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▎药明康德内容团队编辑 各位朋友们，你身边近期感冒、发烧、咳嗽的人是不是突然变多了？ 这是因为，眼下正是隆冬，已经进入了流感的高发时间段。 2025年1月2日，中国疾控中心发布了2024年第52周（2024年12月23日~2024年12月29日）的流感监测周报，结果显示，近期这一周检测的送检样本中（南方、北方省份有各8000多个送检样本），北方省份送检样本的阳性率更高（32.8% vs 24.5%）。而其中检出为阳性的流感病毒毒株，有99.7%的流感都是甲型流感（简称“甲流”，也叫A型流感），而且绝大部分都是甲型H1N1（南、北方的占比都差不多）。而只有0.3%的流感属于乙型流感（简称“乙流”，也叫B型流感）。 从下图可以看出，2024-2025年的流感样病例占比（红色曲线）正在攀升。虽然距离去年（紫色曲线）的峰值还比较遥远，但也说明，这一波流感的高峰期可能还没到来。加上今年春运即将开始，各种聚会接二连三，人流密集、室内空气流通不好，大家一定要勤洗手、出门多戴口罩，加以防范。当然，更好的是在9-10月就提前打流感疫苗，即使感染了也能明显减轻症状。 截图来源：参考资料[1] 如果已经得流感了，怎么办呢？ 之前，健康榨知机曾经写过一篇流感导致白肺的文章（☜点击蓝字回顾），引起了很多人的共鸣。 有朋友表示“我们有点症状就整颗奥司他韦”，也有朋友说“速福达（玛巴洛沙韦的商品名）吃起来更方便，但多地断货，很难买到”。 奥司他韦作为抗流感的经典药物，已经被大家熟知；近年获批的新型抗流感药物玛巴洛沙韦，因为只用吃1次的优点，吸引了更多关注。 但这两种药都是处方药，是有流感症状就能吃的吗？对于甲流和乙流，用药效果有没有差别？ 今天健康榨知机就来仔细说一说↓↓ 抗流感病毒药物有哪些？ 1. 神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦 （1）奥司他韦 奥司他韦是这类药的代表，它的机制是抑制流感病毒表面的神经氨酸酶、抑制病毒活性，还能阻止病毒颗粒从细胞释放，从而抑制流感病毒传播。 它在中国获批的适应证是： 奥司他韦胶囊（原研药商品名为达菲，也有其他仿制药）：可用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型流感的治疗，以及成人和13岁及以上青少年甲型和乙型流感的预防。 奥司他韦干混悬剂（原研药商品名为奥维平）：用于成人和2周及以上儿童的甲型和乙型流感的治疗，以及1岁及以上患者的甲型和乙型流感的预防。 它能让流感患者的病程缩短30%，病情严重程度减轻38%。 图片来源：123RF 对于肾功能正常的成年人，用法用量是： 口服，每次75毫克、每日2次，疗程为5天（作为预防用药是每次75毫克、每日1次，疗程为7天）。 孕妇使用也是安全的，剂量和成人相同。儿童的剂量则根据年龄和体重有所不同，具体请看说明书，遵医嘱用药。 对了，已经有研究发现，高剂量使用奥司他韦（每次150毫克、每天2次）的效果和常规剂量差别不大。所以，那些想着“多吃药好得快、恨不得早点恢复正常生活”的朋友们，放过自己吧，别挣扎了。再说了，康复期间也要多休息才能好得快，而感冒后劳累可能导致暴发性心肌炎，甚至危及生命。不管怎么样，保重身体才是要紧的事。 （2）扎那米韦和帕拉米韦 此外，扎那米韦是吸入剂，适合7岁以上人群（用于流感预防是5岁及以上），但有引起支气管痉挛和过敏反应的风险，患有慢性呼吸系统疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）的人不适用。 帕拉米韦是静脉注射剂，从小于30天的新生儿到成年人都能用。 但这两种药不如口服药那么方便，在高危患者里的使用证据也非常有限，一般是奥司他韦不适用时作为替补（比如胃肠道吸收有问题、不能口服的患者），大家一定要在医生指导下合理使用。 2. 