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点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，山东大学展鹏等人在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"优势结构再利用新探：以靶标相似性驱动跨物种药物发现"的研究论文，系统阐述了基于靶标相似性的优势结构再利用策略及其在跨物种药物发现中的应用。 现代药物研发面临研发成本高昂（平均约26亿美元）、周期漫长（12–15年）且临床成功率不足10%的严峻挑战。针对这一瓶颈，作者关注了一种以"优势结构（Privileged Structures）"为核心的药物重定位策略：利用不同疾病靶标在结构或功能上的相似性，将已验证安全、可成药的优势分子骨架通过侧链替换、构象限制和骨架跃迁三大核心策略进行精准修饰，从而快速获得针对新靶标的高活性先导化合物。该策略显著缩短了先导化合物发现周期，降低了研发风险。 本文全面梳理了优势结构的三大来源——已上市药物、天然产物及其衍生物、以及生物活性分子库，并详细介绍了数据驱动筛选、结构生物学导向识别和基于片段的发现等多种筛选方法。作者通过多个代表性案例（如基于S-腺苷甲硫氨酸骨架的甲基转移酶抑制剂、基于唾液酸骨架的神经氨酸酶抑制剂、基于肽模拟物的蛋白酶抑制剂、以及基于羟肟酸和芳基磺酰胺的HDAC/碳酸酐酶抑制剂等）展示了从骨架筛选、理性设计到结构优化的完整工作流程。文章最后深入剖析了该策略面临的关键挑战——脱靶毒性、优势骨架修饰困难以及缺乏统一的结构定义标准，并展望了整合人工智能、分子模拟与结构生物学以实现靶标特异性优势骨架从头设计的未来方向。该综述为应急药物研发和应对突发公共卫生事件提供了宝贵的理论参考与实践指导。 Introduction 现代药物研发面临成本高（约26亿美元）、周期长（12–15年）且临床成功率不足10%的挑战，针对复杂疾病病理机制的传统开发技术复杂且化学空间广阔，因此创新药物设计策略成为加速药物发现的关键。其中，基于靶标相似性的优势药物结构重定位策略因能降低研发风险、提高效率而备受关注——不同疾病靶标结构可能存在相似性，具有结构相似性的靶标表现出类似的配体结合模式和药效团特征，这使得在已知活性化合物基础上通过骨架跃迁、片段衍生化和基于结构的优化来快速设计针对同源靶标的分子成为可能。优势结构是指能够与多种生物受体结合、表现出广泛药理活性的特定分子结构，基于优势结构的药物发现具有骨架通用性强、类药性好、可快速衍生化等优势，能显著提高筛选命中率，并作为跨疾病领域扩展治疗适应症的通用模板。例如，1,4-苯并二氮䓬核心结构对多种受体具有结合亲和力，基于此骨架已开发出地西泮等一系列上市药物。该策略通过计算机辅助药物设计技术预测药物与新靶标的结合亲和力，保留核心骨架的同时进行精准定向微调，充分利用已知可重定位药物分子的有效结构信息进行优化开发，以发现其在新疾病靶标中的潜在治疗价值。本文全面概述了优势骨架的发现与再利用，重点梳理其来源及核心修饰策略，并结合鸟苷骨架、唾液酸骨架等具体案例展示了从骨架筛选到候选化合物形成的完整工作流程，以期为应急药物发现提供参考和实践指导。 Results ①优势骨架的起源 1. 优势骨架的三大来源与核心挑战 优势骨架来源于实验验证具有生物活性与可药性的化学实体，主要分为三类：第一类是已上市药物及临床候选化合物，其骨架经过临床前与临床全面验证，是最重要且可靠的来源，例如CDK抑制剂的2,6,9-取代腺嘌呤、ATP竞争性抑制剂的氮杂芳基苯胺等，通过骨架碎片化分析可快速筛选出具有广泛适应性的骨架；第二类是天然产物及其衍生物，其具有高度结构多样性、独特杂环与稠环骨架以及良好的生物相容性，如黄酮类、吲哚稠环类及大环内酯类骨架，通过简单修饰可改善可药性缺陷；第三类是生物活性分子库，借助ChEMBL、PubChem等大规模数据库，通过骨架聚类与频率统计挖掘在特定或多靶标中频繁出现的潜在优势骨架。然而，各类骨架均面临挑战：天然产物合成修饰困难，已上市药物常缺乏新颖性且受专利限制，筛选命中物理化性质不一致，计算生成骨架缺乏实验验证。针对这些挑战，可分别采用核心简化与骨架跃迁、结构杂交与片段修饰、类药性过滤与ADMET优化、以及体外靶标结合实验与SAR分析等策略加以应对，混合设计策略则能整合多种骨架的互补优势。 2. 天然产物导向的骨架发现——核苷类甲基转移酶与神经氨酸酶抑制剂 天然产物是优势结构最丰富的基础来源，其中内源性分子骨架被广泛用于甲基转移酶（MTase）和神经氨酸酶（NEU）抑制剂的设计。在MTase抑制剂研究中，S-腺苷甲硫氨酸（SAM，化合物1，图2）作为经典甲基供体，其腺苷部分和硫醚骨架被保留，而甲基供体端及核糖/磷酸部分经修饰以增强选择性和亲和力；基于此策略开发的C-核苷2对SARS-CoV-2 Nsp14 MTase具有显著抗病毒活性和低细胞毒性，化合物3对DNMT2表现出有效抑制但存在细胞膜渗透性不足的问题，三氟甲基-结核菌素（化合物4）通过占据MTr1的SAM结合口袋抑制流感病毒复制，化合物5则通过同时占据SAM口袋和底物口袋实现对PRMT5的高效抑制并诱导MOLM-13细胞凋亡。在NEU抑制剂研究中（图3），2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰神经氨酸（DANA，化合物6）作为奠基骨架，其羧酸、甘油等关键官能团通过与酶活性位点氢键相互作用实现有效结合；基于此开发的扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦（化合物7–9）已成为临床抗流感药物，而化合物10对NEU1具有53 nM的抑制活性和340倍选择性，化合物11通过C4胍基团与NEU3特异性相互作用实现320 nM抑制及15倍选择性，化合物12则通过溶酶体靶向策略在心肌梗死治疗中展现优越性。 