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一个原本咳嗽好转的 6 岁男孩，为何突然再次高烧近 40℃、喘息加重？血常规等指标看似「风平浪静」，暗地里却是什么诱发病情反复？在流感高发季，面对感染与哮喘交织的复杂病情，如何早期识别隐藏的感染？抗病毒药物又该如何精准选择？ 病例亮点 6 岁患儿反复咳嗽、气喘、间断发热，经外院治疗后一度缓解，但病情反复。入院后病原学检测明确流感嗜血杆菌、乙型流感病毒混合感染，并提示支气管哮喘急性发作。给予玛巴洛沙韦抗病毒、抗菌及抗炎平喘治疗后，患儿症状迅速改善并顺利出院。 一、病例回顾 患者：男，6 岁。 主诉：反复咳嗽、气喘半月，间断发热 10 天。 现病史：患儿于半月前出现咳嗽，呈阵发性咳嗽，日间多见，有痰，伴气喘，夜间明显，流涕，无鼻塞。病初未予特殊治疗，入院前 10 天出现发热 1 天，体温最高 38.6℃，给予口服药物后体温降至正常。于当地医院就诊，行胸片示「肺炎」，给予头孢类药物、氨溴索静脉输注及雾化治疗 5 天，患儿体温正常，咳嗽减轻，无气喘。入院前 2 天再次出现发热，体温最高 39.6℃，无寒战及惊厥，给予布洛芬口服体温降至正常，间隔 4-6 小时复升，咳嗽较前加重，并再次出现气喘，夜间可平卧，无端坐呼吸，无紫绀及烦躁。给予口服药物（具体不详）治疗 2 天无好转。 既往史：有湿疹史，有反复呼吸道感染病史，换季及冬季多见，有时伴气喘。换季时易鼻塞、打喷嚏。 体格检查： 1. 精神反应好，呼吸平稳 2. 鼻通气一般，口唇无发绀、三凹征阴性，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音 3. 心音有力，四肢肢端暖 4. 腹部触诊软 实验室检查： 1. 血常规（2026.2.11）：白细胞 5.63 × 109/L，血红蛋白 129 g/L，血小板 221 × 109/L，中性粒细胞比例 46.4%，淋巴细胞比例 43.1%。血沉、CPR、降钙素原正常。 2. 病原体核酸检测（2026.2.12）：乙型流感病毒核酸、流感嗜血杆菌核酸阳性。肺炎支原体、肺炎衣原体 IgM 抗体均阴性。 3. 强迫振荡肺功能检查（2026.2.15）：气道阻力增高。 4. 支气管舒张试验（2026.2.15）：阳性。 【诊断结果】 1. 肺炎 2. 乙型流感病毒感染 3. 流感嗜血杆菌感染 4. 支气管哮喘急性发作（轻度） 5. 鼻炎 【治疗方案】 ▲上下滑动查看▼ 【治疗转归】 治疗 2 天后体温正常，治疗 5 天患儿咳嗽减轻，无气喘，予办理出院。 二、诊疗思考 Q1：针对入院前发热等病情反复的患儿，入院诊断重点排查哪些可能？如何明确诊断？ 回答：对于病情反复的患儿需考虑「混合感染」，常见组合为病毒与细菌感染组合；需重点排查「初始表现为重症肺炎」的疑似或确诊的流感患儿；可开展抗原或核酸检测以进一步明确常见呼吸道感染病原体。 1. 警惕「混合感染」：常见病毒 + 细菌感染组合 【流行病学研究】 中国疾病预防控制中心发布的一项基于对 2023-2025 年流感样病例监测分析的研究显示[1]： 2023-2025 监测年度呼吸道多病原共同检出率为 17.99%，病原组合以「病毒 + 细菌」为主（66.64%），常见流感病毒或鼻病毒与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌； 多病原检出的人群分布上，5～14 岁学龄儿童（26.62%）和 0～4 岁婴幼儿（25.83%）检出率最高； 2023-2025 年度监测中国呼吸道多病原共同检出主要组合类型中，病毒 + 细菌组合检出情况如下图所示：以流感病毒 + 流感嗜血杆菌最为常见。 【指南推荐】 2024 年《儿童社区获得性肺炎管理指南》[2]： 儿童肺炎共感染不少见，发生率为 20%～30%，年龄越小越易发生。病毒-病毒共感染常见于婴幼儿，病毒-肺炎支原体共感染多见于 5 岁以下儿童，病毒-细菌共感染可见于任何年龄段的儿童。 2. 