中具有协同增效的作用：生物制剂与 AIT 联合治疗不仅可以帮助更多患儿开展 AIT治疗，还可以降低治疗过程中不良反应的发生率，提高 AIT 治疗的安全性与依从性［7-8］。在儿童相关治疗的研究中，由于临床病例有限，生物制剂在AIT 治疗过程中的最佳时机、种类、具体剂量和疗程目前仍不明确。因此，本文将近年来生物制剂在 AIT 治疗过程中的相关进展进行综述，为临床合理应用提供理论依据。 1　AIT 的安全性评价 AIT 是在明确导致过敏性疾病主要过敏原的基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的过敏原提取物（标准化过敏原制剂），使机体免疫系统产生对此类过敏原的耐受性，从而缓解和控制过敏症状。AIT 可以诱导变应原特异性 IgG4抗体的产生，IgG4通过竞争性结合变应原阻断 IgE 活性，抑制肥大细胞脱颗粒，从而抑制变态反应性炎症，减轻临床症状［9-10］。一项纳入了46项研究、涉及1 898例患者的 Meta 分析揭示治疗期间患者血清中变应原特异性抗体的动态变化规律：在治疗初始12个月内，AIT 受试者血清中的变应原特异性IgE（sIgE）水平会出现上升，之后则逐渐下降；而变应原特异性 IgG4（sIgG4）水平在整个治疗过程中及治疗结束后，均呈现持续升高的趋势［11］。需要特别指出的是，所有接受 AIT 治疗的患者均出现了血清 sIgG4水平升高的现象，但这一指标的变化可能同时受到两种因素的调控，治疗过程中人为给予的治疗性变应原暴露，以及日常生活中自然环境中的变应原暴露。结合现有研究证据［12］，专家团队提出，血清 sIgG4水平可作为评估患者治疗依从性的客观监测指标。不过，由于该指标无法对治疗效果进行有效预测，因此不建议将其作为单独评估 AIT 临床疗效的生物标志物。另外，AIT的长期过敏原耐受不仅依赖于过敏原特异性调节性 T 细胞和 B 细胞介导的适应性免疫反应，还与恢复正常的非特异性免疫反应密切相关［13］。尽管儿童对 AIT 耐受性良好，但仍可能发生全身甚至危及生命的严重不良反应。关于 AIT 中可能出现的不良反应，国内外学者进行了相关研究。Asllani等［14］通过一项前瞻性、观察性、多中心的研究，对18岁以下患有过敏性鼻炎、结膜炎或哮喘的儿童和青少年进行了分析。这些患儿接受尘螨、花粉、霉菌（交链孢）的皮下或舌下免疫治疗。结果发现在 AIT过程中，9.9% 的患者报告了不良反应，其中83.1% 为轻度，87% 发生在治疗后30 min 内，严重不良反应发生率为0.47%。常见不良反应的症状包括呼吸系统（鼻塞、流涕、咳嗽、呼吸困难、胸闷）和皮肤表现（局部或全身性荨麻疹）。另一项关于皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）不良反应的研究中，380例患者中有28例发生需肾上腺素治疗的全身不良反应（1/1 047针次）。其中26例发生在注射后的30 min 内［15］。南方医科大学深圳医院儿科门诊对接受户尘螨 SCIT 的过敏性鼻炎患儿进行回顾性分析。结果发现，230例患儿共接受了5 422针次注射，其中20.0%（46/230）出现全身不良反应，每针次注射的不良反应发生率为2.4%（131/5 422）［16］。其中，高外周血嗜酸性粒细胞计数、高屋尘螨特异性 IgE 水平以及哮喘尤其是重症哮喘，是 SCIT 致死性和严重全身不良反应的主要危险因素［16-17］。虽然重症哮喘可能从 SCIT 获益，但由于其风险相对增加，其临床应用一直存在争议。综上，AIT 过程中发生的不良反应尤其是严重不良反应限制了其在临床中的应用。 2　OMA 在 AIT 中的联合应用 2.1　OMA 在 AIT 中应用　OMA 作为一种人源化的抗 IgE 单克隆抗体，与患者血清中游离 IgE 结合，显著降低体内游离 IgE 水平，从而抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症因子，减轻患者过敏反应［18-19］。2018年开始，我国批准 OMA 用于经传统治疗方案治疗后仍不能有效控制的6岁以上中重度过敏性哮喘患儿。新近研究发现，OMA 联合 AIT 具有协同作用。