Mepolizumab

前言 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种影响约10%成年人口的重大公共卫生问题，已成为全球第三大死亡原因。传统观念认为COPD是老年吸烟男性的疾病，但近十年的研究已颠覆此看法，揭示了其作为一种复杂、异质性疾病的全生命周期本质。其发病机制涉及基因（G）与多种环境（E）因素在整个生命周期（T）中的动态相互作用（即GETomics），这决定了个体的肺功能发展轨迹。 关键的病理生理机制包括两大类炎症反应：以中性粒细胞为主的1型炎症和与嗜酸性粒细胞相关的2型炎症。新兴的治疗策略正从传统的支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇（ICS）转向更为精准的生物制剂。针对2型炎症的单克隆抗体已取得突破，如靶向IL-4Rα的Dupilumab和靶向IL-5的Mepolizumab均已获批用于特定COPD患者亚群（如血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥300个/μl），能显著减少急性加重事件。 当前的药物研发管线十分丰富，重点关注抗炎通路。除了已获批的药物，针对上皮警报素（如IL-33和TSLP）的抗体（如Tozorakimab、Itepekimab、Tezepelumab）也显示出潜力，尤其是在非吸烟者或具有特定生物标志物的患者中。此外，靶向激酶、磷酸二酯酶（PDE）、CFTR功能障碍和氧化应激的小分子药物也在积极开发中。 未来的治疗机遇在于更早期的干预，包括解决异常肺部发育问题、靶向慢性支气管炎、调节肺部微生物组失调、治疗多病共存以及探索抗衰老和肺再生等前沿领域。为了提高新药研发的成功率，未来的临床试验设计必须充分考虑COPD的生物学和临床异质性，利用生物标志物进行精准的患者分层，并探索更全面的复合终点。1. 对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的全新理解 COPD的传统认知——一种由吸烟引起、以肺功能加速衰退为特征的老年男性疾病——现已被证明是不全面的。现代观点强调了其复杂性和全生命周期性。1.1. GETomics：全生命周期的视角 GETomics模型强调COPD是基因（G）、环境（E）在个体整个生命周期（T）中复杂动态相互作用的结果。 多重风险因素：除吸烟外，遗传、表观遗传及多种环境因素（如感染、污染物暴露）均是风险因素。全球约三分之一的COPD患者从不吸烟。 多基因背景：已发现超过100个基因与低肺功能和COPD相关，但单个基因影响较小，需多个基因共存才会增加风险。多基因风险评分（PRS）正被用于研究其遗传背景。 生命早期的起源：在成人COPD中发现的PRS同样能在肺功能下降的儿童中被识别，这支持了COPD的生命早期起源理论。1.2. 肺功能轨迹（Trajectome） 个体一生中的肺功能发展存在多种轨迹，统称为“trajectome”。 正常轨迹：肺功能在婴幼儿期和青春期发育，于20-25岁达到峰值，之后随生理性衰老而缓慢下降。 异常轨迹： 发育不良型：部分患者因产前或产后事件导致从未达到正常的肺功能峰值，从而发展为COPD。 加速衰退型：约50%的COPD患者表现为成年后肺功能的加速下降，常与吸烟等环境暴露有关 轨迹与预后：高于正常轨迹与更健康的衰老相关，而低于正常轨迹则与呼吸系统、心血管和代谢系统疾病以及过早死亡相关。 这一新认知为COPD的预防、早期诊断和及时治疗开辟了新的机遇窗口。2. COPD的关键病理生理机制 COPD的病理生理学核心是肺部异常、复杂且持续的炎症反应，主要分为两种类型：中性粒细胞炎症和嗜酸性粒细胞炎症。2.1. 中性粒细胞炎症（1型炎症） 这是COPD中常见的炎症类型，涉及先天免疫系统的过度反应。 中性粒细胞作用：吸烟会诱导中性粒细胞在肺部聚集，释放中性粒细胞弹性蛋白酶等蛋白酶，导致气道重塑和肺泡壁破坏（肺气肿）。 α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏：AAT是保护肺部免受中性粒细胞弹性蛋白酶破坏的关键抗蛋白酶。