更新于：2024-09-05

Zanamivir

扎那米韦

更新于：2024-09-05

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

(2R,3R,4S)-3-(acetylamino)-4-carbamimidamido-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid、4-guanidino Neu5Ac2en、4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid

+ [14]

靶点

neuraminidase

作用机制

neuraminidase抑制剂(神经氨酸苷酶抑制剂)

治疗领域

感染呼吸系统疾病神经系统疾病+ [1]

在研适应症

甲型流感病毒感染乙型流感病毒感染流感病毒感染+ [1]

非在研适应症-

原研机构

GSK Plc

在研机构

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.

GSK PlcLaboratoire GlaxoSmithKline SAS

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1999-07-26),

流感病毒感染

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

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结构

分子式C12H20N4O7

InChIKeyARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N

CAS号139110-80-8

关联

项与扎那米韦相关的临床试验

NCT04597437 / Recruiting临床2期IIT

Zanamivir Treatment of Vascular Permeability in Dengue (ZAP-DENGUE): A Pilot Randomized Controlled Trial

ZAP-DENGUE is a pilot randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of five days of intravenous zanamivir treatment to treat vascular permeability syndrome which is the main cause of death in dengue fever.

开始日期2024-03-15

申办/合作机构

George Washington University

[+2]

NCT05648448 / Recruiting临床2期IIT

ADaptive ASsessment of TReatments for influenzA: A Phase 2 Multi-centre Adaptive Randomised Platform Trial to Assess Antiviral Pharmacodynamics in Early Symptomatic Influenza Infection (AD ASTRA)

This trial will use a previously validated platform, to quantitatively assess antiviral effects in low-risk patients with high viral burdens and uncomplicated influenza, to determine in-vivo antiviral activity. In this randomised, open-label, controlled, group sequential, adaptive, platform trial, we will compare the performance of available influenza antivirals, and those with potential activity, relative to the control (no treatment) and each other.
AD ASTRA study is supported by the Wellcome Trust Grant ref: 223195/Z/21/Z through the COVID-19 Therapeutics Accelerator

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

University of Oxford

NCT04494412 / Recruiting临床2期

An Open Label, Single Arm Study to Evaluate Single and Multiple Dose Pharmacokinetics, Safety and Tolerability, and to Explore Clinical Outcomes of Treatment With Intravenous (IV) Zanamivir in Neonates and Infants Under 6 Months of Age With Confirmed Complicated Influenza Infection

Influenza infection is an important public health priority, with seasonal outbreaks and pandemics causing considerable global morbidity and mortality. The PK, pharmacodynamics (PD), safety and efficacy of IV zanamivir have been evaluated in adults, adolescents and infants more than or equal to (>=) 6 months of age with hospitalized influenza in the IV zanamivir global development program. However, antiviral treatment of neonates and infants under 6 months of age hospitalized with influenza infection remains a medical unmet need. Given the immaturity of the immune system at this age, there are no licensed influenza vaccines for children aged less than six months old. As a requirement of the Pediatric Investigation Plan European Union (EU), GlaxoSmithKline (GSK) will be conducting this open-label, multi-center, single arm, post-marketing authorization study to evaluate the PK and collect safety and tolerability information of IV zanamivir in hospitalized neonates and infants under 6 months of age with confirmed complicated influenza infection. The total duration of study participation for each participant will be up to 24 days with a study treatment period up to 10 days and 14 days of post-treatment follow up. However, for a given participant, the initial 5-day treatment course may be extended for up to 5 additional days if clinical symptoms, participant characteristics or virological tests as assessed by the investigator warrant further treatment. DECTOVA is a trademark of GlaxoSmithKline group of companies.

开始日期2022-11-21

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与扎那米韦相关的临床结果

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100 项与扎那米韦相关的转化医学

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100 项与扎那米韦相关的专利（医药）

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1,355

项与扎那米韦相关的文献（医药）

2024-03-01·Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy

In vitro neuraminidase inhibitory concentrations (IC50) of four neuraminidase inhibitors in the Japanese 2022–23 season: Comparison with the 2010–11 to 2019–20 seasons

Article

作者: Bando, Takuma ; Kawai, Naoki ; Tani, Naoki ; Goto, Takeyuki ; Chong, Yong ; Ikematsu, Hideyuki

To assess the extent of susceptibility to the four neuraminidase inhibitors (NAIs) approved in Japan of the epidemic viruses in the 2022-23 influenza season in Japan, we measured the 50 % inhibitory concentration (IC₅₀) of oseltamivir, zanamivir, peramivir, and laninamivir in influenza virus isolates from patients. Viral isolation was done with specimens obtained prior to and after treatment, and the type/subtype was determined by RT-PCR using type- and subtype-specific primers. The IC₅₀ was determined by a neuraminidase inhibition assay using a fluorescent substrate. Virus isolates, one A(H1N1)pdm09 and 74 A(H3N2), were measured in the 2022-23 season. The geometric mean IC₅₀s of the 74 A(H3N2) isolated prior to treatment were 0.78 nM, 0.66 nM, 2.08 nM, and 2.85 nM for oseltamivir, peramivir, zanamivir, and laninamivir, respectively, comparable to those of the previous ten studied seasons. No A(H3N2) with highly reduced sensitivity to any of the NAIs was found in the 2022-23 season prior to or after drug administration. These results indicate that the sensitivity to these four commonly used NAIs has been maintained, at least for A(H3N2), in the 2022-23 influenza season in Japan, after the 2020-21 and 2021-22 seasons when the prevalence of influenza was extremely low.

2024-02-01·Irish journal of medical science

Drug repurposing of FDA-approved anti-viral drugs via computational screening against novel 6M03 SARS-COVID-19

Article

作者: Alomar, Taghrid S ; Rauf, Abdur ; Almasoud, Najla ; Zafar, Rehman ; Khattak, Humayoon ; Jan, Muhammad Saeed ; Waseem, Wajeeha

OBJECTIVE:

The COVID-19 pandemic has been recognized as severe acute respiratory syndrome, one of the worst and disastrous infectious diseases in human history. Until now, there is no cure to this contagious infection although some multinational pharmaceutical companies have synthesized the vaccines and injecting them into humans, but a drug treatment regimen is yet to come.

AIM:

Among the multiple areas of SARS-CoV-2 that can be targeted, protease protein has significant values due to its essential role in viral replication and life. The repurposing of FDA-approved drugs for the treatment of COVID-19 has been a critical strategy during the pandemic due to the urgency of effective therapies. The novelty in this work refers to the innovative use of existing drugs with greater safety, speed, cost-effectiveness, broad availability, and diversity in the mechanism of action that have been approved and developed for other medical conditions.

METHODS:

In this research work, we have engaged drug reprofiling or drug repurposing to recognize possible inhibitors of protease protein 6M03 in an instantaneous approach through computational docking studies.

RESULTS:

We screened 16 FDA-approved anti-viral drugs that were known for different viral infections to be tested against this contagious novel strain. Through these reprofiling studies, we come up with 5 drugs, namely, Delavirdine, Fosamprenavir, Imiquimod, Stavudine, and Zanamivir, showing excellent results with the negative binding energies in Kcal/mol as - 8.5, - 7.0, - 6.8, - 6.8, and - 6.6, respectively, in the best binding posture. In silico studies allowed us to demonstrate the potential role of these drugs against COVID-19.

CONCLUSION:

In our study, we also observed the nucleotide sequence of protease protein consisting of 316 amino acid residues and the influence of these pronouncing drugs over these sequences. The outcome of this research work provides researchers with a track record for carrying out further investigational procedures by applying docking simulations and in vitro and in vivo experimentation with these reprofile drugs so that a better drug can be formulated against coronavirus.

2024-01-24·ACS applied materials & interfaces

Heteromultivalent Ligand Display on Reversible Self-Assembled Monolayers (rSAMs): A Fluidic Platform for Tunable Influenza Virus Recognition

Article

作者: Sergeeva, Yulia ; Sellergren, Börje ; Yeung, Sing Yee

We report on the design of heteromultivalent influenza A virus (IAV) receptors based on reversible self-assembled monolayers (SAMs) featuring two distinct mobile ligands. The principal layer building blocks consist of α-(4-amidinophenoxy)alkanes decorated at the ω-position with sialic acid (SA) and the neuraminidase inhibitor Zanamivir (Zan), acting as two mobile ligands binding to the complementary receptors hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA) on the virus surface. From ternary amphiphile mixtures comprising these ligands, the amidines spontaneously self-assemble on top of carboxylic acid-terminated SAMs to form reversible mixed monolayers (rSAMs) that are easily tunable with respect to the ligand ratio. We show that this results in the ability to construct surfaces featuring a very strong affinity for the surface proteins and specific virus subtypes. Hence, an rSAM prepared from solutions containing 15% SA and 10% Zan showed an exceptionally high affinity and selectivity for the avian IAV H7N9 (K_d = 11 fM) that strongly exceeded the affinity for other subtypes (H3N2, H5N1, H1N1). Changing the SA/Zan ratio resulted in changes in the relative preference between the four tested subtypes, suggesting this to be a key parameter for rapid adjustments of both virus affinity and selectivity.