混合感染的早期识别及检测流程 【指南推荐】 2024 年《儿童流感诊疗及预防指南（2024 医生版）》[3]： 出现以下情况时应考虑「混合感染」 疑似或确诊的流感患儿初始表现为重症流感（重症肺炎、呼吸衰竭、低血压等）； 抗流感病毒治疗后病情一度好转再次恶化； 抗流感病毒治疗 3-5d 后病情仍未好转。 2025 年《儿童急性呼吸道感染病原学诊断与临床管理专家共识》[4]： 根据患儿年龄、患病季节、当地病原流行病学特点和临床征象可初步判断病原种类，包括细菌、病毒和其他病原体。开展血常规、C 反应蛋白、血清淀粉样蛋白 A、降钙素原检查有助于进一步判断可能的病原种类；急性呼吸道感染患儿病原学检查和临床管理流程如下图所示： ▲上下滑动查看▼ Q2：哪些因素可导致儿童哮喘急性发作？流感对哮喘患儿预后影响如何？ 回答：细菌、病毒感染均诱发哮喘急性发作，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、流感病毒等是常见的病原；其中流感病毒感染是哮喘急性发作最主要诱因之一；哮喘患儿感染流感病毒后，并发症风险明显升高，出院后呼吸系统后遗症出现比例更高。 1. 病毒、细菌均可诱发哮喘急性发作 【指南推荐】 2020 年《儿童常见喘息性疾病抗病原微生物药物合理应用专家意见》[5]： 哮喘发病受遗传因素与环境因素双重影响，反复呼吸道感染是导致哮喘「急性发作」的重要因素之一。其中病毒感染是最主要危险因素。婴幼儿以呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染为主，年长儿童以鼻病毒、流感感染为主； 此外，早期呼吸道多种定植菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌等）也有可能激活与哮喘相关的免疫反应，最终导致哮喘的发生。 2026 年《成人慢性气道疾病流行性感冒临床管理实践指南》[6]： 在哮喘患者中，流感病毒可诱发严重的气道高反应性和嗜酸性粒细胞炎症； 此外，流感病毒可促进细菌黏附与定植，从而成为慢性气道疾病急性发作的重要机制之一。 【文献综述】 一项针对儿童哮喘的综述指出[7]： 哮喘发作通常发生在接触一种或多种诱发因素之后。 【文献综述】 一项针对呼吸道病毒感染对哮喘影响的综述指出[8]： 呼吸道病毒感染大约占哮喘急性发作全部诱因的 85%； 哮喘患者比健康人更易受到病毒感染的侵袭，且引发的病理过程比健康人严重，尤其在重症哮喘患者中；其机制包括哮喘患者气道上皮屏障功能受损、机体对病毒的识别、干扰素产生及信号传导失调、抗病毒免疫反应过程受损等。 2. 哮喘患儿感染流感病毒后，并发症风险明显升高，呼吸系统后遗症出现比例更高 【指南推荐】 2026 年《成人慢性气道疾病流行性感冒临床管理实践指南》[6]： 慢性气道疾病患者感染流感病毒是导致其预后不佳的重要原因。 【临床研究】 一项观察性研究对 2011 年至 2020 年间 2,944 例儿童流感患者进行了分析，结果发现，基础性疾病显著增加了流感相关并发症风险。其中，哮喘患儿（调整风险比 [aRR] =1.87；95% [CI]：1.46～2.30）的流感相关并发症风险尤为突出，且该结果不受年龄的影响[9]； 一项前瞻性多中心研究共纳入了 165 例因流感入住儿科重症监护室的患儿，对哮喘病史进行分层分析。结果发现，因重症流感入住 ICU 的儿童中，具有哮喘病史的患儿出院后 90 天内，出现呼吸道症状的比例显著更高（78.2% vs 3.3%），需要呼吸专科随访的比例也更高（52% vs 20%）[10]。 ▲上下滑动查看▼ Q3：结合本病例，针对发生混合感染的哮喘患儿，治疗需关注哪些考量？ 回答：存在慢性气道疾病（如哮喘）的患者，应遵循「早期抗病毒、合理使用抗菌药物、维持基础治疗、动态评估急性加重、强化对症支持」的总体原则；此外，哮喘患儿流感流行季前应积极接种流感疫苗，以预防感染导致的哮喘急性发作。 1. 及早抗病毒治疗、合理抗菌治疗、维持基础治疗，动态评估病情变以早期识别急性发作 【指南推荐】 2024 年《儿童流行性感冒疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南》[11]： 推荐流感儿童在发病 48h 内使用抗病毒药物治疗，无论是否有并发症和重症高风险因素（中等质量证据，强推荐）； 针对乙型流感治疗，可以优先考虑选用玛巴洛沙韦。 