AAT缺乏是一种遗传性病因，会导致早发性肺气肿。 巨噬细胞作用：吸烟会增加肺部巨噬细胞数量，促进中性粒细胞募集。COPD患者的巨噬细胞吞噬和杀灭病原菌的能力下降，易导致慢性细菌感染，进一步加剧1型免疫反应。 T细胞反应：T辅助细胞1（TH1）和TH17反应也参与其中。TH1细胞产生IFNγ等细胞因子激活巨噬细胞和中性粒细胞，而TH17细胞产生的IL-17则直接参与中性粒细胞的募集。2.2. 嗜酸性粒细胞炎症（2型炎症） 部分COPD患者存在以嗜酸性粒细胞增多为特征的2型炎症，这与ICS治疗反应更佳相关。 核心细胞因子：T辅助细胞2（TH2）和2型先天性淋巴样细胞（ILC2s）分泌IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活与生存信号。 IL-5：在嗜酸性粒细胞的分化、成熟、生存及从骨髓释放中起核心作用。 IL-4和IL-13：通过共享的IL-4Rα受体链发挥作用。其信号通路（STAT6通路）能诱导IgE产生、嗜酸性粒细胞浸润、气道炎症、支气管收缩、杯状细胞化生和黏液过度分泌。 生物标志物：血嗜酸性粒细胞计数（BEC）是临床上用于识别2型炎症的常用生物标志物。BEC较高（如≥100个/μl）的患者使用ICS获益更大。2.3. 上皮警报素 警报素是气道上皮细胞在受到微生物、颗粒物等刺激后释放的内源性蛋白质，能启动和放大免疫反应。 IL-33：作用机制：通过ST2受体激活NF-κB等通路，调节2型（如ILC2s、嗜酸性粒细胞）和非2型（如巨噬细胞、CD8+ T细胞）炎症。临床相关性：COPD患者肺部IL-33水平升高，尤其在重度患者中。有趣的是，其表达在当前吸烟者中可能降低，这提示抗IL-33治疗可能对前吸烟者更有效。 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）： 作用机制：通过TSLPR/IL-7Rα复合物激活JAK/STAT通路，被认为是启动2型免疫反应的核心调节因子，但其作用广泛，也影响中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞等。 临床相关性：病毒等刺激可诱导COPD患者气道上皮过度表达TSLP。 2.4. 其他关键病理通路 磷酸二酯酶（PDEs）：PDE4通过降解cAMP促进炎症。PDE3则更多影响平滑肌，具有支气管舒张潜力。 激酶：MAPK家族、Janus激酶（JAKs）和IL-1受体相关激酶4（IRAK4）等是细胞内信号转导的关键节点，参与多种细胞因子的促炎信号传导。 CFTR功能障碍：吸烟可导致获得性囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）功能障碍，减少气道表面液体，导致黏液清除障碍和慢性支气管炎症状。 氧化应激：COPD患者肺部存在高负荷的氧化应激。NRF2是抗氧化反应的关键转录因子，而NLRP3炎症小体则是一种对氧化应激等危险信号作出反应的促炎复合体。 全身性炎症：约16%的COPD患者存在持续性全身炎症（以CRP、IL-6等标志物升高为特征），这与更高的全因死亡率和急性加重频率显著相关。3. 当前COPD药物研发管线分析 当前的研发管线主要集中在抗炎药物，特别是借鉴了哮喘治疗中单克隆抗体的成功经验，并强调精准医疗。3.1. 研发中的重点药物概览 药物 公司 作用机制 状态 抗中性粒细胞 Mitiperstat AstraZeneca 髓过氧化物酶（MPO）抑制剂 II期 抗嗜酸性粒细胞 Mepolizumab GlaxoSmithKline 抗IL-5抗体 FDA批准 Benralizumab AstraZeneca 抗IL-5Rα抗体 III期 T2细胞因子拮抗剂 Dupilumab Sanofi 抗IL-4Rα抗体 FDA和EMA批准 抗警报素 Astegolimab Roche 抗ST2抗体 III期 Itepekimab Sanofi 抗IL-33抗体 III期 Tozorakimab AstraZeneca 抗IL-33抗体 III期 Tezepelumab AstraZeneca 抗TSLP抗体 II期 PDE抑制剂 Ensifentrine Verona Pharma PDE3和PDE4抑制剂 FDA批准 Tanimilast Chiesi PDE4抑制剂 III期 激酶抑制剂 Frevecitinib Kinaset Therapeutics 泛JAK抑制剂 I期 AZD6793 AstraZeneca IRAK4抑制剂 I期 黏液靶向 GDC-6988 Roche TMEM16A II期3.2. 