Benralizumab

一、关注“黏液栓”（mucous plugs, MP）为什么不能掉以轻心？       哮喘是全球常见的慢性炎症性呼吸道疾病，全球有数亿人受其困扰。长期以来，哮喘的评估和治疗重点集中在气道炎症和气流受限上，而黏液栓这一关键病理特征长期未得到足够重视。       多项临床 CT 队列研究结果显示，接受高分辨率胸部 CT 检查的中重度哮喘患者里，大约六成能观察到气道黏液栓。黏液栓的多少直接影响患者肺功能：栓体负荷越高，一秒用力呼气容积越低、气道阻力越大，平时出现哮喘急性发作的概率也会明显增加。     黏液栓不仅是炎症的"下游产物"，更是驱动气流阻塞、加重病情、导致治疗抵抗的独立因素。清除黏液栓，可能成为评估生物制剂疗效的新标准。    以往解释哮喘持续气流受限，大多只着眼于炎症引发支气管平滑肌收缩这一条通路。结合目前影像证据可以得出，黏液栓长期滞留造成气道机械堵塞、气体潴留，是造成持续性通气功能受损的另一项关键结构性病理改变，完善了哮喘气流受限的发病机制体系。 二、黏液栓形成的机制       生理状态下黏液承担气道防护作用，主要成分为水、电解质、黏蛋白、脂质、免疫球蛋白、抗菌肽、细胞碎片；黏液形成凝胶层，下方纤毛周液保障纤毛正常摆动，依靠黏液纤毛清除排出吸入异物、微生物。      健康气道主要表达 MUC5B，线性结构、黏附性弱；哮喘炎症状态下 MUC5AC 大量上调，黏液理化性质发生改变。文中提及两类经典痰液病理结构：库施曼螺旋、夏科 - 莱登结晶，二者均为哮喘黏液病变标志性产物。          TABLE1黏液栓的生理成分及其功能 1、2 型炎症启动与黏蛋白比例失衡：     IL-4、IL-13 刺激气道杯状细胞、黏膜下腺体增生，大量分泌 MUC5AC；该黏蛋白呈高度分支、交联结构，黏液凝胶硬度、黏滞性大幅上升，牢牢附着气道壁难以清除。上皮分泌的 ITLN-1 蛋白可结合 MUC5AC，进一步加剧黏液聚集。 2、嗜酸性粒细胞的作用     IL-5 诱导嗜酸粒细胞浸润气道并脱颗粒，释放嗜酸粒细胞过氧化物酶、主要碱性蛋白，氧化修饰黏蛋白，增加黏液交联度；嗜酸粒细胞胞外诱捕网、夏科 - 莱登结晶同步提升黏液黏稠度，形成恶性循环：嗜酸粒细胞释放 IL-13 进一步刺激黏液分泌，增厚黏液栓。 3、气道上皮损伤、气道重塑和纤毛功能受损     气道上皮损伤会破坏上皮屏障，促进炎症和黏液积聚；气道重塑过程，如上皮下纤维化和平滑肌质量增加，使气道管腔变窄，加剧了黏液塞的保留；纤毛功能受损，妨碍了黏液清除，使黏液塞持续存在并阻塞小气道。 4、黏液栓的异质性       黏液栓并非均一的病理产物，依据内部浸润炎症细胞种类、黏蛋白表达特征，可划分为少粒细胞型、嗜酸粒细胞富集型、中性粒细胞富集型等亚型。黏液栓存在的这种内在异质性，直接造成不同患者使用各类生物制剂后疗效参差不齐，是影响靶向治疗应答的关键因素。 5、非 2 型炎症的作用       并非所有黏液栓都由 2 型炎症驱动：缺氧激活上皮钠通道造成黏液浓缩；炎症小体 IL-1β、IL-18 加重感染相关黏液分泌；吸烟诱发中性粒细胞炎症；变应性支气管肺曲霉病存在真菌定植，都会独立诱发黏液栓，也是部分患者使用 2 型靶向生物制剂效果不佳的原因。          FIGURE 1：哮喘黏液栓形成的机制及生物制剂干预通路 三、生物制剂干预的通路     1、TSLP 上游通路：作用于气道上皮释放的 TSLP，阻断 2 型炎症启动源头，全面抑制 IL-4、IL-5、IL-13 下游所有炎症反应，同步减轻上皮损伤、黏液分泌与嗜酸浸润，属于广谱抗炎通路。      虽仅轻度降低嗜酸粒细胞，仍能有效减少黏液栓，说明其缓解黏液栓的机制不完全依赖嗜酸粒细胞炎症。常见的抗 TSLP 制剂：如替泽普利单抗tezepelumab 。。     2、IL-4/IL-13 通路：直接调控黏液生成核心通路，阻断两种促黏液细胞因子，抑制杯状细胞增生与 MUC5AC 大量分泌，从根源减少高黏滞黏液栓形成，针对黏液高分泌型病变效果最优。      常见的抗 IL‑4/IL‑13 制剂如度普利尤单抗dupilumab，临床试验证实该药可显著降低黏液栓评分，同步改善患者肺功能。    3、IL-5 通路：专门靶向嗜酸粒细胞活化成熟，耗竭气道嗜酸细胞，减少嗜酸颗粒、夏科 - 莱登结晶、胞外诱捕网生成，降低黏液交联硬化程度，主要改善嗜酸粒细胞富集型黏液栓。      常见的抗 IL‑5/IL‑5R 制剂：如贝那利珠单抗benralizumab、美泊利单抗Mepolizumab。        TABLE3 :不同生物制剂对黏液栓的疗效 四、影像学的评估                    FIGURE 2：benralizumab治疗前后¹²⁹Xe MRI 与CT的 对比：可见黏液栓的减少及局部通气缺损的改善。 五、临床意义       尽管吸入性糖皮质激素（ICS）、长效支气管舒张剂和口服糖皮质激素（OCS）是哮喘治疗的基石，但它们在清除已形成的黏液栓方面效果有限。      故黏液栓的检出与量化评估未来具备重要临床意义。其一，黏液栓负荷能够直观反映哮喘病情轻重与气道阻塞程度；其二，多项研究发现基线黏液栓负荷更高的患者，经生物制剂干预后肺功能改善更为显著，说明黏液栓负荷可用于预判患者对生物制剂的治疗反应。                     TABLE2:黏液栓对哮喘临床结局的影响  客观局限性    1、黏液栓半定量 MP 评分缺乏统一判读标准，不同研究影像评估流程不一致，跨试验横向对比存在偏差；     2、高质量 CT 影像终点数据仅度普利尤单抗、替泽普利单抗较为充分，其余药物多为小样本观察、个案；    3、全文核心围绕 2 型炎症生物制剂，对中性粒细胞型、寡粒细胞型哮喘黏液栓的治疗方案探讨不足；    4、缺少五年以上长期随访数据，无法证实生物制剂能否彻底逆转黏液栓带来的不可逆气道重塑；    5、HRCT 筛查黏液栓尚未写入全球主流哮喘诊疗指南，暂无标准化临床执行路径。 六、总结      黏液栓负荷可体现哮喘严重程度与气道阻塞程度，基线黏液栓评分高的患者经生物制剂治疗后肺功能改善更突出，有望作为预判药物疗效、指导分型换药的影像学标志物。 附原文：扫码保存