Baricitinib

白癜风作为一种获得性自身免疫性色素脱失性疾病，全球患病率约0.5%—2%，中国总患病率为0.56%，患者群体近千万，其病程迁延、影响美观，显著降低了患者的生活质量。长期以来，白癜风的临床管理仍面临诸多挑战：如何有效控制白斑进展、如何治疗大面积及肢端黏膜等难治部位皮损，以及如何应对复色后的再脱色等问题。近年来，随着对疾病发病机制的深入理解，尤其是JAK-STAT等关键信号通路的揭示，白癜风的治疗进入了靶向与精准治疗的新时代，形成了从药物治疗、光疗到外科干预的协同综合体系，治疗策略正朝着更精准、更靶向、联合与个体化的方向快速发展。 一、白癜风发病机制的深层解析 当前对白癜风发病机制的认识已形成以自身免疫为核心的轴心理念。其中，干扰素-γ（IFN-γ）/JAK-STAT/CD8+细胞毒性T细胞（CTL）轴被确立为驱动黑素细胞破坏的核心通路。IFN-γ通过与其受体结合，激活JAK1/JAK2，进而磷酸化STAT1，上调下游一系列炎症趋化因子（如CXCL10）的表达水平，招募并激活CTL攻击黑素细胞。这一通路的明确，为JAK抑制剂的临床应用奠定了坚实的理论基础。除了这一核心，近年研究还揭示了几个关键的免疫细胞亚群在白癜风发生与复发中的重要作用。 首先是组织驻留记忆性T细胞（TRM）。这类T细胞长期驻留在皮肤组织中，是导致白癜风复发和复色后再脱色的关键因素。它们能在相同抗原再次刺激时重新被激活，转化为效应T细胞，引发局部免疫反应。研究发现，角质形成细胞分泌的IL-15对于维持TRM在皮肤中的形成和存活起着关键作用，这提示针对IL-15信号通路的干预可能是防止复发的新策略。 其次是调节性T细胞（Tregs）。作为具有负向免疫调节功能的CD4 + T细胞亚群，其可抑制CD4 + T细胞和CD8 + T细胞的活化、增殖，并抑制细胞因子的分泌。在白癜风皮损处，正常皮肤处和皮损周围切片中Tregs数量明显减少，这一现象提示增加Tregs数量或可成为治疗白癜风的新靶点。目前探索的途径包括过继Tregs、低剂量IL - 2、CCL22基因枪、VitD、雷帕霉素和负载自抗原纳米粒子治疗。 一个更具创新性的发现是神经免疫轴的参与。研究揭示，皮肤中的痛觉神经元在白癜风发病中扮演了活跃角色。这些神经元释放的降钙素基因相关肽（CGRP）能够激活真皮层特定的1型经典树突状细胞（cDC1），加强抗原提呈，从而促进CD8+ T细胞的活化并放大IFN-γ效应。临床前研究表明，使用CGRP受体拮抗剂（如瑞美吉泮）可以阻断该神经－免疫互作轴，有效抑制小鼠模型的皮损炎症。一项临床研究初步证实，瑞美吉泮软膏联合NB -UVB光疗，在57例白癜风患者中展现出良好的治疗效果。这一“临床－基础－临床”的研究模式，提示痛觉神经元参与皮肤自身免疫过程，为白癜风的靶向治疗、药物研发提供了坚实的依据。 二、JAK抑制剂的临床突破  在机制研究的引领下，JAK抑制剂的引入无疑是白癜风治疗领域的革命性进展。这类药物通过阻断JAK-STAT信号传导，直接抑制了驱动疾病的核心炎症通路。不同给药方式和选择性的JAK抑制剂构成了丰富的治疗武器库。国际白癜研究组织于2023年发布了关于白癜患者诊断和管理的最新循证建议，将JAK抑制剂列为新型治疗手段。随后，中国白癜风诊疗共识2024版指出“系统和外用JAK抑制剂治疗白癜有一定疗效，12岁以上患者可每日两次外用1.5%芦可替尼乳膏，连续使用24周以上。系统使用JAK抑制剂建议连续使用24周以上，联合光疗效果更佳”。 在外用制剂方面，1.5%芦可替尼乳膏是里程碑式的药物。它于2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于12岁以上非节段型白癜风（NSV）患者的治疗。其疗效得到严格临床试验的证实：在美国26家医院开展的2期试验中，结果显示，在第24周时，1.5%每日两次和每日一次给药方案在F-VASI50（面部白癜风面积评分指数较基线改善50%）应答率上分别达到45%和50%，显著优于赋形剂组与低浓度组（如0.5%每日一次），差异具有统计学意义；而至第52周时，0.5%、1.5%每日一次及1.5%每日两次组T-VASI50（全身白癜风面积评分指数较基线改善50%）的应答率分别为25%、37%和45%，提示持续使用可维持并逐步提升疗效。