LMB-100

中经记者 苏浩 卢志坤 北京报道一场耗时数年的国际药物研发合作戛然而止。近日，《中国经营报》记者在ClinicalTrials官网查询信息发现，辉瑞在该平台更新了其靶向间皮素的ADC药物PF-08052666（又称HBM9033或SGN-MesoC2）的状态：从“招募中”变为“不招募”。同时根据ApexOnco报道，有一位辉瑞发言人证实，该药物临床试验已停止招募患者，这一决定基于纯粹的“业务战略原因”，与安全性问题、监管要求或试验障碍无关。据了解，该药物是和铂医药（02142.HK）和宜联生物共同研发而成的，与辉瑞在2023年年底达成的一项潜在总价值高达11.3亿美元的重磅授权合作的核心资产，从备受期待的“同类最佳疗法”却发展到如今的突然终止放弃。为求证上述消息以及终止合作对相关企业的影响，记者日前分别向辉瑞中国、和铂医药和宜联生物方面致函并致电采访，但截至发稿均未收到回复。 战略放弃 公开资料显示，PF-08052666是由和铂医药旗下诺纳生物利用其专有的HarbourMice®抗体技术平台与宜联生物的一体化ADC平台共同研发而成的靶向间皮素抗体偶联药物。从分子结构看，这款药物采用全人源IgG1单克隆抗体与基于喜树碱的强效拓扑异构酶1抑制剂载荷，通过可被蛋白酶裂解的连接子连接，药物抗体比均值高达8。而辉瑞与和铂医药的交易发生在2023年12月，当时辉瑞支付了5300万美元预付款，并承诺最高达10.5亿美元的里程碑付款，以获得该药物的全球临床开发和商业化权利。PF-08052666的临床开发始于2024年8月，当时辉瑞启动了全球Ⅰ期开放标签、多中心研究，计划覆盖多国研究中心，试验计划招募365例晚期实体瘤患者。在临床前研究中，这款药物展现出了令人瞩目的潜力。在卵巢癌、肺癌和结直肠癌等多种肿瘤模型中，其疗效均显著优于基于DM4的间皮素基准ADC。这款药物也曾被寄予厚望。在2025年美国癌症研究协会年会上，辉瑞公布了其临床前数据，显示其在卵巢癌、肺癌等模型中展现出优于传统ADC的抗肿瘤活性。并且，即使在生理浓度可溶性MSLN存在的情况下，它仍能保持细胞杀伤能力，并通过“旁观者效应”对共培养的MSLN阴性细胞产生杀伤作用。在食蟹猴研究中显示出可接受的安全性特征，为进入人体临床试验铺平了道路。2025年5月，辉瑞宣布在2025年美国临床肿瘤学会年会上公布PF-08052666的首次人体Ⅰ期临床研究设计。然而，就在展示临床前数据数月后，辉瑞决定暂停试验。记者查询ClinicalTrials官网了解到，截至2026年1月12日最后一次更新发布，此时仅有19例患者入组，远远低于最初的365例招募计划。和铂医药2025年半年报显示，2025年上半年，公司实现总收入7.25亿元人民币，同比增长327%；净利润达到5.23亿元人民币，同比增长51倍。业绩的强劲增长主要得益于公司密集达成的对外授权（BD）交易，获得了可观的首付款和里程碑付款。对和铂医药而言，此次辉瑞的退出不仅意味着公司失去了一个主要的资金和合作伙伴，同时也失去了该药物未来可能带来的销售分成收入。根据此前授权协议，和铂医药本可获得高达10.5亿美元的里程碑付款以及基于净销售额的分级特许权使用费。随着辉瑞终止开发，这些潜在收入已无法实现。值得一提的是，截至目前，公司也未就合作方的单方面决策发布相关公告。 纵观2025年以来，和铂医药以其HarbourMice®、HCAb及HBICE®技术平台为核心，达成了诸多BD交易。例如2025年3月，和铂医药与阿斯利康达成总额约45.75亿美元的战略合作，涉及多靶点、多项目（包括多特异性抗体、ADC等）的开发。阿斯利康还通过股权投资和共建北京创新实验室等方式深化合作。2025年6月，和铂医药就BCMAxCD3双抗HBM7020与大塚制药达成全球合作，总金额高达6.7亿美元。2025年12月，和铂医药就新一代多特异性抗体疗法与百时美施贵宝达成长期全球合作。和铂医药将获得9000万美元付款，并有资格获得最高10.35亿美元的里程碑付款及销售分成。