病毒RNA聚合酶抑制剂：玛巴洛沙韦、法维拉韦 （1）玛巴洛沙韦 玛巴洛沙韦（商品名速福达）是2021年5月在中国第一次获批上市的，2023年3月，在中国的儿童适应证也获批，把单纯性流感的覆盖年龄段放宽到了5岁。 目前在中国的适应证是：用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。 它通过与Cap-依赖性核酸内切酶结合，阻断病毒mRNA复制，从而直接抑制病毒增殖，发挥抗病毒作用。相对而言，核酸内切酶抑制剂在阻断流感病毒的复制周期中起作用的点位更提前，因而可以在更短时间里起效。 玛巴洛沙韦有片剂也有混悬剂（更适合儿童），特点是全程只需一次口服，就能在24小时左右停止病毒排毒、缩短传染期，并快速缓解发热和全身酸痛等流感症状。 图片来源：123RF 用法用量是： 体重小于20 kg：单次给药2 mg/kg（只能混悬剂）； 体重20-80 kg：单次给药40 mg（片剂或混悬剂）； 体重≥80 kg：单次给药80 mg（片剂或混悬剂）。 此外，美国FDA还批准了玛巴洛沙韦用于5岁及以上人群的暴露后预防，与治疗剂量相同。 此前研究发现，与神经氨酸酶抑制剂相比，它缓解流感体征和症状的时间相当（都能缩短1天以上），而停止病毒排毒的时间缩短了2天以上，而且不良反应发生率低，最常见的不良反应是呕吐。 而且，即使是对神经氨酸酶抑制剂耐药的流感病毒毒株、禽流感（H7N9、H5N1）毒株，玛巴洛沙韦也能起到抗病毒作用。 （2）法维拉韦 法维拉韦目前在中国获批的适应证是，用于治疗成人新型或再次流行的流感，但仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。 3. 血细胞凝聚素抑制剂：阿比多尔 阿比多尔也是口服药，但在中国临床使用数据有限，需要密切观察疗效和不良反应。 在这三类药之外，还有两种老药——金刚烷胺和金刚乙胺，但美国疾病预防控制中心（CDC）和中国国家卫生健康委都已经不推荐用于抗病毒治疗或预防了，因为它们对目前流行的甲型流感病毒高度耐药。 对于甲流和乙流，用药效果有没有差别呢？ 奥司他韦：就症状改善的时间而言，对乙型流感的效果可能弱于甲型流感； 扎那米韦：对甲型和乙型流感患者都有很好的疗效，但对乙型流感的疗效不如甲型（H3N2亚型）； 玛巴洛沙韦：在3期临床试验流感并发症高风险人群中研究的乙型流感患者亚组分析中显示，在改善乙型流感症状方面，表现明显比神经氨酸酶抑制剂更好，流感症状改善的时间比后者缩短了27.1小时。 也就是说，目前在中国流行的这一波、以甲流占99%以上的流感，正好是奥司他韦和扎那米韦的“强项”，一般来说用奥司他韦就可以了。 而如果测出来不巧是那不到1%的乙型流感，选择玛巴洛沙韦，可能会好得更快。 当然，如果是图方便、想只吃一次药就搞定，玛巴洛沙韦或许更适合你，但也要看是不是禁忌人群（见后文）以及能不能及时买到，毕竟能早点用上药才是更重要的。 抗流感病毒药物应该什么时候用？ 对于已经发病的患者，早用早好，少遭罪。 2022年中国发布的《成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识》（以下简称《共识》）指出，流感发病48小时内进行抗病毒治疗，可以减少并发症，降低病死率，缩短住院时间。 不过，即使是发病时间超过48小时的重症患者，这时候再用抗病毒药物，仍然可从治疗中获益。 1. 重症或有重症风险的患者：马上用药 有以下情况之一的疑似或确诊流感患者，不管有没有接种过流感疫苗，都建议立即启动抗病毒治疗，这样可以减少并发症和严重疾病的风险： ①因流感需要住院的患者（不论住院前的发病时间长短）； ②有流感重症高危因素的就诊患者（不论就诊前的发病时间长短）； ③门急诊就诊、病情严重的患者（不论发病时间长短）。 2. 非重症的普通患者：最好2天内用上，7天内不晚 对于不是重症、也没有重症流感高危因素的患者，医生一般会充分评估风险和收益，考虑是否给予抗病毒治疗。 