随后的两项Ⅲ期临床试验（TRuE-V1和TRuE-V2）进一步巩固了其疗效和安全性证据。 在口服JAK抑制剂方面，多种药物展现了令人鼓舞的潜力。乌帕替尼的一项Ⅱ期研究结果表明，与安慰剂相比，11mg和22mg剂量的乌帕替尼组F-VASI较基线百分比显著降低，同时乌帕替尼比安慰剂有更高的治疗应答率。且疗效随治疗时间延长而增强，第52周F-VASI相较于基线的平均降低百分比大于第24周，在第52周观察到的F-VASI75和T-VASI50应答率亦高于第24周。 在利特昔替尼的Ⅱ期探索性研究中，所有患者在完成24周的剂量范围探索后，接受利特昔替尼200mg治疗4周，随后接受50mg治疗20周。结果显示，患者在接受治疗48周后，面部皮损仍在持续改善，且后期（24-48周）的改善幅度甚至大于前24周。 此外，巴瑞替尼、托法替尼、泊昔替尼等JAK抑制剂也处于不同阶段的临床试验中，不断丰富着治疗选择。 对于传统激素治疗效果不佳的患者，口服JAK抑制剂单药也展现出潜力。一项研究将15例激素抵抗性白癜风患者分为三组，分别给予托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼单药治疗6个月。结果显示，三组患者的VASI评分平均改善率在35%至42%之间，同时疾病相关炎症因子水平下降，整体安全性良好。此外，另一项小样本回顾性分析报道，11例使用利特昔替尼50mg每日一次治疗的白癜风患者，服药约4个月，平均VASI改善达到31%。这些数据为激素治疗失败或不适用的患者提供了新的选择。 真实世界的疗效与安全性证据为临床应用提供了更丰富的依据。一项来自北京大学人民医院的单中心回顾性研究为此提供了参考。该研究纳入了96例接受口服JAK抑制剂（巴瑞替尼57例、托法替尼17例、乌帕替尼8例、利特昔替尼14例）治疗超过12周的患者。结果显示，总体有效率为55.2%（复色超过25%），其中9.4%的患者实现了超过75%的显著复色。多变量分析结果揭示了几个关键预测因素：口服JAK抑制剂疗程≥6个月是治疗有效的正相关因素；而年龄较大和既往有光疗史则与疗效呈负相关，总体安全性可控。这项真实世界研究证实了口服JAK抑制剂在常规临床实践中的有效性和可接受的安全性，并强调了足疗程治疗的重要性。 鉴于白癜风免疫发病机制的复杂性，联合治疗策略日益受到关注，以期实现协同增效。一项临床研究探索了口服乌帕替尼联合外用芦可替尼乳膏治疗30例进展期白癜风的疗效。结果显示，治疗24周后，F-VASI平均改善达56.17%，其中8例患者达到F-VASI90，10例达到F-VASI75；T-VASI平均改善达30.99%，并有1例达到T-VASI90。值得注意的是，该联合方案治疗对于难治的手足部位也显示出明确效果，验证了系统性与局部靶向治疗联合的可行性。 三、外科移植技术的发展与应用策略 综合来看，当代白癜风的治疗已构建起一个立体化的综合体系。在药物治疗领域，以JAK抑制剂为代表的靶向治疗是核心驱动力，同时针对TRM、Treg、神经免疫轴等新靶点的探索不断深入。与此同时，在物理治疗领域，光疗正从传统的广谱UVB向更精准的靶向光疗发展，家庭光疗设备的普及也提高了治疗的可及性和便利性。在外科治疗领域，随着技术迭代与术式优化，移植手段日益多样化，是白癜风重要的治疗手段之一。 外科移植包括多种方法，如组织移植（包括自体负压吸疱移植、皮片移植、微小皮肤钻孔移植、毛囊移植等）和细胞移植（包括自体非培养表皮细胞悬液移植、毛囊外根鞘细胞悬液移植、自体培养黑素细胞移植、自体培养表皮细胞移植等）。 其中，上部毛囊移植（UHTF）技术是一种改良术式，只取毛囊上部，保留毛球，可提供黑素母细胞，避免受皮区毛发生长。此外，结合308nm准分子激光治疗可以促进黑素生成，从而增强治疗效果。有研究显示，治疗24周后，超过半数的患者（54.6%）皮损部位达到了明显的复色（复色率＞75%），22.7%的患者达到中度复色（复色率在51%—75%之间）。且安全性良好，无明显供皮区瘢痕和新生毛发。 在选择外科移植方法时，医生会根据白癜风的面积和位置进行选择。