从和铂医药BD交易的结构来看，公司对外授权的分子大多处于临床前或早期临床阶段，科学不确定性高。例如，其CLDN18.2×CD3双抗（HBM7022）授权多年仍未公布临床数据。在业内看来，能否获得后续巨额里程碑付款，完全取决于合作方是否推进项目。合作方可能因内部战略调整、管线优先级变化、竞品进展或早期临床数据不及预期等“商业战略原因”随时终止项目，PF-08052666的案例正是如此。据动脉网的不完全统计，在2020年已完成的62起License-out交易中，至少有25起已明确终止合作，“退货率”高达40%。2021年和2022年的“退货率”也达到20%左右。这也显示在创新药的BD交易中合作项目终止是行业存在的普遍现象。此外，和铂医药当前利润主要来源于BD交易的首付款，而非产品商业销售。这种模式虽在短期内带来巨额收益，但其可持续性和稳定性高度依赖于持续达成新交易的能力，且单个重大项目的终止也可能对业绩预期产生冲击。 坎坷赛道 不过在业内看来，辉瑞目前正面临着多重压力：收入增长放缓、专利悬崖逼近，以及需要整合收购Seagen后获得的大量资产。作为成本削减计划的一部分，辉瑞计划在2027年前节约77亿美元开支。这一宏大目标要求公司在研发投入上进行优先排序，集中资源于最有前景的项目。在ADC领域，辉瑞通过收购Seagen获得了丰富的管线资产，包括多个已进入后期临床试验的候选药物。与这些项目相比，PF-08052666仍处于早期阶段，其投资回报周期更长，不确定性更高。实际上，间皮素靶点并非易于攻克之地。全球范围内，众多制药巨头在这一赛道上折戟沉沙，至今尚无一款间皮素靶向药物成功上市。拜耳的Anetumab Ravtansine曾是最有希望的间皮素ADC之一，然而推进至二期临床阶段时，其在卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤患者中的表现不尽如人意；默沙东与AduroBioTech合作的间皮素靶向疫苗CRS-207与帕博利珠单抗联合治疗项目，也因入组率低且缺乏临床活性而被终止；罗氏的重组免疫毒素LMB-100则因严重的安全性问题在Ⅱ期临床试验中提前终止了研究。虽然跨国药企在间皮素赛道上屡屡受挫，但也有国内药企正在悄然发力，试图突破这一困局。荣昌生物的RC88是一种具有首创新药潜力的间皮素ADC，采用了其自主研发的创新桥接技术。该药物目前处于临床Ⅱ期。在2024年美国临床肿瘤学会年会上，荣昌生物公布了RC88的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果。在接受过2至4线既往治疗的31例卵巢癌患者中，客观缓解率和确认的客观缓解率分别为45.2%和41.9%。早期数据虽然令人鼓舞，但辉瑞的放弃也让市场担心荣昌生物RC88的成药前景。除ADC外，细胞治疗也成为间皮素靶向领域的重要突破口。据丁香园Insight数据库统计，进入临床阶段的国产间皮素药物共23款，其中细胞疗法独占21席。而上海细胞治疗集团开发的新型非病毒aPD1-MSLNJL-Lightning-CAR-T疗法也在2025年美国临床肿瘤学会大会上展现了间皮素靶向实体瘤治疗的突破性进展。

间皮素（MSLN）——这一曾被默沙东、罗氏、拜耳等巨头折戟的“死亡靶点”，正在中国药企手中重获新生。近十年间，全球超20款MSLN靶向药因疗效不足或毒性问题倒在临床II期，无一成功上市。然而，伴随ADC与细胞治疗技术的革新，中国创新药企以差异化设计打破困局：荣昌生物RC88的ASCO惊艳数据、和铂医药11.3亿美元授权辉瑞的重磅交易、上海细胞治疗集团CAR-T的100%缓解率……国产力量正悄然改写MSLN靶向治疗的全球格局。一、MSLN——巨头折戟的“黄金靶点”为何值得死磕？在实体瘤靶向治疗的领域中，间皮素（Mesothelin,MSLN）作为一个极具潜力的靶点，正吸引着全球药企的目光。然而，这一靶点的研发之路充满坎坷，众多国际制药巨头纷纷遭遇挫折。