3. 结构生物学驱动的骨架鉴定——以ClpP激活剂为例 结构生物学驱动的鉴定基于靶标三维结构，通过分析结合口袋特征筛选结构互补的骨架，并经过结合亲和力、选择性及理化性质严格评估。以酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）抑制剂为例（图4），通过高通量筛选获得化合物13，经合成优化得到化合物14——其与人源ClpP复合物晶体结构显示，14与E82、Q107和Y138形成多个氢键，并诱导Y118侧链约120°旋转以缓解空间冲突，最终通过激活ClpP介导的呼吸链复合物降解引起胰腺导管腺癌细胞生长停滞。针对金黄色葡萄球菌ClpP（SaClpP），化合物15作为选择性激动剂效力不足，经对两个疏水链的结构优化得到化合物16，其与SaClpP的Y61形成直接氢键，与D27和Q89形成水介导氢键，4-甲氧基萘基部分与多个疏水残基发生广泛疏水相互作用，从而显著增强激活效力与结合亲和力。 4. 基于片段与数据驱动的筛选新策略 除天然产物和结构生物学方法外，基于片段和数据驱动的策略为优势骨架发现提供了高效补充途径。基于片段的方法以小分子片段为基本构建单元，通过探索化学空间识别与靶标具有有利结合相互作用的低分子量基序，经组装、延伸或合并生成稳定且功能增强的骨架；例如，Winter等人通过大规模化学蛋白质组学绘制了407个结构多样片段的蛋白质组范围结合倾向图谱，整合机器学习分类器实现了对片段结合行为的细胞水平预测。数据驱动筛选则基于大规模生物活性数据，通过Bemis-Murcko骨架分解、频率统计和聚类分析挖掘高频且多靶标适应的潜在优势骨架，或利用生成拓扑映射（GTM）从二维数据分布图中提取靶标特异性共享亚结构；该方法操作简单、效率高且不依赖靶标三维结构，但易偏向传统骨架而难以发现全新优势结构，且筛选结果仅反映频率统计而非骨架与靶标的真实适应性，需进一步实验验证。 ②优势结构在药物发现中的应用 1. 骨架跃迁策略在抗病毒药物设计中的应用 骨架跃迁是在保留关键药效团前提下替换核心优势骨架的策略，主要用于解决原骨架的可药性缺陷、突破专利限制并扩展骨架多样性。金属酶活性位点通常含有镁或锰离子，HIV整合酶的催化核心域含有金属结合位点，而流感病毒聚合酶酸性亚基的核酸内切酶活性位点同样依赖二价金属阳离子激活；多替拉韦（化合物17）作为双金属螯合模型靶向HIV整合酶，其氨基甲酰吡啶酮骨架可与活性位点两个金属离子配位，鉴于流感病毒PA核酸内切酶与HIV整合酶在金属配位上的相似性，研究者将该骨架引入PA抑制剂设计，经系统SAR研究最终得到巴洛沙韦（化合物18）。此外，发热伴血小板减少综合征病毒、布尼亚病毒等CEN酶与流感病毒具有结构同源性，通过筛选金属螯合分子库发现化合物19，其对拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和胡宁病毒具有体外活性，效力比利巴韦林高100至1000倍。 2. 侧链替换在蛋白酶抑制剂中的应用 侧链替换是在不改变核心骨架的前提下，通过替换或修饰侧链基团调节分子与靶标结合口袋相互作用，从而改善活性、选择性及理化性质的优化策略。在半胱氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图7、图8），组织蛋白酶L和钙蛋白酶-1在冠状病毒入侵中起关键作用，两者活性位点分别含Cys-His催化二联体和Cys-His-Asn催化三联体；通过设计包含P3至P1′片段的二肽共价抑制剂，固定P1和P3片段并变化P1′和P2片段，得到化合物20，其对SARS-CoV-2具有低纳摩尔效力。SARS-CoV-2 3CL-PR与CTSL的底物特异性在P1位不同但在P2位均偏好亮氨酸，化合物23以2-吡啶酮-3-丙氨酸作为谷氨酰胺等排体，对3CL-PR表现出最高效力，并可作为双靶点抑制剂应对病毒蛋白酶突变。在丝氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图9），II型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在病毒生命周期中切割刺突蛋白，基于马曲普酶抑制剂（化合物24）开发的肽模拟物化合物25对TMPRSS2的IC₅₀为1.9 nM，其催化三联体与酮弹头形成共价键，胍基侧链形成广泛氢键网络，在K18-hACE2转基因小鼠模型中提供显著预防和治疗效果。在天冬氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图10），隐球菌主要天冬氨酰肽酶1与HIV蛋白酶具有相似性，以利托那韦（化合物26）为起点经优化得到化合物27，对May1的Kᵢ为12 nM，具有抗真菌活性且细胞毒性低。 3. 侧链替换在HDAC、CA及CNS药物中的应用 侧链替换策略同样适用于HDAC、碳酸酐酶及中枢神经系统药物的结构优化。在HDAC抑制剂方面（对应图11），HDAC为锌依赖性酶，典型抑制剂含锌结合基团、连接链和表面识别区；喹诺司他（化合物28）经构象限制和同系化策略替换4-(氨甲基)哌啶部分并优化CAP基团，得到化合物29，对疟原虫野生型及多重耐药株具有强效抑制，其羟肟酸部分与PfHDAC1的Zn²⁺配位，嘧啶环与F148发生π–π堆积。将SAHA（化合物30）与DNA甲基转移酶抑制剂普鲁卡因胺融合得到化合物31，对柬埔寨多重耐药疟原虫分离株具有完全活性，可阻断配子体传播。化合物32为BRD4-HDAC双靶点抑制剂，与氟康唑联用对耐药白色念珠菌具有显著协同效应（FICI=0.063），对真菌HDAC选择性高（SI=1653）。在碳酸酐酶抑制剂方面（对应图12），磺酰胺类通过螯合活性位点锌离子发挥抑制作用；FDA批准的乙酰唑胺、乙氧唑胺和多佐胺（化合物33–35）对棘阿米巴具有抗阿米巴活性。基于N-α-乙酰基-L-赖氨酸或GABA骨架将末端氨基转化为胍基，合成化合物36，对霍乱弧菌致病性α-CA具有纳摩尔级抑制效力。