例如，小面积可手术切除，中等面积可组织移植（吸疱、皮片、毛囊移植等），大面积可非培养/培养细胞移植；平整部位参照面积选择，肢端可吸疱、细胞悬液移植，毛发部位可手术切除、电解术、毛囊移植、细胞悬液移植，黏膜部位可手术切除、皮瓣推进术，褶皱部位/不规则缝隙可微小皮肤钻孔移植，不同移植方法可联合应用。 四、精准个体化治疗的未来展望 展望未来，白癜风治疗的发展方向将更加注重精准与个体化。治疗将不再仅仅局限于复色，而是转向全病程管理，即“早期控制炎症、促进复色，长期维持预防复发”。随着对白癜风发病机制的深入理解，治疗将更加靶向和精准。此外，人工智能的应用有望辅助早期诊断、预测疾病进展和治疗反应，而免疫疗法、干细胞治疗等新兴技术也将为白癜风治疗带来新的可能性。通过“临床－基础－临床”的持续研究闭环，白癜风这一顽固疾病的治疗正步入一个充满希望的新纪元。 免责声明 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士提供科学信息，不可直接作为决策内容，得码学苑不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。以上内容如涉版权请联系删除。

在重症感染过程中，病原体引发的免疫系统过度激活会导致大量细胞因子如TNF-α、白细胞介素和干扰素等的迅速释放。这些细胞因子在消灭病原体的过程中，会引发一种自我毁灭式的攻击机制，称为细胞因子风暴(cytokine storm)。这种过度的免疫应答在杀伤病原体的同时，还会对宿主的自身组织造成严重损伤。 在细胞因子风暴过程中，免疫细胞的激活导致活性氧物质如超氧自由基和过氧化氢的过量产生，引发氧化应激并加剧炎症反应。细胞因子风暴可能导致急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭，成为ICU患者死亡的主要原因之一。现有临床研究表明，重症感染患者的预后与病原体和机体的炎症反应强度密切相关。因此，除了抗病原体治疗外，针对细胞因子风暴的治疗对于改善重症感染患者的预后具有重要意义。 本综述将重点突出近年来新兴药物和治疗方法的最新临床试验数据和研究案例，评估其临床效果和应用前景，并系统性阐述重症感染中细胞因子风暴的发病机制、病理特征及当前的诊疗进展，希望为细胞因子风暴的精准诊断和治疗提供理论支持和实践指导，从而为重症感染患者的临床治疗提供重要的参考依据。 细胞因子风暴在脓毒症中的研究进展 细胞因子风暴的研究进展 流感后肺炎的细胞因子风暴及免疫治疗 抗击新型冠状病毒，关注细胞因子风暴 人工肝血液净化系统治疗细胞因子风暴综合征专家共识 电风暴和无休止性室性心动过速：发生率、诱因、临床意义及治疗 呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展 反腐风暴下的年轻医生…… 电风暴发作前的6类预警心电图 电风暴处理流程图（2022年欧洲心脏病学会指南） 电风暴Electrical storm：预后和管理 好猛的风暴：人民医院院长等7人同日被查！ 医疗反腐风暴下，省原卫健委主任被逮捕！ “电风暴”持续发作！心内科团队用300次电除颤救回心肌梗死患者！破纪录！ 乌头碱中毒致电风暴，超震撼…… 从局长死刑、30亿罚单，到史上最强风暴：中国医药反腐二十年如何走向深入 杨院长“单笔回扣1600万”，案情披露，搅动医药界反腐风暴！ 重症镇痛镇静：重症与应激、交感风暴、PSH 一、细胞因子风暴 1．细胞因子风暴的发生机制 细胞因子风暴，又称细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome)，是指机体在某些感染或疾病条件下，免疫系统过度激活并释放大量细胞因子的现象。这一概念最早在1993年由Ferrara等在研究移植物抗宿主病时提出，他们发现，免疫细胞的正反馈作用导致患者体内细胞因子异常升高，引起多脏器衰竭甚至死亡。近年来，随着对重症感染的深入研究，细胞因子风暴的发生机制逐渐被揭示。现有研究表明，当机体感染新的微生物时，免疫系统会产生过激反应，释放大量细胞因子。这些细胞因子原本是为了动员免疫细胞清除病原体，但过量的细胞因子会导致持续的高炎症反应。