尽管如此，中国药企却在这片领域中崭露头角，凭借创新技术和独特策略，有望实现突围。那么，MSLN究竟有何魅力，引得巨头们纷纷入局又折戟沉沙？中国药企又找到了哪些破局点呢？靶点价值MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面糖蛋白，最早于1992年在卵巢癌细胞中被发现，其在正常人体组织中，除胸膜、腹膜和心包膜间皮细胞外几乎不表达，但在多种实体瘤中却呈现特异性高表达。研究显示，在卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌以及恶性间皮瘤等实体瘤中，MSLN的表达水平显著高于正常组织。这种在肿瘤组织中的高度选择性过表达，为肿瘤特异性靶向治疗提供了理想的理论基础。从分子机制来看，MSLN的异常表达能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。它与CA125相互作用介导细胞粘附，在卵巢癌细胞腹膜转移中发挥重要作用。在信号通路方面，MSLN的过表达可以激活NFκB、MAPK和PI3K通路，增强肿瘤细胞对凋亡的抵抗能力；还能诱导MMP7和MMP9的表达，从而促进细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，MSLN成为了肿瘤治疗领域中备受瞩目的靶点。巨头之殇MSLN靶点的潜力吸引了众多国际制药巨头的布局，然而，研发之路却充满了挑战。拜耳的AnetumabRavtansine（BAY94-9343）曾是备受期待的MSLNADC药物。该药物采用全人源抗间皮素抗体，通过可裂解连接子与强效微管蛋白抑制剂DM4偶联，药物抗体比（DAR）为3.2。在I期临床试验中，它在间皮素高表达实体瘤患者中显示出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性信号。但在推进至II期临床阶段时，在卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效却令人失望，疗效数据或劣于对照组，或未能展现出统计学意义的显著差异。默沙东与AduroBioTech携手开发的MSLN靶向疫苗CRS-207，与帕博利珠单抗联合治疗恶性胸膜间皮瘤和胃癌的两项II期临床试验，因入组率低且缺乏临床活性而被终止。罗氏的重组免疫毒素LMB-100，可与MSLN结合并带有强效细菌毒素。然而，在针对胰腺癌的II期临床试验中，却因严重的安全性问题提前终止研究。这些巨头的失败案例，充分暴露了传统抗体/毒素路线在MSLN靶点药物研发中的局限性。中国破局点面对MSLN靶点研发的困境，中国药企另辟蹊径，找到了三条创新路径。荣昌生物和和铂医药等企业在ADC药物研发上取得突破。荣昌生物的RC88采用自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），可有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞。和铂医药的HBM9033则通过技术创新，实现了高DAR值（均值达到8），并具有“旁观者效应”，能杀伤MSLN阴性细胞。在双抗联用策略方面，荣昌生物积极探索RC88与PD-1的联用，分别与信达和君实达成合作，拓展其在更多适应症上的治疗潜力。上海细胞治疗集团则在细胞治疗领域取得进展，其开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312），从采血到回输仅需30小时，突破了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈，大大提高了治疗效率。二、ADC赛道：荣昌RC88临床数据碾压标准疗法，和铂“卖全球”幕后在MSLN靶点药物研发的赛道中，抗体偶联药物（ADC）以其独特的靶向治疗优势，成为了众多药企角逐的关键领域。