Benralizumab

Abstract（摘要）Abstract（摘要） 2型（T2）炎症是哮喘中主要的致病途径，也是慢性阻塞性肺病（COPD）患者亚组临床相关的表型。本叙述综述比较了这些疾病中T2炎症的机制、基于生物标志物的评估及靶向治疗。我们关注血液和痰性嗜酸性粒细胞、部分呼出一氧化氮（FeNO）以及总和过敏原特异性免疫球蛋白E（IgE），同时研究生物标志物之间的不一致以及皮质类固醇、吸烟、感染、昼夜节律变异、共存的T2疾病以及群体或检测依赖阈值的影响。我们将生物标志物在诊断中的辅助作用与其在表型、风险分层和治疗选择中更为成熟的作用区分开来。关键试验的证据被综合用于已建立和近期获批的治疗方法，包括depemokimab在重度哮喘中的特定管辖区定位和嗜酸性COPD中的mepolizumab，同时对针对上皮警示素及相关通路的研究策略进行了批判性评估。我们还讨论了临床缓解作为不断发展的治疗目标。总体而言，将生物标志物与临床特征、肺功能、合并症、加重史及治疗暴露相结合的反复多维评估，比任何单一阈值更具信息量，可能支持更精准的哮喘和慢性阻塞性肺病管理。 前言简介 哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是慢性炎症性呼吸道疾病的主要疾病，也是全球重大健康问题。引用1–32019年，慢性呼吸系统疾病导致约400万人死亡，影响全球4.546亿人。引用2自2020年至2021年新冠疫情以来，全球哮喘的发病率和患病率呈上升趋势，引用4而COVID-19感染则增加了慢性阻塞性肺病患者的病情恶化率，并给医疗系统带来了持久的经济负担。引用5尽管哮喘和COPD在生理特征、临床病程和主要炎症模式上有所不同，但2型（T2）炎症在哮喘及临床相关COPD亚群中提供了重要的机制和治疗联系。 暴露于过敏原、污染物、微生物或组织损伤刺激后，气道上皮细胞会释放警示素IL-25、IL-33和胸腺间质淋巴生成素（TSLP），这些细胞激活2型先天性淋巴细胞（ILC2s），并促进树突细胞介导的T-helper 2（Th2）反应。产生的细胞因子具有重叠但不同的功能：IL-5主要调控嗜酸性粒细胞的分化、动员和存活;IL-4和IL-13促进IgE类切换和肥大细胞敏化;IL-13则促进黏液化生、气道高反应性（AHR）和结构重塑。引用1,引用6,引用7这些通路为常用的替代生物标志物提供了生物学基础。 直接测量IL-4、IL-5和IL-13对于常规临床评估T2炎症不切实际。这些细胞因子通常在体液中浓度极低，局部气道生成可能不会在外周样本中反映，且脉动性分泌使单次测量不可靠。昼夜节律变异和急性感染增加了更多变异性。因此，使用可间接反映T2炎症细胞因子活性的易测量替代生物标志物来表征T2炎症。这些主要包括嗜酸性粒细胞（EOS），通过血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）和痰嗜酸性粒细胞计数（SEC）来定量，以及总免疫球蛋白E（tIgE）和部分呼出一氧化氮（FeNO）。 指南建议的持续演变反映了科学的快速进展，而非一个最终或统一的领域。当前的GINA 2026、GOLD 2026、BTS/NICE/SIGN和中国的建议越来越强调重复测量、互补生物标志物和情境依赖阈值。引用8–11GINA保留了具有特征性且可变的呼吸症状，并以呼气气流变化作为哮喘的核心诊断框架，而FeNO或BEC升高在适当情况下可能提供支持证据。BTS/NICE/SIGN在有暗示病史后，将FeNO或BEC纳入分阶段的客观诊断路径。在COPD中，BEC主要用于估计对皮质类固醇或选择性生物治疗的反应概率，而非作为诊断测试。因此，指南之间的差异部分反映了所评估的人群、检测目的、治疗暴露以及基础证据的成熟度。 在此背景下，尽管哮喘和慢性阻塞性肺病中各项T2生物标志物和生物制剂均已广泛评估，但仍有三个临床上重要的空白。首先，生物标志物截止值常常未充分区分其在诊断、风险预测、治疗选择或监测中的预期用途，也未解释为何不同疾病、人群和治疗环境间存在差异。其次，尽管同一生物标志物在两种疾病中可能有不同的含义，哮喘和COPD的证据很少在共同的临床框架内进行比较。第三，以往综述通常对生物标志物不一致、时间变异性、治疗相关抑制、共存的T2疾病以及可及性限制关注有限，这些都使实际决策变得复杂。本综述通过批判性解读主要队列和随机试验证据，并结合指南建议，解决了这些空白。它为肺病学家、过敏科医生和研究人员提供了一个比较框架，用于确定每种生物标志物在临床上何时具有信息价值，为何会出现看似矛盾的结果，以及如何将生物标志物的发现转化为治疗决策。审查方法 本文为叙述性临床综述，而非系统综述。截至2026年8月15日，针对PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov 以及官方指南和监管网站进行了针对性检索，内容涵盖哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、T2炎症、嗜酸性粒细胞、FeNO、IgE、生物制剂和临床缓解等相关概念。