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相比2023年，2024年MNC的巨额并购交易大幅减少。 据不完全统计，2023年制药行业并购交易总金额约1500亿美元，超过50亿美元的交易就有9笔，进入TOP10榜单的门槛是41亿美元。 2024年医药领域并购交易数量虽较2023年有所提升，但从金额来看，并未出现太多巨额交易。如果将诺和诺德165亿美元并购CDMO企业Catalent排除在外，则其余并购金额皆在50亿美元以内。 2024年医药行业大额并购事件（截至12月初），根据公开信息收集整理 一方面，今年美国联邦贸易委员会（FTC）将疫情期间放开的交易监管重新收紧，并将50亿以上的交易费用由80万美元提升至225万。另一方面，越来越多的Biotech趋向于自己将药物推向市场，这也使得MNC能够选择的后期资产较少，交易价格自然上不去。 此外，重量级玩家辉瑞的缺席，也让2024年的并购市场显得意兴阑珊。 或许是因为辉瑞在2023年以430亿美元并购Seagen的交易耗费其不少“弹药”，以至于在2024年显得异常低调。与此相对的，是这两年踩中风口的诺和诺德和礼来，GLP-1大卖的加持让这两家在并购方面底气十足。 尽管Vertex并购Alpine的49亿美元是2024年数额较高的单笔Biotech并购，但诺华进行了5笔交易总金额超70亿美元，其余MNC也各自出手根据自身战略发展进行补强。只是这其中中国Biotech的身影寥寥，我们或许可以从2024年的并购交易中窥探未来几年行业的发展趋势以及MNC到底爱买哪种Biotech。 01 肿瘤赛道喘了口气 肿瘤领域虽然放缓，但仍然是MNC最重要的竞争赛道。 临床试验不会骗人。 近10年肿瘤临床试验情况，图源IQVIA 肿瘤赛道依然是创新药的温床，各种新疗法还在不断涌现。可以看到，随着前些年PD-1/PD-L1的疯狂内卷，近期相关的临床开展已呈下降趋势，取而代之的是新疗法的不断上位，包括CGT、ADC、双特异性和多特异性抗体以及放射配体疗法的临床试验活动开始急剧增加。 在这个过程中，新兴生物制药公司已成为开展肿瘤临床试验的中流砥柱，其份额十年间从33%涨至60%，而MNC的占比也由59%降至28%。一些布局不够完善的MNC自然不甘落后，以并购的方式进行补强。 以强生为例，随着ADC药物得到验证，强生近几年开始发力布局。从之前与Mersana、多禧生物的技术平台合作，到与LegoChem的BD交易，直至此次近20亿美元整体并购Ambrx，无不显示强生对ADC的看重。 虽然Ambrx的核心管线ARX517尚处于临床早期，但却是目前仅有的一款前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向ADC新药，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床数据显示出理想的安全性和疗效，有同类最佳的潜质。 前列腺癌是强生的重点布局领域，目前已拥有畅销药Zytiga、Erleada和Akeega，还有众多临床早期阶段的管线，包括PSMA/CD28双抗、KLK2靶向放射性配体疗法以及CD3/KLK2双特异性T细胞衔接器等。这次的并购不仅增强了自身ADC领域的研发实力，还进一步巩固了在前列腺癌领域的市场地位。 像强生这样并购标的与自有产品联动产生1+1＞2的效果，是MNC的惯有思路。 比如诺华以近30亿美元收购MorphoSys，看上的就是其BET抑制剂pelabresib (CPI-0610)与自家芦可替尼联用治疗骨髓纤维化（MF）患者。在针对JAK抑制剂无效的MF患者的临床3期研究中，两药联用达到了脾脏体积缩小的主要终点，并且MF的四个临床疾病标志如脾脏肿大、疾病相关症状、贫血和骨髓纤维化都在联合用药后得到了改善。 BI13亿美元并购Nerio同样如此，Nerio的小分子PTPN1/N2抑制剂具有FIC的潜力，不仅能作为单药治疗，还能与BI内部开发的多种癌症疗法联合使用，创造新的癌症疗法。 除了ADC，同样红火的还有放射配体疗法（RLT）这一赛道。 