Glumetinib

点击蓝字 关注我们肺癌，作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，对人类的健康构成了巨大威胁。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）这一病理分型占据肺癌的肺癌病例的85%[1]，其复杂的病理机制和高度异质性为治疗带来了巨大挑战。在中国，约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。近年来，随着精准医疗理念的深入和生物技术的飞速发展，针对特定基因突变的靶向治疗和免疫治疗药物等的研发，为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望，NSCLC患者的生存期得以延长[3]。其中，MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展成为了业界关注的热点。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，该五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。本文旨在讨论MET ex14跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征及免疫治疗现状。一、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征[4]常见MET基因异常包括MET ex14跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达，检测MET ex14跳跃突变有助于筛选MET-TKIs靶向治疗的获益人群。MET ex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%~ 4%，多见于非吸烟、病理类型为肺肉瘤样癌（PSC）的患者。在PSC患者中发现MET ex14跳跃突变的发生率为20.0%~31.8%，常为原发性，是肺癌确切的独立驱动基因，一般不与表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、肉瘤致癌基因1（ROS1）等肺癌敏感基因突变共存，但是与p53通路等基因异常共存。在所有突变中，MET ex14跳跃突变患者的年龄明显大于所有其他类型的突变，并且在女性患者中占主导地位。EGFR和ALK突变的患者相对年轻（年龄分别为55~65岁和52~62岁）。据报道，在现有研究中，MET ex14跳跃突变的患者年龄为65~76岁。 老年患者往往有更多的合并症，因此更有可能无法耐受传统的全剂量化疗，然而MET-TKIs对于这些患者似乎是更好的选择。MET ex14跳跃突变的NSCLC患者具有独特的临床病理特征，且预后较差。二、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者免疫治疗现状随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，肺癌治疗已迈入免疫治疗的新时代。免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗方案，而目前的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南倾向于对MET ex14跳跃突变患者一线使用MET-TKI，而不是首先进行化疗或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗。MET改变患者免疫治疗疗效尚不明确。既往研究表明[5,6]，MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）高表达， 但免疫检查点抑制剂在该组中的疗效并不理想， 可能是该类患者的肿瘤突变负荷低于一般NSCLC患者，免疫原性减少，降低了免疫治疗的效果。在一项回顾性研究[7]中，主要评估驱动基因阳性的非小细胞肺癌中免疫单药治疗的疗效，其中36例MET突变患者的ORR为16%，中位PFS和OS分别为3.4和18.4个月。一项回顾性队列研究[6]对147例MET ex14跳跃突变NSCLC患者的基本特征及疗效等进行分析，可评价PD-L1水平的患者有111例，其中PD-L1>50%的患者为41%，但免疫疗法的ORR较低（17%），中位PFS为1.9个月, 与靶向治疗或含铂治疗相比，该系列中单药免疫治疗的结果较差。在PROFILE1001研究[8]中，MET ex14跳跃突变的肺癌患者，克唑替尼的ORR为39%，中位PFS为8个月，含铂双药化疗治疗的NSCLC患者的ORR为30%，中位PFS为4~5个月。MET ex14跳跃突变的患者对免疫治疗反应较差，然而靶向联合免疫是治疗MET ex14跳跃突变的方向。在研究中发现[9]，MET-TKI可能协同增效ICIs，在肾癌队列中发现，MET-TKI抑制剂是克服ICIs耐药和最大限度提高免疫治疗疗效的关键。另一项临床前研究[10]提示，MET-TKIs联合免疫检查点抑制剂可能会提高MET依赖肿瘤以外的环境中对免疫治疗的反应性。尽管MET ex14跳跃突变NSCLC的治疗取得了显著的进展，但仍面临诸多挑战。首先，MET-TKIs的耐药性问题亟待解决。随着治疗的进行，部分患者可能会出现耐药反应，导致病情恶化。因此，需要深入研究MET-TKIs的耐药机制，开发新的药物或治疗策略来克服耐药性问题。其次，免疫治疗在MET ex14跳跃突变NSCLC中的应用仍需进一步探索。尽管靶向联合免疫的治疗策略为该类患者提供了新的治疗希望，但仍需通过更多的临床研究和验证来确定其疗效和安全性。最后，MET ex14跳跃突变NSCLC的精准治疗仍需进一步完善。通过基因测序、生物标志物检测和影像学等手段，实现对患者病情的精准评估和个体化治疗，将有助于提高治疗的敏感性和疗效。综上所述，MET ex14跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望。