我们优先考虑当前的国际和中国指南、关键的随机试验、前瞻性队列以及澄清不一致证据的代表性初级研究。哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）伴T2炎症的流行病学与负担哮喘 全球哮喘流行病学显示出显著的疾病负担，2021年发病病例达到3786万，预计到2050年将达到3871万。全球患病率更为显著，2021年影响2.6048亿人，预计到2050年将达到2.7891亿。哮喘相关死亡率依然令人担忧，2021年记录的死亡人数为44万人，预计到2050年将增加至53万人。引用12,引用13在中国，哮喘影响约4570万成年人，患病率为4.2%。引用14而哮喘患者中重度哮喘的比例则在3.4%到8.3%之间。引用15,引用16 2型炎症，在50–70%的哮喘病例中观察到，引用17临床表现为异位性和嗜酸性粒细胞减少，引用18导致严重疾病结局和沉重的疾病负担。以SEC（%）≥2.5%）作为T2炎症的标志物，76.8%的严重哮喘可归类为重度嗜酸性粒细胞哮喘。引用19另一项针对中国重度哮喘成人的研究显示，59%的tIgE水平（>100 IU/mL）偏高，30%与嗜酸性粒细胞表型重叠。引用20此外，伴随BEC和FeNO升高的T2炎症与1秒内用力呼气量加速下降相关（FEV1）在慢性气道疾病患者中，这种关联在哮喘样表型患者中最为明显。引用21重要的是，持续的T2炎症会导致哮喘反复发作。一项对七项随机对照试验（RCT）的综合分析表明，包括EOS和FeNO在内的T2炎症生物标志物持续升高，是严重未控制哮喘患者加重风险的重要预后指标。具体而言，年化哮喘恶化率（AAER）随基线BEC和FeNO浓度增加而上升，其中BEC≥300细胞/μL和FeNO≥50 ppb患者AAER最高。引用22总之，T2炎症是哮喘的核心病理机制，显著增加了其临床和经济负担——正如下文所述，这一模式在COPD中也日益被认识。慢性阻塞性肺病 2021年，全球有2.1339万人患有慢性阻塞性肺病（COPD），导致372万人死亡，7978万残疾调整后生命年（DALYs）。引用23预计2020年至2050年间，全球25岁及以上人群的COPD病例将增加23%，接近6亿。引用24中国肺部健康研究报告称，8.6%的成年人患有慢性阻塞性肺病（COPD），约相当于中国≥20岁的9990万人口。引用25在使用血液中EOS百分比阈值2%的研究中，嗜酸性COPD的报告患病率范围为9.58%至66.88%。引用26BEC的≥300细胞/μL在某些COPD队列中与加重风险增加相关，引用27尽管关联因种群和结局定义而异。约四分之一的COPD患者可能有过敏性致敏或相关特征，该表型与呼吸道症状加重和加重风险有关。引用28螨虫特异性IgE还可能帮助识别特定人群中哮喘与COPD重叠表型。引用29这些观察确定了临床相关的异质性，但应使用生物标志物定义的亚群来指导表型和治疗反应概率，而非推断单一T2-COPD疾病实体。哮喘和慢性阻塞性肺病中T2炎症的机制哮喘 ILC2和Th2细胞已被证明是导致组织嗜酸性粒细胞、杯状细胞化生（GCM）和气道高反应性（AHR）过程的关键中介。引用30一旦受到过敏原或其他刺激刺激，ILC2和Th2细胞会产生包括IL-4、IL-5和IL-13在内的T2细胞因子。IL-5引发嗜酸性粒细胞增多，并在骨髓中EOS前体的分化和成熟，以及其动员和存活中起关键作用。引用31EOS在气道中的局部积累直接促进哮喘发病机制，这一点在IL-5或EOS缺乏哮喘小鼠模型中，粘液过度分泌和气道高反应性完全消失。引用32,引用33除了在EOS生物学中的典型作用外，IL-5还对多种细胞群体（包括上皮细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和B细胞）产生多效作用，表明其通过多维机制协调嗜酸性炎症和更广泛气道炎症反应的能力。IL-5还通过成纤维细胞依赖的细胞外基质沉积和气道平滑肌增厚，促进气道重塑。引用34 IL-4/IL-13信号在气道上皮细胞和平滑肌细胞中诱导高脚杯细胞化生、肌原纤维母细胞化生、平滑肌高反应性以及诱导性一氧化氮合成酶的产生。引用35STAT6的激活会增加一氧化氮的产生，这会促进支气管的过度反应和黏液过度分泌，可能增加血管通透性，损害睫状体功能，并促进氧化组织损伤。引用31IL-4和IL-13还增强嗜酸性粒细胞及其他免疫细胞向肺组织的招募，并增加嗜糖蛋白-1、单核细胞化学吸引蛋白-1和TARC/CCL17的表达。引用36尽管功能重叠，IL-4和IL-13各有不同的角色。IL-4激活循环和组织内的B细胞，促进免疫球蛋白类别切换为IgG1和IgE，并激活表达FcεRI的先天免疫细胞。IL-13强效诱导高脚杯细胞化生和MUC5AC表达，破坏粘液清除，促进粘液堵塞，增强气道平滑肌肉收缩性，并促进结构重塑。引用1哮喘中的T2通路，包括IgE-肥大细胞轴及其对黏液过度分泌和气道高反应性的贡献，总结为图1. 图1 哮喘中的2型炎症通路及治疗靶点。