随着诺华Lutathera和Pluvicto两款核药的成功，行业对核药的兴趣与日俱增，大量资金开始流入，管线不断扩充。据IQVIA的数据，截至2024年7月，全球大约有40家企业正在开发约121条核药管线，其中有40%的项目已经进入临床阶段，剩余的60%尚处于早期阶段。 此外，按同位素分类来看，尽管发射β射线的Lu-177同位素仍然是研发占比（32%）最高的RLT，但从趋势来看，当前研发重点和行业投资正逐渐转向α放射性同位素（占比21%）。与β粒子相比，α粒子更大能量更高且穿透距离有限，能高强度破坏肿瘤组织，同时避免对附近健康细胞造成伤害。 放射配体疗法全球管线情况，图源IQVIA 面对这样的情况，阿斯利康在2024Q1就迫不及待地出手了。对象是早在2020年就合作过的Fusion，它专注于靶向α粒子疗法的研发。随着赛道的升温，阿斯利康选择将知根知底的合作伙伴“一锅端”就是一件顺水推舟的事。Fusion不仅拥有多条在研核药管线，还拥有生产临床GMP剂量放射性药物的条件。这对初入局的阿斯利康来说极具吸引力。 诺华并购的Mariana包括一系列从苗头化合物优化到早期开发的RLT项目，涵盖多种实体瘤适应症，如乳腺癌、前列腺癌和肺癌，还包括正在针对小细胞肺癌进行研究的基于锕的RLT候选药物MC-339。此次收购也进一步丰富了诺华的RLT管线。 此外，双/多特异性抗体在肿瘤领域的应用也是MNC重点布局的方向。 默沙东以6.8亿美元收购Harpoon，比当日Harpoon收盘价高出100%。此次并购让默沙东不仅获得了目前临床中极具前景的DLL3/CD3抗体，还获得了Harpoon多个三特异抗体平台，特别是下一代能在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入了TCE赛道。 值得一提的是，默沙东已经将收购的这款三抗于12月初在国内递交了临床申请，和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006一样并列全球进度最靠前的靶向DLL3三抗。再加上之前已经布局的赛诺菲和罗氏，未来双/多特异性抗体在肿瘤领域的竞争将更加激烈。 作为医药行业最重要的细分赛道，肿瘤领域的并购似乎和中国Biotech关联不大，对处于寒流中的中国Biotech来说似乎不是什么好消息，或许我们可以从不多的交易中看到什么样的中国Biotech才符合MNC的审美。 02 小而美的中国Biotech才是理想标的 纵观被并购的Biotech，其公司价值约等于核心管线价值，若有技术平台则是加分项。简单来说，小而美的Biotech才容易被MNC看上。 只是，真正符合小而美定义的中国Biotech并不多。 可以看到在2024年MNC的大额并购交易中，几乎没出现中国Biotech的身影，唯二被并购的企业买方还只是Genmab和BioNTech这样的BioPharma，但我们从中可以窥见什么样的中国Biotech才容易被跨国药企选中。 Genmab以18亿美元并购的普方生物，是一家深耕ADC药物领域的中国Biotech，三位联合创始人皆来自被辉瑞花大价钱收购的ADC技术先驱公司Seagen。在Seagen期间，三人参与过多款ADC药物从候选药物到商品化生产的多个关键环节，积累丰富的经验。 普方生物已披露的研发管线包括三个已进入临床的项目：Rina-S（PRO1184，靶向FRα的ADC）、PRO1160（靶向CD70的ADC）和PRO1107（靶向PTK7的ADC）；以及包括PRO1286（靶向EGFR和cMET的双特异性ADC）在内的多个临床前项目。 进入临床的几个项目都表现出了不错的潜力，特别是Rina-S，由于FRα在正常组织表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，因此有成为理想靶点的潜质。在交易前Rina-S已经被FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂类耐药卵巢癌患者。 作为收购方的Genmab，其优势在于抗体研发领域，在开发单克隆抗体、双特异性抗体方面具有增效、减毒等优势。