免疫细胞与细胞因子之间的持续相互作用使得免疫调控失衡，缺乏有效的负反馈机制，最终正反馈不断自我放大，引起组织或器官的严重损伤，导致患者死亡。急性肺损伤是细胞因子风暴的常见后果之一，其病理过程通常表现为急性单核/中性粒细胞反应，随后进入慢性纤维增生期，并以肺内胶原沉积为标志。在临床实践中，重症感染患者(如严重急性呼吸综合征患者、流感病毒感染者)常表现出血清中IL-6、IL-17、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子显著升高。这类患者经常发展为急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭，是导致患者死亡的重要原因之一，近年来已引起临床医生的高度重视。新方法的开发和应用，如细胞因子水平的实时监测和靶向细胞因子阻断疗法，为细胞因子风暴的早期干预和治疗提供了新的思路。例如，IL-6受体拮抗剂托珠单抗(tocilizumab)在临床中已被用于控制细胞因子风暴。此外，基于免疫调节的新型疗法也在不断探索中，包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法中的细胞因子风暴管理策略等。总之，细胞因子风暴作为重症感染中的关键病理现象，其发生机制和临床管理仍是当前研究的热点。随着对其认识的加深和新疗法的不断涌现，相信在不久的将来，我们能够更有效地控制和治疗细胞因子风暴，提高患者的生存率和生活质量。 在细胞因子风暴过程中，坏死性细胞凋亡和细胞焦亡是重要的细胞死亡途径，这些途径通过不同的信号传导途径促进细胞死亡，从而加剧炎症反应，除了细胞死亡信号，细胞因子之间的相互作用也是细胞因子风暴的重要组成部分。促炎细胞因子和抑炎细胞因子的平衡对于维持免疫系统的稳态至关重要。这种反应可能涉及固有免疫和适应性免疫，但主要是固有免疫系统的细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞。这些细胞在激活的过程中，会释放大量的促炎细胞因子，包括IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-1β等。细胞因子风暴是一种复杂且严重的免疫应答，涉及多种细胞因子和相关蛋白质的异常升高。了解其机制和关键因子对于识别高危人群和开发特异性治疗手段具有重要意义，其机制图如 图1 所示。 2．细胞因子风暴中的细胞因子种类和功能 细胞因子作为免疫系统的信使，调节着免疫应答的各个方面。根据其功能和作用机制，细胞因子可以分为促炎性细胞因子、抗炎性细胞因子和免疫调节细胞因子三大类。促炎性细胞因子在细胞因子风暴中占据主导地位，主要包括IL-1、IL-6、TNF-α和IFN-γ等。这些细胞因子通过激活免疫细胞、增强炎症反应和促进炎症介质的释放，迅速扩大炎症反应的范围和强度。 在促炎性细胞因子中，IL-1和TNF-α是细胞因子风暴的早期介质，能够迅速激活其他炎症细胞因子的产生和释放。IL-6作为一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学效应，包括促进急性期蛋白质合成、刺激B细胞分化和T细胞活化。此外，IFN-γ在抗病毒感染中起着关键作用，通过激活巨噬细胞和自然杀伤细胞，增强宿主的抗感染能力。然而，在细胞因子风暴中，IFN-γ的过度释放会导致严重的组织损伤和多器官功能障碍。因此，促炎性细胞因子的失控释放是细胞因子风暴发生和发展的核心机制，也是治疗干预的重要靶点。 相对于促炎性细胞因子，抗炎性细胞因子如IL-10和TGF-β在调控免疫应答和限制炎症反应方面扮演着关键角色。IL-10通过抑制促炎性细胞因子的产生和释放，减轻组织损伤，维持免疫应答的平衡。而TGF-β则通过调节免疫细胞的分化和功能，抑制过度的免疫应答，促进组织修复和再生。然而，在细胞因子风暴中，抗炎性细胞因子的作用常常被促炎性细胞因子的强烈反应所掩盖，导致炎症反应失控。因此，增强抗炎性细胞因子的功能，恢复免疫系统的平衡，是细胞因子风暴治疗的重要策略之一。 免疫调节细胞因子如IL-2和IL-17在维持免疫应答的动态平衡中也扮演着重要角色。