牛奶过敏患者随机接受 OMA 或安慰剂预处理联合口服免疫疗法（oral immunotherapy， OIT）结果显示，在 OIT 剂量递增阶段，安慰剂组不良反应的发生率为3.8%，而 OMA 预处理组无不良反应（0%），两组间的差异具有统计学意义（P=0.0008），表明 OMA 预处理显著降低了 OIT 剂量递增阶段不良反应的发生率［20］。将屋尘螨（HDM）过敏的哮喘患者随机分为4组：单独使用 OMA 组（A 组）、SCIT 联合 OMA 组（B 组）、单独使用 SCIT 组（C 组）和安慰剂组（D 组）。治疗24月后，发现联合治疗组糖皮质激素剂量最低（P=0.01），哮喘发作次数最少（P=0.023）［21］，以上研究表明，OMA 联合 AIT能显著提高 AIT 的安全性和有效性。冲击免疫治疗（rush allergen immunotherapy，RIT）是一种通过快速剂量递增缩短疗程的 AIT 方法，通常在1周内即可达到维持剂量，可快速起效缓解过敏症状。然而，与常规治疗相比，RIT 的不良反应发生率更高。为了提升 RIT 的安全性，临床上通常会配合使用预防性药物。目前，激素联合抗过敏药物与RIT 的联合应用是常见的治疗方案。而 OMA 的临床应用可能有助于进一步提高 RIT 治疗的安全性。在一项研究中，将过敏性鼻炎患者在 RIT 过程中分别给予 OMA 或口服糖皮质激素，评估患者在治疗阶段全身不良反应的发生率与严重程度，结果显示，OMA 组的Ⅰ级全身不良反应发生率为0，而糖皮质激素组有4例。OMA 组的Ⅱ级全身不良反应发生率也较低（7.1%），而糖皮质激素组的发生率较高（17.2%）［22］。 以上研究表明，RIT 联合使用 OMA 与激素联合 RIT 治疗相比，不良反应发生率更低，依从性更高。另外，OMA 预处理可分别提高哮喘和变应性鼻炎患者集群免疫治疗方案的安全性和耐受性［23］，重症哮喘是 AIT 的禁忌证，近期研究表明，在 OMA 的辅助下，中重度过敏性哮喘患者得以顺利进行 SCIT，显著改善哮喘和鼻炎症状，降低 FeNO 水平并提高肺功能［24-25］。以上研究都提示 OMA 与 AIT 联合治疗对改善患者症状，降低不良反应发生率等方面大有裨益。OMA 减少AIT 不良反应的机制可能与以下几方面有关：OMA能够阻止循环中 IgE 与其高亲和力受体（FcεRI）结合；降低游离 IgE 水平，减少由于过敏原持续暴露引起的过敏反应［26-28］；逆转 Treg 细胞的 Th2样分化，恢复其免疫抑制功能；另外，还能抑制患者体内嗜碱性粒细胞活化，调控体内免疫细胞网络，重塑免疫耐受［29-30］。由于儿童哮喘中 OMA 联合使用 AIT 的研究相对较少，如何联用 OMA 仍是临床研究中亟待解决的问题，例如在治疗中何时开始联用、联用时间以及剂量可以帮助患儿最大化降低治疗风险获得临床收益。 2.2　OMA 联合方案　AIT 主要分为常规治疗、集群以及冲击治疗方案，免疫治疗过程涵盖剂量递增阶段与剂量维持阶段，三者的最大差异在于剂量递增时间不同。根据 AIT 所处阶段的不同，OMA 与 AIT 联合应用的方案及疗程主要有以下两种情况：在 AIT 的剂量递增阶段以及集群或冲击治疗阶段，由于患儿体内过敏原剂量呈现逐步上升的状态，因此发生不良反应的概率相对较高。临床上需综合考虑患儿的临床症状、过敏情况以及所选择的脱敏方法来制定相应的治疗策略。一项临床研究显示：冲击免疫疗法组治疗前3周进行抗 IgE 抗体预处理，与未预处理的常规免疫疗法组对照，前者可减少治疗期（尤其剂量递增阶段）局部异常反应及呼吸道症状发生率，且两组疗效相当［31］。在一项临床研究中，1例14岁过敏性哮喘儿童，在 AIT 剂量递增阶段多次严重过敏后，经 OMA预处理1周再行集群免疫治疗，最终成功进入剂量维持阶段［32］。对于常规脱敏治疗，在 AIT 正式启动之前，提前4~8周，甚至9~13周使用 OMA，待AIT 开始后，OMA 与 AIT 至少重叠3~12周，一般情况下以8周为宜，此后，患儿继续接受 AIT。AIT维持阶段，由于患儿体内过敏原剂量处于较高水平，发生不良反应的风险也相应增大。此时，应根据患儿不良反应的严重程度，结合是否伴有其他过敏性疾病（如哮喘合并变应性鼻炎）的发作情况，综合评估 OMA 联合用药的必要性。具体疗程需根据哮喘及其他过敏症状的控制效果和持续时间来调整，目前该治疗方案尚未形成统一的临床标准。 