而普方的ADC技术平台在Seagen技术路径的基础上通过引入亲水性分子片段增强药物的亲水特性，可以显著提高亲脂性有效载荷以及与抗体的兼容性。普方的加入能让Genmab探索更多ADC药物研发的可能性。 如果说普方生物的“小”在于规模、“美”在于对ADC赛道的深耕，那么另一家被并购的普米斯生物则诠释了另一种小而美。 BioNTech和普米斯的故事早在并购的前一年就开始了。彼时，BioNTech以总金额10亿美元（首付款5500万美元）的代价获得普米斯已进入临床3期的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002在大中华区以外的权益。 虽然PD-L1/VEGF都是常规靶点，看上去并没有太大的创新性，但今年康方生物的PD-L1/VEGF双抗AK112在和K药的一个适应证头对头临床中胜出，瞬间引爆了市场的热情。 获得AK112海外权益的Summit更是短短几天内股价翻倍。另一家中国Biotech宜明昂科也将自家PD-L1/VEGF双抗以总金额20亿美元的价格License-Out。而普米斯的PM8002已经布局了9个适应症并已进入临床阶段，在ESMO上公布的临床数据也显示出积极结果，有极大的想象空间。 自身有潜力再加上“队友”的抬轿，促使BioNTech下定决心进一步绑定，只是最后的交易方式值得玩味。PM8002管线自身的价格已达10亿美元，而并购整个公司只花了8亿美元（预付款）+1.5亿美元（里程碑）。 公司的价值小于核心管线。 要知道普米斯生物除了PM8002外还有10余条管线，其中7款已经进入临床阶段并且还有一款已经处于临床3期，再加上生产基地、抗体一体化发展平台，这些资产约等于“白送”。只是对普米斯而言，这也是笔好买卖。毕竟10亿美元并不好拿，过程中有巨大的风险。 普米斯生物在研管线，图源企业官网 这笔交易对BioNTech来说也不亏，在交易宣布后的第二天，礼新医药宣布其PD-1/VEGF双抗的全球权益以总金额27亿美元（首付款5.88亿美元）授予默沙东。 中国Biotech经过近10年的发展，很多企业发展出覆盖多条赛道的产品管线，核心资产相对不够聚焦，这对于有意并购的MNC来说并不友好。或许2024年赛诺菲并购Inhibrx的交易可以给出一些启示。 完成并购后，赛诺菲只将Inhibrx其中一条核心的罕见病管线纳入自身研发序列，其余管线和包括员工以新Inhibrx的方式继续独立运营，但赛诺菲持有部分股权。这样的并购交易方式对管线较多的中国Biotech来说有一定的参考意义。 03 自免升温但思路更重要 随着肿瘤领域的降温，2024年度Biotech并购金额的桂冠被自免赛道摘得。 过去5年中，自免领域的并购活动开始持续升温，包括市场对创新疗法的需求、企业的战略布局调整以及资本市场的支持都是该领域发展的源动力。期间还出现了阿斯利康390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals这样的大规模并购事件。 回到2024年，自免相关的并购事件层出不穷，并购活动显得异常活跃。1月份，诺华以2.5亿美元的价格收购了Calypso，核心资产CALY-002靶向IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。到了4月，再生元收购了2seventy Bio的肿瘤和自免资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。 5月份，自免领域迎来并购高潮，强生总共花费超20亿美元先后收购了两家自免Biotech，获得两款双抗核心资产。日本Ashahi Kasei也宣布以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，获得用于治疗IgA肾病的管线。 到了下半年，TCE又为自免领域添柴加薪。 成立仅几个月的Candid Therapeutics在收购两家国内TCE创新药企后，又在短时间内与诺纳生物、岸迈生物和Ab Studio三家企业达成TCE合作。