2026 年《成人慢性气道疾病流行性感冒临床管理实践指南》[6]： 慢性气道疾病患者的治疗应遵循「早期抗病毒、合理使用抗菌药物、维持基础治疗、动态评估急性加重、强化对症支持」的总体原则，主要措施包括： （1）及时抗病毒治疗，以降低重症风险：慢性气道疾病患者临床诊断流感或病原学确诊流感后，应尽早使用抗病毒药物，优先选择神经氨酸酶抑制剂或 RNA 聚合酶抑制剂，尤其是在症状出现后 48 h 内进行治疗。 RNA 聚合酶抑制剂（如玛巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、昂拉地韦）可有效缩短流感症状持续时间，可缩短病毒排毒时间，单次给药依从性更高，适合合并多种用药的慢病患者； 由于慢性气道疾病患者用药后发生支气支管痉挛的风险较高，故不推荐使用扎那米韦，特别是建议不要用于哮喘患者。 （2）对合并肺炎需要住院和/或病情危重的患者或抗病毒治疗效果不佳的患者，推荐经验性抗菌治疗；轻症患者避免盲目抗菌治疗，建议动态监测症状，根据病情及时进行影像学、病原学检查。 （3）维持慢性气道疾病的稳定期治疗方案，避免治疗药物意外撤停。 （4）动态监测呼吸道症状，识别流感诱发的急性加重/发作，并根据病情及时调整支气管舒张剂或糖皮质激素的使用。 【临床研究】 CAPSTONE-2 是一项随机、安慰剂对照 3 期临床试验，纳入了 2,184 名包含青少年在内的流感并发症高风险患者（包括 ≥ 65 岁的老年患者、患有哮喘或慢性肺病等基础疾病的患者）。受试者被随机分配接受以下治疗：玛巴洛沙韦（根据体重给药：< 80 kg 者 40 mg/次，≥ 80 kg 者 80 mg/次）单次口服、奥司他韦（75 mg，每日两次，5 天）或安慰剂[12]。结果显示： 玛巴洛沙韦治疗乙流患者显著缩短流感症状改善中位时间，优于奥司他韦（74.6h vs 101.6h，p = 0.025）； 在患有哮喘或慢性肺病的患者亚组（n = 453）中，玛巴洛沙韦治疗的中位症状缓解时间显著短于安慰剂组（74.6h vs 110.2h；p = 0.0038）。 2. 对于哮喘等重症流感高风险儿童，应在流感流行季来临前「预防接种」 【指南推荐】 2024 年《儿童流行性感冒疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南》[10] 推荐在流感流行季尚未接种当季流感疫苗的儿童接种流感疫苗，尤其是发生重症流感高风险儿童和集体机构儿童； 儿童重症流感高危因素包括：< 5 岁的儿童（尤其是 < 2 岁的儿童）以及合并相关基础疾病，包括慢性呼吸系统疾病（哮喘、囊性纤维化、支气管肺发育不良、呼吸功能受损等）、严重心血管疾病、肾病、肝病、血液病、代谢紊乱、神经肌肉疾病、神经发育异常、重度肥胖、免疫抑制状态、长期接受含阿司匹林或水杨酸盐治疗。 2026 年《成人慢性气道疾病流行性感冒临床管理实践指南》[6]： 建议慢性气道疾病患者在流感流行季前完成流感疫苗接种。 【本例病例启示】 警惕感染诱发哮喘急性发作：流感病毒、细菌感染不仅可引起急性呼吸道感染，还可诱发或加重哮喘急性发作。对于具有哮喘等基础疾病的患儿，应加强早期识别； 关注混合感染：应警惕不同病毒、细菌混合感染可能，及时完善病原学检查，避免仅依据临床症状、常规炎症指标等判断病情； 流感的早期检测与治疗选择：流感的诊断和鉴别诊断应结合流行病学史、临床表现及病原学检测结果。对于病情反复、住院或存在基础疾病的患儿，应尽早开展病原学检测，以优化治疗决策并改善预后。针对乙型流感治疗，可以优先考虑选用玛巴洛沙韦以帮助患者改善症状，降低并发症； 疫苗接种预防同样至关重要：哮喘患儿是流感相关并发症的高风险人群，规范接种流感疫苗，并结合肺炎链球菌疫苗等预防措施，有助于降低感染及混合感染风险，减少基础疾病加重风险。 ▲上下滑动查看▼ 参考文献（上下滑动查看） [1]. 苏日娜，郑建东，赵宏婷,等. 基于流感样病例监测的2023-2025监测年度中国呼吸道多病原共同检出流行特征分析. 中华流行病学杂志，2026，47(04):603-611. [2]. 