含卤代或甲氧基苯乙酰胺侧链的芳基磺酰胺（化合物37）对克氏锥虫CA的抑制常数为0.5至12.5 nM，且对人体脱靶同工酶效果较差。化合物38对肠球菌抗菌活性最强（MIC=0.03 μg/mL）。苯基哒嗪 tethered 磺酰胺化合物39对CA II的IC₅₀为0.63 nM，选择性比乙酰唑胺高605倍，在青光眼模型中表现出显著降眼压特性。在CNS调节剂方面（对应图13），咪唑并[1,2-a]吡啶骨架具有低氢键供体数、适中脂溶性及高刚性等利于血脑屏障穿透的性质；化合物40对EAAT3的IC₅₀为13 μM，较EAAT1/2/4具有20倍以上选择性，化合物41对EAAT3的IC₅₀为7.2 μM，选择性约35倍。化合物42通过药物骨架重定位被鉴定为新型铁死亡抑制剂，具有低细胞毒性和良好药代动力学性质，在小鼠缺血性脑损伤模型中表现出神经保护作用。 4. 构象限制策略在激酶抑制剂中的应用 构象限制是通过环化、引入双键、桥环修饰等化学手段限制分子柔性构象，使分子更接近靶标结合所需生物活性构象，从而提高结合亲和力和选择性的优化策略。吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架是激酶靶向治疗中的优势结构，首个获批的TRK抑制剂拉罗替尼（化合物43）于2018年获批，对TRK具有高选择性；然而蛋白结构突变导致耐药，塞利替尼和瑞波替尼（化合物44、45）作为第二代TRK抑制剂，在保留对TRK激酶强效活性的同时能够克服溶剂前沿突变，在体外和体内均有效。此外，该骨架还表现出广谱抗癌活性，通过双重抑制受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶在结肠癌、乳腺癌、肝癌和白血病细胞系中发挥强效抗增殖效应。 Conclusions 优势结构再利用策略是药物化学研究中的关键方法，其核心在于利用不同靶标之间的相似性，将具有特定优势结构的已知药物分子重新定位到新靶标上，从而发现新的药理效应或治疗应用，该策略为加速新发和再发传染病的药物开发提供了重要机遇。尽管优势结构具有提高效率、提升成功率等优势，实际应用中仍面临靶标相似性评估准确性、多靶点药物作用机制复杂性、药物安全性与有效性平衡以及缺乏统一界定标准等挑战。针对这些挑战，未来需整合多种生物信息学方法和实验技术进行全面评估，采用系统生物学和网络药理学方法构建药物-靶标-疾病网络以指导药物设计，建立全面的安全性与有效性评估体系，并建立智能化的优势结构基序识别与评估定量体系，系统探索天然产物、三维环状骨架及螺环新型优势核心以拓展化学空间，整合人工智能、分子模拟和结构生物学实现靶标特异性的优势骨架从头设计，构建预测理化性质、ADMET性质和毒性的数据库，并推动优势结构在多靶点药物、PROTAC和共价抑制剂等前沿治疗模式中的应用。本文通过多个实例证明，该策略通过精细调控化学结构可在多种抑制剂设计中产生高活性新结构化合物，在加速应急治疗药物开发方面具有巨大潜力，有望全面提升药物研发的效率与质量，有效应对脱靶毒性挑战并满足未满足的临床需求。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01234  说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 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远鉴 BioInsight 读完需要 23分钟 速读仅需 8 分钟当Anthropic亲自下场、Genentech证明54倍效率、FDA出台10项准则——AI制药走到了分水岭 本周，2026 世界人工智能大会（WAIC）即将在上海开幕。展馆布置进入最后冲刺，大模型公司即将展示它们的最新能力——写代码、画设计图、做数学证明。AI 能做的事情一届比一届多，来的人也一届比一届多。 但如果你走出展馆，拐进任何一间坐满了药企研发负责人的会议室，你听到的会是另一个版本的故事。 2026 年 6 月 30 日，旧金山。Anthropic 生命科学负责人 Eric Kauderer-Abrams 站在台上，宣布了一个让台下药企高管们坐直了身体的决定： Anthropic 将启动内部药物发现项目，聚焦被传统制药业忽视的疾病。 同一天，Claude Science 正式发布——这不是又一个"帮科学家读论文"的 AI 助手，而是一套试图嵌入实验室和药企研发全流程的 AI 科研工作平台。 消息很快传到中国。一周后，字节跳动被曝拆分 AI 制药业务（Anew Labs）启动独立融资，其 IL-17 小分子抑制剂已在今年 4 月美国免疫学家协会年会上完成管线首秀——全球首个"全谱"IL-17 小分子抑制剂，临床前阶段。 大模型公司亲自下场做药。超级平台拆分独立融资。这看起来像是 AI 制药进入"加速跑"的信号。 但与此同时，另一些数字也在被行业反复咀嚼： 89%的 AI 制药试点项目失败。73%的企业存在严重数据质量问题。行业对 AI 系统的信任度从 2019 年的 61%降到了 2026 年的 53%。 这篇文章想说的是：AI 制药不缺技术，不缺资本，不缺玩家——它缺的是被高风险行业纳入权限、审计、复核和责任链条的信任。而建立这种信任，是一场比训练更大模型更艰巨的战役。 1    第一章、89%的失败率：不是技术问题，是"生产化"问题 先说清楚这个数字的分量。 2026 年 6 月 10-11 日，Axtria Ignite 大会在普林斯顿闭幕。450 位生命科学领域高管听到了可能是今年最刺耳的一句话： "AI agent 不是软件——它们是新员工。你必须通过验证和审计来赢得信任，而不是第一天就给它们全部权限。" 89%这个数字让很多药企的 AI 负责人坐立不安。但真正需要追问的不是"为什么大多数 AI 项目失败"，而是**"为什么它们失败了，明明在 POC 阶段是成功的？"