图片来源：123RF 研究发现，对于没有重症高危因素的成人单纯性流感患者，早期进行抗病毒治疗能够缩短症状持续时间、降低住院率： 如果在发病2天内就能用上抗病毒药，发热时间可以减少1-2天； 抗病毒治疗越早，效果越好，如果发病6小时内使用，症状持续时间可以减少4天。 那如果都发病好几天再用药，还有意义吗？ 多项研究给出了肯定的答案。 一项系统综述和2项荟萃分析显示，流感住院患者不管是发病2天内还是2天后用抗病毒药，都比不用抗病毒药的患者有更多机会存活下来。 有研究显示，不只是发病2天内，即使已经发病4-5天、甚至是7天内，这时启动抗病毒治疗仍然有好处。 3. 特殊人群 对于孕妇，由于流感可能与胎儿不良结局风险增加、孕产妇并发症和死亡风险增加有关，患流感后首选安全性数据更充分的奥司他韦进行抗病毒治疗。 玛巴洛沙韦目前不建议孕妇和哺乳期女性、重度免疫抑制人群使用，帕拉米韦也不建议孕妇用，因为还缺乏相关的疗效和安全性数据。 而法维拉韦有致畸性，而且可能进入精液，代谢产物还会进入母乳，因此孕妇及备孕期女性禁用，哺乳期女性给药时，要停止哺乳，男性患者给药也要风险提示。 4. 恢复期患者：不能用 处于恢复过程中的流感患者，不应该启动抗病毒治疗。 过度使用抗病毒药，可能让流感病毒越来越耐药，以后再用这些药就没效果了。 要等检测结果确认是流感，再给药吗？ 《共识》指出，抗原检测灵敏度不如核酸检测，但都有假阳性和假阴性的可能。 在流感流行季，对重症或有重症流感高危因素的“流感样病例”或临床怀疑流感特殊临床表现的患者，应留取鼻咽拭子或口咽拭子进行病原学检测，以明确诊断（有条件就测核酸，没条件的就测抗原）。 图片来源：123RF 对这部分重症患者，应该尽早给予抗流感病毒药物治疗，不必等病原学结果出来了再用药。 而对于普通患者，在流感季节，只要有发热（腋温≥38 ℃），伴有咳嗽或咽痛这些流感样症状，就是“流感样患者”。如果有病原检测阳性结果，可以作为确诊的证据；即使没有做病原检测，也可以作为“可能感染了流感病毒的患者”进行评估和治疗，这是合理的。 有抗病毒治疗指征的疑似患者，可以在医生指导下进行抗病毒治疗，但同时也要重新采样进行检测。 推荐阅读 24小时速效抗击流感！中日友好医院曹彬：新型抗流感病毒药物，全程仅需一次用药 连发两篇《柳叶刀》！最快1.2小时起效，5种药物预防和治疗流感更佳，或写入WHO指南 抗甲流新药！钟南山院士团队：助力患者快速恢复，更有超强解热功效 参考资料（可上下滑动查看） [1] 2024年第52周第837期中国流感监测周报. Retrieved Jan 7, 2024 from https://www.chinacdc.cn/jksj/jksj04_14249/202501/P020250102412903696017.pdf [2] 成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组.成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 [J/OL] . 中华传染病杂志, 2022,40：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20220128-00325. [3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会, & 国家中医药管理局. (2021). 流行性感冒诊疗方案(2020年版). 中国病毒病杂志, 11(1), 5. DOI：10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2020.012.002 [4] Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians | CDC. Retrieved Jan 7, 2024 from https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「健康榨知机」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