考虑到Candid是一家专门以出售为目的而成立的NewCo Biotech，再加上其创始人的上一家公司以41亿美元的高价卖给了BMS，它在未来或将创造出令人震撼的交易事件。 有意思的是，TCE资产交易也是今年的热门BD方向。 包括GSK、默沙东等MNC都与中国Biotech达成了有关TCE产品的合作，像默沙东买下同润生物TCE管线的首付款就达7亿美元。 值得注意的是，虽然国内TCE管线大多开展的是肿瘤类适应症的研究，但MNC掏出真金白银买下后都不约而同的表示将会拿这些基于肿瘤适应症开发的TCE管线去做自免临床。 这也突显出MNC和本土Biotech之间思维模式的差异。 对本土Biotech来说，新疗法拿去卷肿瘤可谓是本能驱动，可在MNC看来，TCE双抗在肿瘤赛道的竞争已然拥挤，而双抗通过将T细胞作为效应器杀伤在自免疾病中扮演关键角色B细胞的能力，可以在自免领域覆盖十几个甚至数十个适应症。另一方面，TCE产品虽然在多种自免疾病的临床开发上已得到验证，但整体而言尚处在起步阶段，基本要在数年后才见结果，有足够的时间留给MNC去推动。 学会把握MNC的审美，对中国Biotech来说，之于管线研发思路的优化能在BD交易中体现出真正的价值，之于企业建设能在当下这个寒潮中多一条“上岸”的路径。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

否极泰来，静待花开。 这是分析师年度策略最爱用的标题，连续好几年都舍不得换。然而，天还是更冷了，据Crunchbase数据，2024年10-11月，中国创新药VC&PE投融资金额同比下降58.87%，似有归零的趋势，而全球、美国创新药VC&PE投融资金额分别同比增长23.01%、45.36%，加速转暖。 据Wind数据，截至2024年12月19日，医药行业处于31个一级行业年度涨幅（按照总市值加权平均）的最末位，回顾近十年来医药行业在资本市场中的涨幅排名： 2024年是医药表现最差的一年。 但是，生物科技的韧性仍然超乎预期，头部企业在原创能力、国际化上实现质的飞跃。 2025年创新药将有全新挑战。一是部分明星产品将进入衰落期，二是BD生变。 01  生如夏花 2021年被称为中国Biotech商业化元年。 这一年内，25个本土创新药获批上市，康方生物、亚盛医药、荣昌生物、康宁杰瑞、德琪医药、基石药业、复星凯特、药明巨诺、腾盛博药、泽璟制药、艾力斯、盟科药业收获首个上市产品。 这一年底，艾力斯伏美替尼、贝达药业恩沙替尼、和记黄埔索凡替尼、诺诚健华奥布替尼、荣昌生物维迪西妥单抗及泰它西普、泽璟制药多纳非尼、百济神州帕米帕利、艾迪药业艾诺韦林、盟科药业康替唑胺片通过医保谈判进入新版医保目录。 据PDB数据库，2018年以来，创新药进入医保后，放量爬坡曲线仅能维持2-3年，也就是医保内第3年或第4年整体停止增长。 2018年医保谈判新增品种价格平均降幅57%，医保内第1年销售额平均增幅1024%，第2年平均增幅35%，第3年整体停止增长。2019年医保谈判新增品种价格平均降幅61%，医保内第1年销售额平均增幅2692%，也是第3年整体停止增长。2020年医保谈判新增品种价格平均降幅51%，医保内第1年销售额平均增幅5697%，第3年平均增幅23%。 生如夏花，但花期太短。 我们先来回忆2020年医保谈判新增品种再鼎医药则乐（尼拉帕利）。 再鼎从引进则乐到国内成功获批上市仅用时3年，爱普盾仅用时2年，当时这被作为license-in模式高效率的证明。 2021年一份研报通过模型预计则乐销售峰值超20亿人民币。则乐2023Q2收入4300万美元，同比增长26%，环比增长0.7%，在医保内第3年出现增速放缓的拐点。2024年前三季度则乐收入1.39亿美元，同比增长9%，在医保内第4年爬坡基本停滞。 再鼎医药2024Q3财报已经模糊盈利时间表，不再明确“力争在2025年底前实现盈利”。 创新药催人老，从分析师到高管，意气风发恍如昨日，我们年轻时都对未来怀抱理想，如今只能接受现实。 时钟拨到2021年，“我眼泪都快掉下来了”，是否还记得那位温柔而坚定的女处长说：“谈判桌上，我们作为甲方，这么卑微，真的很难。” 