荣昌生物的RC88和和铂医药的HBM9033在这一赛道中脱颖而出，展现出了令人瞩目的临床潜力和创新实力。荣昌生物RC88荣昌生物的RC88是一款具有first-in-class潜力的MSLNADC药物，采用了其自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），能够有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现对肿瘤细胞的精准打击。2024年ASCO大会上，荣昌生物公布的I/II期临床研究数据令人振奋。在卵巢癌队列中，接受过2至4线既往治疗的31例患者，客观缓解率（ORR）达到了45.2%，确认的客观缓解率（cORR）为41.9%，中位缓解持续时间（DoR）为8.02个月。而目前卵巢癌的标准治疗方案，其ORR仅为12%，相比之下，RC88的疗效优势显著，为卵巢癌患者带来了新的希望。在非鳞状非小细胞肺癌队列中，16例EGFR/ALK野生型患者可进行疗效评估，ORR和cORR分别为31.3%和25%。其中，12名MSLN高表达（PS2#≥50）患者的ORR达到41.7%、cORR为33.3%、中位无进展生存期（PFS）为6.87个月，中位DoR为9.13个月，展现出了对MSLN高表达肺癌患者良好的治疗效果。在宫颈癌队列中，18例曾接受过系统治疗的患者，ORR和cORR分别为33.3%和27.8%。在既往接受过≥2线治疗的12名患者中，ORR和cORR更是分别达到了41.7%和33.3%，显示出RC88在多线治疗后的宫颈癌患者中仍具有较好的疗效。荣昌生物并不满足于RC88的单药治疗成果，积极拓展联用策略。2023年，荣昌生物分别与信达和君实达成合作，探索RC88与信迪利单抗或特瑞普利单抗联用的临床潜力。这种联合治疗的方式，有望通过不同作用机制的协同效应，进一步提高治疗效果，拓展RC88的适应症边界，为更多癌症患者带来福音。和铂医药HBM9033和铂医药的HBM9033同样在MSLNADC领域取得了重要突破。该药物在分子设计上独具匠心，由全人源IgG1单克隆抗体与基于喜树碱的强效TOP1i载荷，通过可被蛋白酶裂解的连接子连接而成，DAR均值达到8。高DAR值使得药物能够携带更多的细胞毒素，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，HBM9033还具有“旁观者效应”，不仅能有效杀伤MSLN阳性细胞，还能对共培养的MSLN阴性细胞产生杀伤作用，这一特性大大拓展了其抗癌谱，为治疗MSLN表达异质性的肿瘤提供了可能。体外研究显示，即使在生理浓度可溶性MSLN存在的情况下，HBM9033仍具备强大的细胞杀伤能力，有效克服了可溶性MSLN对治疗的干扰这一行业痛点。体内研究也表明，在多种肿瘤模型，包括卵巢癌、肺癌、结直肠癌细胞系及患者来源异种移植模型中，HBM9033的疗效均显著优于基于DM4的MSLN基准ADC。在由MSLN阳性和阴性细胞混合组成的异源移植模型中，HBM9033更是展现出了更强的抗肿瘤活性和旁观者效应，充分证明了其在实体瘤治疗中的卓越潜力。2023年12月，辉瑞以11.3亿美元的高价获得了HBM9033的全球临床开发和商业化权利。这一重磅交易背后，是辉瑞对HBM9033技术优势和市场潜力的高度认可。辉瑞作为全球制药巨头，拥有强大的临床开发和商业化能力，其介入将加速HBM9033的全球推广进程，为更多患者带来这一创新疗法。同时，这笔交易也为和铂医药带来了丰厚的资金回报和技术合作机会，有助于公司进一步推进其他创新药物的研发。三、细胞治疗：上海团队30小时极速生产，CAR-T疗效创全球纪录在MSLN靶点的治疗探索中，细胞治疗领域也传来了令人振奋的消息。上海细胞治疗集团在这一领域取得了重大突破，其研发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，为实体瘤的细胞治疗带来了新的希望。