树突状细胞将吸入的过敏原呈递给新生T细胞，促进Th2分化、IL-4依赖B细胞类别切换以及IgE的产生。FcεRI结合的IgE的过敏原交联激活肥大细胞并释放组胺、白三烯和PGD2，导致支气管收缩和气道高反应。与此同时，上皮来源的TSLP、IL-33和IL-25激活ILC2并支持Th2反应。IL-5促进嗜酸性粒细胞炎症，而IL-13则驱动黏液过度分泌和气道平滑肌收缩。治疗靶点包括TSLP、IgE、IL-4Rα、IL-5和IL-5Rα。 慢性阻塞性肺病 伴有T2炎症的COPD中观察到ILC2、Th2细胞和EOS水平升高。这些炎症细胞与上皮细胞及其他结构细胞共同释放多种促炎细胞因子和炎症介质（例如基质金属蛋白酶[MMPs]、TARC/CCL17、表皮生长因子受体[EGFR]）。这些分子直接或间接参与COPD的病理过程，如上皮屏障破坏、黏液过度分泌、肺气肿和气道重塑。引用6 EOS对COPD的一个亚类炎症反应有贡献。在IL-5介导的骨髓分化和成熟后，包括CCL5、CCL11和CCL13的趋化因子促进其被肺组织招募。活化的嗜酸性粒细胞释放炎症介质和细胞毒性颗粒蛋白，包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性颗粒过氧化物酶。引用37实验和转化证据表明，组织损伤可能存在多种关联。嗜酸性粒细胞衍生的卡蒂普酶L可以降解细胞外基质并损害肺部组织修复，促进实验模型中的肺气肿变化，引用38而嗜酸性粒细胞来源的IL-4/IL-13则可诱导巨噬细胞MMP-12和空气空间扩张。引用39在人类慢性阻塞性肺病（COPD）中，气道MMP-12与嗜酸性粒细胞增多、肺气肿及肺功能低下有关。引用39这些发现支持嗜酸性粒细胞/T2炎症在COPD亚组中的作用，但并未确定其为COPD进展的唯一致病驱动因子。COPD特异性通路将烟雾和感染相关的上皮损伤与MMP介导的细胞外基质降解和肺气肿，连同T2炎症亚组，总结为图2. 图2 慢性阻塞性肺病（COPD）中的上皮损伤、组织破坏和2型炎症。香烟烟雾、污染物、病毒和细菌会引起上皮损伤和氧化应激，激活巨噬细胞并招募中性粒细胞。其蛋白酶，包括MMP-9、MMP-12和弹性蛋白，会降解细胞外基质和弹性蛋白，导致肺泡壁破坏、肺气肿和持续的气流受限。较小的2型高COPD分支显示上皮警示蛋白激活ILC2/Th2反应，IL-5促进嗜酸性粒细胞炎症，IL-4/IL-13促进黏液阻塞。虚线箭头表示嗜酸性粒细胞炎症与组织损伤之间存在假定的关联。固体药物标签表示美国批准的治疗方法，用于特定嗜酸性粒细胞COPD，虚线标签表示试验性或未获批药物。 T2生物标志物：测量、解读与临床应用主要T2生物标志物的特征与局限性 BEC、SEC、FeNO，以及tIgE或过敏原特异性IgE（sIgE）是T2免疫激活最广泛研究的临床生物标志物。引用40这些标志反映了重叠但不完全相同的生物区室，且并非哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）特有的特征。他们的解释应考虑治疗暴露、采样条件、共存的T2疾病以及检测的临床目的。 BEC：血液嗜酸性粒细胞计数是可获取的，但取决于生物学和治疗。自动血液学分析仪提供绝对计数和相对计数;中国成年人报告的参考区间约为0.02–0.52×109/L和0.4%–8.0%。口服皮质类固醇（OCS）抑制BEC，可能导致T2高患者被误诊为T2低。引用41急性新冠感染还可能降低循环中的嗜酸性粒细胞，引用42中国2024年指南建议在感染期间谨慎解读BEC。引用8性别、吸烟、寄生虫疾病、昼夜节律以及人内显著变异性也是其他考虑因素。引用43,引用44由于BEC和FeNO在个体中存在差异，且被皮质类固醇抑制，单一低结果不应定义T2低哮喘。GINA 2026建议在认定患者不符合T2靶向治疗条件前，最多考虑三次重复BEC和FeNO测量——例如在临床恶化期间、OCS前、完成OCS课程后至少1-2周内，或接受临床上最低的维持OCS剂量时——在认定患者不符合T2靶向治疗资格之前。引用9临床必需的OCS不应仅仅为了便于生物标志物评估而被保留。 FeNO：部分呼出一氧化氮是IL-4/IL-13驱动气道上皮信号的非侵入性标志物。引用45,引用46FeNO通过标准化的ATS/ERS程序测量，通常呼气流量为50±5 mL/s，且呼气阻力足以限制鼻腔一氧化氮污染。引用47结果受年龄、身高、身体质量指数、性别、吸烟、皮质类固醇暴露、特应性、鼻炎和急性呼吸道感染影响。引用48–51肺功能测量可能暂时降低FeNO，通常在1小时内恢复;因此，FeNO应优先在肺功能检测前进行测量。引用52成人>50 ppb（儿童>35 ppb）在适当的临床环境中通常被解释为偏高，引用53而GINA和中国指南则使用较低阈值，如≥20 ppb，作为多个发现之一，暗示严重哮喘中T2炎症存在。引用8,引用9FeNO可能在部分COPD患者中识别出T2特征，但关键证据不足以支持普遍诊断或治疗选择门槛。引用54吸烟、感染和上呼吸道T2合并症会显著改变解读;数值升高不应自动归因于下呼吸道炎症。 SEC：在标准化的痰液诱导和处理后，通常建议至少计入400个非鳞状细胞，以表征气道炎症性表型。