项与扎那米韦相关的新闻（医药）

2024-08-11

·生物制药小编

罗氏的“吸金密码”

2024年是罗氏进入中国的第30个年头。从抗流感神药“达菲”的诞生，到肿瘤新药的接棒，再到与基因泰克的传奇并购，罗氏始终走在医疗创新的前沿。在罗氏，“先患者之需而行 (Doing now what patients need next)”绝不仅仅是句口号，今天让我们走进这家128岁的名企，一起见证这艘医药巨舰如何在风云变幻的市场中乘风破浪。抗病毒“神药”是如何炼成的？ 2023年2月，新冠的阴云尚未完全散去，甲流又汹涌来袭。一时间，市场上奥司他韦步上布洛芬和对乙酰氨基酚的后尘，一药难求，成为舆论关注的焦点。比起奥司他韦这个名字，人们更熟悉的可能是另一个名字“达菲”。前者是化学名，后者是罗氏公司磷酸奥司他韦的商品名。在HIV病毒出现之前，人们研究最多的病毒感染就是流感，过去几十年来，流感的传播模式并没有怎么改变。H5N1等具有高度侵袭性的流感病毒毒株可以发生变异，很容易在人与人之间传播，引发致命的大流行，就像曾经的SARS和新冠一样。与市面上诸多感冒药相比，抗病毒药的神奇之处在于它可以直接抗击病毒，而不是仅仅缓解感冒症状。多年来，为治疗流感，已陆续开发出磷酸奥司他韦、盐酸金刚烷胺、盐酸金刚烷乙胺、扎那米韦和帕拉米韦，新近还开发出了巴洛昔韦马博西。其中，达菲自1999年获得FDA批准以来，是最常用的药物，也是唯一的神经氨酸酶抑制剂。该药物于1995年由吉利德科学公司研发。 1992年，吉利德的科学家Norbert Bischofberger在抗微生物制剂和化疗跨学科会议 (ICAAC) 上发现，葛兰素史克公司正在研发的一种代号为GG167的化合物可能成为一种真正的抗病毒药物，但是它的化学结构不适合口服。 GG167是澳洲生物科技公司Biota的研究成果，Biota授权葛兰素史克开发上市。Biota和葛兰素史克的科学家都认为病毒主要影响的是患者的呼吸系统，所以吸入方法可能更有优势，但Bischofberger认为，患者面对口服和吸入两种给药方法时，可能更倾向于口服给药。因此，他决定投身于开发口服抗流感药物。ICAAC结束后不久，在吉利德总部，一个10人组成的科研团队开始大力投入研发抗流感药物的项目。研究人员对分子结构作了许多设计和调整，1995年底，终于得到了代号为GS4071的化合物。遗憾的是，人算不如天算，尽管GS4071在体外具有优异的抗甲流和乙流神经氨酸酶活性，但体内活性(小鼠)研究发现GS4071的生物利用度低下，不能开发成口服药物。好在吉利德的科学家们没有气馁，很快就找到了解决方案，通过将化合物GS4071酯化制成前体药物，这样GS4071的吸收性能就不一样了。经过大量的系统性研究，研究人员最终选择了GS4104作为GS4071的前体药物。GS4104的性能最为全面，它可以经小鼠胃肠吸收进入血液，再在体内转化成GS4071，抗击流感病毒。至此，奥司他韦的化合物结构才最终得以确定。 1996年，罗氏获得了奥司他韦的使用权。之所以需要罗氏介入，是因为对于当时的吉利德公司,临床试验需要的资金数额是天文数字，吉利德需要找到财大气粗的财团合作。自此，奥司他韦的临床试验拉开了序幕。试验结果十分可喜。 1999年，奥司他韦成为首款在瑞士获批上市的同类药物，商品名定为达菲。同年，达菲在美国获批上市。也许你觉得，流感只需要卧床休息，无需服药。对于大多数人来说，的确如此，但是如果发生全球性的大流行，即使只有少部分人无法康复，也会是一场灾难。2005年，世界卫生组织发出警告，禽流感呈现出全球流行的趋势，罗氏不但向世卫组织捐赠了300万盒达菲，而且在专利尚未到期的情况下提前放开了专利，上药集团和东阳光集团也藉此获得了生产授权。眼科新星冉冉升起罗氏的舒适区绝不仅仅在传染病领域，今天的罗氏聚焦于11个领域，可谓真正的“全能王”。图1.罗氏布局领域其中表现最亮眼的莫过于眼疾药物Vabysmo。该药2022年1月方首次获批，2023年的销售额便已翻了三番，跻身罗氏最畅销药物排行榜前六，在很大程度上抵消了新冠相关销售断崖式下跌带来的负面影响。图2. 数据来源：Roche Annual Report 2023 Vabysmo的适应症是老年性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。该产品的部分销售来自罗氏与诺华合作的药物——更早期的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂Lucentis，这早在罗氏集团的预料之中。同时，Vabysmo也冲击了再生元和拜耳在市场上领先的VEGF抑制剂Eylea，后者去年在美国的销售下降了6%。肿瘤新药接棒经典众所周知，罗氏的主战场是肿瘤学。昔日曾有三大王牌药：利妥昔单抗 (Rituxan美罗华)、曲妥珠单抗 (Herceptin赫赛汀®)、贝伐珠单抗 (Avastin安维汀)。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，与CD20特异性结合，是第一款获批用于肿瘤患者的治疗性抗体，也曾在近十年时间里是最畅销的肿瘤药，2016年销售额达85.8亿美元。自1997年首次获批以来，利妥昔单抗改善了所有的B细胞恶性肿瘤的疗效，包括弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。上世纪九十年代早期至中期，在肿瘤学家Dennis Slamon的努力下，基因泰克资助了一项研究，目的是研发阻断HER2基因肿瘤刺激作用的抗体，曲妥珠单抗 (Herceptin赫赛汀)因之而生。HER2被认为是一种能使癌症发展生长的致癌基因。一开始，同其他药物一样，Herceptin®只用于治疗远端转移。但是，随着Herceptin在转移性场景中取得成功，人们开始关注在辅助场景（可治愈的乳腺癌术后）中使用该药，于是，Herceptin又取得了同样的成功。最后，发现在手术前使用Herceptin（新辅助治疗）也能使肿瘤明显缩小。贝伐珠单抗 (Avastin安维汀)问世于19年前，是首款获批的血管生成抑制剂，可与所有循环的、可溶的VEGF-A亚型结合。起初，Avastin只是被批准用于联合化疗治疗转移性结直肠癌。如今，Avastin的适应症已涵盖转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌。前些年，这三大王牌的专利纷纷到期，份额遭到了生物类似药的侵蚀。图3. 数据来源：Roche Finance Report 2023 但是，这三种药品去年的销售依然排在了集团的九至十一位。而且，三者的销售之和为48亿瑞士法郎，仅次于多发性硬化治疗药物，所有药物中的销冠Ocrevus。而且整个肿瘤业务版块依然在保持增长，动力来自新的三大爆款：帕妥珠单抗 (Perjeta)、阿替利珠单抗（Tecentriq泰圣奇，又称T药）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla赫塞莱）。帕妥珠单抗不仅自身已晋级罗氏肿瘤业务销冠，它与曲妥珠单抗以固定剂量组合联合而成的药物帕妥珠曲妥珠单抗注射液 (Phesgo) 也已成长为“重磅炸弹”药物。程序性死亡蛋白配体 (PD-L1) 抑制剂Tecentriq已在欧盟、日本、中国、美国获批用于辅助（术后）治疗。 Kadcyla就更不用说了，ADC的火爆在行业内人尽皆知。早在2013年，Kadcyla就获得了FDA批准上市，成为全球首款靶向HER2的ADC，也是全球首款被用于实体瘤的ADC。2019年，又解锁了HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。任何时候，前进的道路都不会一帆风顺，即使强大如罗氏，遭遇挫折也是在所难免。例如，采用Tecentriq和Avastin联合治疗的IMbrave050研究在早期肝癌试验中达到了无复发生存期的目标，但是总生存期呈现过短且负面的趋势，使得罗氏无法向FDA申请批准。而在辅助的头颈癌和三阴性乳腺癌的试验中，此疗法也失败了。而且，默沙东的Keytruda已快速获得了FDA的批准，有可能限制Tecentriq的增长潜力。Keytruda能覆盖广大非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者人群，总生存期令人羡慕。另一方面，根据DESTINY-Breast03研究成果，在经受过治疗的转移性her2阳性乳腺癌确诊患者中，第一三共/阿斯利康注射用德曲妥珠单抗（Enhertu优赫得）的12个月无进展生存率是Kadcyla的一倍多。血液学方面，泊罗妥珠单抗（Polivy优罗华）是同类首创靶向CD79b的ADC，具有抗B细胞分裂的活性。CD79b是弥漫大B细胞淋巴瘤的主要靶点，在90%的快速增殖B细胞中表达。去年，Polivy通过了FDA和国家药品监督管理局的严格审查，获得了一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的批准，在一年内实现了销售近乎翻倍。图4. 数据来源：Roche Finance Report 2023 同样以弥漫大B细胞淋巴瘤为适应症的格菲妥单抗（Columvi高罗华）去年也获得了FDA和国家药品监督管理局的批准。它与Polivy不同之处在于Polivy用于一线治疗，而Columvi用于至少已尝试过两线系统治疗的患者。 Columvi是首个也是唯一一个治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体，是罗氏行业领先的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体临床研发计划的一部分。罗氏在CD20xCD3双特异性药物上布局广泛，Columvi是第二款药物，第一款是2022年底获批的Lunsumio。艾伯维与Genmab的Epkinly仅比Columvi早几周获得批准，所以现在罗氏在双特异领域的竞争对手是艾伯维/Genmab和再生元。为了巩固自己在DLBCL的领军地位，去年9月，罗氏宣布开启三期Skyglo试验，联合Columvi和Polivy-R-CHP疗法，用于一线DLBCL治疗。诊断业务方面，最大的业务版块是核心实验室，其中免疫和生化是主要增长来源，去年在中国上市了Cobas® Pro和Cobas® Pure整体解决方案。除了深耕内部增长，罗氏也从未停下兼并扩张的脚步，其中最重要的，或许是2009年对基因泰克的收购。两强相逢，胜却人间无数 2009年3月12日，罗氏和基因泰克发表联合声明，开篇写道：“罗氏与基因泰克达成了友好协议”。协议的内容是罗氏将以468亿美元的价格收购基因泰克。对于这笔交易，罗氏的领导层很清楚：开弓没有回头箭。虽然两家公司自上世纪八十年代起就一直以某种形式保持合作，并且，罗氏在1990年购入了60%基因泰克股份，成为后者的控股公司，但是，罗氏的高管们心知肚明：一旦并购失败，两家公司未来所有的买卖交易将永久断送。