靶向嗜酸性粒细胞炎症的生物制剂 这类药物已成为COPD治疗的重大突破。 Mepolizumab (抗IL-5)： 在MATINEE研究中，对于BEC≥300个/μl的患者，在三联疗法基础上加用Mepolizumab可使中重度急性加重年化率降低21%。 现已获得FDA批准，用于伴有嗜酸性粒细胞表型的COPD患者的附加维持治疗。 Benralizumab (抗IL-5Rα)： 在GALATHEA和TERRANOVA两项III期研究中，未能对BEC≥220个/μl的预设人群达到主要终点。 事后分析显示，在既往急性加重≥3次且接受三联疗法的高风险亚组中，可观察到30%的急性加重率下降。 Dupilumab (抗IL-4Rα)： 在BOREAS和NOTUS两项III期研究中，针对BEC≥300个/μl且接受三联疗法的高风险患者，Dupilumab可使急性加重率降低30-34%（P < 0.001），并改善肺功能（FEV1）和生活质量。 已获得FDA和EMA批准，并被GOLD指南推荐用于特定患者群体。3.3. 靶向警报素的生物制剂 这是目前研发的热点，旨在从炎症级联反应的上游进行干预。 抗IL-33/ST2通路：Itepekimab (抗IL-33)： II期研究显示，在前吸烟者中可将急性加重率降低42%，但在当前吸烟者中无获益。这与吸烟者IL-33表达较低的观察结果一致。Tozorakimab (抗IL-33)： II期研究未达到改善FEV1的主要终点，但在既往急性加重≥2次的亚组中观察到获益。其III期临床试验正在进行中。Astegolimab (抗ST2)： II期研究未显著影响急性加重率或FEV1，但能降低血和痰中的嗜酸性粒细胞计数。 Tezepelumab (抗TSLP)： 在II期COURSE研究中，总体人群的急性加重率未显著降低。 但预设的亚组分析显示，在BEC≥150个/μl的患者中观察到更显著的预防效果。3.4. 新型小分子药物 PDE抑制剂：Ensifentrine (PDE3/4双重抑制剂)：作为雾化剂，主要发挥支气管舒张作用，已获FDA批准。但其在标准三联疗法基础上的获益和对高危患者的抗炎效果尚待明确。Tanimilast (吸入性PDE4抑制剂)：旨在通过吸入给药减少口服PDE4抑制剂的全身副作用。III期研究正在招募伴有慢性支气管炎和较高BEC的患者。 激酶抑制剂：p38 MAPK抑制剂的试验多以失败告终。吸入性JAK抑制剂旨在提供广泛的抗炎作用，同时通过局部给药降低全身性副作用风险。 CFTR调节剂：Icenticaftor的II期试验未达到主要终点，但显示出改善症状的趋势。开发此类药物需要更精准地识别具有CFTR功能障碍的目标人群。4. 未来治疗干预的新机遇 对COPD病理生理学的深入理解揭示了多个潜在的治疗新靶点和干预窗口。 异常肺部发育：识别影响生命早期肺功能轨迹的因素，探索促进肺部正常发育和“追赶性生长”的干预措施，可能从根本上预防COPD。 慢性支气管炎和黏液高分泌：这是一个明确的未满足需求。新的治疗目标包括：减少黏液过度产生、增加黏液清除、降低黏液粘度（如新型黏液溶解剂、CFTR增强剂）。 慢性支气管感染与肺部微生物组：COPD患者存在肺部微生物组失调（dysbiosis），与更严重的中性粒细胞炎症和不良预后相关。通过抗生素、益生菌或“痰菌移植”来恢复微生物组平衡是潜在的新策略。 免疫适应性（Immune Fitness）：通过疫苗接种（如流感、RSV、肺炎球菌等）不仅可以预防特定感染，还可能通过“训练免疫”来增强先天免疫应答，改善老年COPD患者的整体免疫功能。 COPD急性加重（ECOPD）的精准治疗：ECOPD可分为细菌性、病毒性、嗜酸性粒细胞为主和炎性不明显等不同生物学亚型。