DB-1305

2022年接受某次专访时，映恩生物的CEO朱忠远博士谈到：将直面创新药2.0时代，聚焦创新ADC药物的开发。 彼时下一代HER2 ADC药物DS-8201才刚刚上市3年，全球ADC药物的浪潮还处在爆发前夜，映恩的大多数ADC药物也尚处在临床前，人们很难对这家仅成立3年的公司有太多的关注。 然而自2023年起与BioNtech的多笔ADC药物交易，让映恩一跃成为全球最受关注的ADC biotech，并持续成为ADC药物领域的新锐力量。截止到目前，映恩生物已建立13条ADC管线，7款进入临床，1款处于III期临床，7款产品进行了授权。除了单抗ADC，映恩生物还开发了多个双抗ADC和自免ADC创新产品，管线高度丰富。 映恩生物ADC管线 来源：整理自映恩招股说明书 映恩生物以最清晰的biotech定位，以策略为王，技术驱动，在没有一款产品获批上市情况下，已经取得了超25亿元的授权收入，协议总价值超过40亿美金，可以说映恩生物不仅仅是ADC药物开发方面的典范，更是全球biotech运营的经典案例，本文简要梳理其ADC药物开发。 再梳理具体产品之前，需要进一步解析映恩生物是如何在短时间构建如此丰富的ADC的管线的。面对以DS-8201为代表的新一代拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC浪潮时，映恩首先认定了新型的毒素的开发为其公司开发新型ADC的根本。 和其他公司策略一样，映恩生物在第一三共Dxd的基础上，筛选出了两款自主知识产权的拓扑异构酶抑制剂毒素P1003和P1021，然后通过内外部的资源组合快速构建了其丰富的ADC管线，短时间挤入第一研发阵营。 映恩生物的两款自主拓扑异构酶抑制剂毒素 来源：映恩专利 1 DB-1303 赋能到具体产品，DB-1303是映恩开发的首款ADC药物，靶向HER2，采用曲妥珠单抗，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1003共价连接，DAR值为8，和DS-8201整体构建类似。DB-1303于2022年1月首次申请临床，目前最快进度为临床III期。 DB-1303产品结构 来源：整理自映恩招股说明书 2023年ASCO会议期间，映恩首次公布了DB-1303在其I/IIa期全球临床试验的初步结果。截至2023年1月13日，在HER2表达实体瘤患者中，所有剂量水平的未确认的ORR及DCR分别为44.2%及88.5%，既往的治疗线数中位数为7（包括既往接受过HER2 ADC方案）。 DB-1303全球I/IIa期临床试验初步结果 来源：BioNtech官网 在接受过大量预先治疗的HER2低表达乳腺癌患者中，DB-1303的ORR及DCR分别为38.5%及84.6%；在接受过大量预先治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，DB-1303的ORR及DCR分别为50%及96.2%。 基于以上在乳腺癌中的优异临床表现，映恩生物已经分别启动了一项HER2低表达、激素受体阳性转移性乳腺癌和一项HER2阳性不可手术切除/转移性乳腺癌两项III期注册性临床。 在随后的2023 ESGO会议上，映恩生物再次报告了DB-1303在晚期/转移性子宫内膜瘤（包括浆液性瘤及癌肉瘤）中的临床数据。截至2023年5月8日，有17名患者可评估其缓解情况，其中10名患者（58.8%）出现部分肿瘤客观缓解。7mg/kg及8mg/kg剂量患者的ORR分别为50.0%（2/4）及61.5%（8/13）。总DCR为94.1%。 DB-1303子宫内膜瘤临床试验初步结果 来源：BioNtech官网 基于以上临床结果，为了加速DB-1303的快速上市，映恩采用了差异性的临床策略，将子宫内膜瘤探索为首发适应症，2023年9月启动了针对HER2表达子宫内膜瘤的潜在注册研究（NCT05150691），2023年12月被FDA授予突破性疗法认定，其预计最快在2025可以取得FDA批准上市，值得期待。 安全性方面，临床前数据显示，DB-1303在食蟹猴中的HNSTD为80mg/kg，而报告的DS-8201 HNSTD为30mg/kg。在同一项研究中，相较于DB-8201a，DB-1303也表现出优异的稳定性及有效载荷的系统清除率，其可能通过保持疗效并降低游离有效载荷的系统毒性风险，从而有助于实现更好的安全性。同时在临床中，未发生导致死亡或停药的TEAE。未发生特别关注的不良事件，亦未从剂量递增中观察到DLT。 商业化方面，早在临床数据首次公布之前，2023年4月，映恩生物就与BioNTech达成合作协议，授权DB-1303和B7H3 ADC新药DB-1311的大中华区外全球权益。映恩生物获得1.7亿美元预付款、超15亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。2025年1月13日，沈阳三生与映恩生物就DB-1303再次达成合作协议，其将获得DB-1303多个适应症在大中华区的商业化权利。映恩生物将获得2500万美元不可退回首付款，并有资格获得至高4200万美元的研发里程碑、以及潜在额外的销售里程碑付款。 