他们之所以有这种想法，是因为已预料到收购之路并非坦途，原因有二：一、交易发生之时，正值华尔街陷入恐慌、经济动荡下行的历史性衰退之际；二、罗氏意在保留基因泰克锐意创新的企业家文化，正是这种文化使基因泰克从初创公司成长为杰出公司，开发出了罗氏三大销售顶流Avastin、Herceptin、Rituxan。此外，在2008年底和2009年初，双方做出并购尝试的初期阶段，彼此产生了一些敌意，围绕罗氏将以什么价格购买基因泰克所有剩余股份引发了一场战争。而且，买家有责任以妥善的方式整合两家公司，不致引起基因泰克科学家离职。罗氏知道，自己不仅需要基因泰克的药物，还希望将基因泰克的DNA注入自己的企业文化。同一年，辉瑞以680亿美元的价格收购了惠氏，而默克支付了410亿美元收购先灵葆雅。罗氏、辉瑞、默克都竭力在自家多个“重磅炸弹”药物专利到期前实现多样化经营，毕竟，一旦专利保护不再，仿制药公司就能自由竞争这些业务。罗氏与基因泰克的缘分开始于上世纪八十年代进行的研究合作。彼时，基因泰克成立不过数年（基因泰克成立于1976年），主要关注研发新产品。随着产品开始在市场上站稳脚跟，基因泰克的增长呈现出“曲棍球棒”模式，销售额急速攀升，增长曲线几乎是垂直向上的。这使得罗氏不由得对这位长期合作伙伴刮目相看。两家公司甚至在一些同样的业务和同样的客户上产生了竞争。例如，2007-2008年，罗氏和基因泰克在美国市场的类风湿关节炎药物上就有过正面交锋。而且，罗氏高层也意识到时间已所剩不多，因为罗氏与基因泰克有一份协议，根据协议，罗氏对基因泰克产品在美国以外地区的营销享有优先权，这份协议将在2015年到期。罗氏也清楚，基因泰克的科学家是罗氏销冠药物的核心，而当时罗氏自己在美国的总部Nutley却表现欠佳。美国市场占全球市场40%的份额，举足轻重，想成为行业领袖，就必须在美国占据大块份额。多重因素叠加起来，促使罗氏权衡利弊，最终在多个方案中选择了全资收购基因泰克。收购之后，罗氏在美国的业务归到了基因泰克名下，基因泰克的总部成为了美国分公司的总部，原来罗氏在美国的总部Nutley成为了研发卓越中心。凭借这笔并购，罗氏一举成为集生物制药、抗肿瘤药和诊断于一身的巨头。多年来，罗氏一直信守承诺，尊重基因泰克独特的文化、品牌和身份，基因泰克背靠大树，也获得了强大的财力支持，可以说是天作之合。见微知著，从管线看未来罗氏目前的管线涵盖了肿瘤/血液学、免疫、传染病、神经学、糖尿病、眼科、罕见病等多个领域。图5. 截至2024年7月18日从上图亦可看出，一期二期以新分子实体为主，三期和欧美注册以追加适应症为主。肿瘤/血液学不仅是罗氏当前的支柱业务，未来依然是重中之重。总计135条管线，肿瘤/血液学占比一半，覆盖了ADC、双抗、单抗、循环抗体、小分子、疫苗、基因疗法、融合蛋白等数个技术平台。图6 预计未来三年，新分子实体方面，罗氏会重仓替瑞利尤单抗 (Tiragolumab) 和雷珠单抗 (Susvimo)的注册上市；追加适应症方面，罗氏的注册重点是双特异性药物Tecentriq和Lunsumio及其与其它药物的联合使用和奥妥珠单抗（Gazyva佳罗华）。在更远的规划中，罗氏还选择了重点布局选择性雌激素受体降解剂 (SERD) giredestrant。在诊断业务上，罗氏的管线聚焦于四大业务版块：心血管代谢、肿瘤、神经科、传染病。罗氏认为这些疾病会加重社会的医疗负担。图7.罗氏诊断业务版块及关注疾病/技术深耕中国三十载，罗氏持续加码投资 * 本章内容参考自：「MedTrend医趋势」30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！ 1896年在瑞士巴塞尔创立的罗氏，1994年正式进入中国市场。目前，罗氏在华拥有28款产品，覆盖8大治疗领域。作为血液领域的领导者，罗氏与中国速度同频共振，不断革新血液疾病治疗标准，不断加速惠及中国患者的步伐。从全球第一个靶向药物美罗华在华获批起，在20余年时间带来了全球首个血友病非因子预防治疗药物舒友立乐，人源化糖基化CD20单抗佳罗华，全球首个CD79b抗体偶联物优罗华，全球首个作用于复发难治淋巴瘤的CD20/CD3双特异性抗体高罗华，不断革新侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤各线治疗规范化治疗及血友病预防诊疗新标准。值得一提的是，罗氏还成功实现了阵发性睡眠性血红蛋白尿症这一血液罕见创新药派圣凯的中国首发。在乳腺癌领域，罗氏引领乳腺癌走向精准治愈。从2002年带来全球首个HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物赫赛汀，到陆续引入“赫赛汀+帕捷特”双靶疗法以及国内首个ADC药物赫赛莱，再到如今拥有了全新皮下创新剂型赫赛汀皮下制剂以及Phesgo，20多年来，罗氏帮助无数中国乳腺癌患者实现从身体治愈到心理治愈再到社会功能治愈的不断升阶，让她们更少时间做病人，更多时间做自己。深耕肺癌疾病领域多年，罗氏为中国肺癌患者带来了靶向治疗、免疫治疗等多样创新疗法，并实现了从早期到晚期的全线覆盖。其中，ALK阳性治疗领域还在不断突破，即将为中国早期肺癌患者带来持续获益，推动中国肺癌步入慢病管理时代。在消化道肿瘤领域，罗氏创新方案推陈出新，突破生存局限，让肝癌慢病化，助力中国从消化肿瘤大国迈向消化肿瘤强国。泰圣奇联合安维汀（“T+A”疗法）作为免疫治疗时代的先行者，引领肝癌治疗从“靶向”迈向“免疫治疗”新时代。同时，罗氏积极优化管线布局，探索新的免疫治疗方案。立足中国，罗氏致力于，携手中国专家共创共建，并通过AI探索“肝癌数字化辅助决策模型”，助力肝癌诊疗交出“中国答案”。罗氏不断带来创新抗流感药物，上至国家社稷，下达百姓药箱。从家喻户晓的抗流感药达菲，到新一代“抗流感神药”速福达，这是20年来首个获批的具有创新作用机制的抗流感药物，目前已实现医保覆盖，支持互联网医院在线购药，为中国老百姓提供全新、便利、有效的流感解决方案，并拓展了5-12岁儿童的流感治疗，为我国公共卫生健康事业发展添砖加瓦。今年，速福达又将实现本地化生产，更快惠及中国患者。凭借在全球积累近20年眼科的丰富经验和技术储备，继往开来，罗氏将开启眼底诊疗创新领先新时代。罗氏在去年带来了全球首个眼科双特异性抗体药物罗视佳，提升广大中国眼底病患者的长期视力获益并改善他们的生活质量。此外，罗氏在神经科学、免疫、器官移植等领域都带来了一系列长期守护中国患者的创新产品。为进一步加码在华投资，罗氏制定了更长远的发展规划和更明确的愿景，并在30年庆典上正式宣布： ● 第一，罗氏制药将全面强化包括早期研发、药品开发、生产、营销以及开放合作的端到端完整医药价值产业链，持续加码在华投资，进一步彰显罗氏对中国市场的信心和长期承诺。 ● 第二，罗氏制药旗下抗流感创新药速福达将在2024年实现本地化生产，这是罗氏不断升级本地化生产布局和投资、更快惠及中国患者的一个鲜明例证。 “特别值得一提就是,罗氏中国创新中心在今年1月引入了抗体偶联药物，目前在美国已经进入临床1期开发，我们也期待这款产品早一点在中国进入早期研究。” 罗氏中国创新中心负责人沈宏博士补充说。三十而立，罗氏制药中国，正以其实际行动，书写着下一个30年的答案。写在最后巴塞尔是仅次于苏黎世和日内瓦的瑞士第三大城市，莱茵河在此穿城而过。1896年， 28岁的Fritz Hoffmann-La Roche成立了自己的公司F. Hoffmann-La Roche & Co.。他先人一步，承认工业化生产药物是与疾病斗争的重大进步。他的这一决定锚定了罗氏传奇历史的起点。今天的巴塞尔，制药业极其发达，不仅是罗氏的总部，而且也是诺华的总部。一百多年的时间长河，见证了罗氏在制药领域开拓创新的壮举：曾研发人类历史上首个年销售额达10亿美元的“重磅炸弹”地西泮（安定），曾出过三位诺贝尔医学家得主，曾凭借生物制药逆风翻盘，也曾雄踞抗肿瘤药霸主之位。任何时代，总要有人走在前面，去探索更多可能。我们期待，下一个百年，罗氏依然锐意进取，“先患者之需而行”，为我们带来更多惊喜。主要参考文献 National Library of Medicine ”The evolution of Tamiflu synthesis, 20 years on: Advent of enabling technologies the last piece of the puzzle? ” 华腾制药”The Development History of Tamiflu Oseltamivir” 罗氏官网 Roche Annual Report 2023 Roche Finance Report 2023 Fierce Pharma” Despite Roche's sharp COVID sales decline, eye drug Vabysmo powers major revenue win, CEO says” Breastcancer “Enhertu Dramatically More Effective Than Kadcyla as Second Treatment for Metastatic HER2-Positive Breast Cancer” National Library of Medicine “Past, Present, and Future of Rituximab—The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy” Breastcenter “A BRIEF HISTORY OF HERCEPTIN® AND THE HER2 CANCER GENE” ScienceDirect” Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook” Polivy®官网 GlobalNewswire “FDA approves Roche’s Columvi, the first and only bispecific antibody with a fixed-duration treatment for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma” Fierce Pharma “Roche eyes earlier treatment nod after Columvi-chemo trial win in 2nd-line lymphoma” Fierce Pharma “Finally, Roche and Genentech make a $47B deal” Knowledge at Wharton” Anatomy of a Merger: ‘Hostile Deals Become Friendly in the End, Right?” Roche diagnostics-day-22-05-2024 Roche Pharmaceutical Pipeline 20240718 搜狐网《揭密“抗流感神药”达菲（奥司他韦）的前世今生》药届动态《评罗氏并购基因泰克：人才资本流失是最大风险》新民周刊《罗氏诊断六度闪耀进博，数款新品“中国首秀”》 MedTrend医趋势：30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！