开发快速床旁检测技术以识别这些亚型，将有助于实现急性加重的精准治疗（如在嗜酸性粒细胞型ECOPD中使用Benralizumab）。 多病共存：COPD常与其他心血管、代谢等疾病共存。未来的治疗可能需要考虑全身性给药，以同时处理肺部和肺外表现。例如，二甲双胍或GLP-1激动剂因其潜在的呼吸和心血管双重获益而受到关注。 加速的肺部衰老：COPD表现出多种衰老特征，如端粒损耗、细胞衰老和线粒体功能障碍。靶向这些衰老机制的药物（如Senolytics）为减缓疾病进展提供了新思路。 肺再生：虽然极具挑战性，但利用干细胞疗法或CAR-T细胞疗法等前沿技术来修复受损肺结构、逆转疾病，是未来值得探索的终极目标。5. 对未来临床试验设计的考量 为提高新药研发成功率，未来的随机对照试验（RCTs）设计需进行优化。 考虑生物学异质性：必须放弃“一体适用”的试验设计。应利用生物标志物（如BEC、FeNO、血清CXCL10、痰IL-1β）选择最有可能从特定作用机制中获益的患者亚群。Dupilumab的成功III期试验正是精准医学策略的典范。 考虑临床异质性关注年轻患者：在50岁以下的患者中进行RCT因为早期干预可能更有效。纳入肺功能轨迹：区分肺功能加速衰退型和低水平稳定型的患者。前者炎症水平更高，可能对抗炎治疗反应更好。 探索新的临床终点复合终点：结合症状、肺功能、急性加重等多个指标创建复合终点，以更敏感地衡量药物反应。影像学终点：利用定量CT等先进影像技术，将黏液栓塞等结构性改变作为试验终点，以更直观地评估疗效

引言 全球范围内过敏性疾病的患病率显著上升，已成为重要的公共卫生问题。过敏反应通常源于复杂的免疫应答，涉及免疫细胞的过度活化和促炎细胞因子，特别是白细胞介素（ILs）的释放增加。ILs作为关键的信号分子，在启动和维持免疫系统中发挥核心作用。它们大致可分为促炎性ILs（如IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17, TNF-α）和抗炎性ILs（如IL-10, IL-1Ra）。促炎ILs的过度表达会导致慢性炎症和组织损伤，而抗炎ILs的活性不足则无法有效逆转这些效应。因此，调节特定的IL通路已成为治疗过敏和免疫性疾病的重要策略。近年来，靶向ILs的生物制剂（如度普利尤单抗靶向IL-4Rα，美泊利珠单抗靶向IL-5）在治疗严重哮喘和特应性皮炎方面显示出临床效果。与此同时，源自药用植物、海洋生物和传统草药的天然生物活性化合物，作为IL活性的调节剂展现出巨大潜力。这些化合物包括多酚、类黄酮、生物碱、萜类、木脂素等，它们通过多种机制发挥作用，为开发新型治疗手段提供了丰富资源。 作为白细胞介素信号调节剂和抑制剂的生物活性类黄酮 类黄酮是一组多样化的多酚化合物，广泛存在于植物中，以其抗氧化、抗炎特性著称。在过敏和免疫调节方面，类黄酮如槲皮素、木犀草素、芹菜素、非瑟酮等，已被证明能显著抑制促炎细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-α）的产生和释放。例如，非瑟酮能够抑制IgE受体交联刺激的KU812细胞和嗜碱性粒细胞中IL-4、IL-13和IL-5的mRNA表达和合成。木犀草素和芹菜素则能有效抑制嗜碱性粒细胞中IL-4和IL-13的产生以及CD40配体的表达。在人类脐带血来源的肥大细胞中，槲皮素和山奈酚能抑制IL-6、IL-8和TNF-α的释放，其机制与抑制细胞内钙离子升高和蛋白激酶C theta（PKCθ）的磷酸化有关。此外，类黄酮还能调节相关信号通路，如抑制NF-κB活化、IκB降解以及MAPK信号分子（如ERK, p38, JNK）的磷酸化。这些作用共同导致过敏炎症反应的减轻。体内研究也证实了类黄酮的功效，如口服柿叶提取物和紫云英苷能剂量依赖性地抑制特应性皮炎模型小鼠的被动皮肤过敏反应，并下调脾脏T细胞产生的IL-4和IL-13。 非类黄酮多酚及其对白细胞介素通路的影响 除类黄酮外，其他多酚化合物如绿原酸、姜辣素、白藜芦醇、单宁等，也表现出显著的免疫调节活性。绿原酸能够调节活性氧（ROS）的生成和肥大细胞功能，抑制组胺释放，并调节IgE致敏肥大细胞中IL-13、IL-10、IL-6、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的表达。