每到冬季，流感的威胁就悄然来袭，不少人纷纷“中招”。街头巷尾，咳嗽声、喷嚏声此起彼伏，医院的发热门诊更是人满为患。虽然现有的抗流感药物能够有效缓解症状、缩短病程，但它们常常需要长时间服用，并且面临耐药性问题。根据《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》指出，在我国，预计每年有340万病例因流感样疾病就诊，平均每年约有8.81万例流感相关呼吸系统疾病导致死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%（95% CI：7.8%～9.6%），一旦诊断，应尽早治疗，及时给予抗流感病毒药物治疗。目前国内已上市的流感药物较多，奥司他韦、阿比多尔和玛巴洛沙韦均属于小分子抗病毒药物，具有口服生物利用度高、组织渗透性好等特性，成为常用抗病毒药。 其中，不得不说的就是玛巴洛沙韦，它作为一种新型抗流感药物进入了公众视野，其商品名为速福达，宣称只需一次性服用即可达到理想疗效，据报道，很多医院、药房都出现售罄状态。然而，玛巴洛沙韦真的是流感的“特效药”吗？它的疗效如何？又有哪些我们需要了解的重要信息呢？ 【来历】 巴洛沙韦（Baloxavir，即玛巴洛沙韦）由日本盐野义制药研发，设计思路来源于对HIV整合酶抑制剂多替拉韦的改造。 2016年2月，盐野义制药与瑞士罗氏公司达成战略合作，由罗氏拥有巴洛沙韦的全球商业化权利（日本和中国台湾除外），并支付给盐野义制药预付款及里程碑付款。 2018年2月，巴洛沙韦在日本获批上市，用于治疗12岁以上患者的甲型和乙型流感病毒感染。 2018年12月，FDA批准巴洛沙韦上市。 2021年4月，巴沙洛韦在国内获批上市，同年12月被纳入医保药品目录。 【作用机理】 流感病毒作为负链RNA病毒，入侵宿主细胞后并不能以自身为模板直接进行复制和转录，而是先合成互补的mRNA（包括cRNA），随后再进行转录/翻译及组装过程。在病毒入侵宿主细胞后，新形成的病毒mRNA并不具备完整功能，需要进行修饰。修饰后具有可供宿主细胞翻译体识别的5'-帽状结构（CAP）、3'-poly(A)尾结构，并进行碱基修饰后方可具有完整转录/翻译功能。流感病毒本身不能合成/不具有5'-帽状结构引物。其聚合酶中的PA亚基中的帽依赖性核酸内切酶可识别宿主细胞的前体mRNA，并将宿主前体mRNA中的帽状结构（CAP）剪切掉并“抢来”，拼接到病毒mRNA上，如此一来，病毒mRNA就具有了完整的功能。“抢帽（cap-snatching）”过程是流感病毒转录/翻译起始所必须。 巴洛沙韦（BXM）的全称是巴洛沙韦马波西酯（Baloxavir Marboxil），为前药，在体内经芳基乙酰胺脱乙酰酶代谢后转化为活性形式巴洛沙韦酸（BXA）。 BXA直接抑制甲型和乙型流感病毒PA蛋白的帽子依赖性内切酶活性，从而抑制“帽子捕捉”过程中mRNA的裂解，这种新药最有应用前景的是其药理作用。相比于奥司他韦，通过将流感病毒“囚禁”在宿主细胞内防止病毒继续感染，抑制病毒“破壳而出”，巴洛沙韦则是抑制剂病毒mRNA的顺利合成，防止病毒将作案工具“挪为己用”，位于更加上游。 【真实疗效】 在Ⅲ期临床实验数据上，日本盐野义制药研究了1436名流感患者。巴洛沙韦组受试者服用巴洛沙韦40或80mg，仅服用一次；而奥司他韦组受试者服用奥司他韦75mg/次，每天2次，服用5天。两者进行头对头比较。巴洛沙韦缓解流感症状的平均时间为53.7小时，奥司他韦为53.8小时，安慰剂为80.2小时。给予分别治疗1天后，巴洛沙韦组降低病毒载量的效果明显优于奥司他韦及对照组。不良反应发生率在巴洛沙韦组为20.7%，在安慰剂组为24.6%，在奥司他韦组为24.8%。而在针对流感高危组患者的（如孕妇、65岁以上老人、患基础疾病患者）三期临床试验中，巴洛沙韦的疗效与奥司他韦相当，而安全性与安慰剂组相当，优于奥司他韦。 