引进/卖出医药出海申请上市临床研究

2024-08-04

·药渡

罗氏：一家百年药企的“吸金”密码

作者｜自由译员Isabelle 2024 年是罗氏进入中国的第 30 个年头。从抗流感神药“达菲”的诞生，到肿瘤新药的接棒，再到与基因泰克的传奇并购，罗氏始终走在医疗创新的前沿。在罗氏，“先患者之需而行 (Doing now what patients need next)”绝不仅仅是句口号，今天让我们走进这家128岁的名企，一起见证这艘医药巨舰如何在风云变幻的市场中乘风破浪。 01 抗病毒“神药”是如何炼成的？ 2023年2月，新冠的阴云尚未完全散去，甲流又汹涌来袭。一时间，市场上奥司他韦步上布洛芬和对乙酰氨基酚的后尘，一药难求，成为舆论关注的焦点。比起奥司他韦这个名字，人们更熟悉的可能是另一个名字“达菲”。前者是化学名，后者是罗氏公司磷酸奥司他韦的商品名。在HIV病毒出现之前，人们研究最多的病毒感染就是流感，过去几十年来，流感的传播模式并没有怎么改变。H5N1等具有高度侵袭性的流感病毒毒株可以发生变异，很容易在人与人之间传播，引发致命的大流行，就像曾经的SARS和新冠一样。与市面上诸多感冒药相比，抗病毒药的神奇之处在于它可以直接抗击病毒，而不是仅仅缓解感冒症状。多年来，为治疗流感，已陆续开发出磷酸奥司他韦、盐酸金刚烷胺、盐酸金刚烷乙胺、扎那米韦和帕拉米韦，新近还开发出了巴洛昔韦马博西。其中，达菲自1999年获得FDA批准以来，是最常用的药物，也是唯一的神经氨酸酶抑制剂。该药物于1995年由吉利德科学公司研发。 1992年，吉利德科学公司的科学家Norbert Bischofberger在抗微生物制剂和化疗跨学科会议 (ICAAC) 上发现，葛兰素史克公司正在研发的一种代号为GG167的化合物可能成为一种真正的抗病毒药物，但是它的化学结构不适合口服。 GG167是澳洲生物科技公司Biota的研究成果，Biota授权葛兰素史克开发上市。Biota和葛兰素史克的科学家都认为病毒主要影响的是患者的呼吸系统，所以吸入方法可能更有优势，但Bischofberger认为，患者面对口服和吸入两种给药方法时，可能更倾向于口服给药。因此，他决定投身于开发口服抗流感药物。ICAAC结束后不久，在吉利德总部，一个10人组成的科研团队开始大力投入研发抗流感药物的项目。研究人员对分子结构作了许多设计和调整，1995年底，终于得到了代号为GS4071的化合物。遗憾的是，人算不如天算，尽管GS4071在体外具有优异的抗甲流和乙流神经氨酸酶活性，但体内活性(小鼠)研究发现GS4071的生物利用度低下，不能开发成口服药物。好在吉利德的科学家们没有气馁，很快就找到了解决方案，通过将化合物GS4071酯化制成前体药物，这样GS4071的吸收性能就不一样了。经过大量的系统性研究，研究人员最终选择了GS4104作为GS4071的前体药物。GS4104的性能最为全面，它可以经小鼠胃肠吸收进入血液，再在体内转化成GS4071，抗击流感病毒。至此，奥司他韦的化合物结构才最终得以确定。 1996年，罗氏获得了奥司他韦的使用权。之所以需要罗氏介入，是因为对于当时的吉利德公司,临床试验需要的资金数额是天文数字，吉利德需要找到财大气粗的财团合作。自此，奥司他韦的临床试验拉开了序幕。试验结果十分理想。 1999年，奥司他韦成为首款在瑞士获批上市的同类药物，商品名定为达菲。同年，达菲在美国获批上市。也许你觉得，流感只需要卧床休息，无需服药。对于大多数人来说，的确如此，但是如果发生全球性的大流行，即使只有少部分人无法康复，也会是一场灾难。2005年，世界卫生组织发出警告，禽流感呈现出全球流行的趋势，罗氏不但向世卫组织捐赠了300万盒达菲，而且在专利尚未到期的情况下提前放开了专利，上药集团和东阳光集团也藉此获得了生产授权。 02 眼科新星冉冉升起罗氏的舒适区绝不仅仅在传染病领域，今天的罗氏聚焦于11个领域，可谓真正的“全能王”。图1.罗氏布局领域其中表现最亮眼的莫过于眼疾药物罗视佳® (VabysmoTM)。该药2022年1月方首次获批，2023年的销售额便已翻了三番，跻身罗氏最畅销药物排行榜前六，在很大程度上抵消了新冠相关销售断崖式下跌带来的负面影响。图2. 数据来源：Roche Annual Report 2023 Vabysmo的适应症是老年性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。该产品的部分销售来自罗氏与诺华合作的药物——更早期的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂Lucentis，这早在罗氏集团的预料之中。同时，Vabysmo也冲击了再生元和拜耳在市场上领先的VEGF抑制剂Eylea，后者去年在美国的销售下降了6%。 03 肿瘤新药接棒经典众所周知，罗氏的主战场是肿瘤学。昔日曾有三大王牌药：利妥昔单抗 (Rituxan®美罗华®)、曲妥珠单抗 (Herceptin®赫赛汀®)、贝伐珠单抗 (Avastin®安维汀®)。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，与CD20特异性结合，是第一款获批用于肿瘤患者的治疗性抗体，也曾在近十年时间里是最畅销的肿瘤药，2016年销售额达85.8亿美元。自1997年首次获批以来，利妥昔单抗改善了所有的B细胞恶性肿瘤的疗效，包括弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。上世纪九十年代早期至中期，在肿瘤学家Dennis Slamon的努力下，基因泰克资助了一项研究，目的是研发阻断HER2基因肿瘤刺激作用的抗体，曲妥珠单抗 (Herceptin®赫赛汀®)因之而生。HER2被认为是一种能使癌症发展生长的致癌基因。一开始，同其他药物一样，Herceptin®只用于治疗远端转移。但是，随着Herceptin®在转移性场景中取得成功，人们开始关注在辅助场景（可治愈的乳腺癌术后）中使用该药，于是，Herceptin又取得了同样的成功。最后，发现在手术前使用Herceptin®（新辅助治疗）也能使肿瘤明显缩小。贝伐珠单抗 (Avastin®安维汀®)问世于19年前，是首款获批的血管生成抑制剂，可与所有循环的、可溶的VEGF-A亚型结合。起初，Avastin®只是被批准用于联合化疗治疗转移性结直肠癌。如今，Avastin®的适应症已涵盖转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌。前些年，这三大王牌的专利纷纷到期，份额遭到了生物类似药的侵蚀。图3. 数据来源：Roche Finance Report 2023 但是，这三种药品去年的销售依然排在了集团的九至十一位。而且，三者的销售之和为48亿瑞士法郎，仅次于多发性硬化治疗药物，所有药物中的销冠Ocrevus。而且整个肿瘤业务版块依然在保持增长，动力来自新的三大爆款：帕妥珠单抗 (Perjeta)、阿替利珠单抗（Tecentriq®泰圣奇®，又称T药）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla®赫塞莱®）。帕妥珠单抗不仅自身已晋级罗氏肿瘤业务销冠，它与曲妥珠单抗以固定剂量组合联合而成的药物帕妥珠曲妥珠单抗注射液 (Phesgo®) 也已成长为“重磅炸弹”药物。程序性死亡蛋白配体 (PD-L1) 抑制剂Tecentriq®已在欧盟、日本、中国、美国获批用于辅助（术后）治疗。 Kadcyla®就更不用说了，ADC的火爆在行业内人尽皆知。早在2013年，Kadcyla就获得了FDA批准上市，成为全球首款靶向HER2的ADC，也是全球首款被用于实体瘤的ADC。2019年，又解锁了HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。任何时候，前进的道路都不会一帆风顺，即使强大如罗氏，遭遇挫折也是在所难免。例如，采用Tecentriq®和Avastin®联合治疗的IMbrave050研究在早期肝癌试验中达到了无复发生存期的目标，但是总生存期呈现过短且负面的趋势，使得罗氏无法向FDA申请批准。而在辅助的头颈癌和三阴性乳腺癌的试验中，此疗法也失败了。而且，默克的帕博利珠单抗 (Keytruda®) 已快速获得了FDA的批准，有可能限制Tecentriq®的增长潜力。Keytruda®能覆盖广大非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者人群，总生存期令人羡慕。另一方面，根据DESTINY-Breast03研究成果，在经受过治疗的转移性her2阳性乳腺癌确诊患者中，第一三共/阿斯利康注射用德曲妥珠单抗（Enhertu®优赫得®）的12个月无进展生存率是Kadcyla®的一倍多。血液学方面，泊罗妥珠单抗（Polivy®优罗华®）是同类首创靶向CD79b的ADC，具有抗B细胞分裂的活性。CD79b是弥漫大B细胞淋巴瘤的主要靶点，在90%的快速增殖B细胞中表达。去年，Polivy®通过了FDA和国家药品监督管理局的严格审查，获得了一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的批准，在一年内实现了销售近乎翻倍。图4. 数据来源：Roche Finance Report 2023 同样以弥漫大B细胞淋巴瘤为适应症的格菲妥单抗（Columvi®高罗华®）去年也获得了FDA和国家药品监督管理局的批准。它与Polivy®不同之处在于Polivy®用于一线治疗，而Columvi®用于至少已尝试过两线系统治疗的患者。 Columvi®是首个也是唯一一个治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体，是罗氏行业领先的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体临床研发计划的一部分。罗氏在CD20xCD3双特异性药物上布局广泛，Columvi®是第二款药物，第一款是2022年底获批的LunsumioTM。艾伯维与Genmab的Epkinly®仅比Columvi®早几周获得批准，所以现在罗氏在双特异领域的竞争对手是艾伯维/Genmab和再生元。为了巩固自己在DLBCL的领军地位，去年9月，罗氏宣布开启三期Skyglo试验，联合Columvi®和Polivy®-R-CHP疗法，用于一线DLBCL治疗。诊断业务方面，最大的业务版块是核心实验室，其中免疫和生化是主要增长来源，去年在中国上市了Cobas® Pro和Cobas® Pure整体解决方案，测试速度分别可达4,000测试/每小时和870测试/每小时，可满足中高通量实验室的测试需求。同时，罗氏诊断还推出了RSC_cobas t 711凝血自动化解决方案和Cobas® 5800系统，前者可大幅缩短出具凝血检测报告所需时间，后者是一种体积较小的全自动分子系统，工作流程灵活，使用简易，在广泛的需求和测试效率之间实现了完美平衡。除了深耕内部增长，罗氏也从未停下兼并扩张的脚步，其中最重要的，或许是2009年对基因泰克的收购。 04 两强相逢，胜却人间无数 2009年3月12日，罗氏和基因泰克发表联合声明，开篇写道：“罗氏与基因泰克达成了友好协议”。协议的内容是罗氏将以468亿美元的价格收购基因泰克。对于这笔交易，罗氏的领导层很清楚：开弓没有回头箭。