集群治疗方案的优势在于有效缩短患儿的整体治疗周期，通常在6~8周内即可完成剂量递增过程。而冲击免疫治疗通常在1周内即可达到维持治疗剂量，使剂量递增阶段的疗程进一步缩短，与常规治疗方案相比，集群或冲击治疗方案能更快速地达到剂量维持阶段，患儿的治疗依从性相对更高，但由于体内过敏原剂量的快速增长，发生全身性不良反应的风险也相应增加。集群或冲击治疗的应用研究中采用预处理方案，即单独使用OMA 数周至数月，随后将 OMA 与 AIT 重叠使用几周，之后患儿正式进入维持期治疗阶段［33］。 OMA 在作为 AIT 辅助疗法时仍面临诸多限制，包括费用较高、长期疗效及安全性证据不足等问题。此外，IgE 单抗与 AIT 联用时的最佳用药方案（包括治疗时机、剂量及疗程）尚未明确。未来需要通过更多大样本随机对照研究进一步验证其疗效与安全性，包括治疗时机、剂量及疗程。 3　其他生物制剂在 AIT 中的应用 OMA 联合 AIT 在过敏性哮喘中的疗效与安全性已得到验证，但部分哮喘患儿接受 OMA 治疗后仍不能得到有效控制，因此，AIT 联合其他生物制剂治疗儿童哮喘同样值得期待。度普利尤单抗通过特异性结合白细胞介素 -4受体 α 亚基（IL-4Rα），阻断 IL-4和 IL-13的信号传导，抑制炎症细胞的活化和相关炎症介质的释放，从而减轻患者的过敏症状［34］。度普利尤单抗能够减少哮喘急性发作的频率、改善肺功能、提升哮喘控制水平以及生活质量评分，已批准用于12岁以上中重度2型哮喘的治疗。在一项针对成人季节性变应性鼻炎患者（无论是否伴哮喘）的Ⅱ期临床试验显示，度普利尤单抗联合 AIT16周，较单用 AIT，可显著降低剂量递增阶段不良反应及严重过敏反应发生率，并提高患者达维持剂量阶段的比例［35］。一项56例度普利尤单抗治疗的过敏性哮喘伴鼻炎患者前瞻性研究，评估度普利尤单抗联合 HDM 舌下变应原免疫治疗片剂的疗效与安全性，参与者接受至少24周度普利尤单抗和48周 HDM 舌下变应原免疫治疗片剂，监测治疗前后相关指标，结果显示联合治疗显著改善哮喘症状、提升肺功能、减少气道壁厚度［36］。度普利尤单抗联合 AIT 治疗青春期难治性支气管哮喘患儿后，临床症状得到有效控制、伴相关评分和肺功能显著改善［37］。以上研究表明度普利尤单抗联合 AIT 对哮喘具有一定的疗效和安全性。但由于度普利尤单抗联合 AIT 治疗哮喘研究相对较少，未来仍需更多大规模、长期的临床试验进一步验证其疗效和安全性。 美泊利珠单抗（mepolizumab）是全球首个获批的 IL-5单抗，是一种人源化单克隆抗体，2015年在美国获批用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。目前，已获批的抗 IL-5单克隆抗体还包括贝那利珠单抗（benralizumab）、瑞利珠单抗（reslizumab）。贝那利珠单抗是一种针对 IL-5受体 α 亚基的单克隆抗体。瑞利珠单抗是一种人源化抗 IL-5单克隆抗体，可特异性结合 IL-5，阻断其生物学作用［38］。研究显示，抗 IL-5单抗可减少患者对口服糖皮质激素用量，减少因长期使用激素而引发的副作用，进而为特异性免疫治疗提供更佳的实施基础［39］。甚至在 OMA 治疗无效后，无需洗脱，给予美泊利珠单抗仍可以显著改善患者的哮喘症状，继而成功接受花粉 AIT，且在治疗期间未出现哮喘加重或肺功能下降的情况［40］，胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin， TSLP）是一种由上皮细胞分泌的多效性细胞调节因子，具有重要的免疫调节作用。TSLP 促进过敏原特异性 Th2细胞分化，并激活肥大细胞、2型固有淋巴细胞（group2 innate lymphoid cell，ILC2）和嗜酸性粒细胞，在过敏性疾病的发展中发挥关键作用［41］。特泽鲁单抗（tezepelumab）是针对 TSLP 的 IgG2λ 单克隆抗体，2021年12月在美国获批用于治疗12岁以上的重度哮喘患者［42］。特泽鲁单抗能减少哮喘急性发作，改善患者肺功能伴血清中 IL-5、IL-13、以及总 IgE 水平下降［43-47］。