引用55在中国C-BIOPRED重度哮喘队列和2024年中国指南中，SEC用≥2.5%来表示T2炎症，引用8,引用19而GINA使用的阈值是≥2%。引用9在COPD研究中，使用了≥3%等阈值，但尚未确立普遍接受的临界值。引用54SEC直接采样气道腔室，但技术要求高、依赖操作员，且在许多中心无法提供;在C-BIOPRED中，67.3%的参与者获得了可接受的痰液，而BEC的痰液供应率为99.4%。引用19BEC在某些严重哮喘环境中更为易得，引用56–58但它并非万能替代，因为血液和痰液嗜酸性粒细胞可能不协调，尤其是在未治疗的轻度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）中。引用59–61当气道炎症性表型仍具临床重要性但不确定性，且结果将显著改变治疗时，SC可能最为有用。 IgE：血清tIgE和sIgE回答的问题不同。目前尚无统一的tIgE阈值能确立过敏性哮喘或T2高气道疾病。sIgE水平通常通过荧光酶免疫测定法测量，浓度超过0.1或0.35 kU/L（视实验室报告标准而定）表明是致敏性而非临床过敏。引用62过敏原检测阳性不一定与tIgE平行。引用63tIgE水平受年龄、性别、其他过敏疾病、寄生虫或真菌感染、肿瘤、免疫疾病及检测方法影响。引用8,引用64其对气道嗜酸性粒细胞增多的敏感性和特异性明显低于BEC和FeNO。引用65sIgE对临床相关常年吸入性过敏原的阳性可能支持识别过敏性哮喘表型，并可能指导过敏原避免措施或过敏原免疫治疗评估。引用66单靠tIgE和sIgE都无法确立哮喘。奥马珠单抗治疗可通过形成IgE-奥马珠单抗复合物来增加测得的tIgE，降低清除率，因此结果需结合治疗史和合并病情况进行解读。综合模型与研究生物标志物 Couillard等人通过7个随机试验中分配到对照组的3051名参与者数据，推导出了牛津哮喘发作风险量表的原型。引用67该原型结合了BEC和FeNO层与GINA治疗步骤，并结合了近期发作及其他临床风险因素的倍增因子。根据建模场景的不同，估计的年攻击率范围为0.06至2.60。这些结果支持了联合T2生物标志物可能改善风险分层的假设，但不应将其作为既定的定量治疗指导或证明估计的超额风险在个体患者中完全可改变。前瞻性的外部验证和影响研究仍然必要。 群体特异性队列证据也提醒人们，不要假设单一整合模型能在不同环境中实现不变的推广。在日本NHOM哮喘研究中，临床和分子分析识别出中重度哮喘患者的不同表型，强调了在特定人群中验证多维生物标志物模型的必要性。引用68 佩里奥斯汀是先前研究过的T2相关研究生物标志物，临床常规应用有限。这种细胞外基质蛋白由支气管上皮细胞和成纤维细胞对IL-4和IL-13的反应产生。引用40其临床应用受限于缺乏标准化检测和验证的参考值。引用54TARC/CCL17 是另一个候选标记，引用66一项儿科研究表明血浆TARC/CCL17可能有助于监测恶化风险，引用69尽管临床有用的阈值需要验证。其他研究候选包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒衍生外泌体和维管内皮生长因子。这些标志在检测标准化、可及性和临床验证方面也面临类似局限。引用36,引用70,引用71其价值应通过前瞻性研究得到证明，表明测量会改变决策或结果。管理T2生物标志物间的不一致 由于每个标志物采样不同的解剖区室和T2生物学组成部分，因此T2生物标志物之间存在不一致是可以预期的。在全身性皮质类固醇暴露、存在持续的IL-4/IL-13驱动上皮信号，或吸入类固醇依从性差时，可能出现低BEC且FeNO水平高。相反，BEC升高且FeNO水平低可能反映系统性嗜酸性粒细胞增多、吸烟相关FeNO抑制，或气道上皮内IL-4/IL-13活性有限。因此，这些生物学上合理的差异应通过结构化的临床序列来解释，而非固定的生物标志物层级。临床医生应首先核实每次测量的有效性和时间;回顾近期口服皮质类固醇暴露、吸入性皮质类固醇使用及依从性、吸烟、急性感染、过敏原暴露及共病T2疾病;并确定检测是否在临床稳定期间进行。如果生物标志物模式会对高成本或长期治疗决策产生实质性影响，应在临床稳定期（在可行的情况下）重复使用BEC和FeNO，并结合历史数值进行解读。如果气道嗜酸性粒细胞不确定，可能需要在有痰诱导和处理经验的中心考虑做气道嗜酸性粒细胞。不一致不应仅通过选择数值最高的标记，或仅凭单一不一致测量就将患者归类为T2高或T2低来解决。相反，应将纵向生物标志物模式与加重病史、肺功能、过敏敏感、皮质类固醇暴露、共病情况及相关治疗试验中的纳入标准整合。引用8,引用9,引用43,引用44,引用48,引用49,引用53,引用56,引用66 此外，纵向和多中心队列数据也强化了这种区间不一致。在SARP-3中，经过3年重复采样显示，尽管血中嗜酸性粒细胞计数或美波利珠单抗治疗低，痰液嗜酸性粒细胞过氧化物酶仍可能保持升高，表明存在持续性气道嗜酸性粒细胞炎症，但系统性测量可能忽略。