IL-2是T细胞生长因子，促进T细胞的增殖和分化，在细胞因子风暴的早期阶段发挥重要作用，而IL-17则由T辅助细胞17(Th17)分泌，参与中性粒细胞的募集和激活，增强宿主的抗感染能力。然而，IL-17的过度激活也可能导致炎症反应的扩大和组织损伤。因此，调控免疫调节细胞因子的活性，防止炎症反应过度，是治疗细胞因子风暴的关键环节。 3．冠状病毒与细胞因子风暴的发生 冠状病毒是目前最大的RNA病毒，因其包膜上有类似皇冠样的棘突而得名。已知的人冠状病毒主要有SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1等多个亚型，SARS-CoV和MERS-CoV等冠状病毒有高致病性，对人类生命安全造成威胁。目前的研究表明，冠状病毒致病最重要的环节是其与机体固有免疫系统之间的相互作用，例如，感染SARS-CoV-2后，患者体内各类淋巴细胞亚群受到不同程度的破坏，中性粒细胞数量增加，部分炎性细胞因子水平严重升高，造成细胞因子风暴以及后续一系列临床表现。 感染SARS-CoV-2后，轻症患者通常表现为偶有发热、干咳等不明显症状，重型或危重型患者除了上述表现外，还会逐渐出现呼吸困难伴患肺多发浸润，甚至肺实质的改变。尽管轻症患者临床症状较轻，但免疫系统已经发生显著改变，CD4＋与CD8＋细胞数量下降是临床上筛选SARS-CoV-2感染者的有效手段之一。重型和危重型患者，随着病情的进展，除了CD4＋和CD8＋细胞显著降低，中性粒细胞的数量也在逐步升高，这一结果使得肺部免疫细胞始终处于异常活化的状态，IL-6、GM-CSF等细胞因子持续大量分泌，导致免疫系统彻底紊乱，诱导免疫细胞进一步聚集，形成正反馈级联放大效应，最终细胞因子风暴得以形成，患者肺泡气体交换途径阻塞，出现急性呼吸窘迫综合征的状态。 4．实验室检测指标 细胞因子风暴是一种严重的系统性炎症反应，其诊断主要依赖于一系列的实验室检测指标。IL-6是细胞因子风暴中最为重要的促炎细胞因子之一，其水平显著升高常被视为细胞因子风暴的标志性指标。IL-6能够通过多种途径促进炎症反应，包括激活肝脏合成急性期蛋白质和刺激T、B细胞的分化。此外，C反应蛋白(CRP)也是一种常用的炎症指标，其水平升高通常与细胞因子风暴的严重程度呈正相关。CRP由肝脏合成，受IL-6等促炎细胞因子的调控，广泛用于炎症和感染的诊断与监测。IL-1、TNF-α和IFN-γ在细胞因子风暴中通过相互作用和协同作用，放大免疫应答，导致严重的炎症和组织损伤。这些细胞因子是许多炎症性疾病和免疫相关病症的重要治疗靶点。 另一个重要的检测指标是铁蛋白，特别是在感染性疾病中，其水平显著升高常提示细胞因子风暴的存在。高铁蛋白血症反映了体内强烈的炎症反应和巨噬细胞活化，是一种敏感的炎症标志物。此外，其他炎症标志物如D-二聚体、乳酸脱氢酶(LDH)和纤维蛋白原等也常用于细胞因子风暴的评估。这些实验室检测指标的联合应用，有助于全面评估患者的炎症状态，为临床诊断和治疗决策提供重要依据。 5．临床诊断标准 临床诊断标准是细胞因子风暴诊断中的核心要素。通常，细胞因子风暴的诊断基于患者的临床症状、实验室检测结果以及病史的综合评估。临床上，细胞因子风暴患者常表现为高热、乏力、肌肉酸痛和呼吸困难等全身性症状，这些症状反映了体内广泛的炎症反应。在COVID-19等重症感染中，患者常伴有急性呼吸窘迫综合征、休克和多器官功能障碍等严重并发症，这些也是细胞因子风暴的临床特征。 为系统评估细胞因子风暴的严重程度和制定治疗方案，常采用综合评分系统。例如，HScore评分系统通过综合评估发热、脾脏肿大、细胞因子水平和血液学参数等多个方面，来量化细胞因子风暴的严重程度，需要进一步研究和验证其在其他疾病或情况下的适用性。此外，Sepsis-3定义和急性生理与慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)等也广泛用于重症感染者的评估和预后预测。这些临床诊断标准和评分系统的应用，有助于早期识别细胞因子风暴，提高治疗的及时性和准确性。 6．监测和评估细胞因子风暴的技术 随着科技的发展，监测和评估细胞因子风暴的技术也在不断进步。多重细胞因子检测技术(如流式细胞术和酶联免疫吸附试验)能够同时检测多种促炎和抗炎细胞因子的水平，提供全面的炎症状态评估。