** 答案是：从 POC（概念验证）到生产化部署之间的距离，被系统性低估了。 一个典型的 AI 工具在药企中"活下去"需要跨过的障碍清单大致如下： 数据管道重构 → 模型验证框架搭建 → 合规部门审核 → IT 安全审计 → 用户采纳培训 → 变更管理 → 模型监控部署。 每一个障碍都可能杀死项目。而大多数 AI 试点死在了"最后一个里程碑"之后——原型跑通了，但没人知道怎么把它变成每天稳定运行的生产级服务。 一位在药企做 AI 项目的从业者分享了一个典型的故事： 2022 年，他的团队做了一个 AI 驱动的药物重定位模型。AUC 达到 0.87，外部验证集上表现优异。然后就是长达 8 个月的"生产化"过程：数据管道重构（原来的训练数据是从 6 个孤立系统手动拼的）、模型监控框架搭建（药企 IT 部门要求"任何模型决策必须可解释、可审计"）、用户界面的合规审查、变更管理（让 50 个医学写作员相信 AI 不会抢他们的饭碗）。 8 个月后，项目还在"待批准"状态。他离开了那家公司。后来听说，项目最终被批准了——使用率不到设计容量的 5%。 这不是一个"AI 不够好"的故事。这是一个"AI 在药企中落地需要的远不止算法"的故事。 同一个从业者还曾做过一个药物安全信号检测工具。POC 数据显示，它比传统方法平均提前 3.2 个月发现重要安全信号。团队很喜欢，IT 部门支持，合规通过了。然后——这个工具就"活着"，但没人真正用它来做决策。 原因是：药物安全团队说"输出是参考性的，最终决策需要人工判断"。翻译一下："如果出了事，我不希望有人说'是 AI 让我这么做的'。" AI 工具在药企中的最大障碍，从来不是技术，也不是合规——而是责任归属问题。当 AI 的建议和人工判断不一致时，人们永远倾向于相信人工判断——因为人工判断可以被解释、被辩护，而 AI 的建议不行。 89%的失败率不是孤立数据。2025 年，MIT 一项研究得出了更刺眼的结论：近 95%的企业生成式 AI 试点项目，最终没有产生任何看得见的商业回报。 制药行业的数据比大多数行业更脏、更分散、合规负担更重——如果说企业 AI 的总体失败率是 95%，制药行业的 AI 失败率只会更高。 这引出一个被行业反复忽视的问题：有没有可能，阻碍 AI 的不是技术不够好，而是这个行业压根还没准备好接纳 AI？ 2    第二章、三重危机：为什么会信任崩塌 89%的失败率不是孤立现象。它是三个相互交织的危机共同作用的结果。 2.1    危机一：数据地狱 "数据质量有问题"——这句轻描淡写的话背后，是一个让所有 AI 团队都头疼的复杂系统。 大型药企的临床研究数据分布在：CTMS（试验管理系统）、EDC（电子数据采集系统）、IRT（交互式响应技术）、中心实验室系统、各研究中心的本地系统、外部真实世界数据提供商。这些系统之间的数据定义不同、格式不同、更新频率不同、访问权限不同。 想把这些数据整合起来用于 AI 训练？先过合规部门这一关——数据去标识化是否彻底？数据使用是否在患者知情同意范围内？模型训练过程是否可审计？ 有一个真实案例：一个团队花了几个月准备好数据、训练好模型，然后在合规审核阶段被卡了 4 个月——因为合规部门要求"用于 AI 训练的所有数据必须追溯至当年的知情同意书"。而这项研究是 2018 年启动的，当时的知情同意书没有涵盖"AI 训练"这一用途。 2.2    危机二：信任度五年持续下降 2019 年，61%的行业从业者表示信任 AI 系统。2026 年，这个数字降到了 53%。 为什么 AI 技术在快速进步，信任度反而下降了？ 2019 年前后，AlphaFold 2 的出现让整个行业陷入了一种"AI 万能"的集体幻觉。制药公司纷纷设立 AI 部门，资本疯狂涌入，媒体充斥着"AI 将革命性缩短药物研发周期"的标题。 五年过去了。真正由 AI 设计的药物有几个进入了市场？零。 有几个进入了 III 期临床？一只手数得过来。 期望与现实的落差，必然会转化为信任的流失。 但更深层的原因是：行业对 AI 系统的"失败模式"正在被更清楚地理解。2019 年，大多数人的担忧是"它不够准"。2026 年，担忧变成了**"我不知道它为什么准，也不知道它什么时候会不准"**。在制药行业，可解释性不是一个可选的加分项——当 AI 的输出用于决定哪个分子应该被推向临床时，"黑盒"是不被接受的。 2.3    危机三：幸存者偏差的训练数据 一位从业者讲了一个"完美训练集"的故事： 团队要建一个预测临床试验失败风险的模型。训练数据来自 200 多个历史试验，每个试验有几百个特征。模型训练出来，交叉验证 AUC 0.91——"圣杯级别"。 然后把它应用到正在进行的试验上。结果一塌糊涂。 为什么？因为训练数据存在严重的"幸存者偏差"——它只包含了"公司决定推进到某个阶段"的试验，而不包含"公司在临床前就决定不推进"的候选分子。模型学到的不是"什么让一个试验失败"，而是**"在公司筛选流程通过后，什么让一个试验失败"**。两个问题，相差十万八千里。 药企的历史数据，记录的不是"客观现实"，而是"公司过去的决策逻辑"。如果你不理解这种偏差，你的 AI 模型学到的就是偏差，而不是现实。 2.4    危机前的危机：这不是第一次有人喊着"计算将革命制药" 如果说当前的 AI 热潮是计算工具在制药业遭受的第一次信任危机，那是错的。 1990 年代到 2000 年代初，计算机辅助药物设计（CADD）经历了几乎完全相同的炒作-幻灭-理性应用的周期。 QSAR（定量构效关系）曾被视为"革命性工具"。学术界和产业界蜂拥而上，发表海量论文，创办以"QSAR"命名的期刊。然后，因为滥用——在不理解数据适用域的情况下套用模型、不验证外部数据集、把相关性当因果——整个领域遭遇了一场幻灭。那些以"QSAR"命名的期刊，后来悄悄改了名字。 分子对接至今仍是"被滥用最多的计算技术之一"。对接函数给出的评分与实验结合亲和力之间的相关性极弱，但一代又一代研究者用对接函数的排序来声称"我们的分子比已有的好"。