中华医学会儿科学分会呼吸学组,等.儿童社区获得性肺炎管理指南（2024修订）[J].中华儿科杂志,2024,62(10):920-930.[3]. 儿童流感诊疗及预防指南(2024医生版). 中华实用儿科临床杂志. 2024;39(12):881-895.[4]. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童急性呼吸道感染病原学诊断与临床管理专家共识（2025版）. 中华医学杂志，2025，105(46):4225-4238. [5]. 陈慧中,等.儿童常见喘息性疾病抗病原微生物药物合理应用专家共识[J].中国实用儿科杂志,2020,35(12):918-926.[6]. 中华医学会呼吸病学分会，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会，中国医师协会呼吸医师分会,等. 成人慢性气道疾病流行性感冒临床管理实践指南. 中华结核和呼吸杂志，2026，49(05):525-538. [7]. 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Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214. 文件下载 「流感不止于流感」临床病例解析与并发症应对.pdf 专家简介  刘艳芹 济南市儿童医院（山东大学附属儿童医院） 主治医师、硕士学位 专业研究方向为儿童呼吸系统相关疾病，主要诊治疾病范围包括：儿童呼吸道感染性相关疾病及变态反应性疾病的诊治学术兼职：山东省妇幼保健协会儿童预防接种安全管理专业委员会秘书山东预防医学会疫苗与免疫分会第四届委员会常务委员 济南市妇幼保健协会儿科专业委员会委员 济南市医师协会第一届变态反应医师分会委员  韩玉玲 教授 山东大学附属儿童医院 呼吸科主任、内科教研室副主任，主任医师 学术兼职： 中华医学会儿科学分会呼吸学组呼吸治疗协作组副组长中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组委员中国妇幼保健协会变态反应分会常务委员山东省医学会变态反应分会副主任委员兼肺功能学组组长山东省医学会儿科学分会呼吸专业学组副组长山东省医师协会儿科医师分会呼吸专业委员会副主任委员济南医学会变态反应专业委员会主任委员 济南医学会儿科专业委员会委员兼呼吸学组组长 推荐阅读 【名医讲堂】国内首篇对比玛巴洛沙韦与帕拉米韦、奥司他韦在甲流、乙流临床效果的研究 【名医讲堂】流感高峰期缩短的启示：抗病毒药的“双重身份”—治流感，阻传播 申川教授：高毒力肺炎克雷伯菌侵袭性综合征的诊治 CCIFLDI 2026丨范建高教授：代谢相关脂肪性肝病的治疗现状与展望 来源：《E声汇学术》 THE END 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。如有侵权请联系删除。 欢迎大家踊跃投稿,请将稿件发送至： meihui.zhang@lbmedtec.com 了解更多行业动态 新闻 | 会议 | 直播 | 行业 好看+转 点分享 点收藏 点在看 点点赞 点分享 点收藏 点在看 点点赞 点分享 点收藏 点在看 点点赞 点分享 点收藏 点在看 点点赞

时间就是金钱。这不仅在我们的日常生活中是如此，而且在分子的合成中也是如此。化学家尽快合成分子是目标之一。然而，这并不容易，因为一些单一反应需要很长时间，并且通常需要几个小时和几天来进行这个反应。例如，有超过60种方法合成磷酸奥司他韦（Tamiflu），这是一种神经氨酸酶抑制剂，它是治疗流感最有效的药物之一，但是仅仅是反应时间就超过30个小时，这还不包括反应后处理的时间。在目前的合成有机化学中，在短时间内合成分子是一个巨大的挑战。最近，Jamison报道了使用连续流动技术3分钟就合成布洛芬，但是不要忘了，有机合成中最耗时间的反应的淬灭、萃取和纯化等操作，为了使这些后处理最经济，顺序的在单个反应容器中进行几步合成反应是最有利的。 我们一直在研究奥司他韦的合成，并分别在2009年10月和2010年11月报道了三锅法和二锅法合成，使用二苯基脯氨醇甲硅烷基醚催化的醛和硝基烯烃的作为关键步骤的不对称迈克尔反应。