虽然两家公司自上世纪八十年代起就一直以某种形式保持合作，并且，罗氏在1990年购入了60%基因泰克股份，成为后者的控股公司，但是，罗氏的高管们心知肚明：一旦并购失败，两家公司未来所有的买卖交易将永久断送。他们之所以有这种想法，是因为已预料到收购之路并非坦途，原因有二：一、交易发生之时，正值华尔街陷入恐慌、经济动荡下行的历史性衰退之际；二、罗氏意在保留基因泰克锐意创新的企业家文化，正是这种文化使基因泰克从初创公司成长为杰出公司，开发出了罗氏三大销售顶流Avastin®、Herceptin®、Rituxan®。此外，在2008年底和2009年初，双方做出并购尝试的初期阶段，彼此产生了一些敌意，围绕罗氏将以什么价格购买基因泰克所有剩余股份引发了一场战争。而且，买家有责任以妥善的方式整合两家公司，不致引起基因泰克科学家离职。罗氏知道，自己不仅需要基因泰克的药物，还希望将基因泰克的DNA注入自己的企业文化。同一年，辉瑞以680亿美元的价格收购了惠氏，而默克支付了410亿美元收购先灵葆雅。罗氏、辉瑞、默克都竭力在自家多个“重磅炸弹”药物专利到期前实现多样化经营，毕竟，一旦专利保护不再，仿制药公司就能自由竞争这些业务。罗氏与基因泰克的缘分开始于上世纪八十年代进行的研究合作。彼时，基因泰克成立不过数年（基因泰克成立于1976年），主要关注研发新产品。随着产品开始在市场上站稳脚跟，基因泰克的增长呈现出“曲棍球棒”模式，销售额急速攀升，增长曲线几乎是垂直向上的。这使得罗氏不由得对这位长期合作伙伴刮目相看。两家公司甚至在一些同样的业务和同样的客户上产生了竞争。例如，2007-2008年，罗氏和基因泰克在美国市场的类风湿关节炎药物上就有过正面交锋。而且，罗氏高层也意识到时间已所剩不多，因为罗氏与基因泰克有一份协议，根据协议，罗氏对基因泰克产品在美国以外地区的营销享有优先权，这份协议将在2015年到期。罗氏也清楚，基因泰克的科学家是罗氏销冠药物的核心，而当时罗氏自己在美国的总部Nutley却表现欠佳。美国市场占全球市场40%的份额，举足轻重，想成为行业领袖，就必须在美国占据大块份额。多重因素叠加起来，促使罗氏权衡利弊，最终在多个方案中选择了全资收购基因泰克。收购之后，罗氏在美国的业务归到了基因泰克名下，基因泰克的总部成为了美国分公司的总部，原来罗氏在美国的总部Nutley成为了研发卓越中心。凭借这笔并购，罗氏一举成为集生物制药、抗肿瘤药和诊断于一身的巨头。多年来，罗氏一直信守承诺，尊重基因泰克独特的文化、品牌和身份，基因泰克背靠大树，也获得了强大的财力支持，可以说是天作之合。 05 见微知著，从管线看未来罗氏目前的管线涵盖了肿瘤/血液学、免疫、传染病、神经学、糖尿病、眼科、罕见病等多个领域。图5. 截至2024年7月18日从上图亦可看出，一期二期以新分子实体为主，三期和欧美注册以追加适应症为主。肿瘤/血液学不仅是罗氏当前的支柱业务，未来依然是重中之重。总计135条管线，肿瘤/血液学占比一半，覆盖了ADC、双抗、单抗、循环抗体、小分子、疫苗、基因疗法、融合蛋白等数个技术平台。图6 预计未来三年，新分子实体方面，罗氏会重仓替瑞利尤单抗 (Tiragolumab) 和雷珠单抗 (Susvimo®)的注册上市；追加适应症方面，罗氏的注册重点是双特异性药物Tecentriq®和Lunsumio®及其与其它药物的联合使用和奥妥珠单抗（Gazyva®佳罗华®）。在更远的规划中，罗氏还选择了重点布局选择性雌激素受体降解剂 (SERD) giredestrant。在诊断业务上，罗氏的管线聚焦于四大业务版块：心血管代谢、肿瘤、神经科、传染病。罗氏认为这些疾病会加重社会的医疗负担。图7.罗氏诊断业务版块及关注疾病/技术 06 深耕中国三十载，罗氏持续加码投资 * 本章内容参考自：「MedTrend医趋势」30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！ 1896年在瑞士巴塞尔创立的罗氏，1994年正式进入中国市场。目前，罗氏在华拥有28款产品，覆盖8大治疗领域。作为血液领域的领导者，罗氏与中国速度同频共振，不断革新血液疾病治疗标准，不断加速惠及中国患者的步伐。从全球第一个靶向药物美罗华在华获批起，在20余年时间带来了全球首个血友病非因子预防治疗药物舒友立乐，人源化糖基化CD20单抗佳罗华，全球首个CD79b抗体偶联物优罗华，全球首个作用于复发难治淋巴瘤的CD20/CD3双特异性抗体高罗华，不断革新侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤各线治疗规范化治疗及血友病预防诊疗新标准。值得一提的是，罗氏还成功实现了阵发性睡眠性血红蛋白尿症这一血液罕见创新药派圣凯的中国首发。在乳腺癌领域，罗氏引领乳腺癌走向精准治愈。从2002年带来全球首个HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物赫赛汀，到陆续引入“赫赛汀+帕捷特”双靶疗法以及国内首个ADC药物赫赛莱，再到如今拥有了全新皮下创新剂型赫赛汀皮下制剂以及Phesgo，20多年来，罗氏帮助无数中国乳腺癌患者实现从身体治愈到心理治愈再到社会功能治愈的不断升阶，让她们更少时间做病人，更多时间做自己。深耕肺癌疾病领域多年，罗氏为中国肺癌患者带来了靶向治疗、免疫治疗等多样创新疗法，并实现了从早期到晚期的全线覆盖。其中，ALK阳性治疗领域还在不断突破，即将为中国早期肺癌患者带来持续获益，推动中国肺癌步入慢病管理时代。在消化道肿瘤领域，罗氏创新方案推陈出新，突破生存局限，让肝癌慢病化，助力中国从消化肿瘤大国迈向消化肿瘤强国。泰圣奇联合安维汀（“T+A”疗法）作为免疫治疗时代的先行者，引领肝癌治疗从“靶向”迈向“免疫治疗”新时代。同时，罗氏积极优化管线布局，探索新的免疫治疗方案。立足中国，罗氏致力于，携手中国专家共创共建，并通过AI探索“肝癌数字化辅助决策模型”，助力肝癌诊疗交出“中国答案”。罗氏不断带来创新抗流感药物，上至国家社稷，下达百姓药箱。从家喻户晓的抗流感药达菲，到新一代“抗流感神药”速福达，这是20年来首个获批的具有创新作用机制的抗流感药物，目前已实现医保覆盖，支持互联网医院在线购药，为中国老百姓提供全新、便利、有效的流感解决方案，并拓展了5-12岁儿童的流感治疗，为我国公共卫生健康事业发展添砖加瓦。今年，速福达又将实现本地化生产，更快惠及中国患者。凭借在全球积累近20年眼科的丰富经验和技术储备，继往开来，罗氏将开启眼底诊疗创新领先新时代。罗氏在去年带来了全球首个眼科双特异性抗体药物罗视佳，提升广大中国眼底病患者的长期视力获益并改善他们的生活质量。此外，罗氏在神经科学、免疫、器官移植等领域都带来了一系列长期守护中国患者的创新产品。为进一步加码在华投资，罗氏制定了更长远的发展规划和更明确的愿景，并在30年庆典上正式宣布： ● 第一，罗氏制药将全面强化包括早期研发、药品开发、生产、营销以及开放合作的端到端完整医药价值产业链，持续加码在华投资，进一步彰显罗氏对中国市场的信心和长期承诺。 ● 第二，罗氏制药旗下抗流感创新药速福达将在2024年实现本地化生产，这是罗氏不断升级本地化生产布局和投资、更快惠及中国患者的一个鲜明例证。 “特别值得一提就是,罗氏中国创新中心在今年1月引入了抗体偶联药物，目前在美国已经进入临床1期开发，我们也期待这款产品早一点在中国进入早期研究。” 罗氏中国创新中心负责人沈宏博士补充说。三十而立，罗氏制药中国，正以其实际行动，书写着下一个30年的答案。写在最后巴塞尔是仅次于苏黎世和日内瓦的瑞士第三大城市，莱茵河在此穿城而过。1896年， 28岁的Fritz Hoffmann-La Roche成立了自己的公司F. Hoffmann-La Roche & Co.。他先人一步，承认工业化生产药物是与疾病斗争的重大进步。他的这一决定锚定了罗氏传奇历史的起点。今天的巴塞尔，制药业极其发达，不仅是罗氏的总部，而且也是诺华的总部。一百多年的时间长河，见证了罗氏在制药领域开拓创新的壮举：曾研发人类历史上首个年销售额达10亿美元的“重磅炸弹”地西泮（安定），曾出过三位诺贝尔医学家得主，曾凭借生物制药逆风翻盘，也曾雄踞抗肿瘤药霸主之位。任何时代，总要有人走在前面，去探索更多可能。我们期待，下一个百年，罗氏依然锐意进取，“先患者之需而行”，为我们带来更多惊喜。主要参考文献 National Library of Medicine ”The evolution of Tamiflu synthesis, 20 years on: Advent of enabling technologies the last piece of the puzzle? ” 华腾制药”The Development History of Tamiflu Oseltamivir” 罗氏官网 Roche Annual Report 2023 Roche Finance Report 2023 Fierce Pharma” Despite Roche's sharp COVID sales decline, eye drug Vabysmo powers major revenue win, CEO says” Breastcancer “Enhertu Dramatically More Effective Than Kadcyla as Second Treatment for Metastatic HER2-Positive Breast Cancer” National Library of Medicine “Past, Present, and Future of Rituximab—The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy” Breastcenter “A BRIEF HISTORY OF HERCEPTIN® AND THE HER2 CANCER GENE” ScienceDirect” Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook” Polivy®官网 GlobalNewswire “FDA approves Roche’s Columvi, the first and only bispecific antibody with a fixed-duration treatment for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma” Fierce Pharma “Roche eyes earlier treatment nod after Columvi-chemo trial win in 2nd-line lymphoma” Fierce Pharma “Finally, Roche and Genentech make a $47B deal” Knowledge at Wharton” Anatomy of a Merger: ‘Hostile Deals Become Friendly in the End, Right?” Roche diagnostics-day-22-05-2024 Roche Pharmaceutical Pipeline 20240718 搜狐网《揭密“抗流感神药”达菲（奥司他韦）的前世今生》药届动态《评罗氏并购基因泰克：人才资本流失是最大风险》新民周刊《罗氏诊断六度闪耀进博，数款新品“中国首秀”》 MedTrend医趋势：30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

