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动脉网第一时间获悉，长春长乘医药科技有限公司（下文简称“长乘医药”）宣布，其首发管线——广谱抗肿瘤前药POC101先后获得国家药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床试验批件（IND），并于3月26日启动1期临床。POC101为一款1.1类广谱抗肿瘤新药，适用于肝癌、肺癌（小细胞、非小细胞）、结肠癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤治疗。临床前数据显示，POC101拥有显著的口服抗肿瘤疗效，且毒副作用小、安全性与耐受度良好。前药，即前体药物，其本身（体外）没有生物活性或活性很低，需要体内代谢后激活为有效活性物质。长期以来，“前药”概念鲜少为大众所知。实际上，前药是小分子药物中重要的创新路径。截至2022年，FDA已批准178款前药上市，占所有获批小分子药物的9%。从感染性疾病、心血管疾病到肿瘤化疗，前体药物研发正逐步拓宽适应症范畴、打开具有广泛未满足临床需求的药物市场。与此同时，以长乘医药为代表的国产前药平台及管线研发Biotech，蛰伏多年、潜心研发，即将迈入管线快速推进的新阶段。01前药是什么？前药概念的诞生最早可以追溯到20世纪中期。1959年，Harper基于百浪多息在体内代谢为活性磺胺的现象，首次提出“药效潜伏化（drug latentiation）”，奠定了前药设计的思路基础，即通过对生物活性化合物的化学修饰，形成新的化合物，新化合物在生物体内酶的作用下，释放出有活性的母体化合物并发挥药理作用。基于这一思路，前药设计中，原药与载体一般以共价键连接，进入体内可裂变为原药。此过程可以是简单的酸、碱水解过程，也可以仅为酶催化反应（无载体），因此区分为载体前药与生物前体药物。一方面，前药的体内转化过程可提升原药的生物利用度、加强靶向性、降低原药毒副作用等，进一步打开商业化前景。如“流感神药”口服奥司他韦研发即来源于吸入制剂扎那米韦。另一方面，前药技术能够将过往未能成药、难以应用的活性物质转化为可临床应用的药品，如全球首款口服治疗丙肝药物、治愈率接近100%的“神药”索非布韦，其原药（活性物质）在此之前即无法成药。从剂型创新、路径优化、药效更新的角度切入，前药广泛应用于多种药物分子的创新与改良中。研究显示，FDA批准的178个前药中，35%旨在提高渗透性、24%是为了增加靶向递送、15%为增加药物半衰期、15%为增加溶解性、8%是为了提高生物利用度、7%是减少毒性、6%是增加药物稳定性。在肿瘤治疗领域，前药主要集中于化疗药物的革新。作为最常见、使用最广泛的肿瘤治疗方法，化疗药物由于水溶性差、靶向性差、多药耐药性、耐受剂量低等局限性，临床应用疗效有限且多伴随严重的不良反应。前药研发恰好针对这几大痛点，包括且不限于：改善药物的亲脂性、增加跨膜渗透能力；改善药物的水溶性；提升药物递送靶向选择性；提高药物安全性、降低不良反应。从研发视角来看，全新的前药分子可能会改变原药的组织分布、疗效、毒性、生物有效性等关键因素。这要求研发团队具有丰富的药物化学背景和研发经验，充分理解原药及前药的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学性质，从源头出发、优化活化反应及代谢进程，以破除原药临床应用难点。02吉利德：前药Biotech小而美的成长路径但长期以来，药化设计难度高、体内转化路径研发有限等问题导致拥有前药技术平台的Biotech有限。全球范围内，吉利德走出了一条以前药起家、“小而美”的成长之路。从研发型Biotech到如今跻身全球药企排名前二十，吉利德的前药研发攻克了几大关键领域：3款重磅产品索非布韦（Sofosbuvir）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF，tenofovir alafenamide）、瑞德西韦（Remdesivir）将全球抗病毒感染类小分子药物带入全新阶段。上市第三年，吉利德丙肝治疗系列药物收入达191亿美元，彻底颠覆了人类丙肝治疗历史。其原研、后授权罗氏的奥司他韦（达菲），通过改善分子极性，将原本难以吸收的原药分子改造为可口服的前药，大幅提升了药物可及性，成就一代流感“神药”。