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多数人对特瑞普利单抗的认知，停留在它作为一款PD-1药物的商业表现上，卖了多少、进了几版医保、在PD-1红海里排第几。 但在君实的实验室里，特瑞普利单抗正在扮演另一个角色。 它被拆解为一个经过多年临床验证的抗体骨架，成为PD-1/VEGF双抗JS207的结构基础，一款上市药物转化为下一代分子的工程学起点。 2026AACR大会上，君实生物带来了JS207和靶向EGFR和HER3的双抗ADC JS212，前者切入的是当下最热的IO双抗赛道，后者瞄准的是ADC领域尚未被充分覆盖的耐药和难治瘤种。 两个分子的设计逻辑各有考量，临床布局各有侧重，而它们之间的联合潜力，又为君实的管线生态打开了新的想象空间。 01 IO和ADC的君实解法 先说JS207。 PD-1/VEGF双抗赛道虽然拥挤，但各家分子在结构设计上的差异其实相当显著。 康方AK112采用IgG1-ScFv四价结构，Fc端保留ADCC等效应功能；普米斯PM8002走的是将人源化PD-L1 VHH融合至含Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体的路线。礼新LM-299是在抗VEGF抗体Fc端改造出两个靶向PD-1的纳米抗体，同样是四价IgG-VHH构型。 各家Format不同，Fc效应功能不同，最终指向的药代特征和适应症策略也会分化。 JS207的设计逻辑有一个值得关注的出发点：它以临床验证过的特瑞普利单抗为骨架，这一选择背后有清晰的成药性考量。 特瑞普利单抗经过了多年临床验证，JS207的PD-1端保留了完整的特瑞普利单抗特性，在此基础上引入二价抗VEGFA的纳米抗体，实现双靶点协同。 Fc功能方面，IgG4的Fc效应功能较弱，在需要避免过度免疫激活的肿瘤免疫联合治疗场景中，可能提供更好的安全性窗口。 从一款成熟抗体出发来构建双抗，在药物开发的确定性上多了一重保障，这与从头设计一个全新PD-1端的路径有本质区别。 AACR上披露的两组数据初步印证了这个设计的临床潜力。 JS207联合抗CTLA-4单抗JS007用于晚期一线肝细胞癌的II期研究（JS207-006）中，ORR达到45.5%，DCR为86.4%。安全性方面，安全导入期未观察到剂量限制性毒性，≥3级TRAE发生率仅19.2%。 这组数据的看点在于，它是首个报告抗PD-1/VEGF双抗联合抗CTLA-4疗法在晚期肝癌一线治疗取得积极临床获益的研究，验证了"双免疫+抗血管"三重协同方案的可行性。 肝细胞癌领域现行的免疫联合抗血管或双免疫治疗方案ORR普遍在25%至30%区间，45.5%的应答率提示三重机制的叠加有可能带来临床获益的提升，当然这需要更大样本量和更长随访的确认。 另一组数据来自结直肠癌。 JS207联合XELOX化疗方案用于晚期转移性结直肠癌一线治疗（JS207-007-II-CRC），ORR为71.0%，DCR达到96.8%，至数据截止时中位PFS和中位DoR均未达到，最长缓解持续已达到8个月且仍在持续。 MSS/pMMR型结直肠癌长期被视为"免疫冷肿瘤"，免疫单药或免疫联合治疗的获益有限，现行标准方案仍以化疗联合贝伐珠单抗为主。 JS207将PD-1/VEGF双抗引入这一免疫低响应人群的一线联合方案，试图用"免疫+抗血管"双抗的协同机制来改善预后，初步数据的方向是积极的。 再说JS212。 如果说JS207代表的是IO端的迭代升级，JS212则是在ADC上的全新产品。 JS212是一款靶向EGFR和HER3的双抗ADC，由Fab臂靶向EGFR、scFv臂靶向HER3，通过可裂解连接子偶联DNA拓扑异构酶I抑制剂依喜替康。 靶点组合的选择有充分的生物学依据。 EGFR和HER3在多种实体瘤中广泛共表达，而在EGFR-TKI耐药的进展机制中，HER3上调是关键的旁路激活信号之一。同时靶向这两个受体的双抗ADC，一方面可以通过双重识别覆盖更广泛的肿瘤细胞亚群，提升药物递送效率；另一方面，从耐药机制角度切入，有可能在TKI耐药后的后线乃至更前线的治疗场景中找到位置。 市场上百利天恒BL-B01D1是同靶点组合的先行者，已经积累了一定的临床验证。 JS212在载荷选择（依喜替康）和连接子设计上走了不同路径，由此带来的治疗窗口和耐受性表现是其差异化的关键变量。 临床前数据提供了初步佐证。 