引用72同样，韩国COREA队列发现血液和痰液嗜酸性粒细胞分类与肺功能和哮喘控制有相关但不等同的关联，引用61这进一步强调了没有单一生物标志物或孤立测量能可靠捕捉T2气道炎症的全部范围，综合纵向评估对于准确表型鉴定和治疗选择依然至关重要。诊断与表型分析中的临床应用 哮喘的诊断仍基于多样化呼吸症状的一致模式以及客观证据显示呼气气流的变化。GINA 2026表明，当肺功能检测不可得或结果不确定但症状多变时，FeNO或血嗜酸性粒细胞升高可能支持T2哮喘的诊断，但非哮喘疾病中也会出现升高，低值不能排除哮喘。引用9然而，在GINA框架内，T2生物标志物并不能独立确立哮喘，也不能替代客观显示的呼气气流变化，如支气管扩张器可逆性、呼气峰值变异性过大或支气管挑战测试阳性。引用9BTS/NICE/SIGN NG245通路在有暗示性临床史后，将升高的FeNO或BEC纳入初步客观检测，若未确诊哮喘则进行肺功能或挑战检测。引用11这些通路不应被简化为通用生物标志物规则。COPD需要在适当的临床环境中持续存在支气管扩张后气流阻塞;T2生物标志物不是诊断标准。引用10尽管如FeNO、血液或痰嗜酸性粒细胞升高、异位性或临床相关sIgE，仍可能支持患者表现出类似哮喘或T2可治疗的特征，且其特征与发病年龄、症状变异性、支气管扩张剂反应性、暴露史及过敏共病相关联。引用29,引用73–75没有单个生物标志物能确认哮喘与慢性阻塞性肺病（COPD）的单一重叠实体。 FeNO的诊断价值仍取决于具体情境。BTS/NICE/SIGN NG245采用分阶段客观通路使用FeNO，并规定成人的标准阈值为≥50 ppb，5至16岁儿童为≥35 ppb，引用11而GINA 2026将FeNO升高视为兼容临床背景下的支持证据，而非通用的独立检测。引用9诊断表现因截止选择、测试前概率、年龄、吸烟、异位性、鼻炎、感染、气道口径、器械和部位，以及既往皮质类固醇或生物制剂暴露而变化。引用48–53结合FeNO与小气道指标或支气管扩张剂反应的研究，在特定人群中改善了辨别能力，引用76–80但这些方法需要更广泛的验证。因此，FeNO不应被视为无益，也不应被用来排除低剂量哮喘。其在慢性阻塞性肺病中的诊断应用较为有限。加重风险评估中的临床应用 BEC在重度哮喘的急性加重风险评估中非常有用，引用40基线水平可以预测吸入类固醇方案或生物制剂加重减轻的幅度。引用81BEC升高也与有无哮喘成人肺功能下降加速相关。引用82这些观察性关联表明嗜酸性粒细胞炎症可能在诊断组中导致肺功能下降，但并未确立筛查或治疗BEC升高的无症状个体能防止不可逆的气流受限。在推荐此类策略之前，需要前瞻性干预性研究。 关于嗜酸性粒细胞生物标志物与COPD加重风险关联的证据在各队列间存在显著差异。在哥本哈根普通人群研究中，7225名肺功能指标定义的COPD患者被前瞻性随访，中位数为3.3年。与较低计数相比，基线BEC计≥340细胞/μL，调整后严重加重风险为1.76倍，需住院治疗，中度加重风险为1.15倍，使用全身皮质类固醇治疗。在203名临床COPD患者中，相关性更强，该亚组定义为吸烟史至少10包年，FEV1<70%预测，且至少在前一年出现过一次恶化。引用83这些发现支持BEC作为后续加重的预测因子，尤其是在严重事件及具有明显易加重表型的患者中。 相比之下，SPIROMICS招募了具有至少>20年/包、肺功能障碍的现或曾吸烟者，并评估了入组前一年报告的急性发作情况。在2499名血液检测参与者中，BEC阈值≥200细胞/μL或替代阈值≥300细胞/μL均未与加重有关。然而，在827名诱导痰样本可接受的参与者中，SEC的≥1.25%与皮质类固醇治疗的加重有关，且≥2%的阈值与多个加重类别相关。引用60多种方法学和生物学差异可能解释了这些看似不一致的发现。首先，哥本哈根评估了前瞻性记录事件，而SPIROMICS则将基线生物标志物与回顾性报告事件联系起来，使得时间关系和回忆偏差的易感性有所不同。其次，研究采用了不同的BEC阈值和结局定义;此外，哥本哈根关联在严重病例中明显强于中度急性发作。第三，SPIROMICS痰液分析仅限于能够产出可接受诱导痰样的参与者，这可能使得亚组与较大的血液分析群体有所不同。第四，血液嗜酸性粒细胞和痰液嗜酸性粒细胞分别代表系统区室和气道区室，它们在SPIROMICS中的相关性较弱，表明BEC升高无法可靠识别气道嗜酸性粒细胞。COPD严重程度、既往加重史、吸烟暴露和皮质类固醇使用情况的差异可能进一步影响基线风险和嗜酸性粒细胞测量。因此，这两项研究不应被解读为证明任一生物标志物普遍优越性的证明。相反，哥本哈根的研究结果支持BEC作为未来、尤其是严重恶化风险的可访问人群级标志，而SPIROMICS则建议SEC可能更具体地识别与特定患者急性加重相关的气道嗜酸性粒细胞表型。 FeNO升高有助于评估哮喘加重风险、肺功能下降及失控。FeNO ≥25 ppb与较高的加重率有关，引用48ORACLE2，一项来自22个随机试验的患者层面对照组荟萃分析，量化了与严重发作的分级关联：每基线值提高10倍，FeNO的发生率比为1.44（95% CI 1.26–1.65），BEC为1.48（95% CI 1.30–1.68）。