这些技术不仅能够定量分析细胞因子的浓度，还能揭示其动态变化，有助于实时监测细胞因子风暴的进展和治疗效果。细胞因子风暴中，IL-6、TNF-α、IFN-γ和IL-1β等关键基因发挥了不同的作用。针对这些关键基因的调控和抑制可以作为治疗细胞因子风暴的策略之一。在细胞因子风暴中，CRP水平急剧增加，反映全身炎症状态，监测CRP水平可以评估炎症严重程度和治疗效果。铁蛋白水平也显著上升，其与重症感染和不良预后相关，可作为反映疾病严重程度的指标。此外，D-二聚体水平显著升高，提示高凝状态和血栓风险，检测其水平可用于评估血栓形成风险和监测治疗效果。这些基因和蛋白质在细胞因子风暴中的变化以及其临床意义，有助于医护人员理解和处理这种严重的炎症反应，从而改善患者的预后。影像学技术也是细胞因子风暴监测的重要工具。例如，胸部CT扫描能够评估肺部炎症和损伤的程度，常用于COVID-19患者的诊断和病情监测。PET-CT扫描则可以通过显像剂的分布情况，评估全身炎症反应和多器官功能状态，为细胞因子风暴的综合评估提供重要信息。随着人工智能和大数据技术的发展，基于机器学习的预测模型也被引入细胞因子风暴的监测和评估，通过整合多维数据，提供更加精准的风险预测和个体化治疗建议。 在当前医学实践中，监测和评估细胞因子风暴的技术至关重要。细胞因子风暴是许多炎症性疾病的关键特征，包括感染性疾病、自身免疫性疾病以及其他炎症性疾病。有效监测和评估细胞因子风暴的技术不仅可以帮助医生更好地了解疾病的发展和预后，还可以指导治疗方案的制定和调整。在技术方面，目前广泛应用的方法包括但不限于免疫学技术、分子生物学技术和生物信息学分析。免疫学技术如流式细胞术、ELISA等可用于定量检测不同细胞因子的水平，从而揭示患者体内炎症反应的程度和类型。同时，分子生物学技术如PCR和基因测序等可以帮助分析细胞因子的基因表达水平及相关信号通路的活性，为炎症过程提供更深入的认识。因此，针对细胞因子风暴的监测和评估技术的不断发展和完善，将为炎症性疾病的诊断、治疗和预后提供更准确、个性化的方案，为患者的健康带来更多希望。 二、临床治疗策略 1．抗炎药物治疗 抗炎药物在细胞因子风暴的管理中占据了重要地位。非甾体抗炎药和糖皮质激素(如地塞米松)是常用的抗炎药物，能够通过抑制炎症介质的产生和释放，减少炎症反应的强度。地塞米松作为一种强效的糖皮质激素，在COVID-19重症患者中可显著降低病死率，其作用机制主要是通过抑制NF-κB信号通路，减少多种促炎细胞因子的释放，从而缓解炎症反应。托珠单抗可通过阻断IL-6信号通路，抑制关键的促炎细胞因子，从而在抗炎治疗中显著减轻炎症反应。此外，托珠单抗通过调节免疫系统，控制细胞因子风暴的过度反应，在免疫调节治疗中也发挥重要作用。这种双重机制使托珠单抗在多种炎症性疾病和免疫相关病症的治疗中表现出显著疗效。伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，已在多种免疫相关疾病的治疗中显示出潜力。研究表明，伊布替尼通过抑制BTK信号通路，减少B细胞和单核细胞的活化，进而降低细胞因子的释放。在细胞因子风暴的动物模型和临床试验中，伊布替尼显著改善了病情，降低了病死率。依那西普是一种TNF-α拮抗剂，通过阻断TNF-α的作用，减少炎症反应。临床试验和实际应用中，依那西普在治疗风湿性疾病和其他炎症性疾病方面显示出显著疗效。近期的研究评估了依那西普在细胞因子风暴中的作用，结果表明其能有效降低炎症标志物，改善临床症状，特别是在重症感染和其他原因导致的细胞因子风暴患者中显示出良好的治疗前景。 抗炎药物的使用需要谨慎，因为过度抑制炎症反应可能导致免疫抑制，增加继发感染的风险。因此，临床上通常根据患者的具体病情和炎症反应的严重程度，调整抗炎药物的剂量和疗程。同时，抗炎药物的选择也应考虑其潜在的不良反应，如糖皮质激素可能导致的高血糖、骨质疏松和感染风险增加等。在实际应用中，联合使用多种抗炎药物或与其他治疗手段结合，可能会取得更好的疗效和安全性。这种多靶点的综合治疗策略，有助于更全面地控制细胞因子风暴，改善患者的临床结局。 2．免疫治疗 免疫治疗通过调节免疫系统功能恢复免疫平衡，减少细胞因子风暴的损害。