JS212在多个CDX模型中的抗肿瘤活性优于BL-B01D1，更重要的是，在奥希替尼耐药、patritumab deruxtecan耐药以及BL-B01D1耐药的模型中均保持有效。 食蟹猴安全性研究中最高非严重毒性剂量在24mg/kg以上，提示较宽的治疗窗口。能够覆盖多种耐药场景并保持活性，这在ADC开发中是有含金量的。 安全性是这类双抗ADC能否走远的核心变量。EGFR和HER3在正常上皮组织中也有表达，靶向这两个受体的ADC天然面临on-target off-tumor毒性的挑战，血液学毒性尤其值得关注。 君实的JS212首次人体研究（FIH）的剂量爬坡和拓展数据在AACR上首次公开。 从1.8mg/kg起即开始观察到临床缓解，采用每3周给一次的给药方法，最高爬坡至4.8mg/kg，整体耐受性良好，MTD（最大耐受剂量）仍未达到。 JS212目前公布的≥3级TRAE发生率为31.7%，MTD尚未达到，无导致死亡的TRAE发生。常见的≥3级TRAE（发生率≥5%）包括中性粒细胞减少症（19.0%）、白细胞减少症（14.3%）和血小板减少症（7.9%）。 从已公开的同靶点临床数据来看，百利天恒BL-B01D1的首次人体研究（FIH）研究（发表于Lancet Oncology，2024年）在195例患者中报告的≥3级TRAE发生率为57%，MTD已达到，常见的高级别不良事件以中性粒细胞减少（34%）、白细胞减少（30%）等血液学毒性为主。 需要说明的是，两者的给药方案存在差异，BL-B01D1采用的是D1D8 Q3W的双次给药模式，JS212为Q3W单次给药，剂量暴露强度不同，安全性数据不宜简单平移。但从ADC开发的角度而言，在保持临床活性的前提下，治疗窗口的宽度将直接影响后续联合用药的空间和适应症拓展的自由度，这对JS212未来的组合策略至关重要。 同时，JS212的临床效果也表现优秀，其中4.2mg/kg组ORR为44.4%，4.6mg/kg组ORR高达50.0%，DCR均达到100.0%，中位DoR尚未达到。 在HER2阴性乳腺癌和食管鳞癌这两个缺乏有效靶向治疗的瘤种中，分别录得50.0%和38.9%的应答率。对于一款FIH阶段的分子而言，这些数据给出了持续探索的积极信号。 临床布局上，JS212的策略务实而清晰：优先选择标准治疗疗效差且JS212展现强效的瘤种，走单药快速上市路径。同步推进与特瑞普利单抗、JS207、JS111（EGFR exon 20突变靶向药）、化疗等药物在肺癌、肠癌、食管癌等适应症中的联合探索。 其中与免疫疗法联用探索"去化疗/减化疗"方案的思路具有前瞻性，基于"靶向杀伤与免疫激活"的协同增效，如果可行，将对现行以化疗为基础的联合治疗范式产生实质影响。 与JS111的联合则瞄准了EGFR耐药这一临床痛点，HER3旁路激活与EGFR exon 20突变的耐药机制存在交叉，两个分子联合有可能延缓或克服耐药进展。 02 JS207与JS212对君实意味着什么？ 两个分子单独拿出来看，各自都有清晰的科学逻辑和差异化定位。但更值得深入思考的是，它们放在君实的管线体系中能产生什么样的系统效应。 JS207作为PD-1/VEGF双抗，天然承载着免疫激活和抗血管生成的双重功能，具备成为联合治疗IO底座的条件。 JS212作为双抗ADC，携带强效细胞毒载荷，具备精准靶向杀伤的能力。 两者联合，理论上可以实现"免疫激活+抗血管+靶向杀伤"的三重协同机制，覆盖肿瘤微环境改造、血管正常化和直接细胞毒三个层面。 这正是君实已经在推进的方向。 这种内部管线的协同能力，是当下评估一家创新药企竞争力的重要维度。 在PD-1/VEGF双抗赛道上，不少企业的策略是将资产BD出海，交由MNC主导后续开发和联合治疗的全球布局。这条路径的优势在于确定性高、回报前置。 君实目前选择了更重的模式：自主推进JS207和JS212的临床开发，同时在内外部构建多分子联动的治疗生态。 JS207可以与JS007组合做"双免疫+抗血管"，可以与JS212做"双抗+ADC"协同，还可以与Nectin-4 ADC、B7-H3 ADC这些外部合作伙伴的资产联用。 JS212同样是多方向联合的枢纽型分子，与JS111联合延缓EGFR耐药、与JS207/特瑞普利单抗联合实现去化疗或减化疗，每一个方向都对应着明确的临床需求。 最值得强调的是JS212+JS207联用，PD-1/VEGF+EGFR/HER3 ADC的下一代IO+ADC的明星组合，二期研究已经从Q1开始入组，临床全球最快，君实有望通过这个联用获得差异化的竞争优势。 因此，当PD-1/VEGF双抗的竞争从单药疗效进入联合策略的下半场，管线内部资产的协同深度将成为决定竞争的关键。 一款IO双抗加一款ADC，两者之间具备天然的联合逻辑，加上原有的PD-1和CTLA-4管线资产，以及外部ADC合作生态，这比单纯拥有一个品种的企业多了一层可以自我迭代、自我组合的体系化能力。罗氏用Tecentriq+Avastin证明了这一点，君实能否用JS207+JS212走出类似的路径，值得期待。 君实PD-1的标签可以撕掉了，公司内部正在长出来的新生命，是市场当下需要看到的。