引用84由于ORACLE2是对试验对照组的预后分析，这些估计并不能证明降低任一生物标志物本身就能使严重发作成比例减少。这些数据支持FeNO作为风险评估的一个组成部分;FeNO引导监测是否降低医疗利用率或降低成本，需要直接的前瞻性评估。已有报告指出与肺功能下降有关，引用85,引用86但其他研究未发现独立关联，引用87,引用88可能是因为疾病严重程度、治疗方式、时间和随访方式的差异。对控制不良提出的阈值也各不相同。引用89,引用90在COPD中，吸烟和感染使诊断变得复杂。FeNO可能在某些队列中识别出易加重亚群，引用73但证据不足以确立普遍的COPD风险阈值。 tIgE较高或变异性较高与哮喘控制差、病情加重、肺功能下降及气道炎症有关，引用91但这些关联并不使tIgE成为独立的预后检验。在观察队列中，COPD中tIgE升高与呼吸困难、喘息、疾病严重程度、加重或肺功能下降有关。引用92,引用93由于tIgE特异性有限且受特应性及其他疾病强烈影响，不应单独用于COPD表型分析或管理决策。临床效用总结 补充表S1总结了哮喘和COPD中主要的T2炎症生物标志物，强调其临床效用、关键局限性、疾病特定解释挑战及潜在研究方向。没有单一生物标志物能完全反映T2炎症的复杂性和异质性，支持反复测量和综合解读。针对T2炎症的靶向治疗 对于无法控制的重度哮喘，在选择初始生物制剂时，应将生物标志物和共病与临床表型结合起来。引用9,引用94在COPD中，GOLD 2026将BEC视为皮质类固醇反应性的连续预测因子，而非诊断标志物：吸入性皮质类固醇的益处更可能来自约100细胞/μL，最大剂量为≥300细胞/μL。引用10对于即使LABA+LAMA+ICS仍持续出现至少两次中度或一次重度加重且已记录BEC ≥300细胞/μL的患者，GOLD建议在慢性支气管炎患者中考虑使用dupilumab，或伴无慢性支气管炎的mepolizumab，前提是需局部批准和获取情况。引用10美泊单抗在美国获批为对COPD控制不佳且嗜酸性表型的成年人的附加维持治疗。引用95生物制剂不能替代戒烟、疫苗接种、肺康复、依从性评估和优化吸入治疗。生物标志物引导治疗选择 识别T2炎症特征有助于预测治疗反应。在重度哮喘中，GINA 2026和中国指南2024均以BEC≥150细胞/μL为多项发现之一，暗示持续性T2炎症;这个情境特定的阈值并不是诊断标准。引用8,引用9在COPD中，提出的阈值各不相同，应根据治疗和试验背景进行解释。引用74,引用96–98杜吡仑单抗在一项三期试验中减少了病情加重并改善了肺功能，该试验招募了BEC ≥300细胞/μL患者。引用99美泊单抗在部分嗜酸性COPD人群中产生了适度的加重益处，引用100,引用101并获得特定司法管辖区的批准，引用95而苯拉利珠单抗在GALATHEA/TERRANOVA初级分析中并未显著减少病情恶化，且发起方报告RESOLUTE也未能达到主要终点。引用102,引用103这些发现并不支持将所有嗜酸性粒细胞COPD视为统一的生物响应实体。对于吸入类固醇，较高的BEC提高了获益概率，而决策还必须考虑加重史和肺炎风险。引用10,引用104在哮喘中，较高的BEC增强了dupilumab、mepolizumab和benralizumab关键分析的反应。引用66,引用105,引用106 基线FeNO升高可能增强对特定哮喘治疗的反应，特别是dupilumab和tezepelumab，且与BEC联合使用可增强解释。引用9,引用105,引用107奥马利珠单抗在EXTRA高FeNO亚组中表现更显著。引用108这些发现支持在与表型评估或合格治疗选择相关的FeNO测量;他们并不要求FeNO必须在所有生物制剂之前使用。在COPD中，小型研究表明FeNO、异位性和过敏原致敏可能识别出治疗反应性亚群，引用73,引用75,引用97,引用109但这些组合属于探索性，不应被视为经过验证的替代终点。Phadiatop检测对所含空气过敏原的敏感反应;它无法在没有临床相关的情况下预测特定致病原，单靠tIgE不足以判断COPD预后或治疗选择。 生物标志物导向的干预证据也超越了生物制剂选择。在莱斯特随机交叉试验中，基线痰液嗜酸性粒细胞增加识别出一个对泼尼松龙短期临床和生理反应更强的COPD亚组。引用110一项新加坡随机非劣势试验进一步证明，使用BEC指导因哮喘加重住院成人的全身性皮质类固醇持续时间的可行性。引用111已确立的生物制剂与关键证据 针对IgE、IL-5/IL-5Rα、IL-4Rα和TSLP的成熟生物制剂在重症哮喘中有强有力证据。杜彼鲁单抗和美泊单抗现在至少在一个司法管辖区也被列为COPD适应症，但获批人群、生物标志物要求和获取情况有所不同。部分关键性和COPD发展试验总结于补充表S2和S3。 麦克马斯特试验为生物标志物选择抗IL-5治疗提供了早期概念验证：在泼尼松依赖性哮喘和持续性痰性嗜酸性粒细胞患者中，甲泊单抗减少了病情恶化并实现了显著的泼尼松剂量降低。引用112这项研究帮助确立了生物疗效在治疗与可证实嗜酸性表型相符时最为明显的原则。