他们不知道自己在做什么——或者知道，但那样做更容易发文章。 组合化学+高通量筛选在 1990 年代掀起"越大越好"的筛选狂欢。化合物库从几千扩到几百万，机器人 24 小时不间断运转。然后发现：大规模筛选出来的 hits，假阳性泛滥，整库的化合物表现出非特异性活性——"垃圾进，垃圾出"。 计算化学家 Jürgen Bajorath 在 2021 年的一篇评论中写下了一句毫不客气的话："AI 方法今天正在经历的，正是 QSAR 和分子对接几十年前经历过的事情——被当成黑盒使用，被不懂其适用范围的人滥用，被包装成它还不是的样子来吸引资金。" 这段历史给出的教训异常清晰，且每一条都精准对应今天的 AI 制药： 当年的 CADD 教训 今天 AI 制药的镜像 方法被当成黑盒，不理解适用域 "我们把数据扔进大模型，它能自己找到规律" 技术导向而非问题导向（"因为热门所以要用"） 基金申请和论文不用"AI/ML/深度学习"词就不给过 过度承诺→现实落差→信任崩塌 AlphaFold 2 之后五年，零获批 数据质量永远是瓶颈 73%企业存在严重数据质量问题（不是新问题——QSAR 时代同样如此） 真正的价值在"与实验迭代结合"，不在"替代实验" Lab-in-the-Loop（第三章）本质上就是 CADD 当年倡导的东西——换了个名字 但有一件事和当年不同。 当年 CADD 最成功的案例——HIV 蛋白酶抑制剂、伊马替尼、扎那米韦——从计算到药物走的是同一个逻辑：结构生物学提供了高分辨率晶体结构 → 计算筛选/设计提出候选 → 药物化学家合成并测试 → 迭代优化。 计算的贡献是真实的，但它从来不是"替代"了实验，而是"加速"了实验。这个逻辑，Genentech 今天叫"Lab-in-the-Loop"，GSK 叫"遗传学+AI"。名字新，内核老。 AI 时代的真正差异不在于方法本身——而在于规模化。 AlphaFold 预测了 2 亿个蛋白质结构，传统结构生物学 50 年只解了 20 万个。FEP+可以在几周内评估数千个分子的结合亲和力，传统方法需要数月。规模不是"多一点"，是"三个数量级"。 所以问题不是"AI 行不行"。问题是：当计算工具从"辅助"变为"驱动"，它所暴露出来的行业短板——数据治理、责任归属、监管合规、人才结构——也随之放大了三个数量级。 而修这些短板的速度，远落后于算法进步的速度。 这就是 89%失败率背后的深层逻辑。 3    第三章、范式验证：Lab-in-the-Loop 的兴起 信任在崩塌，但范式也在被验证。 Genentech 研发负责人 Aviv Regev 在 NVIDIA GTC 大会上展示了一组 Lab-in-the-Loop 数据。这可能是目前最令人信服的 AI 制药案例。 核心思路异常简洁：实验产生数据 → 训练模型 → 模型预测下一轮实验 → 实验室验证 → 新数据反馈改进模型。 她说这不是一个新概念——"听起来很简单，只要你能规模化地做。" 规模化之后的结果： 一个用于分子选择的 AI 模型，在挑选最有前途的候选分子方面，比资深药物化学家的方法好 54 倍。它甚至推荐了化学家"从未想象过的全新平台"。 另一个用于抗体设计的模型（Deep Fitness），发现了亲和力比人类专家设计的高 10-100 倍的分子。当专家们第一次看到结果时，他们的反应是："我永远不会选那些分子。" 这才是 AI 在制药中的真正价值——不是复制人类专家的判断，而是做出人类专家做不出的选择。 GSK 也在做同样的事情。它将人类遗传学、功能基因组学与 AI/ML 结合，自 2017 年以来，其早期研发管线的靶点数量已经翻倍以上，70%以上的靶点具有遗传学验证支持——而公开研究表明，有遗传学验证的靶点，最终转化为注册药物的概率显著更高。 GSK 明确表示，AI 正在完成从"算得更快"到"选得更准"的升级。它在帮助研发团队决定"哪些问题值得先做"，而不是简单地执行已有的流程。 这些不是"实验室里的概念验证"。它们是嵌入在真实药研流程中、已经被验证的技术方法。 3.1    但当管线进入人体：Phase 1 的奇迹，Phase 2 的真相 Genentech 和 GSK 证明的是 AI 在早期发现中的价值——分子设计、靶点优选、抗体优化。当这些 AI 设计/优选的分子进入临床试验后，数据讲了一个更复杂的故事。 截至 2026 年中，全球约有173 个 AI 发现或 AI 辅助设计的药物进入临床开发：~94 个在 Phase 1，~56 个在 Phase 2，~15 个在 Phase 3。零个获批。 按阶段拆分成功率，一个清晰的模式浮现出来： 阶段 AI 发现分子成功率 行业历史基准 差值 Phase 1（安全性） 80-90% ~40-55% AI 显著优于历史 Phase 2（有效性） ~40% ~40% 与历史持平 Phase 3（确证性） 数据尚未成熟 — — Phase 1 的优势在 Phase 2 蒸发了。 这不是 AI 的失败——恰恰相反，它精确地描绘了 AI 当前的能力边界。Phase 1 测的是"这个分子安不安全、能不能被人体耐受"——这是 AI 擅长的领域：理化性质预测、ADMET 优化、脱靶风险评估。AI 在这个环节确实比传统方法更高效。 Phase 2 测的是"这个靶点在人里到底有没有效"——这是人类生物学理解的根本瓶颈，不是算法问题。你可以用 AI 设计一个完美的分子去结合一个靶点，但如果这个靶点本身在人类疾病中的因果作用被错误估计了——AI 帮不了你。靶点验证的瓶颈不在计算端，在生物学认知端。 2026 年 7 月 7 日，一个标志性事件发生了：Insilico Medicine（英矽智能）的 rentosertib（TNIK 抑制剂）启动 Phase 3 临床试验——全球首个进入三期临床的 AI 发现药物。 这个分子的靶点（TNIK）由 AI 从零识别，分子由 AI 从头设计，适应症是特发性肺纤维化（IPF）。