▲点击图片，了解详情 作者：贝壳社 近日，默沙东在2026 AACR年会上正式披露了PD-1/VEGF双特异性抗体MK-2010/LM-299的初步临床数据。这是自2024年底，默沙东以5.88亿美元首付款、最高可达27亿美元的里程碑付款，从礼新医药重金引进该管线以来的首次“交卷”。 01 寻找后“K药”时代的护城河 在新药研发的早期阶段，客观缓解率（ORR）与治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率是衡量一款分子成药潜力的核心指标之一。 根据此次公布的数据，MK-2010在非小细胞肺癌（NSCLC）扩展队列的初治患者中展示了积极的初步抗肿瘤活性。在20 mg/kg Q3W（每三周一次）的剂量组中，MK-2010在11名既往未接受过治疗、且PD-L1阳性的NSCLC患者中，实现了55%的未确认客观缓解率（ORR）。在更高剂量的30 mg/kg Q3W组中，ORR为44%。此外，药代动力学（PK）分析显示其平均半衰期估计为9.5至12.6天。 更值得业界关注的是其安全性数据。20 mg/kg Q3W剂量组，≥3级TRAE发生率为17%。30 mg/kg Q3W组中，3级TRAE发生率为27%。 目前在一线非小细胞肺癌治疗领域，同靶点的“先行者”康方生物依沃西单抗（AK112）在其公布的后期临床数据中，ORR通常在50%左右浮动。相比之下，MK-2010在早期小样本数据中展现出相当的有效性，同时在安全性指标上呈现出潜在的优势。 据悉，MK-2010/LM-299是一款在研的四价双特异性抗体，同时靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及血管内皮生长因子（VEGF），其采用IgG-VHH融合结构并具有Fcγ沉默功能。沉默Fcγ段可以有效避免抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对表达PD-1的效应T细胞造成误杀，同时也减少了系统性的非靶向免疫激活，从而在阻断肿瘤血管生成的过程中，降低脱靶毒性。17%的重度不良反应率，为其在未来作为单药或联合用药时的剂量调配提供了一定空间。 作为全球肿瘤领域的“药王”，K药即将面临生物类似药的冲击。寻找下一个能支撑千亿市值的“IO基石”，是默沙东的当务之急。 此前，TIGIT、LAG-3等新型免疫检查点的临床接连受挫，迫使跨国巨头重新审视路径。PD-1/VEGF双抗凭借在多个实体瘤中对“K药单药”及“K药+化疗”的潜在替代能力，成为突围的新方向。然而，PD-(L)1/VEGF双抗竞争正在加剧。 2022年12月，康方生物以5亿美元首付款、总交易额高达50亿美元将依沃西单抗（AK112）授权给Summit Therapeutics。2023年11月，BioNTech和普米斯就PD-L1/VEGF双抗（PM8002/BNT327）签署全球独家授权合作协议，BioNTech获得除大中华区外的全球开发与商业化权益。2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款、最高27亿美元里程碑拿下礼新医药LM-299的全球权益。2025年5月，辉瑞以12.5亿美元首付款、最高48亿美元里程碑（总计超60亿美元）外加1亿美元股权投资，重金拿下了三生制药SSGJ-707的大中华区外权益。2026年1月，艾伯维以6.5亿美元首付款、最高49.5亿美元里程碑（总计56亿美元）拿下了荣昌生物RC148大中华区以外的独家开发与商业化权利。 02 1+1>2 肿瘤组织的血管生成往往是杂乱无章的，这导致肿瘤内部处于高度缺氧状态。