新获批与新兴生物制剂：证据与临床定位斯塔波基巴特（Anti-IL-4Rα） Stapokibart阻断IL-4Rα，因此靶向与杜匹鲁单抗相同的IL-4/IL-13信号轴。其在哮喘和T2高期COPD中的疗效正在研究中（BEC计≥300细胞/μL）。（CTR编号：20230568;点击率（CTR）数字：20242775）。由于靶点不新颖，未来的临床区分将依赖于疗效、剂量、安全性、可及性和成本，而非仅依赖途径新颖性。伊替佩基单抗（抗IL-33） 伊特佩基单抗针对IL-33上游上皮警报。早期的二期研究在中重度哮喘和COPD中显示了情境依赖性疗效信号并指导后续发展，包括重点关注前吸烟者。引用113,引用114AERIFY-1和AERIFY-2是针对40至85岁、患有中重度COPD且持续加重风险的前吸烟者进行的重复三期试验，尽管接受了双重或三次吸入治疗;入学人数并不限于嗜酸性粒细胞高的人群。引用115AERIFY-1在两种评估剂量计划下均减少了每年中度或重度加重，而AERIFY-2未显示统计学显著减少，因此疗效信号未被复制。伊替佩单抗仍处于试验阶段，未来角色将取决于完整的同行评审数据、安全性以及识别可重复的反应人群，而非广泛用于未选定的COPD。托佐拉基单抗（抗伊利-33） 二期临床研究表明，托佐拉基单抗可以降低早发性未控制哮喘患者的T2生物标志物并改善肺功能。引用116在慢性支气管炎的COPD患者中，FRONTIER-4未达到支气管扩张剂前FEV的主要终点变化1在意向治疗人群中，第12周时，尽管在至少有两次既往加重的患者中，探索性次级结局和预先指定的分析显示可能的疗效信号。引用1172026年3月，发起方报告称三期OBERON和TITANIA COPD试验均达到主要加重终点。引用118这些结果令人鼓舞，但在完整的同行评审方法、亚组结果、效应量和安全性数据出手前，仍为公司报告的顶级发现。因此，临床岗位应保持临时。抗ST2抗阿斯特戈利单抗 黄骨单抗阻断IL-33的受体ST2。一项二期哮喘试验减少了病情加重，引用119而COPD-ST2OP尽管健康状况有所改善，但并未显著减少COPD的加重率。引用120经过同行评审的2b期ALIENTO和3期ARNASA试验随后报告了评估剂量方案中加重情况的适度但不一致的减少;然而，益处的规模和一致性不足以支持假设在未被基线血嗜酸性粒细胞计数筛选的COPD人群中存在广泛的类别效应。引用121未来的职位将取决于监管审查和临床可重复的反应者表型。伦塞基米格（反TSLP/IL-13） Lunsekimig是一种双特异性抗体，靶向TSLP和IL-13。除了哮喘项目外，Lunsekimig还在好酸性粒细胞型COPD和伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）中进行评估。引用122,引用1232026年4月，该赞助方报告称2b期AIRCULES哮喘研究达到了主要终点。引用124在获得完整的同行评审疗效、安全性、剂量和生物标志物分析之前，该发现应被视为初步，lunsekimig应继续被归类为试验性药物。Depemokimab（延长间期抗IL-5） Depemokimab是一种延长半衰期抗IL-5单克隆抗体，每六个月给药一次。在重复的SWIFT-1和SWIFT-2试验中，它分别将年化哮喘恶化率降低了58%和48%，相比安慰剂组对重度嗜酸性粒细胞哮喘的效果。引用125该药物于2025年12月获得美国批准，2026年初获得欧盟授权，适用于符合条件的重度嗜酸性粒细胞/T2型哮喘患者;具体指征和年龄限制因司法管辖区而异。引用126,引用127NIMBLE随后随机分配了1687名曾受益于mepolizumab或benralizumab的参与者，让他们转用depemokimab或继续使用现有生物制剂。年化临床显著加重率分别为0.57和0.49（发病率比1.16;95%置信区间0.98–1.38）;由于置信上限超过预先规定的非劣势边际1.28，非劣势性未被满足。引用128绝对差异较小，其他结局保持稳定，但研究未能确立所有换药患者的有效性。Depemokimab最明显的区别是减轻剂量负担;切换决策应将便利性和依从性与比较疗效、安全性和成本区分开来。讨论与未来展望当前挑战 应用T2生物标志物的核心挑战不仅是识别异常值，更在于确定该值对特定疾病、患者及临床决策意味着什么。BEC、SEC、FeNO和IgE反映了T2炎症的相关但非相同成分，且不特异于哮喘或慢性阻塞性肺病。其截止值不同，因为指南和试验用于不同目的，包括支持诊断、估计未来风险、预测治疗反应以及定义试验资格。因此，标准化应明确其用途、疾病背景、当前治疗、采样条件以及每个阈值已验证的人群，而非寻求单一的二元定义。引用8–10,引用66 时间变异进一步限制了单一时间点的评估。口服和吸入的皮质类固醇可以抑制嗜酸性粒细胞或FeNO，急性感染可能改变这两种指标，吸烟可能降低FeNO，嗜酸性粒细胞则在昼夜节律和人体内表现出变化。引用8,引用41–44,引用48–52同时患有过敏性鼻炎、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎、特应性皮炎、寄生虫疾病或过敏性支气管肺曲霉病也可能影响生物标志物水平。