沿着优化给药机制、提升临床可及性的布局策略，吉利德将其前药平台技术延伸至HIV领域：2001年，其首款HIV药物替诺福韦（Viread）获FDA批准上市；2003年，恩曲他滨（Emtriva）获FDA批准上市；基于这两款分子陆续推出“组合拳”产品，打出“强效、安全、简便”的HIV治疗三拳。直到2024年，吉利德再次推出重磅前药来那帕韦（Lenacapavir），在用于预防女性感染HIV的关键Ⅲ期临床中显示出100%的有效性，惊艳全球。不难看出，吉利德走通的蜕变路径，是洞悉原药临床应用局限性和瞄准药物空白关键领域的双重竞争力。通过在现有药物基础上进行结构修饰，前药研发相对风险性可控，同时从安全性、给药机制、药效等多切口创新，既能打破临床应用痛点，又将进一步打开已验证疗效原药的市场。03推出自研前药技术平台，长乘医药首发管线POC101获批中美IND近年来，中国Biotech也在前药技术领域实现了重大突破。自2017年创立以来，长乘医药专注于前药技术平台的开发，推出具有自主知识产权的前药技术平台GIBP technology，并构建了丰富的First-In-Class和Best-In-Class的药品管线。长乘医药团队深耕药理学、药物化学等领域多年，积累了丰富的研发经验，2024年已完成POC101的临床前研究及API（GMP/非GMP级）生产、纯化与稳定性研究，并通过药效、毒理等临床前评价。在国内一线CRO泰格医药的协助下，长乘医药实现了无任何发补的中美IND双申报，同步获批临床，将开展I期临床研究。POC101为一款1.1类广谱抗肿瘤新药，适用于肝癌、肺癌（小细胞、非小细胞）、结肠癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤治疗。相较于原药，POC101的前药在血液和肠道中均表现出优异的稳定性，可保护原药不被过早代谢。此外，POC101研发了口服剂型，将大幅提升原药可及性，并具备更广泛的适应症、更高的安全性与耐受性、更佳的疗效、更小的副作用。未来，POC101还拥有潜在与PD-1/PD-L1、免疫肿瘤药物、传统化疗肿瘤药物等的联合使用优势，在实体瘤治疗中展现出巨大潜力。基于临床有效性及用药极度缺乏的细分癌种，POC101有望在后期通过快速通道、绿色通道加速推进临床，早日上市造福临床患者。首款POC101获批IND背后，是以长乘医药为代表的前药技术国产创新企业的崛起。与此同时，随着技术和团队向平台化发展，前药正从更深层次、更大范围内革新小分子药物，打开创新药市场的想象空间。以长乘医药GIBP technology为例，该平台可提高原药成药性，并有效改善原药的溶解性、稳定性、生物利用度及靶向性等不利特性。结合团队药物结构设计经验，平台可帮助药企迅速拓展产品管线，缩短研发周期的同时，提高药物研发成功率、降低新药研发风险。由此出发，长乘医药将积极推进与大型药企的研发合作。回归前药技术创新，长乘医药CMO、资深临床研究科学家宋钦辉博士指出：“前药技术平台不仅需要专注于全新的药物结构设计，更需要关注创新药物在适应症、用药途径、毒副作用等的差异化设计。”究其本质，前药结构设计的创新是为了实现原药应用的临床优效性。长乘医药创始人、CEO许茗彦表示，放眼市场端，随着更多创新前药通过1类新药路径获批上市，将进一步打开因毒副作用、靶向性低等限制下的药物市场——拓宽已验证药效原药的适用人群、将过往未成药的活性药物成分“用起来”，让临床患者端的应用需求实实在在地反哺到创新药物研发之中。希望POC101能尽早上市，造福于千千万万癌症病人及其家庭。*封面图片来源：123rf如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

时间就是金钱。这不仅在我们的日常生活中是如此，而且在分子的合成中也是如此。化学家尽快合成分子是目标之一。然而，这并不容易，因为一些单一反应需要很长时间，并且通常需要几个小时和几天来进行这个反应。例如，有超过60种方法合成磷酸奥司他韦（Tamiflu），这是一种神经氨酸酶抑制剂，它是治疗流感最有效的药物之一，但是仅仅是反应时间就超过30个小时，这还不包括反应后处理的时间。在目前的合成有机化学中，在短时间内合成分子是一个巨大的挑战。最近，Jamison报道了使用连续流动技术3分钟就合成布洛芬，但是不要忘了，有机合成中最耗时间的反应的淬灭、萃取和纯化等操作，为了使这些后处理最经济，顺序的在单个反应容器中进行几步合成反应是最有利的。 