自此，映恩生物将DB-1303的所有权益授出，作为biotech来说，实现了产品价值的最大化。整体上DB-1303通过差异化的结构设计，转化出更优的有效性数据，同时安全性方面提升明显，特别是在后DS-8201时代，映恩生物借助出海外部资源，结合对全球监管的深刻理解，采用了差异性的临床推进策略，加速产品的快速上市，病为上市商业化做好充分准备。 2 DB-1305 DB-1305是映恩第二款进入临床的ADC药物，靶向TROP-2，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为4，和Dato-DXd整体构建类似。DB-1305于2022年6月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa期。 DB-1305产品结构比较 来源：BioNtech官网 在2023年ESMO会议期间，映恩生物首次报告了DB-1305在多种实体瘤患者中的初步临床数据。，截至2023年4月7日，在接受过大量预先治疗的晚期实体瘤患者中，DB-1305的未确认的ORR为30.4%，未确认的DCR为87.0%。在23名接受基线后肿瘤扫描的患者中，未确认的ORR为46.2%，未确认的DCR为92.3%。 安全性方面，所有TEAE在较低剂量水平下通常可控，所有患者中报告的3级或以上TRAE发生率为34.1%（15/44），且血液相关TRAE发生率低。 DB-1305初步临床数据 来源：BioNtech官网 目前DB-1305正在多种晚期实体瘤中进行一项I/IIa期临床试验，除了典型的非小细胞肺癌和三阴乳腺癌，未来DB-1305也将在卵巢癌中探索差异化的临床开发策略。基于其巨大的商业化的潜力，2023年8月，映恩生物宣布与BioNTech达成扩展合作协议，在大中华区以外共同推进DB-1305的开发、生产和商业化。 3 DB-1311 DB-1311是映恩第三款进入临床的ADC药物，靶向B7H3，抗体部分来源于药明生物，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为6，和DS-7300a整体构建类似。DB-1311于2022年6月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa 期。 DB-1311产品结构 来源：映恩招股说明书 2024年ESMO会议期间，BioNtech和映恩公布了DB-1311首次临床数据。截至2024年09月27日，研究共入组277例实体瘤患者，肿瘤类型包括但不限于SCLC、NSCLC、CRPC以及HNSCC，美国和澳大利亚共入组130例，约占47%。 SCLC患者中（n=73），uORR为56.2%，DCR为89.0%。绝大部分SCLC患者接受了6mg/kg和9mg/kg DB-1311/BNT324治疗，两组之间uORR无明显差异，分别为54.5%和58.8%。值得注意的是，在9mg/kg剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。 NSCLC患者中，大部分为非鳞癌（n=41），uORR为22.0%；鳞癌患者（n=25），uORR为16.0%。CRPC患者中（n=32），DB-1311/BNT324表现出早期抗肿瘤活性，uORR为28.0%，DCR为92.0%，rPFS数据尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%。 其他瘤种中，如宫颈癌（n=4）、肝细胞癌（n=12）、头颈部鳞癌（n=3）和黑色素瘤（n=11），DB-1311/BNT324同样表现出一定的抗肿瘤活性，uORR分别为75.0%、25.0%、100.0%和36.4%。 安全性方面，DB-1311/BNT324在所有接受治疗的肿瘤患者中（n=277）表现出可管理的安全性。最常见的TRAE为恶心、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、食欲降低和血小板计数低。 目前，B7H3方面竞争较为激烈，几款ADC药物的初步临床结果处于同一水平，第一三共、翰森制药和宜联生物处于更领先的位置，已经进入III期，同时还将进一步受到DLL-3 ADC的挤压，未来DB-1311还需要继续借助于和BioNtech合作全球资源优势，加速药物的上市进程。 4 DB-1310 DB-1310是映恩开发的第四款ADC药物，靶向HER3，抗体部分授权来自北京先通，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为8，和Patritumab Deruxtecan整体构建类似。DB-1310于2023年3月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa期。 根据映恩公布的DB-1310首次临床数据显示，。截至2024年5月17日，在可评估疗效的18名EGFRm NSCLC患者中，DB-1310在1.5至5.5mg/kg的所有剂量水平上实现了39%（7/18）的未确认的ORR及94.4%（17/18）的DCR。 