在可能的情况下，应在临床稳定期间重复测量，并与治疗暴露、依从性、近期加重及相关合并症一并记录。 实施还必须超越效能。生物制剂依然昂贵，需要专业评估和监测，且获取不均，尤其是在低收入和中等收入国家。此外，对于一些新药，尤其是老年患者中的COPD、多病、复发感染和多药患者，长期安全性和有效性数据仍然有限。因此，国际登记和实用的比较有效性研究应补充随机试验，涵盖多元的族裔、社会经济和医疗环境。 作为叙述性综述，该综合容易受到选择偏差影响，无法保证涵盖所有相关研究的全面性。人群异质性、检测方法、生物标志物时机、治疗暴露、阈值和结局定义也限制了直接比较和定量综合。监管适应症因司法管辖区而异，且变化迅速;批准声明和开发状态截至2026年8月15日。在将比较框架转化为个别患者或本地诊所时，应考虑这些局限性。未来方向 未来研究应优先考虑前瞻性验证的多维模型，整合重复的BEC和FeNO、痰液发现（如有）、过敏原致敏、肺功能、加重史、合并症、药物暴露及患者报告结局。人工智能和机器学习方法可能识别固定截止值无法捕捉的非线性交互和纵向模式，但其临床价值取决于外部验证、群体校准、可解释性以及对算法偏见的保护。多组学方法可能识别出额外的内核型或反应标志物，但转化需要检测标准化、独立复制、前瞻性验证，并证明检测能改变结果或提高成本效益。 重度哮喘的经验为COPD精准治疗提供了一个有用但不完整的模型。COPD项目应结合炎症特征、加重史、优化吸入治疗、吸烟状况、慢性支气管炎、肺气肿、感染易感性和共病风险。患有T2低或非T2炎症的患者需要替代可治疗性状策略，而非反复升级T2导向治疗。还需要前瞻性试验来确定生物标志物轨迹是否能安全地指导生物剂量间隔、逐步减少或临床缓解路径的撤药。引用129新兴目标 T2调节的其他靶点包括IL-25、OX40L、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）以及降嗜酸性粒细胞的小分子。选择性IL-25阻断仍处于临床前或早期临床阶段，引用130,引用131而PLK1则被提出作为实验性T2高哮喘中中性粒细胞炎症的靶点。引用132一项二期临床项目正在评估抗OX40L抗体阿米利替利单抗在哮喘中的应用。引用133口服BTK抑制剂利扎布替尼在第二阶段任一剂量均未达到哮喘减退控制的主要终点，尽管部分症状控制措施有所改善，腹泻更为频繁。引用134二期EXHALE研究中，Dexpramipexole产生了与剂量相关的血液嗜酸性粒细胞减少，引用135但仅靠嗜酸性粒细胞降低无法确立临床益处。这些方法仍处于研究阶段;其临床地位取决于复验的疗效、安全性和经过验证的反应标志。临床缓解作为治疗目标 T2生物学和靶向治疗的进步使临床缓解成为哮喘新兴的治疗目标。引用8,引用129《中国指南2024》将临床缓解定义为在生物制剂或其他抗炎治疗期间持续≥1年，且包括无症状和加重、肺功能正常或接近正常的肺功能（FEV）1≥预测率80%），也没有使用OCS。引用8这一概念将治疗目标从症状控制转向，但各研究定义不同，缓解通常反映的是持续优化治疗，而非根治或缺乏进一步治疗需求。国际视角与可推广性 来自欧洲、北美和亚洲队列和试验的证据表明，T2炎症的核心生物学在人群间大致可重复，而单个生物标志物的临床表现和解释则依赖于具体情境。引用61,引用68,引用72,引用110–112人群特征、疾病严重程度、吸烟暴露、皮质类固醇使用、检测方法、医疗可及性和治疗路径的差异，可能影响生物标志物分布、最佳阈值及生物标志物引导护理的可行性。因此，单一国家、队列或研究项目的研究结果不应被原地转移至其他临床环境。未来研究应优先考虑前瞻性协调的多族群队列和务实试验，采用标准化抽样程序和结局定义，直接比较血液与气道生物标志物，以及评估跨多元医疗系统的治疗算法。此类证据有助于区分生物学上可推广的T2机制与人群或实施特异性阈值，并支持精准治疗在哮喘和慢性阻塞性肺病中的公平应用。结论 T2炎症是哮喘中主要的治疗途径，也是慢性阻塞性肺病患者亚组临床可操作的特征。它通过上下文依赖的替代生物标志物模式来识别，而非单一的诊断测试。BEC、SEC、FeNO、tIgE和sIgE提供互补信息，应根据生物区室、疾病背景、治疗暴露、合并症及检测目的进行解释。它们目前最强的作用是表型分析、加重风险评估、皮质类固醇指导以及选择符合条件的生物制剂治疗。针对IgE、IL-5/IL-5Rα、IL-4Rα和TSLP的获批治疗已彻底改变了重症哮喘的治疗方法;Depemokimab增加了延长间期治疗选项，杜吡利单抗或美波利单抗可能在获批地区的部分嗜酸性粒细胞/T2型COPD患者受益。多种上游药物的混合或初步结果强化了区分监管批准、同行评审疗效和公司报告结果的必要性。未来的进展将依赖于反复的多维评估、验证的复合模型、公平的获取、比较与长期安全性数据、T2低病的治疗方法，以及经过严格测试的逐步减少或退出策略，以实现持续的临床缓解。 撰写：广医附一 临床博后鲁礼飞 审查：广医附一 梁振宇教授 求点赞 点击阅读原文，阅读本章节文献 更精彩！