并购

2024-07-10

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文末领资料 | 肺部感染性疾病用吸入制剂的上市与临床研究现状

扫描二维码抢免费门票！目前，临床常采用口服或静脉注射的给药方式治疗肺部感染类疾病，但需要较高的给药剂量，否则无法使得肺部的药物浓度达到最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)以上，由于较多的全身暴露，不良反应的发生率较高，且长期过量使用抗菌药物，会使得细菌产生耐药突变。而据有关研究报道，抗菌药耐药相关死亡是仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因，其中以下呼吸道感染(如肺炎)引起的抗菌药耐药(anti-microbial resistance,AMR)的影响较大，直接导致40万人死亡、间接导致150万人死亡。因此，在减少全身药物暴露和降低给药剂量的情况下，靶向递送药物到肺部感染部位是治疗肺部感染性疾病的研究重点。本研究将对抗感染药物吸入制剂的上市及临床情况进行简要介绍，并概述抗感染药物的吸入粉雾剂与雾化吸入溶液的研发进展，以期为肺部吸入用抗感染药物的研发提供参考。肺部感染性疾病用吸入制剂的上市与临床研究现状 1997年，美国FDA批准妥布霉素雾化吸入溶液用于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)感染的囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)的治疗，使其成为该领域的首个上市产品。多黏菌素E甲磺酸钠、左氧氟沙星、两性霉素B等药物的吸入制剂也陆续上市或进入临床试验阶段，如表1所示。妥布霉素妥布霉素为氨基糖苷类抗菌药，易溶于水，在胃肠道不易被吸收，难以透过细胞膜，通过口服与静脉给药方式治疗肺部感染性疾病的生物利用度低。目前，妥布霉素吸入制剂已有吸入溶液与吸入粉雾剂2种剂型获批上市，用于治疗由PA引起的CF所致的慢性肺部感染与NCFB。 01 妥布霉素吸入溶液已有多款妥布霉素吸入溶液上市，如Tobi®、Bramitob®和Vantobra®等。美国Mylan公司推出的Tobi® ，规格为5 m L∶300 mg，为首个获批上市的妥布霉素吸入溶液，搭配使用Pari LC PLUS射流雾化杯给药。KONSTAN等研究显示，Tobi®雾化给药时间约为15 min，递送药量约为101.5 mg，且其质量中值空气动力学粒径(median mass aerodynamic diameter,MMAD)为3.6μm，几何标准偏差(geometric standard deviation,GSD)为2.3。而由德国Pari公司推出的Vantobra®，规格为1.7 m L∶170 mg，通过振动网式雾化器Tolero®进行给药，雾化给药时间约为4 min，递送药量为96.4 mg，MMAD为3.8μm，GSD为1.5。振动网式雾化器是利用压电陶瓷片的高频振动，使药液通过固定直径的微小筛孔，产生可直达肺深部的药物液滴。该类雾化器产生的气溶胶微粒大小较均匀、微细粒子分数(fine particle fraction,FPF)高、药液残留少，并且装置轻巧、方便易携带、噪音小。相较于Tobi®，Vantobra®具有递送比例高、给药时间短、患者满意度高的优点。 CF为欧洲人常见的染色体显性遗传病，在亚洲人中发病率较低，而我国由PA引起的肺部感染多为NCFB，主要通过长期给予妥布霉素吸入溶液进行治疗。由健康元公司推出的妥布霉素吸入溶液健可妥®于2022年10月获得上市许可，为国内首个吸入式抗菌药产品。研究显示，以中国支气管扩张患者为目标人群，与安慰剂组相比，雾化吸入健可妥®(以28 d为1个治疗周期)的PA菌落数显著降低，具有较好的疗效。 02 妥布霉素吸入粉雾剂 Tobi PodhalerTM妥布霉素吸入粉雾剂为美国Mylan公司采用(Pulmo SphereTM)技术制备而成的吸入用脂质颗粒，为国内外唯一一款被批准上市的妥布霉素吸入粉雾剂。 Tobi PodhalerTM采用 T-326胶囊型干法吸入(DPI)装置给药，单粒胶囊含药28 mg，每次给药4粒胶囊，给药剂量为112 mg，与妥布霉素吸入溶液相比，其给药剂量大大减少。 FLUME等将CF患者分为对照组与试验组，分别给予妥布霉素吸入溶液(Tobi®)与吸入粉雾剂(Tobi PodhalerTM)。结果显示，吸入粉雾剂治疗组患者一秒率 (FEV1%，即FEV1/FVC比值；式中：FEV1为最大吸气后用力快速呼气1 s所呼出的最大气量，FVC为尽力最大吸气后，尽力、尽快呼气时所能呼出的最大气量) 的基线与第3个治疗周期d28时相比，其增大的相对比例为5.8%，而吸入溶液治疗组的这一比例为4.7%，表明吸入粉雾剂治疗组患者的FEV1%得到更大改善，治疗效果更好。此外，Tobi PodhalerTM单次给药仅需3 min，耗时较短，且胶囊型DPI装置便于携带与使用，减少了反复清洗装置的步骤，患者满意度更高。多黏菌素E甲磺酸钠多黏菌素E甲磺酸钠为前药形式，本身无活性，在体内水解形成活性成分多黏菌素E后发挥抗菌作用。 EMA已批准多黏菌素E甲磺酸钠(Colobreathe®)用于治疗由PA引起的慢性肺部感染。以色列Teva公司生产的Colobreathe®是采用喷雾干燥法形成的纯药物微粉型无载体吸入粉雾剂，有效期为3年，产品粒径较小，其中位径[d(0.5)]约为1.5μm；且在相对湿度(RH)60%、25℃条件下可保持其无定形粉末状态，具有稳定的FPF值。 Colobreathe®单粒胶囊含多黏菌素E甲磺酸钠125 mg，单次给药仅需要1粒胶囊，减少了给药步骤，患者满意度高。阿米卡星阿米卡星主要用于治疗由 MAC引起的难治性非结核分枝杆菌 (nontuberculous mycobacteria,NTM)肺病。通过静脉注射的阿米卡星主要分布于细胞外液，并会在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄，产生较大的肾毒性和耳毒性。采用脂质体包裹的阿米卡星通过吸入方式给药可靶向递送至肺部，不仅可以减少不良反应的发生，而且可延长药物在肺部的滞留时间，起到长效、缓释的作用。由美国Insmed公司研发的Arikayce Kit® (阿米卡星脂质体吸入混悬液)，通过振动网式雾化器Lamira递送给药。在成人呼吸模式的体外测试中，其平均给药剂量约为312 mg(药物总含量为590 mg，递送比例约为53%),MMAD为4.9μm，可有效递送药物至肺部。将由MAC引起的难治性NTM肺病患者分为2组，对照组仅给予传统支持性治疗，试验组则在给予传统支持性治疗的基础上增加阿米卡星脂质体吸入混悬液的治疗；6个月后，对照组患者的痰液检测结果由阳性转为阴性的比例为8.9%，而试验组为29%，这表明阿米卡星脂质体吸入混悬液可有效治疗由MAC引起的难治性NTM肺病。两性霉素B 两性霉素B为多烯类抗真菌药，主要用于慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)的治疗。目前，两性霉素B仅有静脉注射剂型获批上市，主要分为脱氧胆酸盐和含脂制剂。临床常采用雾化吸入两性霉素B脱氧胆酸盐注射液的方式治疗支气管肺真菌病；两性霉素B脱氧胆酸盐注射液说明书中也介绍了雾化吸入治疗的具体使用方法。张敏等报道，呼吸道真菌感染患者分别静脉注射与雾化吸入两性霉素B进行治疗的有效率为 73.6%和66.6%，但雾化吸入组患者的不良反应发生率明显低于静脉给药组，这说明雾化吸入两性霉素B可有效治疗由真菌感染引起的肺曲霉病，且具有较好的安全性。美国感染病协会推出的 “2016IDSA指南：曲霉病的诊断与管理”建议采用雾化吸入两性霉素B的方式预防侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。虽然两性霉素B静脉注射剂说明书中有雾化吸入用法，但该产品本身含有防腐剂、助溶剂等辅料，这些辅料雾化吸入后会对人体产生何种影响目前还不明确，存在一定的隐患，因此研发吸入专用的两性霉素B雾化吸入溶液可使得肺部真菌感染患者受益。伊维菌素伊维菌素为一种广谱的抗寄生虫药物。近期研究显示，伊维菌素可通过抑制与严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Co V-2)复制相关的关键蛋白酶(3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶)的活性而治疗SARS-Co V-2引发的感染。印度已使用伊维菌素作为德尔塔毒株感染的治疗药物。将伊维菌素用于SARS-Co V-2感染患者的治疗时要达到半抑制浓度(IC50)水平。体外试验测得伊维菌素对SARS-Co V-2的IC50为2.5μmol/L。COVID-19患者每日口服伊维菌素0.6 mg/kg后，药物经胃肠道吸收到达肺部感染部位而起效，能使病毒载量降低72%，但给药剂量较大。通过吸入方式直接将药物靶向递送至肺部(SARS-Co V-2的主要聚集部位)，可减少给药剂量，试验证明每日只需吸入伊维菌素0.1 mg/kg即可有效清除病毒，且耐受性好。埃及曼苏尔大学报道通过喷雾干燥法制备了以乳糖为载体的无定形伊维菌素吸入粉雾剂。体外试验测得其FPF为70%,MMAD为4.3μm，且稳定性试验表明该吸入粉雾剂中的伊维菌素在RH 58%的条件下仍可保持无定形状态。治疗肺部感染性疾病时要使药物浓度达到MIC以上，通常给药剂量较高，而以吸入方式给予吸入用液体制剂或吸入粉雾剂可满足大剂量给药的需求。目前已上市的治疗肺部感染性疾病的吸入制剂均为上述2种剂型。以下将概述不同吸入制剂在肺部感染性疾病中的应用。吸入用液体制剂在肺部感染性疾病中的应用雾化吸入是指利用雾化器将药物溶液或混悬液撞击成微小的气溶胶颗粒，通过患者呼吸气流驱动而使药物到达呼吸道与肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。吸入溶液吸入溶液是目前应用较多的吸入用液体制剂，主要由API、注射用水、p H调节剂和渗透压调节剂组成。其在肺部感染性疾病治疗领域中的应用具有较长的历史，许多抗感染药物均可以溶液的形式雾化吸入给药，疗效良好且不良反应较少。与注射用左氧氟沙星相比，左氧氟沙星吸入溶液Aeroquin®采用振动网式雾化器e Flow®PARI进行给药，生物利用度更高、起效更快、在肺内停留时间更长，且无严重不良反应。吸入冻干粉将药液在无菌环境下冷冻干燥形成的粉末即为吸入用冻干粉，使用时用溶剂复溶，可快速溶解成为吸入溶液。前述多黏菌素E甲磺酸钠(Promixin®)和赖氨酸氨曲南(Cayston®)均为吸入用冻干粉。例如，赖氨酸氨曲南(Cayston®)吸入用冻干粉采用0.17%氯化钠无菌溶液1 m L作为溶剂，复溶后使用Altera®雾化器给药，仅需2～3 min就可给药完毕。经临床试验证实，Cayston®可显著改善NCFB患者的呼吸道症状。吸入溶液一般需在2～8℃条件下贮存与运输，否则会发生变质，因此运输与贮存成本较高。相对而言，吸入用冻干粉含水量低、理化性质稳定、不易氧化变质，可在室温条件下贮存，便于运输与贮存。并且，对于易水解变质或失活的药物，如多黏菌素E甲磺酸钠，采用吸入用冻干粉形式，现配现用，可最大程度保留药效并降低不良反应发生率。吸入用脂质体混悬液脂质体的磷脂双分子层结构与人体细胞膜的结构类似，因此脂质体具有较好的生物相容性，可减少不良反应的发生。并且，脂质体可通过磷脂双分子层缓慢释放药物，使肺部感染部位的药物浓度较长时间维持在MIC以上，减少给药频率。环丙沙星脂质体Linhaliq®通过射流雾化器LC Sprint进行给药，目前处于临床试验状态。环丙沙星通过口服给药(80 mg/kg)的血清半衰期为4.2 h，而制成吸入用脂质体给药时的半衰期为7.4 h，作用时间显著延长。阿米卡星脂质体混悬液采用乙醇注入法制成，主要脂质成分为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇(质量比2∶1)。在雾化过程中，约70%的阿米卡星被包裹在脂质体中，约30%的剂量以游离阿米卡星的形式释放，可提供足够剂量的阿米卡星进入肺部感染部位并维持其浓度。