真的很难，2021年医保谈判Biotech新增品种，在医保内第3年，也就是2024年仍然环比放量爬坡的唯有艾力斯伏美替尼。伏美替尼年销售额突破30亿元后，也接近天花板了。 和黄医药索凡替尼是一个有趣的观察窗口，2023销售额4390 万美元，同比速增长36%，2024H1销售额2540万美元，同比增长12%，进入2025年更不乐观。晚一年进入医保的赛沃替尼，2024H1销售额为2590万美元，同比增长18%。 今年上半年有一份研报预测索凡替尼2024年销售额突破10亿人民币，2031年销售峰值突破16亿人民币。 根据索凡替尼用量计算，2035元/盒（50mg*42粒），一年费用约8.7万元，如果按70%医保比例报销，一年自付费用约2.6万元，拿钱买命，并不算贵，尚且如此。 善良的人们总是严重高估内需支付能力，对渗透率、市占率、月治疗费用、治疗持续时间的假设太飘，以致于通过模型推测的药物生命周期、销售峰值严重偏离现实。 计算器按爆了，到处都是50亿元大药。 新增适应症是延长药物放量周期的关键。如果以前不存在超适应症(off-label)用药情况，新增适应症才有可能带来边际增量。 02  BD生变 本周五，美国10年期国债收益率重新攀升至4.6%，这意味着融资成本抬高，将削弱大额BD预期。中国已成为生物科技创新发源地之一，预计BD热潮不会降温，但侧重点将转向价廉物美的早期管线。 BD标的向早期管线偏移，是近年趋势。据医药魔方数据，创新药海外License out交易中，I期、II期临床管线的数量占比从2022年的25%上升至2023年的32%。另据Insight数据，创新药海外License out交易中，I期、II期临床管线的数量占比从2019年的17%上升至2024年1-11月的46%。 这是因为本土企业的早期管线创新成色更高，部分具备全球FIC、BIC潜力，在ADC、双抗细分领域相比MNC已具有局部技术优势，因此更受BD青睐。 随着当前资金成本的回升，将强化海外药企倾向于购买早期管线资产的趋势，价格较低，而且临床过程可由自己及早把控。 康方生物持续低迷，高管高位精准减持可能只是表面原因。 美国合作方Summit  推进的AK112（PD-1/VEGF双抗）的HARMONi-3临床研究，2023年10月开始入组，预计4年左右完成临床。2024年10月，为实现肺癌一线全人群覆盖，Summit修改HARMONi-3临床研究方案，将入组患者人群从鳞癌扩大到鳞癌+非鳞癌，计划入组患者从400人增加到1080人，采用OS、PFS双终点。 考虑到资本市场的短视，其实公司面临的主要矛盾已经不再是遥远的HARMONi-3全球III期临床能否头对头战胜K药，迫在眉睫的是哪个大厂愿意天价收购Summit（最新市值134亿美元）或AK112海外权益。2023年11月，BioNTech以5500万美元首付款收购普米斯管线PM8002（PD-L1/VEGF双抗，临床II期），时隔一年后，又以9.5亿美元收购普米斯公司。2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款获得礼新医药管线LM-299（PD-1/VEGF双抗，临床I期）全球权益。这两家基本可以排除了。 Summit作为二道贩子，让AK112烂在手里的可能性很小，随着时间推移，剩下的大买家越来越悬了。 据平安证券，疫情后各家MNC主动进行管线调整，目前调整阵痛期已基本告一段落，新管线推进需求释放，有利于外向型CXO订单端复苏。同时也意味着大规模购买管线的高峰期已过，或者说无脑买管线的阶段已过，Biotech应立足实际调整BD预期。 BD只是结构性变化，License out浪潮将在2025年继续爆发。 最近有一个事件可能影响深远，MNC不屑于参与集采价格战，却主动发起创新药价格战，特别是在价格敏感的自免领域，赛诺菲度普利尤单抗（IL-4Rα，达必妥）纳入医保后连续3年降价，现在已降至 1500 元，医保报销后，患者每月自费900 元左右。MNC挟原研优势和首发优势，打价格战杀伤力太大了，将进一步压制Biotech核心品种的国内生命周期和销售峰值。 在一片蒸腾的硝烟上只写着两个字： 出海。