一项多中心随机双盲安慰剂对照试验将121例猫过敏患者分4组治疗52周后再观察52周，结果显示，特泽鲁单抗联合 SCIT组症状评分显著低于单用 SCIT 组，特泽鲁单抗可增强 SCIT 疗效，且在1年疗程后促进免疫耐受维持［48］。尽管已有研究显示，特泽鲁单抗或美泊利珠单抗与特异性免疫治疗联合应用具有一定临床疗效，但由于病例有限，仍需开展更多随机对照试验，以进一步证实其疗效与安全性，并深入探究最优的联合治疗策略及最佳治疗时机。 生物制剂种类的选择，需考虑患儿临床症状、年龄以及过敏共患病［49］。综上所述，对于 AIT 联合生物制剂治疗的时机与方案目前并没有统一的结论，目前临床最常用的是联合 OMA 的治疗，首先根据患者体重和血清 IgE 水平确定 OMA 的注射剂量，给药频率每2周或4周给药1次。联合治疗中，在启动 AIT 之前的4~8周预先使用 OMA 治疗，在启动 AIT 后，OMA 至少应与 AIT 重叠治疗3~12周，一般为8周，再进行单独 AIT。但因目前缺乏统一标准化的治疗方案，不同研究中 OMA 的预处理以及联合治疗重叠时间差异较大。生物制剂联合AIT 虽能扩展临床应用范围、提高疗效，但价格昂贵；AIT 本身也有疗程长、依从性差、经济要求高的问题，二者叠加使经济成本成为临床应用的考量因素之一。为此，探索集群免疫治疗、冲击免疫治疗等优化方案，此类方案可减少针刺、快速达维持期，联合生物制剂能快速启动 AIT、减少不良反应、提高依从性且具经济性；此外，临床研究者还需制定标准化联合方案，提高成本效益比。真实世界研究显示，国外哮喘患者附加 OMA 治疗成本为122 675.57英镑 / 质量调整生命年（qualityadjusted life years，QALY），中国为107 723.05元 / 质量调整生命年（qualityadjusted life years，QALY），均低于3倍人均生产总值意愿支付阈值，证明 OMA 治疗具经济性［50-51］。综上，生物制剂与 AIT 的阶段性联合，有助改善长期预后、减少药物依赖、提升生活质量；临床仍需大量研究探索二者联合的最佳时机与方案，而探索更具性价比的联合方案，对未来更多过敏性疾病患儿实现脱敏意义重大。 4　讨论 近年来，越来越多的临床研究表明，AIT 可以改善患儿临床疗效，控制哮喘，预防过敏性鼻炎患者发生哮喘，甚至有可能实现最终治愈［52-53］。然而，中重度哮喘患儿难以顺利开启 AIT，即便开启也可能因严重不良反应中断治疗。因此，对此类患儿顺利开启并完成 AIT 是临床研究亟待解决的问题，而生物制剂的出现提供了解决方案。目前研究最多的 OMA 联合 AIT 中，研究者在 AIT 开始前预用4~8周，开启后联用约8周，后续稳定期暂停 OMA，AIT 维持阶段则依患者不良反应严重程度、过敏发作程度按需联用。未来研究中，随着特泽鲁单抗等药物的临床应用及新靶向药物的不断发现，联合治疗难治性哮喘及其他过敏性疾病具有光明前景。生物制剂联合 AIT 展现出巨大潜力，但其中也面临许多新的问题与挑战。生物制剂价格高昂（单支数千元至上万元），与 AIT 联用时成本叠加，如 OMA 联合 AIT，年度直接医疗费用较单一治疗明显增长。此外，不同地区、机构收费差异大，部分地区 AIT 耗材与操作费未入医保，患者自付比例较高。而 AIT 需3年长期治疗，因费用较高易致治疗中断，影响疗效。当前二者联合的成本效益分析不足，临床决策缺乏经济依据，难以推广。临床研究者除需更多研究明确联合治疗的适用人群、剂量、使用时间及疗程外，还应关注医药共管模式构建、成本效益标准完善等，以避免医疗资源浪费、缓解患者经济压力。因此未来的研究方向应着重于建立更加精准和个体化的治疗方案，以及积极探索新的生物制剂，以进一步提高AIT 的安全性和有效性。 作者贡献声明　尚柯汝负责文献数据库检索、查新文献、语言润色与文章撰写；吴巾红负责提出主题与研究框架设计、审阅并修订 利益冲突　所有作者声明无利益冲突 参考文献 (略) （2026-01-11收稿　2026-04-06修回） 订阅及投稿方式 本刊为月刊，刊号CN 21-1333/R，每期定价18元，全年216元。通过邮局发行，邮发代号8-171或扫描下方二维码订阅。 编辑部地址:110001,沈阳市和平区北二马路92号群英西楼,《中国实用儿科杂志》编辑部。 电话:024-23866457 E-mail:zgsyek@163.com 官网:www.zgsyz.com