期待未来全球更多临床及真实世界研究的开展，更多、更成熟数据的报道，为NSCLC少见靶点的治疗提供更充足证据，迎来NSCLC全靶点治疗曙光，造福更多患者!声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：[1] Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc, 2019, 94(8): 1623-1640. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.[2] Zhou Y, Yang Y, Yang C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) of Yunnan in southwestern China. Oncotarget, 2017, 8(9): 15023-15033. doi: 10.18632/oncotarget.14706.[3] Jia B, Lv C, Chang JH, et al. Progressions in targeted therapy for non- small-cell lung carcinoma with uncommon mutations. Zhonghua Yixue Zazhi, 2022, 102(13): 969-976. [郏博, 吕超, 常建华, 等. 非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展. 中华医学杂志, 2022, 102(13): 969-976.] doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20211008-02215.[4] 刘艳萍,罗敏.非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研究进展[J].临床医药实践,2024,33(01):61-65.DOI:10.16047/j.cnki.cn14-1300/r.2024.01.021.[5] XUZ,LIH,DONGY,et al.Incidence and PD-L1 expression of MET14 skipping in chinese population:a non-selective NSCLC cohort study using rna-based sequencing[J].Onco Targets Ther,2020, 13:6245-6253.[6] SABARI J K, LEONARDI G C,SHU C A,et al.PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET ex on 14 altered lung cancers[J].Ann Oncol,2018,29 (10):2085-2091.[7] MAZIERESI, DRILON A,LUSQUE A,et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations :results from the IMMUNOTARGET registry[J].Ann Oncol,2019,30(8):1321-1328.[8] HUANG C,ZOU Q,LIU H, et al. Management of non-small cell lung cancer patients with met exon14 skipping mutations[J].Curr Treat Options Oncol,2020,21(4):33.[9] LINDNEＲ A K，PICHLEＲ M，THUＲNHEＲ M，et al． Tar geting c-met to improve immune checkpoint inhibition in me tastatic renal cell carcinoma［J］． Eur Urol，2022，81( 1) : 1－2． DOI: 10．1016/j．eururo．2021．10．025．[10] GLODDE N,BALD T,BOORN-KONIJNENBERG DV D, et al, Reactive neutrophil responses dependent on the receptor tyrosine kinase c-met limit cancer immunotherapy[J].Immunity,2017,47(4):789-802.编辑：lagertha审核：南星

点击蓝字 关注我们近年来，随着医学研究的不断深入和科技的飞速发展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗手段日益丰富，其中靶向药物的研发和应用尤为引人注目。目前，已有多款靶向药物获批用于治疗NSCLC，极大地延长了患者的生存，改善了患者预后。作为NSCLC的一个重要驱动基因，间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor, MET）基因自2004年开始逐渐走入研究视野，然而其靶向治疗却一路曲折。历经数年研发，随着越来越多MET抑制剂的出现，MET基因异常成为另一肿瘤经典靶点，为NSCLC的精准治疗添砖加瓦，也为患者带来了新的希望。本文将探讨MET抑制剂的分类、针对MET14跳跃突变肺癌的治疗策略，以及MET抑制剂医保状态对患者治疗负担的影响。一、MET抑制剂分类及针对MET14跳跃突变肺癌的治疗策略MET基因在NSCLC中扮演着重要的角色，其活化形式包括MET 14号外显子跳跃突变（MET exon 14 skipping , MET ex14）、MET扩增、过表达、融合和错义突变等多种形式[1]，这些活化形式均参与恶性肿瘤的发生和发展。因此，MET基因被认为是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌领域重要的治疗靶点之一。