我们一直在研究奥司他韦的合成，并分别在2009年10月和2010年11月报道了三锅法和二锅法合成，使用二苯基脯氨醇甲硅烷基醚催化的醛和硝基烯烃的作为关键步骤的不对称迈克尔反应。最近我们发明了一种五步反应一锅法，只要60分钟就能成功合成奥司他韦。 奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。奥司他韦的设计原理是模拟唾液酸的构型（下图）及其中间态的构象模拟。 奥司他韦的发现得益于扎那米韦结构（图3）的公布，吉利德公司的科学家先尝试简单的结构修饰，如三氟基衍生物等等，但效果都不好；随后科学家将二氢吡喃环替换为碳环，用更易合成的氨基取代胍基，得到化合物A和B（图2）。化合物A和B仅仅是双键的位置不同，但是酶活性测试发现化合物A的IC50=6300nmol/L，化合物B没有活性。研究人员通过对化合物A和B的构效研究及酶活性测试，说明了化合物A的双键位置的重要性，同时确定化合物A为先导化合物继续深入研究。 图2 扎那米韦的结构，化合物A，B的结构 经过对NA复合物的X射线晶体结构研究分析，研究人员决定保留羧基、乙酰氨基、氨基部分，只对羟基进行进一步的修饰。将化合物A的羟基修饰为甲氧基（图3，化合物C），其IC50=3700nmol/L，表现出更高的活性。接着，研究人员又逐步增加碳链的长度得到化合物D,E,F,其活性分别为2000nmol/L，180nmol/L，300nmol/L，结果显示1-3个碳链长度时，活性随着碳链的增长而增加，增加到四个碳时，活性有所下降。接着，研究人员又设计了带有支链的化合物G,H,I,J，其活性分别为200nmol/L，10nmol/L，9nmol/L，1nmol/L，发现支链有提高活性的趋势；于是又设计出化合物K,L,M，其活性又下降了。于是，研究人员对化合物J进行了深入的研究，发现其对实验室菌株和临床分离出来的流感病毒具有良好的抗病毒活性，但是发现其口服生物利用度低，不能开发成为口服药物。为了提高口服生物利用度，将游离的羧基优化为稳定的脂基化合物N。该化合物经口服，生物利用度大幅提高到80%左右，将它配制成磷酸盐形式就是我们熟知的奥司他韦。 图3 （以上内容摘自小编在药渡的投稿文章） 东北大学Hayashi小组在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成。这个全合成的关键步骤是不饱和的硝基烯烃和取代醛在催化剂的作用下发生不对称迈克尔加成反应，以及串联的Michael-HWE关环反应。“时间就是金钱”，在Hayashi小组工作中体现得淋漓尽致。 第一步是硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂（4，硫脲和甲酸）共同的作用下发生的不对称的迈克尔加成反应，得到迈克尔加成产物6，反应的立体选择性非常好，但是如果缺乏这些催化剂中的任何一种，则反应在反应速度，产率和选择性方面不能很好地进行。  第二步是化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，这是Michael和orner−Wardsworth−Emmonsreactions反应的一个串联反应，但是如果使用碳酸铯为碱，氯苯为溶剂，则需要3.5小时才能反应结束，将碱换为叔丁醇钾大大减少了反应时间，其对反应速度的加快很是关键。 第三步是利用三甲基氯硅烷在−40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，下一步是从5R到5S异构体的差向异构化。 第四步是异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9。        最后一步是使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波条件，只需要5分钟，就可以反应结束。 统而言之，通过“一锅法"在60分钟内完成了5步反应，整个反应过程使用同一种溶剂，依次加入反应试剂，借助微波加快反应速度，使整个反应效率得到了极大的提高。 参考文献：DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595 点亮「在看」 你学到的知识终会有所用