缺氧环境不仅不利于药物递送，还会招募大量的骨髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），形成一道坚固的“免疫抑制屏障”，使得许多患者对单纯的PD-1治疗毫无反应（即“冷肿瘤”）。VEGF靶端介入通过血管正常化改善缺氧状态，为CD8+ T细胞浸润创造了更有利的条件。 如果通过静脉分别注射PD-1单抗和VEGF单抗，两种药物在体内的分布、代谢半衰期是不同的，很难保证它们能在同一时间、以最佳浓度同时到达同一个肿瘤病灶。而双抗分子将这两个靶点物理结合，实现了药物在肿瘤微环境中的“同源靶向”。减少了药物在体内分布的不确定性，提高了两种作用在肿瘤微环境中的协同概率，有助于更有效地实现VEGF靶端重塑微环境和PD-1靶端解除免疫刹车的双重目标。 单靶点的VEGF抑制剂在全身循环中往往会引起高血压、出血、蛋白尿等典型副作用。双抗药物通过对PD-1高表达的肿瘤环境具有更强的亲和力，起到了“锚定”作用，使得药物更多地富集在肿瘤局部，从而在一定程度上减轻了抗VEGF带来的全身性毒性。 在当前的全球肿瘤免疫治疗（IO）领域，PD-1/VEGF双特异性抗体是最受瞩目的“明星赛道”之一，有望成为接棒单靶点PD-1的下一代基石疗法。 作为首个获批上市的PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗（AK112）是这一赛道的先驱。其中，在HARMONi-2（III期）研究中，依沃西在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）时，头对头击败了帕博利珠单抗（K药）。数据表明，依沃西组的中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，远超K药组的5.82个月（HR=0.51）。在海外，康方生物与Summit Therapeutics正在推进多项全球多中心III期注册临床试验。 普米斯生物的PM8002/BNT327凭借在多种“难治性实体瘤”中的广泛活性，吸引了跨国mRNA巨头BioNTech的重金押注。PM8002由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成。在联合化疗作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的II期研究中，PM8002客观缓解率（ORR）达73.8%，疾病控制率（DCR）达95.2%。在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中，PM8002联合化疗的整体ORR为54.7%，DCR达95.3%。 目前，PM8002在国内针对一线三阴性乳腺癌的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种，并已获批针对该适应症及小细胞肺癌（SCLC）开展注册性III期临床。 SSGJ-707是三生制药基于CLF（共同轻链-Fab）专利双抗平台开发的靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，其设计旨在解决双抗分子错配问题，从而提升结构稳定性和体内药效持久性。目前，SSGJ-707正在稳步推进针对非小细胞肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等多个适应症的II期/III期临床试验。 55%的客观缓解率与良好的安全性表现，为MK-2010后续的联合用药探索奠定了一定的基础。 然而，从早期小样本的优异应答，到最终确立新的标准治疗方案（SoC），中间依然横亘着漫长的大规模验证之路。未来，谁能率先在大型III期临床中守住数据，谁能拿出最优的联合用药策略，有望在后PD-1时代中真正立足。 往 期 推 荐 1 贝壳观察：行业观察 2 贝壳时刻 _ _ _ *声明：本文仅用于分享，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 素材来源官方媒体/网络新闻 关于贝壳社 贝壳社（Bioclub）是国内领先的医健创新创业服务平台。构建了"产业空间+创业培育+投资孵化+资本赋能"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培育、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。