但脂质体混悬液的制备方法复杂、成本高，一般适用于毒性大、半衰期短的药物。除已上市的阿米卡星(Arikayce Kit®)脂质体吸入混悬液以外，目前国内外有多种治疗肺部感染性疾病的吸入用脂质体混悬液在研，如妥布霉素脂质体吸入混悬液、环丙沙星脂质体吸入混悬液、两性霉素B脂质体吸入混悬液等。肺部感染性疾病的治疗一般需递送高剂量药物，吸入用液体制剂给药通常存在装置中残留药液较多、给药时间长等问题，还需对雾化装置进行清洗和消毒，步骤较烦琐。因此，开发性质稳定、使用方便的吸入粉雾剂，在肺部感染性疾病的治疗上具有较好的应用前景。吸入粉雾剂在肺部感染性疾病中的应用 DPI系指微粉化API单独或与合适的载体混合后以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式贮存，使用时采用特制的装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。DPI装置小巧、使用方便、易于携带，且药物以干粉(固体颗粒)形式存在，稳定性好，易于保存和运输。此外，吸入粉雾剂具有递送效率高和无创给药等优势。随着微粉化制备技术的不断进步以及新型给药装置的发展，吸入粉雾剂在肺部感染性疾病中的应用研究不断深入。乳糖载体型吸入粉雾剂此类吸入粉雾剂主要由粒径较大的乳糖载体颗粒和微粉化药物组成；微粉化药物通过吸附在乳糖表面而改善流动性和分散性、减少聚集。当患者使用DPI时，空气湍流产生的剪切力使药物微粉和乳糖分离，脱落下来的微粉化药物随气流进入气道，而大粒径的乳糖载体沉积于口腔和咽喉部位。直径为10～130µm的一水合α-乳糖颗粒较常用，具有安全、无毒、稳定、易溶于水、无刺激性和价格低廉等优点，其理化性质对气溶胶的分散和递送性能具有较大影响。扎那米韦吸入粉雾剂(Relenza®)采用乳糖为载体，通过粉碎法制备而成，每粒胶囊的载药量较低(仅含扎那米韦5 mg)。给药时采用英国GSK公司推出的Diskhaler®泡罩型DPI装置，单次给药需安装1个泡罩条(具有4个独立包装的含药小囊)，减少了患者反复填充药物的步骤。但Relenza®通过Diskhaler®DPI装置给药时FPF仅为5.4%，表明肺部沉积率较低。目前上市的常用吸入粉雾剂以乳糖型吸入粉雾剂为主，用于递送高活性、低剂量药物。由于处方中乳糖载体占比较高、药物比例较低，而肺部感染性疾病所需的给药剂量又较高，因此其在肺部感染性疾病治疗中的应用较少。颗粒工程粒子型吸入粉雾剂高剂量抗菌药一般通过颗粒工程粒子型吸入粉雾剂进行递送。这类颗粒具有多孔、低密度和大几何粒径的特征，因而载药量大、溶解性高和吸入性能好。目前，常用的颗粒工程造粒方法有喷雾干燥法、喷雾-冷冻干燥法、超临界流体法和薄膜冷冻干燥法等。 Pulmo SphereTM是指先将药物与辅料制成乳剂，再经喷雾干燥形成含药颗粒的方法。其中，油相中的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)与全氟辛基溴作为“吹泡剂”，在喷雾干燥过程中通过延缓液滴的收缩，使其形成表面多孔及中空内核的结构。前述妥布霉素DPI(Tobi PodhalerTM)就是采用Pulmo Sphere技术制备而成吸入用脂质颗粒。工艺流程如下：以氯化钙和硫酸妥布霉素溶液为水相，DSPC与全氟辛基溴为油相，制备形成乳液；将液滴乳化、喷雾干燥，水分和全氟辛溴蒸发后可形成以DSPC和氯化钙为外壳的大多孔载体颗粒，妥布霉素则以无定形状态分布在其中。 YU等分别采用喷雾干燥法和喷雾-冷冻干燥法制备了环丙沙星可吸入微粉。试验表明，2种微粉的抗菌活性一致(MIC均为0.18μg/m L)，且均为大多孔球形颗粒；喷雾干燥组粒子的FPF为23%,MMAD为4.6μm，而喷雾-冷冻干燥组粒子的FPF为29%,MMAD为3μm。喷雾-冷冻干燥的制备过程中无高温程序，较适用于易热降解类药物的微粉化，但其设备和运行成本昂贵、技术要求高，限制了发展应用。通过颗粒工程造粒技术制成的粒子一般为无定形状态，具有较大的表面积，可促进难溶性药物在体内的溶解，提高生物利用度；但此类粒子具有高度吸潮性，在湿度较大的条件下易转化为活性较小或无活性的晶体，发生粒子间的聚集，因此需通过选择具有较好防潮效果的包装材料和合适的贮存环境，来维持药物的活性和分散性。无辅料型吸入粉雾剂无辅料型吸入粉雾剂中仅含有纯药物微粉，可提高单粒胶囊的药物剂量，并减少由于药物与载体吸附而导致的药物损失。因此，对于需大剂量给药的抗菌药物，无辅料型吸入粉雾剂可减少给药步骤、提高患者的依从性。多黏菌素E甲磺酸钠(Colobreathe®)为已上市的无载体吸入粉雾剂，其单粒胶囊含药125 mg。Colobreathe®是多黏菌素E甲磺酸钠的50%乙醇溶液通过喷雾干燥法制备而成的纯药物微粉，表面褶皱，呈球形，经试验证明喷雾干燥后药物的抗菌活性保持不变。该微粉的d(0.9)仅约2μm，雾化效果较好，FPF高达83%。 Colobreathe®使用单剂量胶囊型Turbospin®装置给药，可与美国Propeller Health公司研发的外接式智能系统联用，记录患者的用药信息如吸气流速、用药时间和用药剂量等，并通过互联网实现数据共享，帮助主治医生了解患者的用药情况以及时调整治疗方案。该系统还可通过发送信息提醒患者按时用药。据报道，CF患者每天花费在治疗上的时间高达100 min以上，治疗内容包括胸部理疗和使用抗菌药、维生素及黏液溶解剂等多种药物治疗等，因此长期坚持按时用药是保证吸入治疗效果的重要因素，而通过智能型吸入装置来记录与提醒患者用药，有助于提高吸入疗法的疗效和患者依从性。吸入疫苗疫苗是将特定疾病的病原体或与其相关的蛋白、多糖或核酸成分，经免疫接种进入人体，从而诱导机体产生特异性的体液免疫、细胞免疫和(或)黏膜免疫，使人体获得预防该疾病的免疫力。大多病毒和细菌通过飞沫传播，如SARS-Co V-2的主要感染途径为呼吸道、口腔黏膜和眼结膜表面。注射型疫苗诱导生成的Ig G抗体在这些部位的分布水平极低，难以抵抗病毒的侵入；而雾化吸入式疫苗不仅可诱导生成Ig G抗体而产生全身免疫反应，还能与黏膜表面的抗原识别细胞结合，诱导生成Ig A抗体，改善注射型疫苗的中和抗体在呼吸道黏膜等部位分布水平低的问题。此外，吸入疫苗还可诱导产生体液免疫和细胞免疫，为人体筑起多道防线，降低感染风险。目前处于临床试验阶段和已上市的吸入疫苗主要有溶液型吸入疫苗和吸入干粉疫苗。溶液型吸入疫苗疫苗以溶液形式通过雾化装置给药时，能被直接递送至肺部，从而在病毒的主要传染途径——呼吸道处诱导多种免疫反应，增强机体免疫能力。康希诺生物公司自主研发的克威莎®雾优®吸入用重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体m RNA)，已获得国家药品监督管理局的批准作为加强针纳入紧急使用。克威莎®雾优®采用爱尔真振动网式雾化器(Aerogen®)给药，FPF高达70%以上；需在2～8℃下贮存与运输。该疫苗与Ad5-n Co V(已获批上市的重组腺病毒载体疫苗，商品名为克威莎®)的制剂工艺和处方完全相同，但每剂克威莎®雾优®的含量(1×1010个病毒颗粒)仅为肌注类疫苗克威莎®(5×1010个病毒颗粒)的1/5。结核病为全球十大死亡原因之一，主要通过飞沫形式传播，肺部为其原发感染部位。ID93+GLA-SE亚单位结核疫苗(其中，ID93为4种结核杆菌抗原重组融合蛋白，GLA-SE即吡喃葡萄糖脂质A-角鲨烯，作为佐剂系统)为一种纳米乳液，作为辅助治疗型疫苗(接种卡介苗后的加强保护疫苗)通过吸入方式被递送至肺部，可在人体中呈现较好的免疫原性和安全性，目前已进入Ⅱ期临床阶段。吸入干粉疫苗将疫苗制备成可吸入干粉形式，就能使用一次性干粉吸入器进行递送。可吸入干粉性质稳定，可常温保存，且使用时无需专业人员操作，可由患者自行使用。但疫苗作为一类生物制品，需对其制备过程的工艺参数进行严格控制，通过加入赋性剂来保持结构稳定性，避免蛋白失活。目前在研的肺部感染性疾病治疗用吸入粉雾剂有肺结核疫苗、流感疫苗和新冠疫苗等。 KANOJIA等以灭活的甲型流感病毒为活性成分、海藻糖为赋性剂，通过喷雾干燥法制备了可吸入微粉，所得颗粒的粒径为2.4μm，在60℃下密封放置90 d后，其活性保持在初始时的92%，具有较好的稳定性。为防止疫苗接种过程中出现交叉感染，吸入疫苗的接种均采用单剂量、一次性吸入装置。为保证疫苗在公众群体中的有效性，需保证其在宽流速范围内递送效率的均一性，通过外接递送反馈装置可判断是否实现了有效递送。总结与展望吸入制剂用于治疗肺部感染性疾病具有肺部生物利用度高、起效快和不良反应发生率低等独特优势，具有较好的应用前景。通过吸入途径递送生物制剂用于肺部感染性疾病的治疗也逐渐被更多的人关注。目前已有多款应用于肺部感染性疾病的吸入制剂被批准上市。此外，吸入用抗菌药新剂型的不断开发，有利于增强药物疗效、减轻不良反应和提高患者依从性。例如，脂质体作为常见的递送载体，具有制备工艺成熟、生物相容性好和长效缓释的特点，通过吸入方式递送抗菌药脂质体制剂用于治疗肺部感染性疾病具有安全性高、抗菌活性好和不良反应少等优势；无载体吸入粉雾剂的FPF值较高，对于需大剂量给药的吸入抗菌药，单次给药剂量高能减少给药频率、提高患者的依从性；吸入疫苗在保持有效性与安全性的基础上，作为无痛接种方式，有利于快速推进大规模疫苗接种进程，防治传染能力强的病原体感染。目前，我国已批准上市的、用于肺部感染性疾病的吸入制剂仅有健可妥®和克威莎®雾优®，国外已上市产品的种类也较少，仍需开发创新药或新的制剂形式来使得已产生耐药性和免疫力弱的人群有药可用。免费领CDE指导原则&参考文献扫码报名--保存报名截图--联系秘书 *以上内容来源：《中国医药工业杂志》作者：郭俊彦吴闻哲王健吸入制剂大会 *上下滑动查看完整版议程论坛议程 08/15 AM 百亿赛道—吸入制剂究竟该如何做？ 09:30-10:00 主题报告：对吸入给药创新的思考游一中常州市第一人民医院主任药师、副主任医师；中国包装联合会气雾剂专业委员会终身荣誉主任；中国颗粒学会吸入颗粒专委会名誉主任 10:00-10:30 主题报告：中药吸入制剂研发的挑战与应对策略廖永红中国医学科学院药用植物研究所研究员 10:30-11:00 主题报告：改良型吸入制剂开发策略与难点分析吴闻哲医药先进制造国家工程研究中心经鼻及吸入给药研究室负责人 11:00-11:30 主题报告：储库式吸入粉雾剂开发难点及策略史楷岐博士、苏州易合医药有限公司创始人&总经理 08/15 PM 乘风破浪—吸入制剂BE研究挑战性在哪？ 14:00-14:30 主题报告：吸入疗法在慢性气道疾病治疗中的地位与展望殷凯生南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科二级教授、主任医师、博导；中华医学会呼吸分会哮喘学组顾问；中国哮喘联盟总负责人（之一） 14:30-15:00 主题报告：吸入制剂人体生物等效评价研究郑恒国家药品审评中心专家、湖北省药监局核查专家 15:00-15:45 主题报告：经口鼻吸入制剂关键质量属性研究以及吸入仿制药体外生等效APSD评价方法及重点 EMA FDA 指导原则的更新沈丹蕾全国吸入给药联盟主席、南京白令信息科技有限公司总经理 15:45-16:15 主题报告：吸入制剂临床研究的挑战与经验 08/16 AM 未来已来—吸入制剂产业化壁垒？ 09:30-10:00 主题报告：高壁垒吸入剂开发，如何占据竞争优势佟振博东南大学教授 10:00-10:30 主题报告：鼻喷雾剂的开发及质量研究谷丽南京樟益医药科技有限公司创始人&总经理 10:30-11:00 主题报告：PulmoSol 与 PulmoSphere：干粉吸入剂制剂技术及研发难点刘恒利凯信远达医药有限公司研发中心负责人 11:00-11:30 主题报告：吸入制剂包装相容性研究与实施蔡荣高级工程师（教授级）、原上海市食品药品包装材料测试所 08/16 PM 道阻且长—吸入制剂如何翻越审批大山？ 14:00-14:30 主题报告：简评欧美吸入制剂审评及指导原则张星一前CDE高级审评员 14:30-15:00 主题报告：吸入制剂注册申报关键要点及案例分析 15:00-15:30 主题报告：干粉吸入制剂的中欧审评评价及技术难点陈永奇珠海瑞思普利医药科技有限公司董事长兼首席科学家