此外，在中国进行的第一项玛巴洛沙韦上市后的真实世界流感的疗效研究。该研究纳入了246名确诊为甲型流感阳性的12岁以上患者（玛巴洛沙韦，n = 147；奥司他韦，n = 99）；分析发热和症状的持续时间、病毒载量动态和健康相关生活质量（QoL）改善等参数。 结果发现，仅需一次服用玛巴洛沙韦，明显缩短患者的发热持续时间［1.5（1.0～2.5）天，p < 0.001］，且在随访期间，玛巴洛沙韦组出现咳嗽和咽痛的患者比例显著降低（p < 0.05）。两治疗组之间其他流感相关症状的持续时间无统计学差异。 此外，多因素 Cox 分析显示，影响发热持续时间的独立因素为玛巴洛沙韦治疗、第1天发热温度和C反应蛋白（CRP）水平。除此之外，性别（HR = 0.660，p = 0.019）和单核细胞计数（HR = 1.355，p = 0.018）也是影响症状持续时间的独立因素。 除了临床症状的缓解时间，流感病毒载量，也是临床研究中常关注的指标。鼻咽拭子流感病毒抗原检测显示，与第1天相比，第3天两治疗组的病毒载量均显著下降（p < 0.001）；玛巴洛沙韦组中，仅有5.4%（8 /147）患者在第3天抗原呈阳性。 该研究表明，对比奥司他韦，仅需一次服用玛巴洛沙韦，明显缩短患者的发热持续时间［1.5（1.0～2.5）天，p < 0.001］。而且，玛巴洛沙韦能有效地缩短症状的持续时间，减少病毒载量，并且改进中国流感患者的生活质量评分。 BXM对流感病毒抑制作用的广泛性，作为近20年来首个全新机制抗流感病毒药品，尤其对NAIs耐药株的B型病毒具有活性，是非常有前景的抗流感病毒药物，也是唯一一种依赖于“帽子”的内切酶抑制剂的用于治疗无并发症流感的抗病毒新药。由于BXM与其他抗病毒药物没有交叉耐药性，因此可作为治疗非复杂性流感的替代药物，应在症状出现后48 h内开始治疗（24 h内开始治疗效果更好），可缩短无并发症流感患者的流感症状持续时间，单剂量口服BXM是治疗流感的理想抗病毒方案。 但无论是奥司他韦还是巴洛沙韦，都不具有直接杀死病毒的作用，需等待机体免疫系统清除病毒。 【不良反应及限制】 巴洛沙韦总体安全性良好，常见不良反应包括腹泻（3%）、支气管炎（2%）、鼻咽炎（1%）、头痛（1%）和恶心（1%）等。但也可能会产生一些精神系统副作用如谵妄、幻觉等。 巴洛沙韦用于12岁以上人群，而奥司他韦可用于1岁以上人群。巴洛沙韦的半衰期较长，t1/2约为90小时，因此巴洛沙韦服用一次可持续4-5天有效。 巴洛沙韦的化合物专利到期时间为2031年。在此之前只有原研公司盐野义制药及罗氏公司可生产销售，基本无仿制药品牌。因此巴洛沙韦价格较高。 玛巴洛沙韦的出现为流感的治疗提供了新的选择，但它并不是万能的。当前，流感的标准治疗药物仍然是奥司他韦（Tamiflu）和扎那米韦（Relenza），这两种药物在流感的治疗中有着更为广泛的临床使用经验和历史。玛巴洛沙韦相较于这些传统药物，具有“单次服药”的优势，这使得它在便捷性上占有一定的优势。然而，玛巴洛沙韦是否能完全取代奥司他韦，还需要通过更多的临床数据来验证。奥司他韦在流感病毒的预防、治疗等方面已经积累了丰富的研究数据，因此它仍然是目前的首选药物。 参考文献 [1] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,中国急诊专科医联体,等. 成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）.中华急诊医学杂志,2023，32(01) : 17-31. [2] 玛巴洛沙韦片说明书（中国）. [3] Liao G, Xia M, Jiang Y, et al. Prospective observational study of baloxavir marboxil in adults and adolescents with uncomplicated influenza from China. Front Microbiol. 2023;14:1292735. 药事纵横征稿启事