Phase 2a 数据显示，60mg 剂量组 12 周后 FVC（用力肺活量）平均改善+98.4mL，安慰剂组-20.3mL。 320 名患者、47 个中国中心、52 周试验。rentosertib 的 Phase 3 结果将是对"AI 能否提高临床成功率"这个命题的第一次真正检验。如果成功，整个赛道的估值逻辑将被重写。如果失败，它不会证明"AI 不行"——但它会证明"AI 在 Phase 1 的优势不一定能延续到 Phase 3"。 这个即将到来的判决，是理解第四章"三路玩家押注了什么"的关键背景。 4    第四章、三路玩家：谁在押注，为了什么 就在行业还在争论"AI 到底行不行"时，三类玩家几乎同时加大了赌注。 4.1    第一路：AI 原生 Biotech 英矽智能、晶泰科技、Recursion——这些公司从创立第一天起就以 AI 为核心竞争力。它们的赌注是"端到端"：从靶点发现到分子设计到临床推进，AI 贯穿始终。晶泰科技已在港股上市，英矽智能的管线已推进到临床阶段。 它们的挑战是：需要用自己的管线成果来证明 AI 的价值。而管线的成败周期，是 5-10 年。 4.2    第二路：科技巨头直系 这是 2026 年最显著的变量。 Anthropic发布 Claude Science，同时启动内部药物发现项目。定位不是"成为制药公司"，而是通过亲身参与药物发现，建立"tight feedback loop"——用自己的实践来优化面向药企的 AI 产品。说白了：想做药企的工具提供商？先证明你懂药企的痛。 字节跳动拆分 AI 制药业务（Anew Labs），启动独立融资。在 4 月美国免疫学家协会年会上，Anew Labs 披露了 IL-17 小分子抑制剂管线——全球首个"全谱"IL-17 小分子抑制剂。字节继续控股，火山引擎继续提供算力。拆分的逻辑，用 LongRiver 资本张江的话说："药不是软件，临床试验的时间表不会为任何人调整。拆出来，是给它一套更符合行业规律的治理结构。" 4.3    第三路：基础设施提供商 华为不走管线、不押靶点——它把算力、AI 工具链和工业软件铺进制药全流程。2026 年 6 月，"医药工业数智化转型促进中心"正式成立，华为与恒瑞、复星、晶泰科技等十余家企业联合参与。 百度旗下的百图生科深耕计算生物学，腾讯以投资绑定晶泰科技和英矽智能。 三路玩家之间的核心区别在于风险敞口：华为和腾讯的风险最小（不碰管线），AI 原生 Biotech 的风险最大（管线成败决定一切），Anthropic 和字节居中——有管线但更多是为了优化工具。 但三路玩家面临的共同问题是：全球仍没有一款完全由 AI 主导设计并获批的药物。几个关键项目的 III 期结果将在未来 12-18 个月内陆续读出。如果验证成立，整个赛道的估值体系将重构；如果关键项目出问题，洗牌将加速。 4.4    洗牌已经开始了 事实上，洗牌不是"将要发生"——它正在发生。在三路玩家加注的同时，第一波 AI 制药公司的"尸体"已经铺了一地。 公司 发生了什么 数据BenevolentAI SPAC 上市→多次裁员→退市→再裁员 估值 >£1B → ~£85M，跌幅**>90%**Exscientia CEO 被罢免→25%裁员→贱卖 $2.9B 估值→$6.88 亿被 Recursion 收购Recursion 并购 Exscientia 后自砍 50%管线 裁员 20%，股价跌>90%Relay Therapeutics 三轮裁员，丢失 Genentech 合作 —Insitro 6 年$7.43 亿融资→22%裁员 仍无临床候选化合物 这些公司的失败有一个共同的模式：不是 AI 技术不行，而是商业模式无法在技术兑现之前维持生存。 BenevolentAI 的平台在文献挖掘上是有真实能力的，Exscientia 的生成化学在同行评议中有口碑——但当临床数据迟迟不来、资本市场窗口关闭时，再好的技术也扛不住现金流的压力。 而在同一个战场上，Isomorphic Labs（Alphabet/DeepMind 旗下）完成了**$21 亿 B 轮融资**——生物科技史上第二大单轮融资，仅次于 Altos Labs 的$30 亿。领投方包括 Thrive Capital、Alphabet、GV、淡马锡（新加坡）、MGX（阿联酋）、英国主权 AI 基金。注意最后一个名字——英国主权基金的参与意味着：AI 生物学已被视为国家战略基础设施，而不仅仅是商业投资。 Sifted 的报道披露了一个细节：Isomorphic Labs 从 2023 年以来，从 BenevolentAI 挖了12 人，从 Exscientia 挖了7 人。人才和资本正在从"死掉的公司"向"下一代赢家"定向迁徙。 这场洗牌的本质不是"AI 制药不行了"——而是第一批探路者用尸体标出了哪条路不通，而第二批玩家拿着更多的钱、踩着更准的点进来了。 Anthropic 收购成立仅 8 个月的 Coefficient Bio（$4 亿）——目的不是管线，是人。字节拆分 Anew Labs——目的不是退出，是换一套更适合制药规律的公司治理结构。 每一个"失败"案例的背后，都有人在用更低的价格接盘资产、用更高的薪资挖走人才、用更清晰的战略重新下注。这不是溃败——这是第一次行业级出清。 5    第五章、监管入场：FDA 的 AI 框架意味着什么 2024 年，FDA CDER 建立了一个新机构——CDER AI Council。它的任务是统一协调 FDA 内部所有与 AI 相关的政策、审查和技术工作。 这不是一个象征性的姿态。2025 年 1 月，FDA 发布了一份全面的指南草案——《考虑使用人工智能支持药品和生物制品监管决策》。2026 年 1 月，FDA 与 EMA（欧洲药品管理局）联合发布了10 项人工智能良好实践准则——这是全球两大主要药品监管机构首次就 AI 在药物开发中的使用达成共识性框架。 监管为什么要行动？