技术革命上海细胞治疗集团开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，是细胞治疗领域的一项重大创新。传统的CAR-T细胞治疗从采血到回输通常需要2-4周的时间，这不仅延长了患者的等待时间，还可能导致病情的进展。而JL-Lightning-CAR-T技术将这一过程缩短至仅需30小时，大大提高了治疗的及时性和效率。这种极速生产的背后，是对非病毒载体技术的深入研究和优化。非病毒载体相较于传统的病毒载体，具有更好的安全性和更低的免疫原性，降低了治疗过程中可能出现的严重不良反应风险。同时，通过对细胞培养和基因编辑技术的创新，实现了CAR-T细胞的快速制备和扩增，使得在短时间内为患者提供高质量的治疗产品成为可能。这一技术突破，有效解决了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈问题，为更多患者争取了宝贵的治疗时间。临床突破2025年ASCO大会上，上海细胞治疗集团公布的JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法的I期临床数据令人惊艳。在晚期恶性间皮瘤的治疗中，该疗法展现出了卓越的疗效。研究纳入的7例患者均接受了单次静脉回输，总体客观缓解率（ORR）达到了57%，疾病控制率（DCR）为86%。在第二剂量组（DL2，n=2），1例患者达到部分缓解（PR），1例患者实现完全缓解（CR），ORR与DCR均为100%（2/2）。其中，CR患者在3个月时获得肿瘤完全缓解，持续CR已超过12个月，这意味着该患者在较长时间内保持无瘤状态，为恶性间皮瘤的治疗带来了新的治愈希望。在第三剂量组（DL3，n=4），4例患者中有2例达到PR，2例为疾病稳定（SD），ORR为50%（2/4），DCR为100%（4/4）。对比国际上既往CAR-T在实体瘤治疗中的数据，大部分实体瘤的ORR低于20%。例如，之前公布的MSLN-CAR-T临床I期数据显示，其在实体瘤治疗中的ORR远低于上海细胞治疗集团此次公布的数据。JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法在恶性间皮瘤治疗中的显著疗效，彰显了其在实体瘤治疗领域的巨大优势和潜力，为全球实体瘤患者带来了新的曙光。多靶点布局为了进一步提高细胞治疗的效果，降低肿瘤耐药风险，国内在MSLN细胞疗法上进行了多靶点布局。在已有的21款MSLN细胞疗法中，出现了多种双靶点设计，如CD40/MSLN、MSLN/CLDN18.2等。CD40是一种重要的共刺激分子，在免疫系统中发挥着关键作用。将CD40与MSLN联合作为靶点，能够激活免疫系统，增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，CD40的激活还可以改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和攻击，从而提高治疗效果。CLDN18.2是另一个在多种实体瘤中高表达的靶点，与MSLN联合使用，可以覆盖更多的肿瘤细胞群体，减少因单一靶点表达缺失而导致的耐药现象。通过同时靶向MSLN和CLDN18.2，能够更全面地打击肿瘤细胞，提高治疗的彻底性和持久性，为实体瘤患者提供更有效的治疗方案。最后从巨头折戟的“死亡之谷”，到国产ADC与CAR-T的百花齐放，MSLN靶点的二十年沉浮，正是中国创新药企技术突围的缩影。荣昌、和铂、上海细胞治疗集团等公司，以高DAR值设计、非病毒载体、联用策略等差异化路径，让这一靶点重燃上市希望。然而，突围并非终局——细胞疗法长期疗效待验证、实体瘤递送效率仍是瓶颈，国内药企需在临床推进中持续优化技术护城河。随着RC88的III期启动、辉瑞全球推进HBM9033，中国力量首次领跑MSLN靶点研发。这一次，我们离“首款上市药物”的里程碑，或许只差一个临床终点。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