目前，已获批用于治疗肺癌的MET-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）根据其作用机制可分为I类和II类。I类TKIs结合于MET催化结构域，而II类TKIs则结合于MET调节性结构域[2,3]。这两类抑制剂在作用机制上存在差异，但均能有效抑制MET活性，从而发挥抗肿瘤作用。MET-TKIs目前获批用于MET ex14突变的NSCLC抑制剂均为I类MET抑制剂，通过与MET活化环中的Y1230结合，占用ATP结合袋抑制MET活性。Ia类与MET分子为非特异性结合，代表药物为克唑替尼（Crizotinib）。Ib 类为MET高选择性抑制剂，有卡马替尼（Capmatinib）、 赛沃替尼（Savolitinib）等[4]。Ia类代表药物克唑替尼结合MET溶剂前沿的G1163残基发挥作用，G1163R突变可导致克唑替尼耐药，对Ib类抑制剂敏感，这也是克唑替尼疗效逊于Ib类MET-TKIs的原因之一[4]。基于此，针对MET ex14跳跃突变的部分晚期肺癌患者，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》建议优先使用高选择性的Ib类药物治疗[5]。当发生MET 14抑制剂耐药后，建议患者重新进行NGS检测（这是选择后续治疗方案的重要依据）。根据检测结果，可能分为两类耐药机制：一类是与MET通路依赖性相关的机制，另一类是与MET通路非依赖性相关的机制。对于MET通路依赖性的机制，如果患者最初使用的是Ia类药物，可选择高选择性的Ib类药物治疗。如果最初使用的是Ib类药物，可以选择Ⅱ类或其他针对MET 14靶点的药物，如新的ADC药物，作为后线治疗尝试。对于MET通路非依赖性的机制，包括非依赖性的突变，可以采取联合化疗或联合抗血管药物治疗，也可以采用联合化免疫治疗等后线治疗手段。二、MET抑制剂入医保，肺癌治疗迎新篇随着MET抑制剂在NSCLC治疗中的显著疗效，越来越多的MET抑制剂被批准上市并纳入医保，为患者带来了更多的治疗选择和更实惠的治疗费用。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》[6]，本次医保目录西药部分调整统计发现，医保谈判药品共新增26种抗肿瘤药物。其中，MET抑制剂新增了卡马替尼、特泊替尼和伯瑞替尼。至此，中国获批的五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。这一政策的实施将极大地减轻患者的治疗负担。MET ex14跳突是继EGFR和ALK之后，肺癌精准治疗中一个新颖且充满前景的治疗靶点。随着众多MET抑制剂逐渐被纳入医保，患者将有更多的治疗选择，且治疗费用也将显著降低。MET抑制剂的纳入医保不仅为患者带来了实惠，也推动了肺癌治疗的进步。这些抑制剂的广泛应用将使更多的患者受益于精准治疗，从而提高治疗效果和生活质量。同时，这也将促进医药产业的创新发展，鼓励更多的企业投入到抗肿瘤药物的研发和生产中。三、MET抑制剂的未来发展与展望尽管MET抑制剂在NSCLC治疗中取得了显著的疗效，但仍存在一些挑战和问题。例如，部分患者在治疗过程中会出现耐药现象，导致治疗失败。此外，不同患者的个体差异也会影响药物的疗效和安全性。因此，未来的研究需要更加深入地探索MET抑制剂的作用机制、耐药机制以及个体差异对药物疗效的影响。同时，随着科技的不断发展，新的治疗手段和药物也在不断涌现。例如，ADC药物作为一种新型的治疗手段，已经在部分肿瘤中取得了显著的疗效。未来，我们可以期待更多的ADC药物或其他新型治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。此外，针对MET基因的其他活化形式（如MET扩增、过表达、融合和错义突变等）的研究也在不断深入。这些研究将为患者提供更全面的治疗策略，从而进一步提高治疗效果和生活质量。总之，MET抑制剂在NSCLC治疗中的进展为患者带来了新的希望。随着更多药物的上市和纳入医保，患者的治疗负担将显著减轻，治疗效果也将得到进一步提高。未来，期待更多的创新药物和治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。同时，也期待更多的MET抑制剂的作用机制和耐药机制临床研究的开展，以更好地指导临床实践并提高治疗效果。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：1. Van Der Steen N, Giovannetti E, Pauwels P, et al. cMET exon 14 skipping: from the structure to the clinic. J Torac Oncol, 2016, 11(9): 1423-1432.2. Roskoski R, Jr. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes. Pharmacol Res, 2016, 103: 26-48.3. Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, et al. Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nat Rev Cancer, 2012, 12(2): 89-103.4. 李舒展,张新伟.MET基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略[J].中国肺癌杂志,2023,26(09):684-691.5. 陈军,李昕,刘夏,等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.6. 国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》的通知.[EB/OL].(2024-11-27)[2024.12.20].编辑：lagertha审核：南星