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)是一种常用的免疫治疗手段，能够通过中和细胞因子、阻断补体活化和调节免疫细胞功能，有效减轻细胞因子风暴的严重性。研究表明，IVIG在治疗细菌和病毒感染引起的严重炎症反应中具有显著效果，能够降低患者的病死率和并发症发生率。 免疫治疗的另一个重要方面是生物制剂的应用。例如，针对细胞因子风暴中的关键促炎细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α的单克隆抗体或受体拮抗剂，已经在临床研究中显示出显著的疗效。托珠单抗在治疗COVID-19等引起的细胞因子风暴中表现出良好的效果，能够有效降低炎症指标和病死率。然而，免疫治疗的个体化和精准化仍是未来研究的重要方向。随着对细胞因子风暴机制的深入了解，开发出更多靶向性强、疗效显著且副作用小的免疫调节药物，将为细胞因子风暴的治疗带来更多希望。 目前，已开展多项评估不同方案对重症感染引发的细胞因子风暴治疗效果的临床试验，包括IL-6拮抗剂(如托珠单抗)、BTK抑制剂、TNF拮抗剂以及其他新型抗炎药物的使用。常见的抗炎药物如糖皮质激素、非甾体抗炎药以及新兴的生物制剂(如IL-1、IL-6拮抗剂)在不同类型的细胞因子风暴中均显示出显著疗效。除BTK抑制剂、TNF拮抗剂外，其他如JAK抑制剂、CTLA-4融合蛋白等也在临床试验中显示出潜力，通过调节免疫细胞功能，降低细胞因子释放。 托珠单抗在细胞因子风暴中的应用已引起广泛关注。然而，不同研究对其有效性存在不同结论。在一项多中心随机对照试验中，托珠单抗显著降低了重症COVID-19患者的28 d病死率(托珠单抗组病死率为22%，对照组为28%， P<0.05)。此外，托珠单抗组患者的临床症状改善更快，机械通气需求减少。然而，在一项大规模的临床试验中，托珠单抗未能显著影响重症感染患者的28 d病死率(托珠单抗组和对照组的28d病死率差异无统计学意义， P>0.05) 。此外，托珠单抗组患者的副作用发生率较高，包括感染和肝功能异常。这些结果的差异可能与研究设计、患者基线特征、治疗方案等因素有关。 3．支持性治疗与综合管理 支持性治疗包括机械通气、血液净化、体液管理等，通过改善器官功能，减轻症状，提高患者生存率。结合抗炎和免疫调节治疗，支持性治疗在细胞因子风暴的综合管理中起到关键作用。在ICU管理中，机械通气能够有效改善氧合状态，减轻呼吸负担，体外膜肺氧合(ECMO)可在传统呼吸支持无效时提供体外气体交换，为重症患者争取更多的治疗时间。 在H1N1感染引起的重度急性呼吸窘迫综合征患者中，接受ECMO治疗的患者治愈率高达71%。尽管ECMO在支持严重呼吸衰竭患者方面具有显著优势，但其侵入性和使用的非生物材料可能导致一系列并发症，如全身性或局部炎症反应、心肺肾功能损伤等。血液净化可清除体内过量的细胞因子，包括高容量血液滤过、级联血液滤过、血液置换、配对血浆滤过吸附以及高截留分子量血液透析/滤过等，但其显著性疗效尚未得到大量研究证实。连续肾脏替代疗法(CRRT)在清除细胞因子方面被认为是一种有前景的治疗策略。CRRT在ECMO治疗中发挥关键协同作用，其可有效缓解由ECMO引起的全身炎症反应，并改善患者心、肺、肾功能。在治疗由COVID-19引起的细胞因子风暴中，CRRT可通过清除血液中的炎症介质，减轻炎症反应，保护肾功能，从而改善整体治疗效果。 细胞因子风暴的综合管理包括预防和治疗继发感染、监测和管理多器官功能障碍等。在临床实践中，综合运用抗感染治疗、免疫调节和支持性治疗，结合患者的个体化特征，制定多学科协作的综合治疗方案，是提高细胞因子风暴患者生存率和生活质量的关键。 三、新兴疗法的研究进展 近年来，随着对细胞因子风暴机制的深入研究，许多新兴的治疗药物和方法不断涌现，为治疗细胞因子风暴带来了新的希望，并且在临床试验中取得了显著进展，为进一步优化治疗策略提供了重要数据。 小分子抑制剂是其中一类重要的新兴药物，通过靶向细胞因子信号通路中的关键蛋白质，抑制促炎细胞因子的产生和释放。例如，JAK抑制剂(如巴瑞替尼和鲁索替尼)通过抑制JAK-STAT信号通路，减少多种促炎细胞因子的产生，显示出显著的抗炎效果。