上市批准临床研究微生物疗法

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D00902	扎那米韦	J05AH01	DB00558

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
甲型流感病毒感染	欧盟	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
甲型流感病毒感染	冰岛	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
甲型流感病毒感染	列支敦士登	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
甲型流感病毒感染	挪威	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
乙型流感病毒感染	欧盟	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
乙型流感病毒感染	冰岛	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
乙型流感病毒感染	列支敦士登	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
乙型流感病毒感染	挪威	GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.	2019-04-26
流感病毒感染	美国	GSK Plc	1999-07-26

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
关节痛	临床2期	荷兰	GSK Plc	2022-11-21
关节痛	临床2期	波兰	GSK Plc	2022-11-21
关节痛	临床2期	西班牙	GSK Plc	2022-11-21
关节痛	临床2期	英国	GSK Plc	2022-11-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01527110 (115215, CTgov)	临床3期	甲型流感病毒感染	21	Zanamivir	獵積壓廠淵淵餘衊鏇獵(鑰衊淵製顧鹹壓製積積) = 願鹽鏇憲醖壓鏇鏇鏇選醖願廠餘襯膚鑰餘製網 (積醖窪襯鑰窪鹽鏇窪網, 鏇選夢廠糧簾糧鑰獵構 ~ 選餘襯廠鹹淵鏇範淵鬱) 更多	-	2018-02-22
NCT01231620 (ZORO, CTgov)	临床3期	流感病毒感染	626	Placebo to match oseltamivir+Zanamivir (Intravenous (IV) Zanamivir 300mg Twice Daily)	簾顧齋構簾鏇醖齋築淵(鏇鏇鹽網鏇鹹糧齋餘鹹) = 窪選鏇構顧糧選鹽遞蓋簾醖遞築蓋鏇膚製齋選 (鹽顧構繭鏇鑰簾繭遞襯, 鏇鹹選顧醖積餘鹽餘簾 ~ 醖憲壓鹽鬱積鹹繭襯艱) 更多	-	2017-11-20
				Placebo to match oseltamivir+Zanamivir (Intravenous (IV) Zanamivir 600mg Twice Daily)	簾顧齋構簾鏇醖齋築淵(鏇鏇鹽網鏇鹹糧齋餘鹹) = 淵鹽醖窪糧範選襯膚鑰簾醖遞築蓋鏇膚製齋選 (鹽顧構繭鏇鑰簾繭遞襯, 鹹積醖構艱鹽願醖糧齋 ~ 鑰築選製廠鏇襯構鬱憲) 更多
NCT01014988 (CTgov)	临床2期	流感病毒感染	202	zanamivir (Cohort 6: Adults (18 Years and Older))	遞鑰鑰簾築憲觸選餘淵(簾餘製鬱醖鏇觸夢壓築) = 膚鬱鏇蓋範鏇窪獵憲窪選遞衊鹹獵艱窪窪壓鑰 (餘遞壓廠鹹壓齋壓憲鑰, 蓋壓範淵憲鹹壓範簾淵 ~ 鹹製醖壓觸遞鹽築遞選) 更多	-	2017-03-28
				zanamivir (Cohorts 1-5: Pediatrics/Adolescents (6 Months to <18 Years))	遞鑰鑰簾築憲觸選餘淵(簾餘製鬱醖鏇觸夢壓築) = 積鬱鏇壓積壓鹽廠膚膚選遞衊鹹獵艱窪窪壓鑰 (餘遞壓廠鹹壓齋壓憲鑰, 繭遞選廠廠鹽鑰網鏇遞 ~ 窪選夢鏇艱網窪願艱構) 更多
NCT01527110 (115215, Pubmed \| Curr Opin Pulm Med) 人工标引	临床3期	流感病毒感染	21	zanamivir	繭鬱夢築鹹餘窪鏇糧鏇(範築齋鑰構繭襯積遞製) = 積艱願醖淵齋築範齋繭範顧構夢構糧觸獵構夢 (蓋廠夢廠鬱繭糧製鹹壓 ) 更多	积极	2015-01-01
NCT01014988 (Pubmed \| Am J Trop Med Hyg)	临床2期	流感病毒感染	202	Intravenous Zanamivir 600 mg	淵餘膚艱憲築廠淵鏇簾(網鑰憲蓋膚醖憲選繭鑰) = 網糧顧選構鹽繭艱簾淵廠餘餘夢膚餘鏇簾襯願 (糧鏇網膚鑰鏇積鹹鏇蓋 ) 更多	-	2014-02-15
NCT00799760 (Pubmed \| Clin Microbiol Infect)	临床3期	甲型流感病毒感染	541	Oseltamivir	鑰醖壓齋廠鏇衊遞鑰顧(廠醖蓋網網衊選網選願) = 製網艱衊衊顧衊範襯鹹糧構淵鏇網選廠顧襯繭 (衊範壓餘簾蓋衊選壓鹽 )	-	2013-02-01
				Zanamivir	鑰醖壓齋廠鏇衊遞鑰顧(廠醖蓋網網衊選網選願) = 繭鬱餘鑰鹹鏇製壓齋窪糧構淵鏇網選廠顧襯繭 (衊範壓餘簾蓋衊選壓鹽 )
NCT00784784 (Stop-Flu-2, CTgov)	临床3期	流感病毒感染	64	Fluviral (Influenza Vaccine)	遞窪糧衊繭餘觸積積糧(網顧蓋餘廠選構選簾憲) = 簾鑰製觸壓膚窪顧製顧鏇積醖壓鑰夢築網夢築 (鬱蓋鹽壓鹹鑰網醖積艱, 憲壓範鹹構壓繭顧襯醖 ~ 鏇餘遞壓願選餘鏇窪憲) 更多	-	2011-09-02
				Zanamivir (Antiviral Prophylaxis)	遞窪糧衊繭餘觸積積糧(網顧蓋餘廠選構選簾憲) = 獵願壓繭夢觸壓齋窪膚鏇積醖壓鑰夢築網夢築 (鬱蓋鹽壓鹹鑰網醖積艱, 鏇糧製積製蓋壓構選遞 ~ 獵觸繭獵艱鑰衊築繭醖) 更多