一个简单的事实：FDA CDER 收到的包含 AI 组分的药物申请从 2016 年到 2023 年已经超过 500 份，且增速在持续加快。当 AI 越来越多地参与到影响患者安全的决策中时，监管需要定义"什么算合格"。 指南的核心要求可以概括为三条： 算法透明度——监管机构需要理解 AI 模型的决策逻辑 模型监控计划——AI 模型上线后不能"一劳永逸"，需要持续的验证和再评估 全生命周期风险管理——从数据采集、模型训练到临床应用的每个环节都需要可控 这些要求意味着什么？ 意味着药企不能把 AI 当成"黑盒工具"来用。你必须理解模型的决策逻辑，必须能够向监管机构解释"为什么这个分子被选中"，也必须在模型出错时进行根因分析。 意味着那些把"可解释性"设计进产品架构的 AI 公司——而不是依赖"黑盒高精度"的公司——将在监管审查中占据优势。 也意味着一个深层的变化正在发生：AI 在制药中的应用，正在从"自发探索"走向"有规可循"。 而中国，比大多数人意识到的更快。 2026 年 4 月 2 日，国家药监局（NMPA）正式发布《关于"人工智能+药品监管"的实施意见》（国药监综〔2026〕6 号）。这不是一份"征求意见稿"或"研究方向指引"——这是一份已生效的实施意见，覆盖七大重点方向： 人机协同智能审评审批体系——"数智赋能、人工复核、全程留痕" 全链条智能化监管——从研制、生产到流通使用 风险监管数智升级——智能预警、动态风险画像 检查执法智能化规范化——"扫码入企"，按风险等级精准检查 文件设定了两层目标时间线：2030 年初步构建药品监管与 AI 融合创新体系；2035 年基本形成数智驱动的智慧化药品安全治理新格局。 核心原则与 FDA 和 EMA 高度一致：AI 定位为"辅助型"，坚持人工复核机制，确保安全底线。 两个月前的 2026 年 2 月，全国药品注册管理和上市后监管工作会议进一步明确：将**"人工智能驱动的药物研发"**列为前沿技术重点支持方向，纳入加快审批通道。2025 年全年，中国获批 76 个创新药——规模已居全球领先水平。 将 FDA、EMA 和 NMPA 三地的 AI 制药监管框架放在一起看： 维度 FDA EMA NMPA 核心指南 2025 年 1 月《AI 支持监管决策》草案 2026 年 1 月 FDA/EMA 联合 10 项准则 2026 年 4 月《AI+药品监管》实施意见 AI 定位 风险导向，case-by-case 同 FDA "辅助型"，人工复核 审批通道 CDER AI Council 统一协调 — 2026 年明确 AI 制药纳入加快审批 关键差异 偏重"模型可信度评估"方法论 偏重数据治理和患者保护 偏重产业数智化转型 + 监管能力同步提升 状态 草案（待定稿） 准则已发布 实施意见已生效 三地都在动。但动的方式折射出各自产业生态的底层逻辑：FDA 更多关注"如何评估 AI 模型的可信度"（因为审评是核心职责），EMA 强调数据保护和患者安全（因为 GDPR 传统），NMPA 则把"促进产业数智化转型"和"提升监管能力"并列提出——审评者和被审评者都还在学习，监管的策略是"一起往前走"。 这个三地并行的监管格局，对 AI 制药公司意味着：做全球市场的公司，需要同时满足三套逻辑不同但方向一致的监管框架。 合规成本将显著上升——但它同时也为一个"全球可注册的 AI 制药产品"设立了进入壁垒。 6    第六章、那些会活下来的 AI 制药公司 说了这么多问题和挑战——哪些 AI 制药公司会活下来？ 基于现有素材，可以提炼出四个判断信号： 信号一：他们怎么回答"数据从哪来"。 如果一家 AI 制药公司的方案里，花了 5 页讲"独家算法"，但只用半页讲"数据获取策略"——这是一个非常危险的信号。 在生物制药领域，真正有价值的数据（高质量临床试验数据、真实世界证据、多组学数据）要么在药企手里（不共享），要么在患者手里（需要合规共享机制），要么在监管机构手里（有访问限制）。一家 AI 制药公司的核心竞争力，不在于"算法比谁强"（算法优势很难持续），而在于**"数据壁垒比谁高"**。 具体来说，有三种可持续的数据壁垒：与 Top 20 药企有深度数据合作（不只是 MOU）；有能力自己产生数据（通过自动化实验室或患者直接招募平台）；在监管提交过程中积累了大量"监管-结果"配对数据。 信号二：有没有"已经在生产环境中运行"的案例。 POC 和"在生产环境中稳定运行"之间，差了一个太平洋。 一家靠谱的 AI 制药公司，应该能清楚地告诉你：哪个 AI 工具，在哪个药企的哪个具体业务流程中，已经稳定运行了多长时间，处理了多少案例，准确率/召回率是多少，为用户节省了多少时间或成本。 如果一家公司的所有"成功案例"都停留在"我们发了一篇 Nature"或"POC 在回顾性分析中达到了 XX 指标"——这不是充分证据。 信号三：是否把可解释性和合规性写入了产品架构。 不是作为"后续会加的功能"，而是从第一天起就设计进去的。在 FDA 已经出台 AI 指南、CDER AI Council 已经运行的 2026 年，不可解释的模型不是"卖不上价"——而是根本无法进入高风险决策流程。 信号四：有没有"π型人才"的密度。 这是 AI 制药最被低估的竞争维度。 2026 年春招数据显示，AI 制药复合型人才缺口率达38%。AI 生物信息学岗位供需比高达1:21——21 个岗位抢 1 个合适的人。"AI+生物+临床"复合型岗位的供需比约1:8.6。这不是常规的"招人难"——这是结构性短缺。 短缺的根源是一个无法被资本加速的事实：能同时理解"梯度下降"和"药物代谢动力学"的人，需要至少 5-8 年的跨学科积累。算法工程师大多不懂 GxP 合规体系，资深药学家对 AlphaFold 感到陌生，互联网跨界人才缺乏生物学基础——每一类人才都有自己的致命盲区。 行业开始用一个概念描述理想的 AI 制药人才："π型人才"——竖轴一是扎实的 AI/ML 技术能力（算法、大模型、数据工程），竖轴二是深入的药物研发全流程逻辑（靶点生物学、临床开发、监管合规），横轴是跨部门协同与项目推进能力。 