美国国立卫生研究院(NIH)下属国家过敏和传染病研究所(NIAID)发起的适应性COVID-19治疗试验(ACTT-2)结果显示，联合使用巴瑞替尼和瑞德西韦能够缩短住院时间，提高临床改善速度，显示出其在治疗由重症感染引起的细胞因子风暴中的潜力。 此外，干细胞治疗，特别是间充质干细胞(MSCs)治疗，在细胞因子风暴的研究中显示出良好的应用前景，MSCs具有免疫调节和抗炎作用，能够通过分泌抗炎因子和抑制促炎因子的产生，减轻炎症反应并促进组织修复。基于免疫调节的新型疗法也在不断探索中，包括CAR-T细胞疗法中的细胞因子风暴管理策略等。 值得注意的是，近年来针对抑制坏死性细胞凋亡或细胞焦亡通路的治疗方案也取得了一定的进展。这些研究表明，通过干预细胞坏死或焦亡途径，可以有效减少细胞因子风暴引发的组织损伤。例如，RIPK1和RIPK3抑制剂在预防细胞坏死方面显示出潜力，而NLRP3炎性小体抑制剂在减少细胞焦亡方面也表现出一定效果。 另外，血液净化治疗方案，如血液滤过、血浆置换等技术，通过移除血液中的过量细胞因子，能够迅速降低体内炎症水平，减轻细胞因子风暴的危害。这些技术在重症COVID-19患者的治疗中已经显示出初步的疗效。例如，RECOVERY试验是一项大规模的多中心随机对照试验，评估了地塞米松在COVID-19重症患者中的疗效。研究结果显示，地塞米松能够显著降低需要机械通气的患者的病死率，成为治疗COVID-19引起的细胞因子风暴的标准治疗之一。 细胞因子风暴作为重症感染中的关键病理现象，其发生机制和临床管理仍是当前研究的热点。随着对其认识的加深和新疗法的不断涌现，以及临床试验的不断验证和优化，相信在不久的将来，我们能够更有效地控制和治疗细胞因子风暴，提高患者的生存率和生活质量。 五、总结与展望 细胞因子风暴治疗效果的评估是一个复杂的过程，需要综合考虑临床指标、生物标志物和患者的预后。临床上，炎症指标的变化、器官功能的恢复情况，以及病死率等都是常用的评估指标。此外，基因表达谱和蛋白质组学分析也在细胞因子风暴治疗效果的评估中发挥越来越重要的作用。这些分子水平的变化可以提供更加细致的炎症状态和治疗反应信息，有助于优化治疗方案。 细胞因子风暴是重症感染患者中常见且致命的病理过程，其核心机制在于免疫系统过度激活导致的细胞因子大量释放，造成急性炎症反应和多器官功能衰竭。尽管抗病毒和抗菌治疗是应对重症感染的基本策略，但针对细胞因子风暴的治疗尤为关键。目前，细胞因子风暴的治疗面临诸多挑战。传统的抗炎药物如糖皮质激素虽在一定程度上缓解炎症，但长期使用风险较高，且容易引发继发感染。非甾体抗炎药物和生物制剂如IL-6受体拮抗剂托珠单抗显示出一定疗效，但并非所有患者均能从中受益。此外，静脉注射IVIG和MSCs治疗在临床应用中展现出调节免疫、减轻炎症的潜力，但其具体机制和最佳应用时机仍需进一步研究。未来，细胞因子风暴的治疗研究将继续朝着精准医学和个体化治疗方向发展。随着对细胞因子风暴机制的深入了解，更多的靶向药物和治疗方法将被开发出来。基于患者基因组特征的个体化治疗方案，将使得治疗更加精准和高效。此外，结合多种治疗手段，如药物治疗、干细胞治疗、CRRT及ECMO的综合治疗策略，也将进一步提高治疗效果和患者预后。 为了提高细胞因子风暴治疗的效果，未来研究需聚焦于以下几个方面：(1)精准医学和个体化治疗是未来发展的关键。基于基因组特征和患者具体情况制定个体化治疗方案，可望显著提高治疗效果；(2)综合治疗策略的应用，包括药物治疗、免疫治疗、支持性治疗等多手段结合，有望更全面地控制炎症反应，改善预后；(3)现代科技如多重细胞因子检测技术、基因表达谱分析和人工智能预测模型等在细胞因子风暴的监测和评估中也将发挥重要作用，帮助实现精准诊断和治疗优化。总之，细胞因子风暴的研究进展不仅推动了炎症和免疫学领域的发展，也为重症感染患者的治疗带来了更多希望。虽然细胞因子风暴的治疗面临诸多挑战，但也充满了机遇。通过不断的研究和临床实践，将有望开发出更有效的治疗手段，减轻细胞因子风暴对重症感染患者的危害，提高患者的生存率和生活质量。未来，随着医学科技的进步和多学科协作的深入，细胞因子风暴的治疗将更加精准和高效，为重症感染患者带来更多希望。