6-姜辣素可抑制IL-1β诱导的人气道上皮细胞MUC5AC基因表达，这一过程涉及ERK和p38 MAPK通路。白藜芦醇能有效抑制嗜酸性粒细胞活化、脱颗粒和趋化性，并降低小鼠特应性皮炎样病变中IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达。单宁酸则通过减少Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）的产生、抑制NF-κB活化、限制肥大细胞活性以及降低IgE和组胺水平，来缓解过敏反应。橄榄苦苷作为一种酚类裂环烯醚萜苷，在视网膜上皮细胞模型中能抑制IL-1β诱导的IL-6、MCP-1和sICAM-1的释放，其机制与降低COX-2水平、增强HO-1表达以及抑制JNK1/2和p38 MAPK信号通路有关。 萜类化合物在白介素调节中的作用 萜类化合物是一大类天然产物，包括单萜、倍半萜、二萜、三萜等，在调节ILs方面表现出多样化的机制。香荆芥酚和香芹酚等单萜酚能够调节卵清蛋白免疫小鼠的Th细胞反应，降低Th1（IL-2, IFN-γ）、Th2（IL-4）和Th17（IL-17A）细胞因子水平，同时增加IL-10和TGF-β水平。香叶醇在哮喘小鼠模型中可通过降低Th2细胞因子、增加Th1细胞因子IFN-γ、激活Nrf2介导的抗氧化通路来减轻气道炎症。环烯醚萜苷类化合物如京尼平苷、芍药苷、龙胆苦苷在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症模型中都显示出治疗潜力，能减轻气道高反应性、嗜酸性粒细胞浸润、黏液高分泌，并调节Th2相关细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）和IgE水平。其作用机制涉及调节GATA3、STAT6、SIRT1/NF-κB p65等信号通路。倍半萜如莪术醇能通过促进Th1细胞极化、降低Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-10, IL-13）来改善哮喘症状。二萜类化合物如卵形茄内酯能抑制Th2活化及相关细胞因子产生。三萜类化合物如熊果酸可通过降低IL-5、IL-13、IL-17和卵清蛋白特异性IgE，抑制GATA-3和STAT6通路来缓解哮喘。乳香酸能抑制pSTAT6和GATA3表达，从而减轻哮喘。18β-甘草次酸作为疫苗佐剂可促进Th1偏向的免疫反应。这些研究表明萜类化合物通过多靶点作用调节免疫平衡，具有治疗过敏性和自身免疫性疾病的潜力。 皂苷在靶向细胞因子缓解过敏中的作用 皂苷是一类糖苷化合物，具有广泛的生物活性，包括免疫调节和抗炎作用。黄芪甲苷IV（Astragaloside IV）是一种环菠萝蜜烷型三萜皂苷，在哮喘模型中能显著减轻嗜酸性气道炎症、气道高反应性和气道重塑，降低IL-4、IL-13、TGF-β1水平，并增加Treg细胞数量。人参皂苷如Rg1和Rd作为免疫佐剂，可增强Th1和Th2免疫应答，其中Rd能诱导针对白色念珠菌的保护性Th1免疫反应。甘草酸在哮喘模型中也显示出保护作用，能调节Th1/Th2平衡，增加Treg细胞，其机制与抑制OX40-OX40L信号和p38 MAPK活性有关。柴胡皂苷A能通过降低IL-6、IL-17、IgE等，抑制ROR-γt、STAT3、NF-κB通路来改善过敏性鼻炎症状。桔梗皂苷D（Platycodin D）可抑制嗜酸性粒细胞炎症和黏液合成，降低Th2细胞因子和GATA3、IRF4蛋白水平。这些皂苷通过调节多种信号通路和免疫细胞功能，展现出抗过敏和免疫调节的应用前景。 生物碱作为白细胞介素调节剂 生物碱是另一类重要的含氮天然产物，具有显著的生理和药理活性。苦参碱能降低实验性自身免疫性脑脊髓炎模型大鼠的IL-23和IL-17水平，并在慢性髓系白血病细胞中抑制IL-6表达和JAK2/STAT3通路磷酸化。小檗碱能通过稳定IκB-α并抑制其磷酸化来抑制NF-κB通路，从而减少促炎细胞因子产生，临床荟萃分析表明其可显著降低IL-6和TNF-α水平。