如何判断一家 AI 制药公司的人才密度？看三件事： 创始人/核心团队的学术谱系——是否有同时具备计算和生物背景的人，而不只是"搞 AI 的找了个生物顾问" 人才流动方向——是挖人的一方还是被挖的一方（Isomorphic 从 BenevolentAI 挖 12 人、从 Exscientia 挖 7 人——这不是招聘，这是人才收割） 是否曾为人才做过"非标交易"——Anthropic $4 亿收购成立仅 8 个月的 Coefficient Bio，本质上是一笔人才收购。愿意为人才付这个溢价的公司，知道这场竞争的本质是什么 一家 AI 制药公司如果只有算法天才没有药研老兵——活不下来。反过来，只有药研经验但算法团队薄弱——在监管要求"可解释 AI"的时代，同样活不下来。 7    结语：地基还没修好，但已经有人在修了 回到开头那个 89%的失败率。 Axtria 大会传递的最核心信息，不是"AI 不行"——而是："地基没修好之前，造再多智能体都是空中楼阁。" 89%的失败率、73%的数据质量问题、持续下降的信任度——这些不是"AI 制药不行"的证据。它们是"AI 制药的真实应用条件比大多数人想象的更严苛"的证据。 但与此同时，另一些事情也在发生。Genentech 用 Lab-in-the-Loop 证明了 54 倍的效率提升。GSK 的 AI 驱动的管线翻了一倍。Anthropic 和字节用真金白银投了信任票。FDA、EMA 和 NMPA 三地同步出台了全球 AI 制药的监管框架——这不是"管死"，这是给行业一个可以长期运行的基础规则。 资本在用脚投票。2026 年，Isomorphic Labs 完成$21 亿 B 轮融资——生物科技史上第二大单轮融资，英国主权 AI 基金参与其中。AI 生物学正在被视为国家战略基础设施。亚洲在 AI 药物发现的总投资已经超越美国。中国 AI 制药 biotech 的中位估值比非 AI 同行高出近 100%——市场在用溢价表达它对 AI 制药的期待，但它同时也越来越挑剔：只给那些有临床数据、有生产部署、有人才密度的公司付这个溢价。 Goldman Sachs 估计 AI 可为全球药物开发创造高达**$4,000 亿的经济价值。但这份报告的关键词不是"创造"，是"可"**——前提是行业愿意做那些不性感的事：修数据管道、建治理框架、设计可解释架构、培养跨界人才、通过监管审查。 这个行业正在经历一个经典的"去泡沫化"过程。那些只靠"AI 概念"融资、不愿意做数据工程和合规框架的公司会被淘汰。那些愿意沉下心来修地基的公司——做好数据管道、建立治理框架、赢得用户信任、通过监管审查——会活下来，而且会活得很好。 正如那位从业者所说： "AI 制药的泡沫有没有？有。泡沫破了之后，那些真正修了地基的公司，会活下来。" 而这个"地基"，就是信任。 核心数据来源： AI 智耀，《89%的 AI 制药试点失败率——皇帝新衣被谁扒了？》（2026 年 6 月） Drug Discovery Trends，Genentech's AI 'lab-in-the-loop' pioneers data-driven drug discovery（2024 年 3 月） 涛哥说 AI 药研，《大药企都在押注的方向：AI Lab-in-the-Loop 为什么重要》（2026 年 5 月） 同写意，《超级大厂，押注 AI 制药》（2026 年 6 月） 新康界，《大模型巨头，集体涌入 AI 制药》（2026 年 7 月） AI 前沿观察，《Claude 盯上药企实验室》（2026 年 7 月） 徐小饭，《AI 制药走进实验室：模型、自动化实验和数据闭环》（2026 年 7 月） FDA CDER, Artificial Intelligence for Drug Development（2026 年更新） CNBC, Anthropic launches AI drug discovery program（2026 年 6 月 30 日） NMPA，《关于"人工智能+药品监管"的实施意见》（国药监综〔2026〕6 号，2026 年 4 月 2 日） NMPA，2026 年全国药品注册管理和上市后监管工作会议（2026 年 2 月） Insilico Medicine, Rentosertib Phase III Clinical Trial Initiation Press Release（2026 年 7 月 7 日） Nature Biotechnology, AI-discovered drugs in clinical development pipeline data（2026 年更新） Isomorphic Labs, $2.1B Series B Financing Announcement（2026 年） Sifted, Isomorphic Labs poaches talent from embattled AI rivals（2026 年） PitchBook, Why AI drug discovery isn't the layup that VCs expected（2026 年） ProMarket, Pharma's AI Boom Has Bet on the Wrong Bottleneck（2026 年 7 月） Bajorath J, "AI in drug discovery — hype or hope?"（2021 年，CADD 历史类比） Goldman Sachs Global Research, AI in Drug Development — $400B Opportunity（2026 年） 2026 生物医药薪酬报告：AI 制药人才缺口数据 36 氪，《第一波 AI 制药公司已经开始合并了》（2025 年） 药时代，NMPA"AI+药品监管"实施意见解读（2026 年 4 月）