DB-1310初步临床数据 来源：映恩招股说明书 安全性方面， DB-1310具有可接受及可控的安全性。TEAE的发生率为91.2%，3级或以上TEAE的发生率为29.8%。TRAE的发生率为80.7%， 3级或以上TRAE的发生率为19.3%。 未来，DB-1310将在差异化EGFRm NSCLC联合疗法策略，同时还将在入乳腺癌、KRASm NSCLC、前列腺癌等多个实体瘤中开展单药或者联用的临床试验，全力加速产品上市进程。 随着映恩ADC产品的不断在临床确认，其对外合作进行了进一步的合作的同时，也在转向全面创新的产品开发。B7H4 ADC抗体的全球权益授权给百济神州，同时Adcendo也与映恩生物进一步扩大战略合作，借助映恩生物创新ADC平台技术开发更多ADC药品。 自主产品线方面，除了迭代的ADC药物，映恩也双抗ADC、新平台和自免领域方面了开发了多款新型ADC药物。目前映恩已经公开了两款双抗ADC药物，一款为靶向PD-L1/B7-H3的DB-1419，一款靶向EGFR/HER3的DB-1418。 5 DB-1419 PD-L1/B7H3双抗ADC药物DB-1419已经进入I期临床，DB-1419构型采用采用PD-L1双抗的重链C末端融合B7H3纳米抗体，其中PD-L1抗体和B7H3纳米抗体均为达石药业自主开发的人源化抗体。亲和力方面，与PD-L1的亲和力更高，与B7H3的亲和力更低一些。ADC构建方面，采用其自主开发的拓扑异构酶抑制剂毒素P1003，DAR值为6。 DB-1419结构与功能 来源：AACR ENA 2024 基于对PD-L1特定肿瘤免疫调节作用，DB-1419在体外的多种肿瘤细胞显示了协同作用，在体内免疫重构模型中，DB-1419也比B7H3的单抗ADC药物，体现出更强的抗肿瘤活性。 DB-1419临床前体内抗肿瘤活性 来源：AACR ENA 2024 食蟹猴中的PK及初步毒理实验显示，药物稳定性良好，HNSTD达到120 mg/kg，基于其迭代性的创新设计，未来有望在小细胞肺癌等多种肿瘤中带来治疗突破。 6 DB-1418 EGFR/HER3的双抗ADC药物DB-1418虽然还处在临床前，但受到外部青睐。2024年1月7日，映恩生物以5000万美元预付款，约11.5亿美元里程碑金额，将DB-1418的大中华区外全球权益授权给Avenzo Therapeutics。 DB-1418通过一个可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021结合而组成，DAR值为6。虽然和百利天恒的同为2+2的四价抗体结构设计，但是在亲和力设计方面具有显著差异。 DB-1418产品结构 来源：映恩招股说明书 具体来看，映恩双抗与人EGFR亲和力，比百利天恒的对照抗体SI-1X6.4弱约15倍，而与HER3的亲和力比对照抗体SI-1X6.4强25倍。这样的双抗亲和力设计可以减少双抗对广泛分布表达的表达EGFR正常组织的在靶毒性。 体外活性活性方面显示，DB-1418同时与EGFR和HER3结合，可能产生协同抗肿瘤作用，与传统单特异性ADC相比，显著提高了其治疗效果。在临床前研究中，DB-1418在6mg/kg的NCI-H1975模型(EGFR++, HER3+)中实现了99.32%的肿瘤生长抑制，显著高于HER3靶向ADC药物53.88%的肿瘤生长抑制。 DB-1418临床前结果 来源：映恩招股说明书 由于EGFR可以和多种配体结合，且一旦内吞，配-受合物可以循环到细胞表面。ADC循环可能会导致溶酶中有效载荷处理效率低下，并可能导致抗EGFR、单特异性ADC的耐药机制，未来DB-1418的一大优势是能够克服传统EGFR靶向疗法的耐性，在多种实体瘤中的表现值得期待。 7 DB-2304 DB-2304为映恩生物首款进入临床阶段的自免领域ADC药物，目前正在系统性红斑狼疮等多种自免疾病中开展I期临床试验。DB-2304采用结合专有的GR激动剂进行偶联，DAR值为4。 DB-2304旨在将BDCA2靶向单抗（由IFNα抑制显示）及GR激动剂有效载荷（由IL-6及IP-10抑制显示）介导机制的功效相结合，临床前研究亦显示，DB-2304在抑制IFN-I及促炎细胞因子的产生方面表现出具有协同作用的更强效力。 DB-2304临床前结果 来源：映恩招股说明书 综上所述，映恩生物快速构建的ADC药物研发平台，具有显著的技术优势，其产品管线丰富且临床表现优异。运营层面通过内外部资源的整合，定位清晰，基于BioNTech、GSK、Avenzo、Adcendo、三生制药和百济神州等国内外药企的合作，推动ADC药物的全球开发和商业化，映恩生物不仅提升了其药物的全球开发速度，还进一步巩固了其在ADC领域的市场地位。 未来，随着更多创新产品的临床推进和商业化落地，基于清晰的研发策略，映恩生物有望为全球患者提供更具创新的ADC药物产品。 相关阅读 1. 独领风骚：恒瑞医药ADC药物全梳理 2. 伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理 3. 勇立潮头：科伦博泰ADC药物全梳理 4. 强势来袭：翰森ADC药物全梳理 5. 厚积薄发：石药集团ADC药物全梳理