原托品在哮喘模型中能减少炎症细胞计数，降低IgG和组胺水平，其机制涉及抑制TLR4/NF-κB信号和NLRP3炎性体激活。去甲异波尔定能抑制成纤维样滑膜细胞中IL-6的产生，其机制与抑制PKC/MAPKs/p65/cAMP信号通路有关，并在特应性皮炎模型中抑制NFAT活化和促炎细胞因子表达。马兜铃内酰胺A、oleracein E、N-反式-p-香豆酰酪胺等生物碱也显示出抑制IL-1β等炎症因子的作用。和乌胺可通过调节ROS和PI3K/Akt通路对抗IL-1β诱导的细胞凋亡。粉防己碱和法筚宁具有不同的抗炎靶点，如抑制COX、IL-5、IL-6等。苯甲酰乌头原碱可抑制NLRP3炎性体激活。warifteine生物碱能减轻过敏原诱导的气道高反应性和肺重塑，降低IL-13水平。燕麦蒽酰胺，特别是燕麦蒽酰胺C，可抑制肥大细胞活化和脱颗粒，减少TNF-α、IL-25、IL-33等细胞因子，并增强肠道屏障完整性。这些生物碱通过作用于NF-κB、MAPK、PKC、TLR4等多种信号通路，调节Th1/Th2/Th17/Treg平衡，在过敏和免疫性疾病的治疗中发挥重要作用。 生物活性化合物调节白细胞介素通路的作用机制 天然产物调节IL通路的作用机制复杂且多靶点。主要包括：1） 调节NF-κB和JAK/STAT通路：许多化合物如姜黄素、白藜芦醇、小檗碱能抑制IκB降解和NF-κB核转位，或抑制JAK磷酸化和STAT活化，从而减少促炎细胞因子基因转录。2） 影响MAPK和PI3K/Akt通路：类黄酮等化合物可抑制MAPKs（ERK, JNK, p38）的磷酸化，或调节PI3K/Akt通路，进而影响NF-κB活化和巨噬细胞极化。3） 恢复Th1/Th2/Th17/Treg平衡：化合物可通过抑制Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）和Th17细胞因子（IL-17），同时促进Th1细胞因子（IFN-γ）或Treg细胞功能，来纠正免疫失衡。4） 缓解氧化应激和增强抗氧化防御：多酚等抗氧化剂可通过激活Nrf2通路，上调抗氧化酶（如SOD, CAT, GPx）的表达，清除ROS，减轻氧化损伤及其引发的炎症级联反应。这些机制共同作用，使得天然产物能够有效干预过敏性和免疫性疾病的病理过程。 临床证据与应用前景 一些生物活性化合物的临床研究已显示出积极结果。例如，采用磷脂复合物技术（Quercefit?）的槲皮素Phytosome?提高了生物利用度，在过敏性和炎症性疾病患者中改善了呼吸指标和生活质量。对13项随机对照试验的荟萃分析表明，多酚化合物可改善变应性鼻炎患者的鼻部症状。发酵红参可改善常年性变应性鼻炎患者的鼻塞和生活质量。含有白藜芦醇和槲皮素的植物复方制剂Respicure?作为辅助治疗，对哮喘、慢性阻塞性肺疾病和长新冠患者有益。葡萄籽多酚在镍引起的过敏性接触性皮炎中显示出免疫调节作用。然而，大多数研究仍处于临床前或小规模临床试验阶段，其生物利用度、最佳剂量、个体差异和长期安全性仍需大规模、高质量的临床试验进一步验证。 未来发展方向 未来研究应集中于：1） 利用多组学技术、人工智能和计算模型加速生物活性分子的发现和临床应用，例如通过机器学习预测多靶点相互作用和协同效应。2） 开发新型递送系统（如纳米制剂、植物体）以提高化合物的生物利用度和疗效。3） 进行严格的药代动力学、毒理学评估和大规模随机对照临床试验，以确认其安全性和有效性。4） 探索天然产物与现有疗法的联合应用，以及基于精准医疗的个体化治疗策略。通过这些努力，源自天然的生物活性化合物有望成为治疗过敏和免疫性疾病的安全有效的新型药物或补充替代疗法。 结论 类黄酮、多酚、萜类、生物碱和皂苷等天然产物通过调节IL介导的信号通路，在抗过敏和免疫调节方面展现出巨大潜力。它们能够抑制促炎细胞因子、调节免疫细胞平衡、影响关键信号转导通路，并兼具抗氧化活性，提供了多靶点治疗策略。虽然临床前证据充分，但将其成功转化为临床应用仍面临挑战。未来的研究需要聚焦于克服生物利用度限制、明确作用机制、完成严格的临床验证，并借助新技术推动个性化治疗。这些天然产物为开发更安全、有效的免疫调节疗法提供了广阔的前景，有望改善过敏性和免疫性疾病患者的生活质量。