最近我们发明了一种五步反应一锅法，只要60分钟就能成功合成奥司他韦。 奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。奥司他韦的设计原理是模拟唾液酸的构型（下图）及其中间态的构象模拟。 奥司他韦的发现得益于扎那米韦结构（图3）的公布，吉利德公司的科学家先尝试简单的结构修饰，如三氟基衍生物等等，但效果都不好；随后科学家将二氢吡喃环替换为碳环，用更易合成的氨基取代胍基，得到化合物A和B（图2）。化合物A和B仅仅是双键的位置不同，但是酶活性测试发现化合物A的IC50=6300nmol/L，化合物B没有活性。研究人员通过对化合物A和B的构效研究及酶活性测试，说明了化合物A的双键位置的重要性，同时确定化合物A为先导化合物继续深入研究。 图2 扎那米韦的结构，化合物A，B的结构 经过对NA复合物的X射线晶体结构研究分析，研究人员决定保留羧基、乙酰氨基、氨基部分，只对羟基进行进一步的修饰。将化合物A的羟基修饰为甲氧基（图3，化合物C），其IC50=3700nmol/L，表现出更高的活性。接着，研究人员又逐步增加碳链的长度得到化合物D,E,F,其活性分别为2000nmol/L，180nmol/L，300nmol/L，结果显示1-3个碳链长度时，活性随着碳链的增长而增加，增加到四个碳时，活性有所下降。接着，研究人员又设计了带有支链的化合物G,H,I,J，其活性分别为200nmol/L，10nmol/L，9nmol/L，1nmol/L，发现支链有提高活性的趋势；于是又设计出化合物K,L,M，其活性又下降了。于是，研究人员对化合物J进行了深入的研究，发现其对实验室菌株和临床分离出来的流感病毒具有良好的抗病毒活性，但是发现其口服生物利用度低，不能开发成为口服药物。为了提高口服生物利用度，将游离的羧基优化为稳定的脂基化合物N。该化合物经口服，生物利用度大幅提高到80%左右，将它配制成磷酸盐形式就是我们熟知的奥司他韦。 图3 （以上内容摘自小编在药渡的投稿文章） 东北大学Hayashi小组在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成。这个全合成的关键步骤是不饱和的硝基烯烃和取代醛在催化剂的作用下发生不对称迈克尔加成反应，以及串联的Michael-HWE关环反应。“时间就是金钱”，在Hayashi小组工作中体现得淋漓尽致。 第一步是硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂（4，硫脲和甲酸）共同的作用下发生的不对称的迈克尔加成反应，得到迈克尔加成产物6，反应的立体选择性非常好，但是如果缺乏这些催化剂中的任何一种，则反应在反应速度，产率和选择性方面不能很好地进行。  第二步是化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，这是Michael和orner−Wardsworth−Emmonsreactions反应的一个串联反应，但是如果使用碳酸铯为碱，氯苯为溶剂，则需要3.5小时才能反应结束，将碱换为叔丁醇钾大大减少了反应时间，其对反应速度的加快很是关键。 第三步是利用三甲基氯硅烷在−40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，下一步是从5R到5S异构体的差向异构化。 第四步是异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9。        最后一步是使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波条件，只需要5分钟，就可以反应结束。 统而言之，通过“一锅法"在60分钟内完成了5步反应，整个反应过程使用同一种溶剂，依次加入反应试剂，借助微波加快反应速度，使整个反应效率得到了极大的提高。 参考文献：DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595 点亮「在看」 你学到的知识终会有所用